AIPS - Einzelabfrage

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

ZEPZELCA ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»

ZEPZELCA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lurbinectedin

Hilfsstoffe

Saccharose, Milchsäure und Natriumhydroxid (entsprechend 2.9 mg Natrium).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v)

ZEPZELCA ist als lyophilisiertes Pulver in einer 30-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche aus Glas zur Rekonstitution erhältlich. Die lyophilisierte Zubereitung von ZEPZELCA besteht aus 4 mg lurbinectedin. Vor der Anwendung wird das Lyophilisat durch Zugabe von 8 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und die entstandene Lösung enthält 0.5 mg/ml lurbinectedin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ZEPZELCA ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) indiziert, bei denen nach vorheriger platinhaltiger Therapie und einem anschliessenden chemotherapiefreien Intervall (CTFI) von ≥30 Tagen eine Progression eingetreten ist und bei denen keine Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) vorliegen.

Dosierung/Anwendung

Nur zur intravenösen (i.v.) Infusion bestimmt.

Die Behandlung mit ZEPZELCA ist durch einen Arzt mit Erfahrung in Onkologie einzuleiten und zu beaufsichtigen.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Allgemeine Zielpopulation

Die empfohlene Dosis beträgt 3.2 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Die Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen, bevor ZEPZELCA erstmals oder wieder verabreicht wird:

Behandlungskriterien – vor Beginn des ersten Zyklus

a)Hämoglobin ≥9.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x10⁹/l; Thrombozytenzahl ≥100x10⁹/l.

b)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN (Upper Limit of Normal, obere Normgrenze).

c)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).

d)Albumin ≥3 g/dl.

e)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).

Kriterien für die Wiederbehandlung:

a)Hämoglobin ≥8.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt (um die Behandlung einzuleiten)

b)Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x10⁹/l

c)Thrombozytenzahl ≥100x10⁹/l.

d)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN.

e)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).

f)Albumin ≥3 g/dl.

g)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).

Fortsetzen der Behandlung und Behandlungsverzögerungen

Weitere Behandlungszyklen (d. h. Zyklus 2 oder darauf folgende) erfolgen alle 21 Tage, wenn der Patient alle oben angeführten Kriterien für die Behandlung und Wiederbehandlung erfüllt.

Wenn ein Patient an Tag 1 eines jeden Zyklus nach Zyklus 1 die Kriterien für die Weiterbehandlung nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zur angemessenen Erholung ausgesetzt (bis maximal 21 Tage nach dem ursprünglich vorgesehenen Behandlungstermin). Wenn nach diesen 21 Tagen Verzögerung keine Erholung eingetreten ist, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Medikation vor der Infusion:

Folgende Arzneimittel werden vor der Infusion als antiemetische Prophylaxe verabreicht:

·Korticosteroide (intravenöses Dexamethason 8 mg oder Äquivalent)

·Serotonin-Antagonisten (intravenöses Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)

Medikation nach der Infusion:

Gegebenenfalls kann folgende Postmedikation verabreicht werden:

Verlängerte Gabe jeglicher der folgenden Antiemetika über 2 Tage nach der Infusion:

·Corticosteroide (orales Dexamethason 4 mg oder Äquivalent)

·Serotonin-Antagonisten (orales Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)

·Metoclopramid (10 mg oder Äquivalent intravenös oder oral alle 8 Stunden)

Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen/Interaktionen

Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet.

Tabelle 1: Dosisverringerung von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 2 sind die Dosisanpassungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen angegeben.

Tabelle 2. Dosisanpassungskriterien für ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen

^aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.

^bPatienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm³) können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.

Nach einer Dosisreduktion ist eine erneute Dosissteigerung nicht erlaubt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von lurbinectedin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min) oder mässiger (CrCl 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für die Anwendung von lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können. Die Anwendung sollte nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.

Bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von lurbinectedin bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) wurde nicht untersucht.

