▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont tenus de signaler toute suspicion d’effets indésirables nouveaux ou graves. Pour plus d’informations sur la déclaration des effets indésirables, voir la rubrique « Effets indésirables ».
Aklief Crème
Composition
Principes actifs
Trifarotène
Excipients
Eau purifiée, propylène glycol (E1520) 300 mg/g, allantoïne, triglycérides à chaîne moyenne, phénoxyéthanol, cyclométhicone, copolymère d’acrylamide et d’acryloyldiméthyltaurate de sodium, polysorbate 80, oléate de sorbitan, isohexadécane, éthanol 50 mg/g
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Un gramme de crème contient 50 microgrammes de trifarotène.
Indications/Possibilités d’emploi
La crème Aklief est indiquée pour le traitement externe de l’acné vulgaire modérée du visage et/ou du tronc chez les patients âgés de 12 ans et plus, lorsque plus de la moitié de la surface est atteinte et lorsque de nombreux comédons (points blancs et points noirs), papules et pustules (boutons inflammatoires) sont présents.
* Voir rubrique Propriétés/Effets, Tableau 2
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
La crème Aklief doit être appliquée en fine couche une fois par jour sur une peau propre et sèche, sur toutes les zones touchées sur le visage et/ou sur le tronc.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être déterminée par le médecin en fonction de l’état clinique global. Au cours des essais cliniques, la crème Aklief n’a pas été appliquée pendant une durée supérieure à 1 an. Il est recommandé que le médecin évalue l’amélioration continue après trois mois de traitement.
Patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique
Aklief n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Patients âgés
La sécurité et l’efficacité d’Aklief n’ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
L’innocuité et l’efficacité d’Aklief n’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans.
Mode d’administration
Uniquement pour application sur la peau.
Appliquer une fois par jour le soir une fine couche de crème Aklief sur une peau propre et sèche de la zone affectée du visage et/ou du tronc :
-Une seule pression sur la pompe devrait suffire pour couvrir le visage (c.-à-d. le front, les joues, le nez et le menton).
-Deux pressions sur la pompe devraient suffire pour couvrir le haut du tronc (c.-à-d. La partie accessible du haut du dos, les épaules et la poitrine). Une pression supplémentaire peut être utilisée pour le milieu et le bas du dos en cas d’acné.
Les patients doivent être informés d’éviter tout contact avec les yeux, les lèvres et les muqueuses et de se laver les mains après application de la crème.
Il est recommandé d’utiliser une crème hydratante dès le début du traitement, en laissant une (1) heure avant et après l’application de la crème Aklief pour que la peau puisse sécher.
Contre-indications
·Grossesse (voir rubrique Grossesse, Allaitement)
·Femmes planifiant une grossesse
·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Mises en garde et précautions
L’utilisation de la crème Aklief peut entraîner érythème, desquamation (peau qui pèle), sécheresse cutanée et sensation de picotements ou de brûlure. La plupart de ces réactions sont d’intensité légère à modérée ; peu d’entre elles sont sévères (voir rubrique Effets indésirables). Le niveau de sévérité maximal survient généralement au cours des 4 premières semaines de traitement et diminue ensuite pendant la poursuite du traitement. Pour atténuer le risque de survenue de telles réactions, il doit être recommandé aux patients d’utiliser une crème hydratante dès le début du traitement et de respecter une durée d’une (1) heure avant et après l’application de la crème Aklief. Le cas échéant, il est possible de réduire la fréquence d’application de la crème Aklief ou d’arrêter temporairement l’utilisation. Si les réactions sévères persistent malgré les mesures d’atténuation, le traitement doit être interrompu.
La crème Aklief pouvant provoquer des irritations locales, il convient d’éviter l’application concomitante d’autres produits topiques potentiellement irritants (savons médicaux ou abrasifs, nettoyants, savons et cosmétiques ayant tendance à assécher fortement la peau) et des produits à fortes concentrations d’alcool.
Le produit ne doit pas être appliqué sur les coupures, les écorchures, une peau eczémateuse ou souffrant d’érythème solaire. Comme pour les autres rétinoïdes, une utilisation de la cire comme méthode dépilatoire doit être évitée sur les zones cutanées traitées avec la crème Aklief. Aklief n’est pas adaptée à une administration orale, ophtalmique ou intravaginale.
