â–Ľ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Enspryng®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Satralizumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Sostanze ausiliarie
L-histidinum, acidum L-asparticum, L-argininum, poloxamera 188, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,0 ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile in una siringa preriempita.
Soluzione sterile pronta all'uso per iniezione sottocutanea (s.c.) in siringa preriempita con dispositivo di protezione dell'ago (Needle Safety Device, NSD), contenente una dose singola.
Enspryng soluzione per iniezione s.c. è un liquido da incolore a giallo chiaro in una siringa preriempita contenente 1 ml di soluzione. Ogni siringa preriempita contiene 120 mg di satralizumab.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Enspryng viene usato in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva per il trattamento delle malattie dello spettro della neuromielite ottica (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) in adulti e adolescenti nei quali sono rilevabili anticorpi IgG anti-aquaporina 4 (che sono cioè sieropositivi alle IgG AQP4).
Posologia/Impiego
Generali
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Dosaggio raccomandato
Prima di iniziare il trattamento con Enspryng devono essere effettuati i seguenti esami e accertamenti: determinazione delle infezioni croniche incluso screening per il virus dell'epatite B (HBV) e per la tubercolosi, determinazione delle transaminasi epatiche e della bilirubina sierica, aggiornamento dello stato di vaccinazione.
Nei pazienti in trattamento con Enspryng si raccomanda particolare attenzione al riconoscimento e alla diagnosi precoce delle infezioni. I pazienti devono essere informati che è necessario consultare tempestivamente un medico in presenza dei segni e sintomi di un'infezione, per consentire una diagnosi precoce delle infezioni (cfr. le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»). Ai pazienti deve essere consegnata la tessera del paziente.
Enspryng deve essere somministrato con iniezione sottocutanea.
Inizio della terapia / dose di saturazione
La dose di saturazione raccomandata è di 120 mg per iniezione s.c. ogni 2 settimane (prima dose nella settimana 0, seconda dose nella settimana 2 e terza dose nella settimana 4) per le prime tre applicazioni.
Terapia di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata è di 120 mg tramite iniezione s.c. ogni 4 settimane (a partire dalla settimana 8).
Durata della terapia
Enspryng è destinato alla terapia di lunga durata.
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)
Alterazioni degli enzimi epatici
Il trattamento con Enspryng deve essere interrotto quando l'aumento dell'alanina-aminotransferasi (ALT) o dell'aspartato-transaminasi (AST) risulta superiore a cinque volte il limite superiore della norma (LSN) e si accompagna a un aumento della bilirubina. Si sconsiglia di riprendere il trattamento.
Se l'aumento dei valori dell'ALT o dell'AST risulta superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN), ma non si accompagna a un aumento della bilirubina, il trattamento con Enspryng va interrotto. Il trattamento può proseguire (120 mg s.c. ogni 4 settimane) quando i valori di ALT e AST si collocano nuovamente nell'ambito della normalità, anche sulla base di una valutazione del rapporto tra rischio e beneficio del trattamento per il paziente. Quando si decide di proseguire il trattamento, i valori degli enzimi epatici vanno strettamente monitorati. Se in seguito si constata un nuovo aumento di AST/ALT e/o della bilirubina, il medicamento deve essere interrotto. Si sconsiglia di riprendere il trattamento.
Tabella 1: Dosaggio raccomandato per la ripresa del trattamento dopo un aumento delle transaminasi epatiche
Ultima somministrazione della dose | Dosaggio raccomandato per la ripresa del trattamento |
Meno di 12 settimane prima | Riprendere il trattamento con un dosaggio di 120 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane. |
Almeno 12 settimane prima | Riprendere il trattamento con un dosaggio di 120 mg per iniezione sottocutanea nelle settimane 0*, 2 e 4, quindi proseguire con un dosaggio di 120 mg ogni 4 settimane. |
* «0 settimane» si riferisce al momento della prima somministrazione dopo la dose saltata
Neutropenia
Se il numero dei neutrofili risulta inferiore a 1,0 x 109/l, ed è confermato in diversi test, il trattamento con Enspryng va interrotto, fino a quando il numero dei neutrofili non sia tornato a valori superiori a 1,0 x 109/l.