Bei Patienten mit einem AST- oder ALT-Wert über 3×ULN und/oder Bilirubinwert über 1.5×ULN darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

-Mässige oder schwere Leberinsuffizienz

-Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem/den Wirkstoff(en) oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind, ist die Anwendung von ZEPZELCA kontraindiziert.

-Schwangerschaft

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Knochenmarksuppression

Knochenmarksuppression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität von ZEPZELCA.

Zu Therapiebeginn und vor jedem Zyklus von ZEPZELCA ist das Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzahl zu kontrollieren. Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.

ZEPZELCA ist nicht an Patienten mit Ausgangswerten von weniger als 1.5x10⁹ Neutrophilen/l und weniger als 100x10⁹ Thrombozyten/l zu verabreichen.

Neutropenie

In einer klinischen Studie an Patienten mit SCLC trat bei 71% der Patienten Neutropenie (alle Grade bei 47% Neutropenie Grad 3/4 und bei 5% febrile Neutropenie auf).

Gepoolte Daten von 554 Patienten, die ZEPZELCA als Einzelsubstanz alle 21 Tage erhalten hatten, darunter Patienten mit SCLC und anderen soliden Tumoren, zeigen das Auftreten einer Neutropenie Grad 3/4 (weniger als 1000 Zellen/mm³) bei 41% der Patienten mit einem medianen Beginn an Tag 15 und einer Dauer von 7 Tagen. Eine febrile Neutropenie/neutropenische Sepsis trat bei 6% der Patienten auf.

Im Falle einer febrilen Neutropenie oder eine Neutropenie mit schwerer Infektionskomplikation wird die Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) empfohlen.

Lebertoxizität

In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.

Von den 554 mit ZEPZELCA in der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Anwendungsschema behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf. Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.

Die Anwendung von ZEPZELCA bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Patienten mit AST >3×ULN und/oder Bilirubin >1.5×ULN durften an den klinischen Studien zu ZEPZELCA nicht teilnehmen.

Die Leberfunktionswerte einschliesslich ALT, AST und Bilirubin sind zu überwachen.

Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.

Zu Gewebenekrose führende Extravasation

Es kann zu einer Extravasation von ZEPZELCA kommen, die zu Haut- und Weichteilschädigung einschliesslich Nekrosen, welche ein Debridement erfordern, führen kann. Ziehen Sie insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Zugänglichkeit der Venen die Verwendung eines Zentralvenenkatheters in Betracht, um das Extravasationsrisiko zu verringern. Überwachen Sie die Patienten während der ZEPZELCA-Infusion auf Anzeichen von Extravasation. Falls eine Extravasation eintritt, brechen Sie sofort die Infusion ab, entfernen Sie den Infusionskatheter und überwachen Sie den Patienten auf Anzeichen einer Gewebsnekrose. Die Zeit bis zum Auftreten einer Nekrose nach einer Extravasation kann variieren.

Leiten Sie unterstützende Massnahmen ein und ziehen Sie gegebenenfalls einen entsprechenden Facharzt zur Behandlung der Anzeichen einer Extravasation hinzu. Verabreichen Sie nachfolgende Infusionen an einer Körperstelle, die nicht von der Extravasation betroffen war.

Rhabdomyolyse

Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, ist über Rhabdomyolyse berichtet worden. Kontrollieren Sie die Kreatinphosphokinase (CPK) vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit ZEPZELCA je nach klinischer Indikationsstellung. Je nach Schweregrad ist die Gabe auszusetzen oder die Dosis zu verringern [siehe Dosierung/Verabreichung].

Falls Rhabdomyolyse auftritt, sind umgehend unterstützende Massnahmen wie parenterale Hydratation, Alkalisierung des Urins und Dialyse einzuleiten. Bei Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit lurbinectedin ist Vorsicht angezeigt, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.

Natriumgehalt

ZEPZELCA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Starke oder mässige CYP3A-Inhibitoren

In einer Phase-I Studie zu lurbinectedin war die Plasma-Clearance von lurbinectedin bei Patienten, die den schwachen bis mässigen CYP3A-Inhibitor Aprepitant als Antiemetikum erhielten, gegenüber Patienten, die kein Aprepitant erhalten hatten, um 33% verringert.

