AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Aklief Creme

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trifaroten

Hilfsstoffe

Gereinigtes Wasser, Propylenglykol (E1520) 300 mg/g, Allantoin, mittelkettige Triglyceride, Phenoxyethanol, Cyclomethicon, Acrylamid / Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer, Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat, Isohexadecan, Ethanol 50 mg/g

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ein Gramm Creme enthält 50 Mikrogramm Trifaroten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aklief ist angezeigt zur topischen Behandlung mittelschwerer* Acne vulgaris im Gesicht und/oder am Rumpf von Patienten ab 12 Jahren, wenn mehr als die Hälfte der Oberfläche betroffen ist, bei Vorliegen zahlreicher Komedonen, Papeln und Pusteln.

* Siehe Rubrik Eigenschaften/ Wirkungen, Tabelle 2

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Aklief -Creme sollte einmal täglich abends dünn auf die saubere, trockene Haut aller betroffenen Hautareale im Gesicht und/oder am Rumpf auftragen werden.

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer sollte auf Grundlage des klinischen Gesamtzustands vom Arzt festgelegt werden. In klinischen Studien wurde Aklief-Creme nicht länger als 1 Jahr angewendet. Es wird empfohlen, dass der Arzt bzw. die Ärztin die kontinuierliche Verbesserung nach drei Monaten Behandlung beurteilt.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Aklief wurde bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aklief bei älteren Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aklief wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht ausreichend untersucht.

Art der Anwendung

Nur zur Anwendung auf der Haut.

Einmal täglich abends eine dünne Schicht Aklief Creme auf die saubere und trockene Haut der betroffenen Areale im Gesicht und/oder am Rumpf auftragen:

-Ein Hub des Pumpdispensers sollte ausreichen, um das Gesicht (d. h. Stirn, Wangen, Nase und Kinn) einzucremen.

-Zwei Hübe sollten ausreichen, um den oberen Rumpf (d. h. erreichbarer oberer Rücken, Schultern und Brust) einzucremen. Ein zusätzlicher Hub kann für den mittleren und unteren Rücken verwendet werden, wenn dieser von Akne betroffen ist.

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, den Kontakt mit den Augen, Lippen und Schleimhäuten zu vermeiden und sich nach dem Auftragen der Creme die Hände zu waschen.

Es wird empfohlen, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden, wobei vor und nach dem Auftragen der Aklief Creme eine (1) Stunde Zeit gelassen werden sollte, damit die Haut trocknen kann.

Kontraindikationen

·Schwangerschaft (siehe Abschnitt Schwangerschaft, Stillzeit)

·Frauen, die eine Schwangerschaft planen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Anwendung von Aklief Creme können Erytheme, Schuppung, Trockenheit sowie Stechen/Brennen auftreten. Die meisten dieser Reaktionen sind leicht bis mittelschwer, nur wenige sind schwerwiegend (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Der maximale Schweregrad trat typischerweise innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf und ging im Verlauf der weiteren Anwendung des Arzneimittels zurück. Um das Risiko solcher Reaktionen zu verringern, sollten die Patienten angewiesen werden, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden und eine (1) Stunde Zeit vor und nach dem Auftragen der Aklief Creme zu lassen. Gegebenenfalls kann die Aklief Creme seltener aufgetragen oder die Anwendung vorübergehend eingestellt werden. Wenn die schwerwiegenden Reaktionen trotz Massnahmen zu ihrer Abschwächung andauern, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Da die Aklief Creme lokale Reizungen hervorrufen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell reizenden topischen Produkten (medizinische oder scheuernde Seifen und Reiniger, Seifen und Kosmetika mit starker hauttrocknender Wirkung) und Produkten mit hohen Alkoholkonzentrationen vermieden werden.

Das Produkt sollte nicht auf Schnittverletzungen, Abschürfungen sowie ekzematöse oder sonnenverbrannte Haut aufgetragen werden. Wie bei anderen Retinoiden sollte bei den mit Aklief behandelten Hautarealen auf eine Haarentfernung mit Wachs verzichtet werden. Aklief ist nicht für die orale, ophthalmische oder intravaginale Anwendung geeignet.

Aklief sollte nicht mit den Augen, Lippen oder Schleimhäuten in Kontakt kommen. Wenn Creme ins Auge gelangt, muss sie sofort mit reichlich warmem Wasser ausgespült werden.