Terapia combinata
Enspryng può essere impiegato come monoterapia o in associazione con corticosteroidi per via orale (CO), azatioprina (AZA) o micofenolato mofetile (MMF) (cfr. rubrica «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»). Occorre inoltre tener presenti le informazioni professionali di questi preparati.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
La sicurezza e l'efficacia di Enspryng non sono state studiate in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. rubrica «Farmacocinetica - Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La sicurezza e l'efficacia di Enspryng non sono state studiate formalmente in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Poiché tuttavia Enspryng è un anticorpo monoclonale, che nell'organismo va incontro a processi di degradazione (e non viene rimosso mediante escrezione renale), probabilmente nei pazienti con insufficienza renale non occorre un aggiustamento posologico (cfr. rubrica «Farmacocinetica - Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Negli studi clinici sono stati inclusi pazienti con lieve disfunzione renale, e in questi pazienti la farmacocinetica di satralizumab non risultava modificata (cfr. rubrica «Farmacocinetica - Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti anziani
La sicurezza e l'efficacia di Enspryng non sono state studiate in pazienti anziani di età fino ai 74 anni. Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni non sono necessari aggiustamenti posologici (cfr. rubrica «Farmacocinetica - Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
La sicurezza e l'efficacia di Enspryng non sono state studiate in pazienti di età superiore ai 74 anni (cfr. rubrica «Posologia/impiego - Istruzioni posologiche speciali»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Enspryng sono state studiate in un numero limitato (N = 4) di pazienti adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni. I risultati su farmacocinetica, efficacia e sicurezza erano equiparabili ai risultati ottenuti negli adulti (cfr. rubrica «Proprietà/effetti - Efficacia clinica» e rubrica «Farmacocinetica - Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
La sicurezza e l'efficacia di Enspryng non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 12 anni.
Somministrazione ritardata o saltata della dose
Se un'iniezione non viene somministrata per qualsiasi motivo escluso un aumento degli enzimi epatici, deve essere recuperata come descritto nella tabella 2.
Tabella 2: Dosaggio raccomandato in caso di somministrazione ritardata o saltata della dose
Ultima somministrazione della dose | Dosaggio raccomandato in caso di somministrazione ritardata o saltata della dose |
Meno di 8 settimane prima durante la fase di mantenimento, oppure dose di saturazione saltata | Iniettare 120 mg per via sottocutanea il prima possibile e non aspettare la successiva dose programmata. Fase di mantenimento Dopo la somministrazione della dose ritardata o saltata, ricominciare con la somministrazione della dose ogni 4 settimane. Fase di saturazione Se la seconda dose di saturazione è stata rimandata o saltata, deve essere recuperata il prima possibile, e la terza e ultima dose di saturazione deve essere somministrata 2 settimane dopo. Se la terza dose di saturazione è stata rimandata o saltata, deve essere recuperata il prima possibile, e la prima dose di mantenimento deve essere somministrata 4 settimane dopo. |
Da 8 settimane prima a meno di 12 settimane prima | 120 mg per iniezione sottocutanea nelle settimane 0* e 2, quindi 120 mg ogni 4 settimane. |
Almeno 12 settimane prima | 120 mg per iniezione sottocutanea nelle settimane 0*, 2 e 4, quindi 120 mg ogni 4 settimane. |
* «0 settimane» si riferisce al momento della prima somministrazione dopo la dose saltata
Schema di somministrazione
La prima iniezione deve essere somministrata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Le successive iniezioni di Enspryng possono essere somministrate a casa propria da un paziente adulto/da una persona di assistenza, se il medico curante lo ritiene appropriato e se l'adulto/la persona di assistenza è padrone della tecnica di iniezione.
Se il paziente sviluppa i sintomi di una grave reazione allergica, i pazienti/le persone di assistenza devono immediatamente consultare un medico e informarsi presso il medico curante sulla possibilità di proseguire o meno il trattamento con Enspryng.
Modo di somministrazione
Iniezione sottocutanea (s.c.)
Enspryng deve essere somministrato con iniezione sottocutanea.
I siti di iniezione sono la parete addominale e la coscia. I siti di iniezione devono essere alternati, e le iniezioni non dovranno mai essere effettuate su nei, cicatrici o in zone cutanee sensibili alla pressione, lese, arrossate, indurite o comunque non integre.
Istruzioni dettagliate sulla somministrazione di Enspryng sono consultabili nelle «indicazioni per la manipolazione».