Im aktualisierten populationspharmakokinetischen (PK) Modell von lurbinectedin mit Daten von 1174 Patienten fand sich bei 29% der Patienten eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Inhibitoren, was zu einer mässigen Abnahme der Plasma-Clearance von lurbinectedin um 15% bei mässigen und 33% bei starken Inhibitoren führte.

Deshalb ist die Verabreichung von mässigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Aprepitant, Ciprofloxacin, Erythromycin, Cyclosporin, Fluconazol, Grapefruitsaft, Diltiazem, Verapamil) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Wenn eine Verabreichung zusammen mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sind die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen sorgfältig zu überwachen.

Bei Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erhalten (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir, Ritonavir, Atazanavir), beträgt die empfohlene Dosis 1.2 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, war die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition etwa um das 2.7-Fache (AUC0-∞) erhöht und die Gesamt-Plasmaclearance um 63% vermindert, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Itraconazol verabreicht wurde (Gesamttagesdosis von 200 mg über 12 Tage; 4 Tage vor und bis 8 Tage nach der Lurbinectedin-Verabreichung).

Starke oder mässige CYP3A-Induktoren

Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von lurbinectedin senkt und damit seine Antittumoraktivität reduziert. Deshalb ist die Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Die Anwendung alternativer Substanzen mit geringerer CYP3A-Induktion kann erwogen werden.

In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Bosentan, einem mässigen CYP3A4-Induktor, war die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition um etwa 20% (AUC0-∞) vermindert und die Gesamt-Plasmaclearance um 25% erhöht, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Bosentan (2-mal täglich 125 mg über 5 Tage) verabreicht wurde. Angesichts des Ausmasses dieser Veränderungen ist keine klinisch bedeutsame Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von mässigen CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die Lurbinectedin-Exposition zu erwarten, und es war keine Dosisanpassung erforderlich.

Wirkung von ZEPZELCA auf CYP-Enzyme

In vitro besitzt lurbinectedin ein begrenztes Inhibitions- oder Induktionspotenzial in Bezug auf wichtige CYP-Enzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4). Deshalb ist das Potenzial für ZEPZELCA, CYP3A4-Substrate zu beeinflussen, eingeschränkt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Empfängnisverhütung

Überprüfen Sie bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn mit ZEPZELCA den Schwangerschaftsstatus.

Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 7 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ZEPZELCA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an trächtigen Ratten während der Organogenese haben embryofetale Letalität und maternale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Wirkungsweise des Arzneimittels kann die Anwendung von Lurbinectedin während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. ZEPZELCA darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen zum Übergang von Lurbinectedin in die Muttermilch, zur Wirkung auf das gestillte Kind oder zur Auswirkung auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von ZEPZELCA bei gestillten Kindern ist das Stillen während der Behandlung mit ZEPZELCA bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Lurbinectedin auf die Fertilität von Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Lurbinectedin an Tieren durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien traten Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane auf (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Bei Patienten unter Lurbinectedin trat jedoch in einigen Fällen Ermüdung, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Erbrechen, Übelkeit und Muskelspasmen auf. Patienten, bei denen im Verlauf der Behandlung derartige Ereignisse auftreten, sollten nicht am Strassenverkehr teilnehmen und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Wenn nicht anders angegeben, basiert das folgende Sicherheitsprofil von Lurbinectedin auf der Beurteilung von Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die folgenden Daten beruhen auf der Exposition von 554 Patienten, welche ZEPZELCA als Einzelsubstanz erhalten hatten. Die Sicherheit von ZEPZELCA wurde in einer offenen Phase-II-Studie zu ausgewählten soliden Tumoren (Basket [n=335]) und in einer randomisierten Phase-III-Studie zu platinresistenten Ovarialkarzinomen (CORAIL [n=219]) beurteilt. Alle Patienten erhielten ZEPZELCA im empfohlenen Dosierungsschema von 3.2 mg/m2 alle 21 Tage. Von diesen Patienten hatten 105 ein SCLC, 230 verschiedene Tumorerkrankungen (Endometriumkarzinom [n=73], neuroendokrine Tumoren [n=32], Ewing-Tumoren [n=28], Keimzelltumoren [n=23], metastasierte BRCA-1/2-assoziierte Mammakarzinome [n=21], Gallengangskarzinome [n=19], Karzinome mit unbekannter Primärlokalisation [n=19] und Kopf-Hals-Tumoren [n=15]) und 219 ein Ovarialkarzinom.