Aklief ne doit pas entrer en contact avec les yeux, les lèvres ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment à l’eau tiède.
L’exposition excessive à la lumière du soleil, y compris les lampes à ultraviolets et la photothérapie, doit être réduite au minimum pendant le traitement. Si l’exposition au soleil ne peut être évitée, il convient de recommander aux patients d’utiliser un écran solaire à large spectre, résistant à l’eau, ayant un facteur de protection solaire (SPF) de 30 ou plus et de porter des vêtements de protection.
La crème Aklief ne doit pas être utilisée par les femmes en âge de procréer si elles n’utilisent pas simultanément une méthode de contraception fiable (voir la section « Grossesse, allaitement »). Ce produit contient du propylène glycol (E1520) qui peut provoquer une irritation cutanée.
Aklief contient également 50 mg d'alcool (éthanol) par gramme, équivalent à 5% p/p. Cela peut provoquer une sensation de brûlure sur une peau endommagée.
Interactions
Effet d’Aklief sur d’autres médicaments
Une étude clinique menée sur les interactions médicamenteuses n’a pas mis en évidence que l’application topique du Trifarotène affecte les concentrations de contraceptifs oraux systémiques (éthynylestradiol et lévonorgestrel).
Effet d’autres médicaments sur Aklief
Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée pour évaluer les effets d’autres médicaments sur les concentrations systémiques en Trifarotène.
Médicaments co-administrés par voie topique :
Les médicaments co-administrés par voie topique n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques. Dans les études pivots réalisées, l’utilisation des produits topiques suivants était autorisée :
-Crème solaire,
-crème hydratante non-comédogène et hypoallergénique (si nécessaire, mais en respectant l’intervalle d’environ 1 heure avant et après l’application du médicament faisant l’objet de l’étude)
-Antibiotiques topiques prescrits contre les pustules localisées (par ex. pour un traitement ponctuel)
Grossesse, Allaitement
Grossesse
L’administration orale de rétinoïdes entraîne des malformations congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme, les rétinoïdes topiques sont généralement considérés comme présentant une faible exposition systémique en raison d’une absorption cutanée minimale. Cependant, certains facteurs individuels (p. ex. : barrière cutanée abîmée, utilisation excessive) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.
La crème Aklief est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes planifiant une grossesse (voir rubrique Contre-indications).
La crème Aklief ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas simultanément une méthode de contraception fiable.
Des études sur les animaux ayant reçu du trifarotène par voie orale ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction et une tératogénicité à une exposition systémique élevée (voir rubrique Données précliniques).
Si Aklief est utilisée pendant la grossesse (de manière accidentelle) ou si la patiente traitée par ce médicament, débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.
Allaitement
On ignore si le trifarotène et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Il a été mis en évidence la présence de trifarotène dans le lait de rats après administration orale.
Aucune donnée n’est disponible concernant le passage du trifarotène administré par voie topique dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant pas être exclu, Aklief ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité humaine n’a été menée avec Aklief.
Des toxicités testiculaires ont été observées chez le chien (voir « Données précliniques »).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L’effet d’Aklief sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a pas été spécifiquement étudié.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une irritation au site d’application, un prurit au site d’application et des brûlures de type coup de soleil. Ils ont été observés dans l’ensemble de la population composant les études pivots de 12 semaines avec une incidence de 2,4 % à 6,9 % des patients traités avec la crème Aklief.
L’utilisation de la crème Aklief peut entraîner des réactions cutanées locales (érythème, desquamation, sécheresse cutanée et sensation de picotements ou de brûlure). Ces réactions cutanées sont très fréquentes (voir la rubrique « Compatibilité locale » et le tableau 1).