Controindicazioni
Enspryng è controindicato nei pazienti con:
·ipersensibilità nota a satralizumab o una delle sostanze ausiliarie
·infezione attiva da virus dell'epatite B (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)
·tubercolosi attiva o tubercolosi latente non trattata (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)
Avvertenze e misure precauzionali
Infezioni
Un aumento del rischio di infezioni, incluse infezioni gravi e potenzialmente fatali, si è verificato nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'IL-6, tra cui Enspryng.
Nei pazienti con infezioni attive, incluse infezioni localizzate, la somministrazione di Enspryng deve essere rimandata fino alla risoluzione dell'infezione (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Posologia/impiego - Somministrazione ritardata o saltata della dose»). Inoltre, in caso di infezioni gravi o opportunistiche, si deve iniziare una terapia adeguata con un ulteriore monitoraggio. I pazienti con infezioni ricorrenti o i pazienti affetti da malattie di base che favoriscono l'insorgenza di infezioni (ad es. diverticolite, diabete e pneumopatia interstiziale) devono essere trattati con cautela.
Immunosoppressione
Durante il trattamento con Enspryng, la risposta immunitaria umorale può risultare compromessa.
Riattivazione dell'epatite B
In associazione con altre terapie immunosoppressive è stata riportata una riattivazione dell'epatite B. Negli studi clinici con Enspryng, i pazienti positivi al test per l'epatite sono stati esclusi dalla partecipazione. Prima dell'inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per l'HBV secondo le linee guida locali. I pazienti con epatite attiva (ossia un'infezione attiva confermata da risultati positivi nei test per la rilevazione di HBsAg e anti-HB) non devono essere trattati con Enspryng (cfr. rubrica «Controindicazioni»). I pazienti con sierologia positiva (ossia negativi per HBsAg e positivi per gli anticorpi anti-HBc [HBcAb+] o portatori di HBV [positivi per l'antigene di superficie, HBsAg+]) devono consultare uno specialista in malattie epatiche prima dell'inizio del trattamento e devono essere monitorati e assistiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione dell'epatite B.
Tubercolosi
Casi di tubercolosi si sono verificati in pazienti trattati con altri antagonisti del recettore dell'interleuchina-6. Come raccomandato anche per altre terapie immunomodulatorie, prima dell'inizio della terapia con Enspryng tutti i pazienti devono essere valutati in termini di fattori di rischio per la tubercolosi e presenza di un'infezione tubercolare latente. Prima dell'inizio della terapia con Enspryng, i pazienti con tubercolosi latente devono essere trattati con una terapia antimicobatterica standard in consultazione con uno specialista in malattie infettive. Anche in presenza di un test iniziale per la tubercolosi negativo, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di tubercolosi durante il trattamento con Enspryng.
Vaccinazioni
Insieme a Enspryng non devono essere somministrati vaccini vivi o vaccini vivi attenuati, poiché in questi casi non è dimostrata la sicurezza clinica. L'intervallo di tempo tra la somministrazione di vaccini vivi e l'inizio della terapia con Enspryng deve corrispondere alle attuali linee guida sulle vaccinazioni riferibili ai principi attivi immunomodulanti/immunosoppressori.
Non sono disponibili dati sugli effetti di una vaccinazione in pazienti che ricevono Enspryng. In tutti i pazienti, prima di iniziare la terapia con Enspryng, si raccomanda di aggiornare tutte le vaccinazioni in concordanza con le attuali linee guida sulle vaccinazioni.
Enzimi epatici
Durante il trattamento con Enspryng sono stati osservati aumenti lievi e moderati delle transaminasi epatiche, in prevalenza inferiori a 5 volte il limite superiore della normalità (LSN), non limitanti il trattamento e reversibili durante la somministrazione di Enspryng.
Nei primi 3 mesi di trattamento, i valori di ALT e AST devono essere controllati ogni 4 settimane, in seguito per un anno ogni 3 mesi e successivamente in base all'indicazione clinica. Per le raccomandazioni sull'interruzione del trattamento, cfr. rubrica «Posologia/impiego - Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati».
Conta dei neutrofili
In seguito al trattamento con Enspryng si sono verificate riduzioni del numero di neutrofili. Una neutropenia di grado 3 e 4 si è manifestata nel 9,6% dei pazienti trattati con Enspryng e nel 5,4% dei pazienti trattati con placebo (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).
La conta dei neutrofili dovrà essere controllata 4-8 settimane dopo l'inizio del trattamento, e anche successivamente in base all'indicazione clinica. Per raccomandazioni relative all'interruzione della terapia cfr. rubrica «Posologia/impiego».