Bei den 554 mit ZEPZELCA als Einzelsubstanz behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer 13.3 Wochen (Spanne: 1.1-162.3) mit einer medianen kumulativen Dosis von 12.6 mg/m2 (Spanne: 3.1-167.1).

In Tabelle 3 und Tabelle 4 sind ausgewählte unerwünschte Wirkungen bzw. Laborwertabweichungen aus der SCLC-Kohorte der Basket-Studie und kombiniert für 554 Patienten der Basket- und CORAIL-Studie aufgeführt.

In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) hämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade ungeachtet des Zusammenhangs) Anämie (94%), Lymphopenie (86%), Leukopenie (79%), Neutropenie (71%) und Thrombozytopenie (44%). Hämatologische unerwünschte Wirkungen des Grads 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (47%), Lymphopenie (44%), Leukopenie (29%), Anämie (10%), Thrombozytopenie (7%) und febrile Neutropenie (5%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade) Ermüdung (59%); Übelkeit (33%); verminderter Appetit (22%); anomale Leberfunktionstests mit erhöhter ALT (72%), AST (45%) und alkalischer Phosphatase (33%) sowie anomale Nierenfunktionstests einschliesslich erhöhtem Kreatinin (83%) entsprechend dem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und 25% entsprechend der oberen Normgrenze (ULN). Die meisten nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen des Grads 3/4 waren von der Häufigkeit gelegentlich; das häufigste Ereignis (bei ≥5% der Patienten) war Ermüdung (8%).

Bei 27% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, wurde die Dosis wegen unerwünschter Wirkungen verringert.

Zu den unerwünschten Wirkungen, die eine Dosisverringerung bei >2% der Patienten mit SCLC unter ZEPZELCA erforderten, zählten Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie und Ermüdung.

Bei 1.9% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10‘000).

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten auftraten

Hinweise:

^a Zusammengefasst: Lungeninfektion, atypische Pneumonie und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

^b Zusammengefasst: Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Hypästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie

^c Zusammengefasst: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen und epigastrische Beschwerden

^d Zusammengefasst: Glossitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus und Gingivitis

^e Zusammengefasst: makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, erythematöser Hautausschlag, papulöser Ausschlag und Erythem

^f Zusammengefasst: generalisierter Pruritus

^g Zusammengefasst: Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und Nackenschmerzen

^h Zusammengefasst: Asthenie

ⁱ Zusammengefasst: Ödem und Ödem peripher

^j Zusammengefasst: Schmerzen an der Katheterstelle, Entzündung an der Katheterstelle, katheterstellenbedingte Reaktion, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Infektion an der Katheterstelle, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Phlebitis an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle

^k Labordaten für Grad ≥ 3 ungeachtet des Zusammenhangs

Ein tödlicher Fall von Pneumonitis wurde bei einem Patienten aus der Basket studie gemeldet.

Tabelle 4: Laborwertabweichungen, die bei ≥10% der Patienten auftraten, ungeachtet des Zusammenhangs

* Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen im Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

** NCI- CTCAE v 4.0 / NCI- CTCAE v 3.0

Auflistung unerwünschter Wirkungen aus Meldungen nach Markteinführung

Gelegentlich ist über Fälle von Extravasation im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden. In wenigen Fällen wurde über Gewebsnekrosen berichtet, die ein Debridement erforderlich machten.

Selten ist über Fälle von Rhabdomyolyse im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden.