Die übermässige Exposition gegenüber Sonnenlicht, einschliesslich Höhensonnen und Lichttherapie, sollte während der Behandlung auf ein Minimum beschränkt werden. Wenn eine Sonnenexposition nicht verhindert werden kann, sollte den Patienten empfohlen werden, einen wasserresistenten Breitband-Sonnenschutz mit einem Sonnenschutzfaktor (SPF) von 30 oder höher zu benutzen und schützende Kleidungen zu tragen.

Aklief Creme darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft und Stillzeit»).

Dieses Produkt enthält Propylenglykol (E1520), welches Hautreizungen hervorrufen kann.

Aklief enthält ausserdem 50 mg Alkohol (Ethanol) in jedem Gramm, was 5 % w/w entspricht. Er kann auf geschädigter Haut ein brennendes Gefühl verursachen.

Interaktionen

Wirkung von Aklief auf andere Arzneimittel

Eine klinische Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie ergab keine Hinweise, dass die topische Anwendung von Trifaroten die Konzentrationen von systemischen oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) beeinflusst.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Aklief

Es wurden keine klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien durchgeführt, um die Auswirkungen anderer Medikamente auf systemische Trifarotenkonzentrationen zu untersuchen.

Gleichzeitig topisch verabreichte Arzneimittel:

Gleichzeitig topisch verabreichte Arzneimittel wurden nicht spezifisch untersucht. In den pivotalen Studien waren folgende topischen Produkte zur Anwendung zulässig:

-Sonnencreme,

-nicht-komedogene und hypoallergene Feuchtigkeitscreme (nach Wunsch, aber unter Einhaltung des etwa 1-stündigen Intervalls vor und nach dem Auftragen der Studienmedikation)

-Topische Antibiotika, die gegen lokalisierte Pusteln verschrieben wurden (z. B. zur punktuellen Behandlung)

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemässer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu einer niedrigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z.B. verletzte Hautbarriere, übermässiger Gebrauch), die zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen können.

Aklief ist während der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Aklief darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, nicht verwendet werden.

Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe von Trifaroten mit hoher systemischer Exposition eine Reproduktionstoxizität und Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Wird Aklief während der Schwangerschaft (versehentlich) angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trifaroten oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Trifaroten war nach oraler Verabreichung in der Milch von Ratten nachweisbar.

Es liegen keinerlei Daten zum Übergang von topisch appliziertem Trifaroten in die Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte Aklief während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Aklief am Menschen durchgeführt.

In Hunden wurden Hodentoxizitäten beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Aklief auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen wurde nicht spezifisch untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Reizung am Verabreichungsort, Pruritus am Verabreichungsort und Sonnenbrand. Sie traten in der Gesamtpopulation der 12-wöchigen zulassungsrelevanten Studien mit einer Inzidenz von 2.4% bis 6.9% der mit Aklief Creme behandelten Patienten auf.

Bei der Anwendung von Aklief Creme können lokale Hautreaktionen (Erytheme, Schuppung, Trockenheit und Stechen/Brennen) auftreten. Diese Hautreaktionen sind sehr häufig (Siehe unten Abschnitt «Lokale Verträglichkeit» und Tabelle 1).

Zusammenfassung der Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen, die in den 12-wöchigen Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studien an 1220 Patienten gemeldet wurden, die mit Aklief behandelt wurden (und bei denen die Rate für die Aklief Creme diejenige für die Vehikel Creme übersteigt), sind in der nachfolgenden Liste dargestellt.

Nachstehend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis 1<100), selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hautirritation, Pruritus

Gelegentlich: Schmerzen, Trockenheit, Hautverfärbung, Erosion, Ausschlag, Schwellung

Selten: Erythem, Urtikaria, Bläschen (Vesikel)

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Sonnenbrand

Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes

Gelegentlich: Hautirritation, Akne, Allergische Dermatitis, Erythem

Selten: Asteatotisches Ekzem, Seborrhoische Dermatitis, Hautbrennen, Hautfissuren, Hyperpigmentierung der Haut

Augenerkrankungen

Selten: Exfoliation (Hautschuppung) am Augenlid, Augenlidödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Cheilitis

Gefässerkrankungen

Selten: Erröten (Flushing)

Lokale Verträglichkeit

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Nebenwirkungen wurden die lokale Verträglichkeit und Symptome von Schuppung, Trockenheit, Erythem und Stechen/Brennen getrennt erfasst, um das Verträglichkeitsprofil der Aklief Creme besser zu charakterisieren (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Reaktionen an der Anwendungsstelle nach Behandlungsstart

Der maximale Schweregrad der Lokalreaktionen wurde im Mittel in Woche 1 für das Gesicht und in den Wochen 2 bis 4 für die Behandlung des Rumpfs erreicht, anschliessend gingen die Symptome zurück (siehe Langzeitdaten zur Sicherheit).