Abuso di medicamenti e dipendenza
Non sono stati condotti studi sull'abuso di medicamenti né sulla dipendenza. Dai dati disponibili non si evince che il trattamento con Enspryng possa determinare dipendenza.
In caso di passaggio a un'altra forma di somministrazione e/o a un altro medicamento con lo stesso principio attivo si raccomanda cautela. Il paziente deve essere opportunamente controllato.
Neoplasie maligne
I medicamenti immunomodulanti possono aumentare il rischio di tumori maligni.
Non è noto l'effetto del trattamento con Enspryng sullo sviluppo di patologie maligne.
Reazioni di ipersensibilità
Nei pazienti in trattamento con biologici possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità. Prima di iniziare il trattamento, occorre informare i pazienti sui possibili sintomi di una reazione di ipersensibilità.
La prima iniezione deve essere somministrata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
Al manifestarsi di reazioni di ipersensibilità i pazienti devono immediatamente informarne il loro medico ed eventualmente recarsi presso il suo studio e cercare assistenza d'emergenza.
Eventi cardiovascolari
Gli inibitori del recettore dell'IL 6 possono aumentare il rischio di malattie cardiovascolari. Pertanto, devono essere regolarmente controllati in particolare i pazienti con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, dislipidemia e diabete mellito (ECG, misurazione della pressione arteriosa).
Parametri lipidici
Nei pazienti trattati con Enspryng sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo (parametri lipidici) (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti con aumento dei parametri lipidici devono essere trattati in base alle attuali linee guida cliniche per il trattamento dell'iperlipidemia.
Attivazione del sistema del complemento
Durante il trattamento con inibitori del recettore dell'IL-6 si può verificare l'attivazione del sistema del complemento. Sulla base dei dati clinici finora disponibili, non è stato osservato un tale effetto durante il trattamento con Enspryng. A causa dei dati limitati, tuttavia, un tale rischio per Enspryng non può essere ancora valutato con sicurezza.
Malattie demielinizzanti del SNC
Durante il trattamento con inibitori del recettore dell'IL-6 è stata osservata la comparsa di altre malattie infiammatorie del SNC. Occorre verificare l'eventuale presenza di sintomi indicativi di una malattia demielinizzante di nuova comparsa. A causa dei dati limitati, tuttavia, un tale rischio per Enspryng non può essere ancora valutato con sicurezza.
Perforazione di diverticoli/perforazione intestinale
Durante il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) con inibitori del recettore dell'IL-6 è stata osservata la comparsa di perforazione diverticolare o intestinale. Dagli studi cardine su Enspryng sono stati esclusi i pazienti con anamnesi nota di diverticolite. Non si può escludere durante il trattamento con Enspryng un aumentato rischio di perforazione diverticolare o intestinale, come succede per gli altri inibitori del recettore dell'IL-6. Nei pazienti con anamnesi di ulcere o diverticolite intestinale, Enspryng deve essere usato solo con cautela. Alla comparsa di dolori addominali acuti, i pazienti devono essere visitati immediatamente per poter riconoscere tempestivamente una eventuale perforazione gastrointestinale.
Interazioni
Con Enspryng non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica.
Interazioni farmacocinetiche
L'espressione degli enzimi epatici CYP450 viene soppressa dalle citochine, ad es. dalle citochine IL-6, che stimolano le infiammazioni croniche. Pertanto, l'espressione del CYP450 potrebbe cambiare quando viene indotta una inibizione delle citochine con Enspryng.
Per questo motivo, i pazienti che assumono medicamenti le cui dosi devono essere determinate individualmente e che sono metabolizzati da CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (ad es. atorvastatina, calcio-antagonisti, teofillina, warfarin, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine), devono essere monitorati all'inizio e al termine di una terapia con Enspryng per adattare, se necessario, le dosi di queste sostanze. In considerazione della sua lunga emivita di eliminazione, dopo il termine del trattamento, l'effetto di Enspryng sull'attività degli enzimi del CYP450 può persistere per varie settimane.
In analisi di farmacocinetica di popolazione non sono stati riscontrati effetti di AZA, corticosteroidi o MMF sulla clearance di Enspryng.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull'uso di Enspryng in donne in gravidanza.
