AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicinale è soggetto a un ulteriore monitoraggio. Ciò consente di identificare rapidamente le nuove scoperte in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto. Per informazioni su come segnalare effetti collaterali, consultare la sezione intitolata "Effetti indesiderati".

Aklief Crema

Composizione

Principi attivi

Trifarotene

Sostanze ausiliarie

Acqua purificata, propilenglicole (E1520) 300 mg/g, allantoina, trigliceridi a catena media, fenossietanolo, ciclometicone, acrilammide / acrililidimetiltaurato di sodio copolimero, polisorbato 80, sorbitan monooleato, isoesadecano, etanolo 50 mg/g

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Un grammo di crema contiene 50 microgrammi di trifarotene.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Aklief è indicato per il trattamento topico dell’acne vulgaris moderata* del viso e/o del tronco di pazienti di età superiore ai 12 anni quando è interessata più della metà della superficie, in presenza di numerosi comedoni, papule e pustole.

* Consultare la sezione Proprietà/Effetti, Tabella 2

Posologia/impiego

Posologia abituale

Applicare uno strato sottile di Aklief Crema sulla pelle pulita e asciutta nelle aree del viso e/o del tronco interessate una volta al giorno di sera.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere determinata dal medico in base al quadro clinico generale. Nell’ambito degli studi clinici, Aklief Crema non è stata utilizzata per più di 1 anno. Si raccomanda al medico di valutare il continuo miglioramento dopo tre mesi di trattamento.

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Aklief non è stato testato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Pazienti anziani

Non è stata testata la sicurezza e l’efficacia di Aklief in pazienti anziani di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

Non è stata sufficientemente testata la sicurezza e l’efficacia di Aklief nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Modo di somministrazione

Da applicare esclusivamente sulla pelle.

Applicare uno strato sottile di Aklief Crema una volta al giorno di sera sulla pelle pulita e asciutta nelle aree del viso e/o del tronco interessate.

-Un solo dosaggio dell’erogatore può essere sufficiente per applicare la crema sul viso (ad es. fronte, guance, naso e mento).

-Due dosaggi possono essere sufficienti per applicare la crema sulla parte superiore del tronco (ovvero sulla parte superiore accessibile della schiena, sulle spalle e sul torace). Un ulteriore dosaggio può essere utilizzato per la parte centrale e inferiore della schiena se affetta da acne.

Si consiglia ai pazienti di evitare il contatto con gli occhi, le labbra e le mucose e di lavarsi le mani dopo l’applicazione della crema.

Si consiglia di utilizzare una crema idratante fin dall’inizio del trattamento 1 ora prima o 1 ora dopo l’applicazione di Aklief Crema per permettere alla pelle di asciugarsi.

Controindicazioni

·Gravidanza (consultare la sezione Gravidanza, allattamento)

·Donne che pianificano una gravidanza

·Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri ingredienti elencati nella sezione Composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Quando si utilizza Aklief Crema, possono verificarsi eritemi, desquamazione, secchezza e sensazione di puntura/bruciore. La maggior parte di queste reazioni ha una gravità da lieve a moderata, solo alcune sono gravi (consultare la sezione Effetti indesiderati). Il massimo grado di gravità si è verificato tipicamente nelle prime 4 settimane di trattamento ed è diminuito con l’uso continuato del farmaco. Per ridurre il rischio di tali reazioni, i pazienti devono essere istruiti a utilizzare una crema idratante fin dall’inizio del trattamento 1 ora prima o 1 ora dopo l’applicazione di Aklief Crema. Se necessario, Aklief Crema può essere applicata con minore frequenza o l’uso può essere temporaneamente sospeso. Se le reazioni gravi persistono nonostante le misure di attenuazione, il trattamento deve essere interrotto.

Poiché Aklief Crema può causare irritazioni locali, si dovrebbe evitare l’uso concomitante di altri prodotti topici potenzialmente irritanti (saponi e detergenti medicinali o abrasivi, saponi e cosmetici con un forte effetto pelle secca) e prodotti con elevate concentrazioni di alcol.

Il prodotto non deve essere applicato su lesioni da taglio, abrasioni, pelle con eczemi o scottature solari. Come per altri retinoidi, deve essere evitata la depilazione con cera nelle zone della pelle trattate con Aklief. Aklief non è adatto per uso orale, oftalmico o intravaginale.

Aklief non deve entrare in contatto con gli occhi, le labbra e le mucose. Se la crema entra a contatto con l’occhio, deve essere immediatamente sciacquata con abbondante acqua calda.