Langzeitdaten zur Sicherheit

In einer einjährigen Open-Label-Sicherheitsstudie mit 453 Patienten von 9 Jahren und älter, mit Akne vulgaris im Gesicht und am Rumpf waren insgesamt 18 Patienten 9 bis 11 Jahre alt, wovon 13 Patienten (72,2%) die Studie abschlossen; 268 Patienten 12 bis 17 Jahre alt, wovon 209 Patienten (78,0%) die Studie abschlossen; und 169 Patienten mindestens 18 Jahre alt, wovon 126 Patienten (74,6%) die Studie abschlossen.

Das Nebenwirkungsmuster der Patienten, die mit Aklief Creme behandelt wurden, war ähnlich wie in den 12-wöchigen Vehikel-kontrollierten Studien.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Phase-III-Studien wurden 37 Kinder mit Akne vulgaris im Alter von 9 bis 11 Jahren mit Aklief Creme behandelt, davon 18 bis zu einem Jahr lang. In dieser Altersgruppe war die Patientenzahl gering, weshalb Sicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend untersucht und beurteilt werden konnten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aklief ist nur für die einmal tägliche Anwendung auf der Haut bestimmt.

Durch eine übermässige Anwendung werden keine schnelleren oder besseren Ergebnisse erzielt, und es können ausgeprägte Rötungen, Schuppungen oder Hautbeschwerden auftreten. In diesem Fall sollte die Anwendung abgebrochen, eine Feuchtigkeitscreme angewendet werden und so lange gewartet werden, bis sich die Haut erholt hat.

Behandlung: Im Falle einer akuten versehentlichen Einnahme sollten im Falle von Schläfrigkeit, Reizbarkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, intrakranieller Hypertonie angemessene Massnahmen zur Symptombehebung ergriffen werden. Die chronische Einnahme des Arzneimittels kann zu gleichen Nebenwirkungen führen wie solche, die mit einer übermässigen Einnahme von Vitamin A assoziiert werden. Solche Nebenwirkungen sind unter anderem verschwommenes Sehen, Knochenschmerzen, Appetitlosigkeit, Schwindelgefühl, Übelkeit und Erbrechen, Empfindlichkeit gegenüber dem Sonnenlicht, trockene, juckende oder sich abschälende Haut, Geschwüre im Mund, Haarausfall, Gelbsucht, Infektion der Atemwege, Verwirrung und brüchige Fingernägel.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne vulgaris

ATC-Code D10AD06

Wirkungsmechanismus

Trifaroten, ist ein chemisch stabiles Terphenylsäurederivat mit retinoid ähnlicher Aktivität. Es ist ein wirksamer RARgAgonist, der sich durch seine hohe Spezifität für diesen Rezeptor verglichen zu RAR_a und RAR_b (50- bzw. 8-fach, Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Aktivität nicht eingerechnet) auszeichnet.

Darüber hinaus moduliert Trifaroten die Retinoid-Zielgene (Differenzierungs- und Entzündungsprozesse) in immobilisierten Keratinozyten und rekonstruierter Epidermis.

Pharmakodynamik

Trifaroten hat im Rhino-Maus-Modell eine ausgeprägte komedolytische Aktivität gezeigt, die eine verringerte Komedonenzahl und eine deutlich erhöhte Epidermisdicke zur Folge hat. In diesem Modell zeigte Trifaroten die gleiche komedolytische Wirkung wie andere bekannte Retinoide, bei einer etwa 10-mal niedrigeren Dosis.

Trifaroten hat auch entzündungshemmende und depigmentierende Wirkungen gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Einmal täglich abends aufgetragene Aklief Creme wurde 12 Wochen lang in 2 randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Parallelgruppen-Studien gleichen Designs evaluiert. Insgesamt wurden 2420 Patienten im Alter von mindestens 9 Jahren mit mittelschwerer Akne vulgaris im Gesicht und am Rumpf (letzteres optional für Kinder zwischen 9 und 11 Jahren) in die Studien eingeschlossen.