Gli studi condotti sulle scimmie non evidenziavano una tossicità diretta con effetti sulla gravidanza, né sullo sviluppo del feto né sullo sviluppo postnatale. Negli animali, satralizumab passa la barriera placentare e nella prole degli animali trattati con satralizumab, alcuni esiti potrebbero essere correlati con l'azione farmacologica sull'IL-6 (cfr. rubrica «Dati preclinici - Tossicità per la riproduzione»). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Enspryng non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che il beneficio potenziale per la madre non superi il potenziale rischio per il feto. Poiché satralizumab passa la barriera placentare, nei bambini di madri trattate con Enspryng potrebbe sussistere un aumentato rischio di infezioni. Occorre prudenza nella somministrazione di vaccini vivi a questi bambini.
Nelle donne in età fertile deve essere preso in considerazione l'uso di un adeguato metodo contraccettivo, sia durante il trattamento sia fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di Enspryng.
Allattamento
Non è noto se Enspryng sia secreto nel latte materno umano o se sia assorbito a livello sistemico dopo l'assunzione. Le donne trattate con Enspryng non devono allattare perché le IgG vengono secrete nel latte materno umano, e a livello preclinico la secrezione nel latte umano è stata dimostrata (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Occorre valutare il beneficio dell'allattamento per il bambino in confronto al beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di Enspryng sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno rivelato una compromissione della fertilità maschile o femminile (cfr. rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine. Dai dati disponibili, tuttavia, non è riconoscibile se il trattamento con Enspryng interferisce con la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di Enspryng in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva è stata valutata in base ai dati provenienti da due studi clinici di fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo (BN40900 e BN40898), nei quali 63 pazienti hanno ricevuto una monoterapia con Enspryng e 41 pazienti una terapia con Enspryng in associazione con una terapia immunosoppressiva (cfr. rubrica «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»). L'esposizione mediana dei pazienti a satralizumab nella fase controllata in doppio cieco è stata di circa 2 anni in entrambi gli studi BN40900 e BN40898. L'esposizione mediana al placebo è stata di circa 1 anno.
Gli effetti indesiderati (EI) più frequentemente riportati erano cefalea, artralgia, leucopenia e reazioni correlate all'iniezione.
I dati di sicurezza sono limitati in considerazione del numero di pazienti esposti a Enspryng e della durata dell'esposizione. Esiste la possibilità che eventuali effetti indesiderati, relativamente rari e potenzialmente gravi non siano stati evidenziati nel programma di studio. Non si possono escludere possibili effetti di classe in associazione con altri inibitori del recettore di IL-6, come ad es. perforazione intestinale, infezioni opportunistiche compresa la tubercolosi, riattivazione dell'epatite B, aumento del rischio cardiovascolare, attivazione del sistema del complemento, malattie demielinizzanti e tumori maligni (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati da farmaci osservati negli studi clinici
In tabella 3 sono riassunti gli EI riportati in correlazione con l'uso di Enspryng in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva durante gli studi clinici. In entrambi gli studi clinici, i pazienti dei gruppi Enspryng sono stati trattati più a lungo rispetto ai pazienti del gruppo placebo (o del gruppo nel quale il placebo veniva associato con una terapia immunosoppressiva). Gli effetti indesiderati da farmaci osservato negli studi clinici (tabella 1) sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La categoria di frequenza relativa a ogni effetto indesiderato da farmaci è riportata sulla base della seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100), raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000), molto raro (<1/10'000).