Résumé des effets indésirables :
Les effets indésirables rapportés dans les études de phase III contrôlées versus véhicule de 12 semaines chez 1220 patients traités avec la crème Aklief (et chez lesquels le taux de la crème Aklief dépasse celle du bras véhicule) sont présentés dans la liste ci-dessous.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-après en fonction de la classe organique et de leur fréquence. Effets indésirables très fréquents (chez ≥1/10 des patients), fréquents (chez ≥1/100 à <1/10 des patients), occasionnels (chez ≥1/1000 à <1/100 des patients), rares (chez ≥1/10000 à <1/1000 des patients), très rares (chez <1/10000 des patients), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : Irritation cutanée, prurit
Occasionnels : Douleur, sécheresse, décoloration de la peau, érosion, éruption cutanée, œdème
Rares : Érythème, urticaire, vésicules
Lésions, intoxications et complications liées à des interventions chirurgicales
Fréquents : Brûlure de type coup de soleil
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels : Irritation cutanée, acné, dermatite allergique, érythème
Rare : Eczéma astéatotique, dermatite séborrhéique, sensation de brûlure cutanée, fissures cutanées, hyperpigmentation cutanées
Affections oculaires
Rares : Exfoliation (desquamation de la peau) de la paupière, œdème palpébral
Affections gastro-intestinales
Rares : Chéilite
Affections vasculaires
Rares : Bouffée congestive (flushing)
Tolérance locale
En plus des effets indésirables décrits ci-dessus, la tolérance locale et les symptômes de desquamation, de dessèchement, d’érythème et de sensation de piqûres/brûlures ont été considérés séparément afin de mieux caractériser le profil de tolérance de la crème Aklief (voir Tableau 1).
Tableau 1 : Réactions au site d’application après le début du traitement
| AKLIEF Sévérité maximale pendant le traitement | Zones fondamentales Crème Sévérité maximale pendant le traitement |
Visage | N=1214 % des patients | N=1194 % des patients |
| Léger | Modéré | Sévère | Somme | Léger | Modéré | Sévère | Somme |
Érythème | 30,6 % | 28,4 % | 6,2 % | 65,2 % | 21 % | 6,8 % | 0,8 % | 28,6 % |
Desquamation | 37,5 % | 27,1 % | 4,9 % | 69,4 % | 23,7 % | 5,9 % | 0,3 % | 30,0 % |
Dessèchement | 39 % | 29,7 % | 4,8 % | 73,4 % | 29,9 % | 6,8 % | 0,8 % | 37,4 % |
Sensation de piqûre/brûlure | 35,6 % | 20,6 % | 5,9 % | 62,1 % | 15,9 % | 3,8 % | 0,5 % | 20,2 % |
Torse | N=1202 % des patients | N=1185 % des patients |
Érythème | 26,5 % | 18,9 % | 5,2 % | 50,6 % | 12,7 % | 4,4 % | 0,4 % | 17,5 % |
Desquamation | 29,7 % | 13,7 % | 1,7 % | 45,1 % | 13,2 % | 2,6 % | 0,1 % | 15,9 % |
Dessèchement | 32,9 % | 16,1 % | 1,8 % | 50,8 % | 17,8 % | 3,9 % | 0,1 % | 21,8 % |
Sensation de piqûre/brûlure | 26,1 % | 10,9 % | 4,3 % | 41,3 % | 9,2 % | 2,2 % | 0,5 % | 11,9 % |
La sévérité maximale des réactions locales a été atteinte en moyenne à la semaine 1 pour le visage et les 2 à 4 semaines pour le traitement du tronc, puis les symptômes ont diminué (voir les Données de tolérance à long terme).
Données de tolérance à long terme
Dans le cadre d’une étude de sécurité ouverte d’un an réalisée auprès de 453 patients âgés de 9 ans et plus, atteints d’acné vulgaire sur le visage et le tronc, on a comptabilisé 18 patients âgés de 9 à 11 ans, dont 13 patients (72,2 %) ont terminé l’étude, 268 patients âgés de 12 à 17 ans, dont 209 patients (78,0 %) ont terminé l’étude et 169 patients d’au moins 18 ans, dont 126 patients (74,6 %) ont terminé l’étude.
Le type d’effets indésirables observés chez les patients traités avec la crème Aklief était similaire à celui observé dans les études contrôlées versus véhicule de 12 semaines.
Enfants et adolescents
Dans les études cliniques de phase III, 37 enfants atteints d’acné vulgaire âgés de 9 à 11 ans ont été traités avec la crème Aklief, dont 18 jusqu’à un an. Dans cette tranche d’âge, le nombre de patients était faible, ce qui explique que la sécurité et l’efficacité n’ont pas pu être suffisamment étudiées et évaluées.