L’esposizione eccessiva alla luce del sole, comprese lampade UV e fototerapie, deve essere ridotta al minimo durante il trattamento. Se non è possibile evitare l’esposizione al sole, si consiglia ai pazienti di utilizzare una protezione solare ad ampio spettro resistente all’acqua con un fattore di protezione solare (SPF) pari o superiore a 30 e di indossare indumenti protettivi.

Aklief Crema non deve essere utilizzata nelle donne in età fertile, a meno che non si utilizzi anche un metodo contraccettivo affidabile (consultare la sezione "Gravidanza e allattamento"). Questo prodotto contiene propilenglicole (E1520) che può causare irritazioni cutanee.

Aklief contiene anche 50 mg di alcol (etanolo) in ogni grammo, pari al 5% in peso. Può causare una sensazione di bruciore sulla pelle danneggiata.

Interazioni

Effetto di Aklief su altri medicinali

Uno studio clinico di interazione tra medicinali non ha trovato alcuna evidenza che l’applicazione topica del trifarotene influisca sulle concentrazioni di contraccettivi orali sistemici (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Effetto di altri medicinali su Aklief

Non sono stati condotti studi clinici di interazione tra medicinali per studiare gli effetti di altri farmaci sulle concentrazioni sistemiche di trifarotene.

Medicinali somministrati in contemporanea per via topica:

I medicinali somministrati in contemporanea per via topica non sono stati studiati in modo specifico. Negli studi pivotali, i seguenti prodotti topici sono stati accettati per l’uso:

-protezione solare,

-crema idratante non comedogena e ipoallergenica (come desiderato, ma rispettando l’intervallo di circa 1 ora prima e dopo l’applicazione del farmaco di studio).

-antibiotici topici prescritti per pustole localizzate (ad es. per il trattamento selettivo).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L’uso orale dei retinoidi causa malformazioni congenite. Quando vengono utilizzati come prescritto, si presume che i retinoidi somministrati per via topica comportino generalmente una bassa esposizione sistemica dovuta al minimo assorbimento dermico. Tuttavia, vi possono essere fattori individuali (ad es. barriera cutanea lesionata, uso eccessivo) che possono contribuire a una maggiore esposizione sistemica.

Aklief è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (consultare la sezione Controindicazioni).

Aklief non deve essere utilizzato nelle donne in età fertile che non utilizzano contemporaneamente un metodo contraccettivo affidabile.

Studi sugli animali hanno dimostrato la tossicità riproduttiva e la teratogenicità in seguito alla somministrazione orale di trifarotene con elevata esposizione sistemica (consultare la sezione Dati preclinici).

Se Aklief viene utilizzato (accidentalmente) durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se il trifarotene o i suoi metaboliti siano trasmessi nel latte materno.

Sono state trovate tracce di trifarotene nel latte dei ratti dopo la somministrazione orale.

Non sono disponibili dati sulla trasmissione del trifarotene nel latte materno dopo applicazione topica. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, pertanto Aklief non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con Aklief nell’uomo.

Sono state osservate tossicità testicolari nei cani (consultare "Dati preclinici").

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non è stato studiato in modo specifico l’effetto di Aklief sulla capacità di guidare e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono irritazione nel sito di somministrazione, prurito nel sito di somministrazione e scottature solari. Si sono verificati nella popolazione complessiva dello studio di 12 settimane con un’incidenza dal 2,4% al 6,9% dei pazienti trattati con Aklief Crema.

Quando si utilizza Aklief Crema, possono verificarsi reazioni cutanee locali (arrossamenti, desquamazione, secchezza e sensazione di puntura/bruciore). Queste reazioni cutanee sono molto comuni (consultare la sezione Tollerabilità locale di seguito e la Tabella 1).