Selten ist über Fälle von Tumorlysesyndrom im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Knochenmarksuppression und Lebertoxizität (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere Spezialpopulationen

Ältere Patienten (Alter ≥65 Jahre)

Basierend auf der pivotalen Basket-Studie traten während der Behandlung mit Lurbinectedin, die folgenden unerwünschten Wirkungen des Grads ≥3 mit einer Häufigkeit von >5% auf: Ermüdung (18.9%), febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (8.1%), periphere Neuropathie (5.4%); Dyspnoe (8.1%); Hyperglykämie (5.4%); Pneumonie (5.4%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (5.4%), periphere Neuropathie (5.4%) und Pneumonie (5.4%).

Während der Behandlung aufgetretene Laborwert-Anomalien des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: Neutropenie (59.5%), Lymphopenie (54.1%), Leukopenie (37.8%), Anämie (13.5%) und Thrombozytopenie (10.8%).

Überdosierung

Bei Verdacht auf Überdosierung ist der Patient engmaschig auf Myelosuppression zu überwachen und die Leberenzyme sind zu beobachten. Gegebenenfalls müssen unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eine Hämodialyse führt voraussichtlich nicht zu einer vermehrten Elimination von ZEPZELCA, da lurbinectedin in hohem Mass (99%) an Plasmaproteine gebunden und die renale Exkretion vernachlässigbar ist.

Ein Antidot für eine Überdosis ZEPZELCA ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code : L01XX69 - Andere antineoplastische Mittel

Wirkungsmechanismus

Lurbinectedin (ZEPZELCA) ist ein Alkylans, das an Guaninreste in der kleinen Furche der DNA bindet. Die Adduktbildung führt zu einer Biegung der DNA-Helix in Richtung der grossen Furche und kann die Bindung/Aktvität von Transkriptionsfaktoren hemmen. Diese Prozesse führen zur Unterbrechung des Zellzyklus und zur Apoptose der Zelle.

Lurbinectedin hemmte die Makrophagen-Infiltration bei in Mäusen implantierten menschlichen Tumoren.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 105 SCLC-Patienten ohne ZNS-Beteiligung mit 3.2 mg/m² ZEPZELCA behandelt, welches als 60-minütige i.v.-Infusion verabreicht wurde, die alle 21 Tage wiederholt wurde. Von den 105 behandelten Patienten waren 60% männlich, 75% kaukasischer Abstammung und 92% wiesen einen ECOG-PS von 0 oder 1 auf. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 40-83 Jahre; 35% waren ≥65 Jahre alt). Zwei der 105 behandelten Patienten (2%) hatten sich zuvor einem chirurgischen Eingriff unterzogen (kurative Resektion bei einem Patienten). 76 Patienten (72%) hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten hatten vorher im Median eine Chemotherapielinie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten.

Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse fortgeführt: Tumorprogression; inakzeptable Toxizität; Behandlungsaufschub von >21 Tagen ab dem vorgesehenen Behandlungstermin (ausgenommen im Fall eines klaren klinischen Nutzens, mit Genehmigung des Sponsors); Notwendigkeit von >2 Dosisverringerungen; interkurrente Erkrankung, deren Tragweite eine sichere Fortsetzung der Studienteilnahme ausschliesst; erheblicher Prüfplanverstoss, welcher das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den teilnehmenden Patienten beeinträchtigen könnte; Entscheidung des Prüfarztes; Nichteinhalten der Studienbestimmungen; Widerspruch des Patienten.

Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von  einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5-  Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)

KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt, IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommision (Independent Review Committee), CTFI: Chemotherapiefreies Intervall, n. e.: nicht erreicht; PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel ZEPZELCA befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m² linear. Nach Verabreichung einer lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m² als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-C_max und -AUC_∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von lurbinectedin beobachtet.

Absorption

Distribution

Das typische Distributionsvolumen von lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.

Metabolismus

In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und Supersomen deuten darauf hin, dass CYP3A4 als wichtigstes CYP-Enzym für die hepatische Metabolisierung von lurbinectedin verantwortlich ist.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.