L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
La crème Aklief est uniquement destinée à une application cutanée une fois par jour seulement.
Une application excessive ne permet pas d’obtenir des résultats plus rapides ou meilleurs et des phénomènes de rougeur, de desquamation ou d’inconfort cutané prononcés peuvent survenir. Dans ce cas, l’application doit être interrompue, une crème hydratante doit être utilisée et il convient d’attendre que la peau soit rétablie.
Traitement : En cas d’ingestion accidentelle aiguë, des mesures symptomatiques appropriées doivent être prises en cas de somnolence, d’irritabilité, de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements, d’hypertension intracrânienne. La prise chronique de ce médicament peut entraîner des effets indésirables identiques à ceux associés à une prise excessive de vitamine A. Ces effets indésirables comprennent entre autres les symptômes suivants : une vision floue, des douleurs osseuses, une perte d’appétit, des étourdissements, des nausées et des vomissements, une sensibilité à la lumière du soleil, une sécheresse cutanée, des démangeaisons cutanées ou une desquamation cutanée, des ulcères de la bouche, une chute des cheveux, une jaunisse, une infection des voies respiratoires, une confusion et des ongles cassants.
Propriétés/Effets
Code ATC
Groupe pharmacothérapeutique : Rétinoïdes à usage topique dans le cas d’acné vulgaire
Code ATC D10AD06
Mécanisme d’action
Le trifarotène est un dérivé chimiquement stable de l’acide téphénylique avec une activité rétinoïde similaire. C’est un puissant agoniste RARg , qui se distingue par sa grande spécificité à ce récepteur par rapport à RAR[et RARb(50 ou 8 fois, sans activité sur les récepteurs rétinoïdes X (RXR)).
En outre, le trifarotène module les gènes cibles de rétinoïdes (processus de différenciation et d’inflammation) dans les kératinocytes immobilisés et l’épiderme reconstruit.
Pharmacodynamique
Dans le modèle Rhino-souris, le trifarotène a démontré une activité comédolytique prononcée, entraînant une diminution du nombre de comédons et une augmentation importante de l’épaisseur d’épiderme. Dans ce modèle, le trifarotène a montré le même effet comédolytique que les autres rétinoïdes connus, à une dose environ 10 fois plus faible.
Le trifarotène a également montré des effets anti-inflammatoires et dépigmentants.
Efficacité clinique
La crème Aklief appliquée une fois par jour le soir a été évaluée pendant 12 semaines dans 2 études de conception identique, randomisées, multicentriques, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Les études ont été menées sur un total de 2420 patients âgés de 9 ans et plus, atteints d’acné vulgaire modérée au niveau du visage et du tronc (facultatif pour ce dernier pour les enfants de 9 à 11 ans).
La sévérité de l’acné a été évaluée séparément pour chaque zone anatomique sur une échelle à 5 grades, au niveau du visage (échelle IGA, Investigator's Global Assessment/Evaluation globale de l’investigateur) et sur le tronc (échelle PGA, Physician's Global Assessment/Evaluation globale du médecin), l’acné vulgaire modérée étant définie comme un score de grade 3 (voir tableau 2).
Tableau 2. Échelle d’évaluation de la sévérité de l’acné suivant l’avis global du médecin (IGA et PGA)
0 | Sans symptôme | Peau guérie sans lésions inflammatoires ou non inflammatoires. |
1 | Presque sans symptôme | Rares comédons épars et rares petits papules. |
2 | Léger | Facilement identifiable : Moins de la moitié du visage est atteinte. Quelques comédons, papules et pustules. |
3 | Modéré | Plus de la moitié de la surface est atteinte. Nombreux comédons, papules et pustules. Un nodule peut être présent. |
4 | Sévère | Toute la surface est atteinte. Présence de comédons, de nombreux papules et pustules. De rare nodules peuvent être présents. |
Les deux études pivots comprenaient trois critères d’évaluation de l’étude co-primaires et trois critères d’évaluation co-secondaires identiques concernant l’efficacité sur le visage et sur le tronc : 1) taux de réussite basé sur l’avis global du médecin (IGA et PGA), défini par le pourcentage de patients présentant des lésions « sans symptôme » ou « presque sans symptôme » de la peau (grade 0 ou 1) et une amélioration d’au moins 2 grades en semaine 12 par rapport aux valeurs initiales, ainsi que des modifications absolues en semaine 12 par rapport à la valeur initiale des 2] lésions inflammatoires [papules et pustules] et des 3) lésions non inflammatoires (comédons).