Der Akne-Schweregrad wurde für jeden anatomischen Bereich separat auf einer 5-Punkte-Skala, im Gesicht (Investigator's Global Assessment, IGA) und am Rumpf (Physician's Global Assessment, PGA) bewertet, wobei die Akne vulgaris als „mittelschwer“ definiert wurde, wenn „Grad 3-Mittelschwer“ (siehe Tabelle 2) zutraf.

Tabelle 2.Skala für den Akne-Schweregrad nach Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA)

Es gab drei co-primäre und drei identische co-sekundäre Studienendpunkte zur Wirksamkeit im Gesicht und am Rumpf in beiden Pivotalstudien: 1) Erfolgsrate basierend auf dem Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA), definiert als Prozentsatz der Studienteilnehmer mit «erscheinungsfreier» oder «annähernd erscheinungsfreier» Haut (Grad 0 oder 1) und einer Verbesserung um mindestens 2 Grade in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert, sowie absolute Veränderungen in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert der 2) entzündlichen Läsionen (Papeln und Pusteln) und 3) nicht-entzündlichen Läsionen (Komedonen).

Insgesamt waren 87% der Patienten hellhäutig und 55% weiblich. 34 (1,4%) Patienten waren 9 bis 11 Jahre alt, 1128 (47%) Probanden waren 12 bis 17 Jahre alt, und 1258 (52%) Probanden waren mindestens 18 Jahre alt. Alle Patienten hatten eine mittelschwere Akne vulgaris im Gesicht und 99% am Rumpf. Zu Studienbeginn hatten die Probanden zwischen 7 und 200 (Durchschnitt: 36) entzündliche Läsionen im Gesicht und zwischen 0 und 220 (Durchschnitt: 38) am Rumpf. Ausserdem hatten die Patienten zwischen 21 und 305 (Durchschnitt: 52) nicht-entzündliche Läsionen im Gesicht und zwischen 0 und 260 (Durchschnitt: 46) am Rumpf.

Die IGA und PGA-Erfolgsraten und die mittlere absolute Reduktion der Akne-Läsionszahlen gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen Behandlung sind in den folgenden Tabellen dargestellt:

Tabelle 3: Verbesserung der Gesichtsakne nach «Investigator's Global Assessment» (IGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat; Mehrfachimputation)

a) p˂ 0,001 vs. Vehikel

Tabelle 4: Verbesserung der Akne am Rumpf nach «Physician's Global Assessment» (PGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat am Rumpf; Mehrfachimputation)

a ) p˂ 0,001 vs. Vehikel

Pharmakokinetik

Absorption

Die Resorption von Trifaroten aus der Aklief Creme wurde in zwei klinischen Studien zur Pharmakokinetik bei maximaler Anwendung (Maximal Usage Trial, MUsT) untersucht, an denen 19 Erwachsene und 17 Kinder (10-17 Jahre) mit Akne vulgaris teilnahmen. Bei den Probanden wurden 30 Tage lang einmal täglich 2 Gramm Aklief auf Gesicht, Schultern, Brust und den oberen Rücken aufgetragen. Nach 4 Behandlungswochen wiesen 7 der 19 (37%) erwachsenen Probanden quantifizierbare Trifaroten-Plasmaspiegel auf. C_max lag zwischen einem Wert unterhalb der Nachweisgrenze (LOQ <5 pg/ml) und 10 pg/ml und AUC_0-24h lag zwischen 75 und 104 pg*hr/ml.

Drei der 17 (18%) pädiatrischen Probanden wiesen eine quantifizierbare systemische Exposition auf. Cmax lag zwischen einem Wert unterhalb der Nachweisgrenze (LOQ <5 pg/ml) und 9 pg/ml und AUC_0-24h lag zwischen 89 und 106 pg*hr/ml.

Nach 2 Wochen topischer Verabreichung wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Probanden der Steady State erreicht. Bei langfristiger Anwendung ist keine Medikamentenakkumulation zu erwarten.

Distribution

Trifaroten dringt mit einer exponentiellen Verteilung vom Stratum corneum zur Epidermis und Dermis in die Haut ein.