Riepilogo degli effetti indesiderati:

Gli effetti indesiderati segnalati negli studi di 12 settimane controllati con veicolo in fase III su 1220 pazienti trattati con Aklief (e in cui il tasso per Aklief Crema supera quello per la crema veicolo) sono presentate nell’elenco seguente.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classe di organo e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: irritazione cutanea, prurito

Non comuni: dolore, secchezza, decolorazione della pelle, erosione, eruzione cutanea, gonfiore

Rari: eritema, orticaria, vesciche

Lesioni, intossicazioni e complicazioni dovute a interventi chirurgici

Comuni: eritema solare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: irritazione cutanea, acne, dermatite allergica, eritema

Rari: eczema asteatosico, dermatite seborroica, bruciore cutaneo, fissurazione cutanea, iperpigmentazione cutanea

Patologie dell’occhio

Rari: esfoliazione della palpebra, edema palpebrale

Patologie gastrointestinali

Rari: cheilite

Patologie vascolari

Rari: arrossamento improvviso (flushing)

Tollerabilità locale

Oltre agli effetti collaterali sopra descritti, sono stati registrati separatamente la tollerabilità locale e i sintomi di desquamazione, secchezza, eritema e sensazione di puntura/bruciore per meglio caratterizzare il profilo di tollerabilità di Aklief Crema (consultare la Tabella 1).

Tabella 1: Reazioni sul sito di applicazione dopo l’inizio del trattamento

Il grado massimo di gravità delle reazioni locali è stato raggiunto in media nella prima settimana per il viso e nelle settimane da 2 a 4 per il tronco, con i sintomi che successivamente sono diminuiti (consultare la sezione Dati sulla sicurezza a lungo termine).

Dati di sicurezza a lungo termine

In uno studio open label sulla sicurezza della durata di un anno condotto su 453 pazienti di età superiore a 9 anni con acne vulgaris del viso e del tronco, ha partecipato un totale di 18 pazienti di età compresa tra i 9 e gli 11 anni, di cui 13 pazienti (72,2%) hanno completato lo studio; 268 pazienti di età compresa tra i 12 e i 17 anni, di cui 209 pazienti (78,0%) hanno completato lo studio; e 169 pazienti di età superiore a 18 anni, di cui 126 pazienti (74,6%) hanno completato lo studio.

Il modello di effetti indesiderati dei pazienti trattati con Aklief Crema è stato simile a quello visto negli studi di 12 settimane controllati con veicolo.

Bambini e adolescenti

In studi clinici di fase III, 37 bambini con acne vulgaris di età compresa tra i 9 e gli 11 anni sono stati trattati con Aklief Crema, 18 dei quali per un anno al massimo. In questa fascia d’età, il numero di pazienti era basso, motivo per cui non è stato possibile investigare e valutare a sufficienza la sicurezza e l’efficacia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Aklief è destinato a essere applicato esclusivamente una volta al giorno sulla pelle.

Un uso eccessivo non produce risultati più rapidi o migliori e può causare arrossamenti pronunciati, desquamazione o problemi alla pelle. In questo caso, interrompere l’uso, applicare una crema idratante e attendere che la pelle si riprenda.

Trattamento: In caso di ingestione accidentale acuta, devono essere prese misure adeguate per alleviare i sintomi in caso di sonnolenza, irritabilità, dolori addominali, nausea, vomito, ipertensione intracranica. L’uso cronico del farmaco può comportare gli stessi effetti collaterali di quelli associati all’uso eccessivo di vitamina A. Tali effetti collaterali includono visione offuscata, dolore alle ossa, perdita di appetito, vertigini, nausea e vomito, sensibilità alla luce del sole, pelle secca, pruriginosa o desquamata, ulcere in bocca, perdita di capelli, ittero, infezioni respiratorie, confusione e unghie fragili.

Proprietà/effetti

Codice ATC

Gruppo farmacoterapeutico: Retinoidi per uso topico in caso di acne vulgaris.

Codice ATC D10AD06

Meccanismo d’azione

Il trifarotene è un derivato dell’acido terfenilico chimicamente stabile con attività simile ai retinoidi. Si tratta di un potente agonista RARg caratterizzato da elevata specificità per questo recettore rispetto a RAR_a e a RAR_b (50 e 8 volte, rispettivamente, l’attività del recettore X del retinoide (RXR) non è inclusa).

Inoltre, il trifarotene modula i geni bersaglio dei retinoidi (processi di differenziazione e infiammatori) nei cheratinociti immobilizzati e nell’epidermide ricostruita.

Farmacodinamica

Il trifarotene ha mostrato una marcata attività comedolitica nel modello del topo rinoceronte, con conseguente riduzione del conteggio dei comedoni e un significativo aumento dello spessore dell’epidermide. In questo modello, il trifarotene ha mostrato lo stesso effetto comedolitico degli altri retinoidi noti, a una dose circa 10 volte inferiore.

Il trifarotene ha anche mostrato effetti antinfiammatori e depigmentanti.