Exkretion

Radioaktiv markiertes lurbinectedin wurde vorwiegend (89% der Dosis) über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil des am häufigsten in den Fäzes gefundenen Metaboliten betrug 1% der Dosis und es wurden nur Spuren von unverändertem lurbinectedin (<0.2% der Dosis) in den Fäzes festgestellt. Die Ausscheidung über den Urin, hauptsächlich in Form der unveränderten Substanz (1% der Dosis) und eines Metaboliten (bis zu 1% der Dosis), spielte eine untergeordnete Rolle (6% der Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von lurbinectedin haben.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich bei 125 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 625 Patienten mit normaler Leberfunktion.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5×ULN) sind nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die Hauptzielorgane für Toxizität in den präklinischen Spezies (Ratte, Hund und Affe) waren das hämatopoietische System, Gastrointestinaltrakt und Leber. Weitere Befunde betrafen Nieren, Herz (myokardiale Degeneration), Injektionsstellen und männliche Reproduktionsorgane (siehe Reproduktionstoxizität). Die Befunde traten bei Dosierungen unterhalb der klinischen Dosierung auf.

Genotoxizität

Lurbinectedin ist genotoxisch in Säugetierzellen.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit lurbinectedin durchgeführt. In den allgemeinen Toxizitätsstudien traten bei Ratten und Hunden bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosierung Hodenatrophie und Hypospermie auf.

In Studien an trächtigen Ratten, die ZEPZELCA als Einzeldosis von 0.6 mg/m² (entspricht etwa 20% der geschätzten Dosis von 3.2 mg/m² beim Menschen) während der Organogenese erhalten hatten, wurden eine embryofötale Letalität von 100% sowie klinische Anzeichen von maternaler Toxizität wie Gewichtsabnahme/-zunahme und verminderte Nahrungsaufnahme festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Verdünnungsmitteln gemischt werden.

Die verdünnte ZEPZELCA -Lösung ist kompatibel mit:

- Behältern aus Polyolefin (Polyethylen, Polypropylen und Mischungen).

- Infusionssets aus PVC (nicht-DEHP-haltig), Polyurethan und Polyolefin (Polyethylen, Polypropylen und Polybutadien).

- Leitungsfiltern aus Polyethersulfon mit Porengrössen von 0.22 Micron.

- Implantierbaren Venenzugangssystemen mit Anschlüssen aus Titan und Kunststoffharz und mit Venenkathetern aus Polyurethan oder Silikon.

Infusionsleitungen mit Nylon-Membranfiltern sind nicht zu verwenden, wenn die rekonstituierte ZEPZELCA-Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden nach erfolgter Rekonstitution und Verdünnung (einschliesslich der Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution und Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde und die Lösung nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C gelagert wird. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Jede Restmenge soll verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

ZEPZELCA ist ein Zytostatikum. Befolgen Sie die entsprechenden Verfahren für die Handhabung und Beseitigung.

Bereiten Sie die Infusionslösung mittels aseptischer Technik folgendermassen vor:

·Injizieren Sie 8 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche, um eine Lösung mit 0.5 mg/ml lurbinectedin herzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis eine vollständige Auflösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln.

·Kontrollieren Sie die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung.

·Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wie folgt:

Volumen (ml) = Körperoberfläche (m²) x individuelle Dosis (mg/m²)

0.5 mg/ml

·Zur Verabreichung über einen Zentralvenenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 100 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%)-Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).

·Zur Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 250 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).

Zulassungsnummer

67729 (Swissmedic)

Packungen

ZEPZELCA 1 x 4 mg Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

PharmaMar AG

c/o OBC Suisse AG

Aeschengraben 29

4051 Basel

Herstellerin

Hergestellt von

Pharma Mar, S.A.

Avenida de los Reyes 1, Pol. Ind. La Mina,

Colmenar Viejo 28770, Madrid

Spanien (ESP)

Stand der Information

Februar 2024