Eine in-vitro-Studie zeigte, dass Trifaroten zu über 99,9% an Plasmaproteine gebunden ist. Es wurde keine signifikante Bindung von Trifaroten an Erythrozyten beobachtet.

Metabolismus

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen und rekombinanten CYP450-Enzymen haben gezeigt, dass Trifaroten in erster Linie durch CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 und in geringerem Masse durch CYP2B6 metabolisiert wird.

Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen In-vitro-Studien zeigen, dass Aklief Creme in therapeutischen Konzentrationen die CYP450-Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 nicht hemmt und CYP1A2, 2B6 oder 3A4 nicht induziert.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Aklief Creme in therapeutischen Konzentrationen weder die MATE-, OATP-, OAT- oder OCT-Aufnahmetransporter noch die BCRP-, PgP-, BSEP- oder MPR-Effluxtransporter hemmt.

Elimination

Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Hinweis: Die Multiplikatoren für den Vergleich der systemischen Exposition bei Tieren verglichen zum Menschen basieren auf AUC-Vergleichen (Area Under the Curve) für eine topische Dosis von 2 g Aklief Creme beim Menschen, die einmal täglich aufgetragen wurde.

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter oraler Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur dermalen Toxizität bei wiederholter Dosis an Minischweinen über maximal 9 Monate war die systemische Exposition gegenüber Trifaroten sehr gering und lag im Allgemeinen unter der Nachweisgrenze. Es gab keine systemischen Effekte und der einzige nennenswerte Befund bestand in einer reversiblen Hautreizung an den Verabreichungsorten.

In Hautstudien an Mäusen wurden minimale bis leichte Wirkungen im Magen und in den Knochen festgestellt, aufgrund der wahrscheinlichen Aufnahme durch Lecken.

Die beobachteten Befunde sind bekannte Wirkungen von Retinoiden und konnten in systemischen Studien an Ratten und Hunden bestätigt werden.

Nach einer oralen Verabreichung an Ratten und Hunde verursachte Trifaroten bei hoher systemischer Exposition eine retinoidtypische Toxizität der Haut, der Milz, der Knochen, des Magens und der Hoden bei mindestens einer Spezies.

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Ereignisse (NOAEL) bei 0,5 mg/kg/Tag bei Männchen und 0,2 mg/kg/Tag bei Weibchen festgestellt, was einer Sicherheitsmarge gegenüber der maximalen Exposition beim Menschen von mindestens 601 entspricht.

Nach einer oralen Verabreichung bei Hunden zeigte sich eine Keimzellendegeneration mit pyknotischen / apoptotischen Keimzellen bereits ab der niedrigsten Dosis von 0,02 mg/kg/Tag. Bei allen Tieren mit diesem Befund wurde auch eine Hypospermatogenese und Ablagerungen in den Nebenhoden gefunden. Diese Befunde waren nach 8 Wochen nicht abgeklungen, was für eine wesentlich umfangreichere und möglicherweise chronische Wirkung spricht.

Die Exposition bei dieser Dosis war mindestens 1170-mal höher als die maximale Exposition bei Patienten. Allerdings zeigte oral verabreichtes Trifaroten bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die Zeugungsfähigkeit bei Expositionen, die circa dem 1754-fachen (Männchen) bzw. dem 1877-fachen (Weibchen) der Exposition beim Menschen bei einer 2-g-Dosis entspricht.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde bei der oralen Verabreichung von Trifaroten bei trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese eine teratogene und embryotoxische Wirkung nachgewiesen. Die systemischen Expositionen (AUC) entsprach dabei, verglichen zu der bei Menschen beobachteten Exposition, einer 1614- Exposition bei Ratten und einer 800-fachen Exposition bei Kaninchen.

Bei systemischen Expositionen bei Ratten und Kaninchen, die dem 534- bzw. 98-fachen der beim Menschen beobachteten Exposition entsprachen, wirkte Trifaroten nicht teratogen.

Trifaroten hatte bei Ratten bis hin zu den höchsten getesteten oralen Dosen und den entsprechenden systemischen Expositionen (AUC), die dem 595- fachen der Exposition beim Menschen entsprachen, keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Anbruch 6 Monate haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67632 (Swissmedic)

Packungen

Pumpdispenser zu 75 g (B).

Zulassungsinhaberin

Galderma SA, 6300 Zug

Stand der Information

Dezember 2022