Tabella 3: Riassunto degli effetti indesiderati in pazienti trattati nel contesto di studi clinici con Enspryng in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva
Effetti indesiderati (MedDRA) | Quota pazienti (%) | Categoria di frequenza per Enspryng |
Enspryng n = 104 | Placebo1 n = 74 |
Infezioni ed infestazioni |
Infezione delle vie urinarie | 18 (17,3%) | 15 (20,3%) | Molto comune |
Infezione delle vie respiratorie superiori | 20 (19,2%) | 12 (16,2%) | Molto comune |
Rinofaringite | 19 (18,3%) | 8 (10,8%) | Molto comune |
Influenza | 5 (4,8%) | 6 (8,1%) | Comune |
Patologie del sistema nervoso |
Cefalea | 20 (19,2%) | 8 (10,8%) | Molto comune |
Emicrania | 4 (3,8%) | 0 | Comune |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Reazioni correlate all'iniezione | 13 (12,5%) | 7 (9,5%) | Molto comune |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia | 14 (13,5%) | 1 (1,4%) | Molto comune |
Rigidità dell'apparato locomotore | 5 (4,8%) | 0 | Comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea | 9 (8,7%) | 3 (4,1%) | Comune |
Prurito | 6 (5,8%) | 1 (1,4%) | Comune |
Disturbi psichiatrici |
Insonnia | 6 (5,8%) | 1 (1,4%) | Comune |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Edema periferico | 5 (4,8%) | 0 | Comune |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Ipofibrinogenemia | 3 (2,9%) | 0 | Comune |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Rinite allergica | 4 (3,8%) | 0 | Comune |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperlipidemia | 14 (13,5%) | 9 (12,2%) | Molto comune |
Esami diagnostici |
Leucopenia | 14 (13,5%) | 4 (5,4%) | Molto comune |
Iperbilirubinemia | 2 (1,9%) | 0 | Comune |
Aumento del peso corporeo | 5 (4,8%) | 2 (2,7%) | Comune |
Trombopenia | 4 (3,8%) | 2 (2,7%) | Comune |
Aumento delle transaminasi | 7 (6,7%) | 6 (8,1%) | Comune |
1 Placebo o placebo in associazione con una terapia immunosoppressiva
Descrizione di alcuni effetti collaterali selezionati
Reazioni correlate all'iniezione (RCI)
Le RCI riferite in pazienti trattati con Enspryng in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressivo, sono risultate prevalentemente da lievi a moderate e si sono manifestate generalmente entro 24 ore dalle iniezioni. I sintomi sistemici riportati più frequentemente sono stati diarrea e cefalea. Le reazioni locali nel sito dell'iniezione più frequentemente riportate sono state sensazione di calore, eritema, prurito, eruzione cutanea e dolore. Nessuna delle reazioni correlate all'iniezione ha richiesto una interruzione o una sospensione della terapia.
Infezioni
Per tenere conto della maggiore durata di trattamento nel gruppo satralizumab rispetto al gruppo placebo, i dati sulle infezioni non sono riportati soltanto in percentuali, ma anche in eventi per 100 anni-paziente (eventi che si manifestano in 100 pazienti dopo 1 anno di trattamento).
Nello studio svolto con Enspryng in monoterapia, la frequenza delle infezioni insorte nei pazienti trattati con Enspryng risultava di 99,8 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 82,4; 119,8) e di 34/63 pazienti [54,0% (IC 95%: 40,94%; 66,61%)] rispetto a 162,6 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 125,8; 206,9) e 14/32 pazienti [43,8% (IC 95%: 26,36%; 62,34%)] nei pazienti del gruppo placebo. La frequenza delle infezioni gravi risultava di 5,2 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 1,9; 11,3) e di 6/63 pazienti [9,5% (IC 95%: 3,58%; 19,59%)] nei pazienti trattati con Enspryng rispetto a 9,9 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 2,7; 25,2) e 3/32 pazienti [9,4% (IC 95%: 1,98%; 25,02%)] nei pazienti del gruppo placebo.
Nei pazienti in trattamento con Enspryng in associazione con una terapia immunosoppressiva (TIS), la frequenza delle infezioni era di 132,5 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 108,2; 160,5) e di 28/41 pazienti [68,3% (IC 95%: 51,91%; 81,92%)] rispetto a 149,6 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 120,1; 184,1) e 26/42 pazienti [61,9% (IC 95%: 45,64%; 76,43%)] nei pazienti che ricevevano un placebo associato a TIS. La frequenza di infezioni gravi era di 2,6 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 0,3; 9,2) e di 2/41 pazienti [4,9% (IC 95%: 0,60%; 16,53%)] rispetto a 5,0 eventi/100 anni-paziente (IC 95%: 1,0; 14,7) e 3/42 pazienti [7,1% (IC 95%: 1,50%; 19,48%)] tra i pazienti che ricevevano placebo associato a TIS.
Aumento del peso corporeo
Durante la fase di trattamento in doppio cieco, un aumento del peso corporeo ≥7% rispetto al valore basale è stato osservato nel 26,0% dei pazienti trattati con Enspryng (in monoterapia o in combinazione con una terapia immunosoppressiva) e nel 6,8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (o placebo in combinazione con una terapia immunosoppressiva). Un aumento del peso corporeo ≥15% rispetto al valore basale è stato osservato nel 3,8% dei pazienti trattati con Enspryng (in monoterapia o in combinazione con una terapia immunosoppressiva) e nel 2,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (o placebo in combinazione con una terapia immunosoppressiva).