Au total, 87 % des patients avaient la peau claire et 55 % étaient de femmes. 34 patients (1,4 %) étaient âgés de 9 à 11 ans, 1128 (47 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 1258 (52 %) avaient 18 ans et plus. Tous les patients présentaient une acné vulgaire modérée sur le visage et 99 % au niveau du tronc. A l’inclusion, les sujets présentaient entre 7 et 200 (moyenne : 36) lésions inflammatoires sur le visage et entre 0 et 220 (moyenne : 38) sur le torse. En outre, les patients présentaient entre 21 et 305 (moyenne : 52) lésions non inflammatoires sur le visage et entre 0 et 260 (moyenne : 46) sur le torse.
Les taux de succès IGA et PGA ainsi que la réduction absolue moyenne du nombre de lésions d’acné après 12 semaines de traitement par rapport à l’inclusion sont présentés dans les tableaux suivants :
Tableau 3 : Amélioration de l’acné du visage selon l’échelle IGA (Investigator's Global Assessment) et modification du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter ; imputation multiple)
| Étude 1 | Étude 2 |
Crème Aklief | Crème Véhicule | Crème Aklief | Crème Véhicule |
N= 612 | N= 596 | N= 602 | N= 610 |
Taux de succès basé sur IGA, (% des patients) Amélioration d’au moins 2 grades et IGA de « sans symptôme » (0) ou « presque sans symptôme » (1) | 29,4a | 19,5 | 42,3a | 25,7 |
Lésions inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale | -19,0a | -15,4 | -24,2a | -18,7 |
Lésions non inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale | -25,0a | -17,9 | -30,1a | -21,6 |
a) p˂ 0,001 vs. véhicule
Tableau 4 : Amélioration de l’acné du tronc suivant l’échelle PGA (Physician's Global Assessment) et modification du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter sur le tronc ; imputation multiple)
| Étude 1 | Étude 2 |
| Crème Aklief | Crème Véhicule | Crème Aklief | Crème Véhicule |
N= 600 | N= 585 | N= 598 | N= 609 |
Taux de succès basé sur PGA, (% des patients) Amélioration d’au moins 2 grades et PGA de « sans symptôme » (0) ou « presque sans symptôme » (1) | 35,7a | 25,0 | 42,6a | 29,9 |
Lésions inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale | -21,4a | -18,8 | -25,5a | -19,8 |
Lésions non inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale | -21,9a | -17,8 | -25,9a | -20,8 |
a) p˂ 0,001 vs. véhicule
Pharmacocinétique
Absorption
L’absorption du trifarotène de la crème Aklief été évaluée dans deux études cliniques pharmacocinétiques dans le cas d’une application maximale (MUsT, Maximal Usage Trial/Essai d’utilisation maximale), incluant 19 adultes et 17 enfants (10-17 ans) atteints d’acné vulgaire. Les patients ont été traités une fois par jour pendant 30 jours avec 2 grammes de crème Aklief appliquée sur le visage, les épaules, la poitrine et le haut du dos. Après 4 semaines de traitement, 7 des 19 (37 %) adultes ont présenté des concentrations plasmatiques quantifiables de trifarotène. La valeur Cmax se trouvait entre une valeur inférieure à la limite de détection (LOQ <5 pg/ml) et 10 pg/ml et la valeur ASC0-24h se trouvait entre 75 et 104 pg*h/ml.
Trois des 17 (18 %) enfants ont présenté une exposition systémique quantifiable. La valeur Cmax se trouvait entre une valeur inférieure à la limite de détection (LOQ <5 pg/ml) et 9 pg/ml et la valeur ASC0-24h se trouvait entre 89 et 106 pg*h/ml.
Après 2 semaines d’administration topique, l’état d’équilibre a été atteint chez l’adulte et l’enfant. Aucune accumulation de médicaments n’est prévue avec une utilisation à long terme.
Distribution
Le trifarotène pénètre dans la peau avec une distribution exponentielle du stratum corneum à l’épiderme et au derme.