Efficacia clinica

Applicata una volta al giorno la sera, Aklief Crema è stata valutata per 12 settimane in 2 studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con veicolo, a gruppi paralleli dello stesso tipo. In totale sono stati inclusi negli studi 2420 pazienti di almeno 9 anni con acne vulgaris moderata sul viso e sul tronco (quest’ultima facoltativa per i bambini dai 9 agli 11 anni).

La gravità dell’acne è stata valutata separatamente per ogni area anatomica su una scala di 5 punti, sul viso (Investigator’s Global Assessment, IGA) e sul tronco (Physician’s Global Assessment, PGA), con acne vulgaris definita "moderata" se si applicava il "Grado 3 - Moderata" (consultare la Tabella 2).

Tabella 2. Scala di gravità dell’acne secondo il giudizio complessivo del medico (IGA e PGA).

Vi erano tre endpoint di studio co-primari e tre identici endpoint di studio co-secondari per l’efficacia sul viso e sul tronco in entrambi gli studi pivotali: 1) tasso di successo basato sul giudizio complessivo del medico (IGA e PGA), definito come la percentuale di partecipanti allo studio con pelle "senza manifestazione" o "quasi senza manifestazione" (grado 0 o 1) e miglioramento di almeno 2 gradi alla settimana 12 rispetto al basale, nonché variazioni assolute alla settimana 12 rispetto al basale in 2) lesioni di carattere infiammatorio (papule e pustole) e 3) lesioni di carattere infiammatorio (comedoni).

Complessivamente, l’87% dei pazienti era di pelle chiara e il 55% era di sesso femminile. 34 (1,4%) soggetti avevano tra i 9 e gli 11 anni, 1128 (47%) soggetti avevano tra i 12 e i 17 anni e 1258 (52%) soggetti avevano almeno 18 anni. Tutti i pazienti presentavano un’acne vulgaris di tipo moderato sul viso e il 99% sul tronco. Al basale, i soggetti presentavano tra 7 e 200 (media: 36) lesioni di carattere infiammatorio sul viso e tra 0 e 220 (media: 38) sul tronco. Inoltre, i pazienti presentavano tra 21 e 305 (media: 52) lesioni di carattere non infiammatorio sul viso e tra 0 e 260 (media: 46) sul tronco.

I tassi di successo IGA e PGA e la riduzione media assoluta dei numeri delle lesioni da acne rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento sono riportati nelle seguenti tabelle:

Tabella 3: Miglioramento dell’acne facciale secondo l’Investigator’s Global Assessment (IGA) e variazione del numero delle lesioni alla 12ª settimana (intent-to-treat; imputazione multipla).

a) p˂ 0,001 rispetto al veicolo

Tabella 4: Miglioramento dell’acne sul tronco secondo il Physician’s Global Assessment (PGA) e variazione del numero delle lesioni alla 12ª settimana (intent-to-treat sul tronco; imputazione multipla).

a ) p˂ 0,001 rispetto al veicolo

Farmacocinetica

Assorbimento

L’assorbimento del trifarotene da Aklief Crema è stato valutato in due studi clinici di farmacocinetica di massimo utilizzo (MUsT) che hanno coinvolto 19 adulti e 17 bambini (10-17 anni) con acne vulgaris. Sui soggetti è stata applicata una quantità di 2 grammi di Aklief su viso, spalle, petto e sulla parte superiore della schiena una volta al giorno per 30 giorni. Dopo 4 settimane di trattamento, 7 dei 19 (37%) soggetti adulti presentavano livelli quantificabili di trifarotene nel plasma. C_max era compreso tra un valore al di sotto del limite di rilevazione (LOQ <5 pg/ml) e 10 pg/ml e AUC_0-24h era compreso tra 75 e 104 pg*hr/ml.

Tre dei 17 (18%) soggetti pediatrici presentavano un’esposizione sistemica quantificabile. Cmax era compreso tra un valore al di sotto del limite di rilevazione (LOQ <5 pg/ml) e 9 pg/ml e AUC_0-24h era compreso tra 89 e 106 pg*hr/ml.

Lo stato stazionario è stato raggiunto nei soggetti adulti e pediatrici dopo 2 settimane di somministrazione topica. L’uso a lungo termine non dovrebbe comportare un accumulo di medicinali.

Distribuzione

Il trifarotene penetra nella pelle con una distribuzione esponenziale dallo strato corneo fino all’epidermide e al derma.

Uno studio in vitro ha dimostrato che il trifarotene si lega per oltre il 99,9% alle proteine del plasma. Non è stato osservato alcun legame significativo del trifarotene con gli eritrociti.