Une étude in vitro a montré que le trifarotène se lie à plus de 99,9 % aux protéines plasmatiques. Aucune liaison significative du trifarotène avec les érythrocytes n’a été observée.
Métabolisme
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes CYP450 recombinantes ont montré que le trifarotène est principalement métabolisé par les CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP2B6.
Interactions médicamenteuses potentielles Des études in vitro montrent que la crème Aklief à des concentrations thérapeutiques n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 et n’induit pas les CYP1A2, 2B6 ou 3A4.
Des études in vitro ont montré que la crème Aklief à des concentrations thérapeutiques n’inhibe pas les transporteurs d’influx MATE, OATP, OAT ou OCT, ni les transporteurs d’efflux BCRP, PgP, ESBP ou MPR.
Elimination
Non pertinent.
Données précliniques
Remarque : Les multiplicateurs utilisés pour comparer l’exposition systémique chez l’animal sont basés sur des comparaisons avec l’ASC (Area Under the Curve) pour une dose topique de 2 g de crème Aklief appliquée chez les humains une fois par jour.
D’après les études classiques sur la pharmacologie d’innocuité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la phototoxicité et le potentiel cancérogène, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les humains.
Dans les études de toxicité cutanée à doses répétées, réalisées chez des porcs de plus de 9 mois, l’exposition systémique au trifarotène était généralement très faible et était généralement inférieure à la limite de détection. Il n’y a pas eu d’effets systémiques et le seul résultat significatif a été une irritation cutanée réversible aux sites d’administration.
Des études cutanées effectuées sur les souris ont montré des effets minimes à modérés dans l’estomac et les os, en raison de l’absorption probable par la langue.
Les résultats observés sont les effets connus des rétinoïdes et ont été confirmés par des études systémiques chez le rat et le chien.
Après administration orale chez le rat et le chien, à haute exposition systémique, le trifarotène a entraîné une toxicité rétinoïde caractéristique de la peau, de la rate, des os, de l’estomac et des testicules chez au moins une espèce.
Chez le rat, aucun effet indésirable n’a été observé (NOAEL) à 0,5 mg/kg/jour chez les mâles et 0,2 mg/kg/jour chez les femelles, ce qui correspond à une marge de sécurité par rapport à l’exposition maximale chez l’humain d’au moins 601.
Après administration orale à des chiens, une dégénérescence des cellules germinales avec des cellules germinales pycnotiques/apoptotiques a été constatée à partir de la dose la plus faible testée de 0,02 mg/kg/jour. Tous les animaux présentant ce résultat présentaient également une hypospermatogenèse et des débris dans les épididymes. Ces résultats n’étaient pas rétablis après 8 semaines, ce qui suggère un effet beaucoup plus important et peut-être chronique.
L’exposition à cette dose était au moins 1170 fois supérieure à l’exposition maximale chez les patients. Cependant, chez le rat, le trifarotène administré par voie orale n’a pas eu d’effet négatif sur la fertilité lors d’expositions correspondant respectivement à 1754 fois (mâles) ou 1877 fois (femelles) l’exposition humaine à une dose de 2 g.
Dans des études sur la reproduction animale, l’administration orale de trifarotène chez des rates et lapines gravides pendant l’organogénèse s’est révélée tératogène et embryotoxique. Les expositions systémiques (ASC) correspondaient dans ce cas, comparé à celles observées chez les humains, à une exposition 1614 supérieure chez les rats et à une exposition 800 fois supérieure chez les lapins.
Le trifarotène ne s’est pas révélé tératogène chez les rats et les lapins à des expositions systémiques correspondant respectivement à 534 et 98 fois à celles observées chez les humains.
Le trifarotène n’a eu aucun effet sur le développement prénatal et postnatal chez les rats, jusqu’aux doses orales les plus élevées testées et aux expositions systémiques correspondantes (ASC), qui correspondaient à 595 fois l’exposition observée chez les humains.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Conservation après ouverture
Se conserve 6 mois après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 à 25 °C).
Tenir hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67 632 (Swissmedic)
Présentation
Flacon-pompe de 75 g (B).
Titulaire de l’autorisation
Galderma SA, 6300 Zoug
Mise à jour de l’information
Décembre 2022.