Metabolismo

Studi in vitro che utilizzano microsomi epatici umani e gli enzimi ricombinanti CYP450 hanno dimostrato che il trifarotene viene metabolizzato principalmente da CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 e, in misura minore, da CYP2B6.

Potenziale per le interazioni farmacologiche Gli studi in vitro indicano che Aklief Crema a concentrazioni terapeutiche non inibisce gli isozimi CYP450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 e non induce CYP1A2, 2B6 o 3A4.

Studi in vitro hanno dimostrato che Aklief Crema a concentrazioni terapeutiche non inibisce i trasportatori di assorbimento MATE, OATP, OAT o OCT o i trasportatori di efflusso BCRP, PgP, BSEP o MPR.

Eliminazione

Non pertinente.

Dati preclinici

Attenzione: i multipli per il confronto dell’esposizione sistemica negli animali rispetto all’uomo si basano sul confronto dell’area sotto la curva (AUC) per una dose topica di 2 g di Aklief Crema nell’uomo applicata una volta al giorno.

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia sulla sicurezza, la tossicità a dosi ripetute per via orale, la genotossicità, la fototossicità o il potenziale cancerogeno, i dati preclinici non suggeriscono alcun pericolo particolare per l’uomo.

In studi di tossicità dermica a dosi ripetute su maialini nani per un massimo di 9 mesi, l’esposizione sistemica al trifarotene è stata molto bassa e generalmente al di sotto del limite di rilevazione. Non si sono presentati effetti sistemici e l’unico risultato significativo è stata l’irritazione cutanea reversibile nei siti di somministrazione.

Negli studi sulla pelle nei topi sono stati osservati effetti da minimi a lievi nello stomaco e nelle ossa, dovuti al probabile assorbimento dopo aver leccato la sostanza.

I risultati osservati sono effetti noti dei retinoidi e sono stati confermati in studi sistemici su ratti e cani.

In seguito alla somministrazione orale a ratti e cani, il trifarotene ad alta esposizione sistemica ha causato una tossicità di tipo retinoide della pelle, della milza, delle ossa, dello stomaco e dei testicoli in almeno una specie.

Non sono stati osservati eventi avversi nei ratti (NOAEL) a 0,5 mg/kg/giorno nei maschi e 0,2 mg/kg/giorno nelle femmine, corrispondenti a un margine di sicurezza rispetto all’esposizione massima nell’uomo di almeno 601.

In seguito alla somministrazione orale nei cani, è stata osservata una degenerazione delle cellule germinali con cellule germinali ipnotiche/apoptotiche già a partire dalla dose più bassa di 0,02 mg/kg/giorno. In tutti gli animali con questo esito sono state rilevate anche ipospermatogenesi e deposizione nell’epididimo. Questi risultati non si erano risolti dopo 8 settimane, suggerendo un effetto molto più esteso e probabilmente cronico.

L’esposizione a questa dose è stata almeno 1170 volte superiore all’esposizione massima nei pazienti. Tuttavia, il trifarotene somministrato per via orale nei ratti non ha mostrato effetti negativi sulla fertilità a circa 1754 volte (maschi) o 1877 volte (femmine) l’esposizione nell’uomo a una dose di 2 g.

Negli studi animali sulla riproduzione, la somministrazione orale di trifarotene a ratti e conigli in gravidanza durante l’organogenesi ha dimostrato effetti teratogeni ed embriotossici. Le esposizioni sistemiche (AUC) sono state equivalenti a 1614 volte l’esposizione nei ratti e 800 volte l’esposizione nei conigli rispetto all’esposizione osservata negli esseri umani.

Il trifarotene non è stato teratogeno a esposizioni sistemiche in ratti e conigli equivalenti rispettivamente a 534 e 98 volte l’esposizione umana.

Il trifarotene non ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti fino alle più alte dosi orali testate e alle corrispondenti esposizioni sistemiche (AUC) equivalenti a 595 volte l’esposizione umana.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il farmaco può essere usato esclusivamente entro la data di scadenza (indicata dalla dicitura "EXP" sulla confezione).

Conservazione dopo l’apertura

Conservabile per 6 mesi dopo l’apertura.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare lontano dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

67632 (Swissmedic)

Confezioni

Erogatore a pompa da 75 g (B).

Titolare dell’omologazione

Galderma SA, 6300 Zugo

Stato dell’informazione

Dicembre 2022