Anomalie di laboratorio
Neutrofili
È stata rilevata una diminuzione del numero dei neutrofili durante la fase di trattamento in doppio cieco nel 31,7% dei pazienti trattati con Enspryng (in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva) e nel 21,6% dei pazienti trattati con placebo (da solo o in associazione con una terapia immunosoppressiva). Nella maggior parte dei casi, la diminuzione del numero dei neutrofili è risultata transitoria o intermittente.
Tra i pazienti nel braccio Enspryng, il 9,6% presentava un valore dei neutrofili inferiore a 1 x 109/l, rispetto al 5,4% nel braccio placebo o nel braccio placebo con una terapia immunosoppressiva; questo dato non coincideva cronologicamente con gravi infezioni.
Trombociti
È stata rilevata una diminuzione del numero dei trombociti durante la fase di trattamento in doppio cieco nel 24,0% dei pazienti trattati con Enspryng (in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva) e nel 9,5% dei pazienti trattati con placebo (da solo o in associazione con una terapia immunosoppressiva). La diminuzione del numero dei trombociti non coincideva con eventi emorragici.
La diminuzione del numero dei trombociti era transitoria e non risultava inferiore a 75 x 109/l. In nessun paziente il numero dei trombociti scendeva a ≤50 x 109/l.
Enzimi epatici
Sono stati rilevati aumenti dei valori di AST e ALT durante la fase di trattamento in doppio cieco rispettivamente nel 27,9% e nel 18,3% dei pazienti trattati con Enspryng (in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva) e rispettivamente nel 12,2% e nel 13,5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (da solo o associato a una terapia immunosoppressiva). Gli aumenti generalmente si collocavano a livelli inferiori al triplo del limite superiore della norma, erano transitori e reversibili senza interruzione del trattamento con Enspryng.
Aumenti dell'ALT o dell'AST superiori al triplo del valore superiore della norma si sono presentati rispettivamente nel 2,9% e nel 1,9% dei pazienti trattati con Enspryng in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva, ma non sono stati accompagnati da un aumento della bilirubina totale. In un paziente trattato con Enspryng in associazione con una terapia immunosoppressiva sono stati misurati, 4 settimane dopo l'inizio della terapia, aumenti dell'ALT superiori a 5 volte il limite superiore della normalità, che si sono normalizzati dopo la sospensione di Enspryng.
Valori lipidici
Sono stati misurati aumenti del colesterolo totale a livelli superiori a 7,75 mmol/l durante la fase di trattamento in doppio cieco nel 10,6 % dei pazienti trattati con Enspryng (in monoterapia o in associazione con una terapia immunosoppressiva) e nell'1,4 % dei pazienti trattati con placebo (da solo o in associazione con una terapia immunosoppressiva). Nel 20,2 % dei pazienti trattati con Enspryng si sono manifestati aumenti dei trigliceridi a livelli superiori ai 3,42 mmol/l, rispetto ai 10,8 % dei pazienti del gruppo placebo. Gli aumenti dei valori lipidici non hanno richiesto l'interruzione della somministrazione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva nei pazienti affetti da neuromielite ottica (NMO) o NMOSD. Non sono disponibili esperienze con posologia eccessiva nei pazienti affetti da NMO o NMOSD.
Segni e sintomi
In uno studio di fase I, volontari adulti sani hanno ricevuto con somministrazione sottocutanea una singola dose fino a 240 mg di Enspryng, senza che siano comparsi eventi indesiderati gravi.
Trattamento
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere strettamente monitorato e deve ricevere un trattamento adeguato in base ai sintomi. Se necessario, occorre prendere misure di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC:
L04AC19
Meccanismo d'azione
Satralizumab è un anticorpo monoclonale IgG2 umanizzato (MAB), che si lega ai recettori umani di membrana e solubili dell'IL-6 (IL-6R), impendendo la trasmissione del segnale mediata da IL-6 attraverso questi recettori.
L'IL-6 è una citochina pleiotropica che viene prodotta da molti tipi di cellula e che partecipa a vari processi infiammatori, per esempio all'attivazione delle cellule B, alla differenziazione delle cellule B a plasmablasti e alla produzione di autoanticorpi, all'attivazione e differenziazione delle cellule Th17, all'inibizione delle cellule T regolatorie e alla modifica della permeabilità della barriera emato-encefalica. Durante le fasi di malattia attiva risultano aumentati i livelli di IL-6 nel liquor e nel siero dei pazienti affetti da NMO e NMOSD. Alcune delle funzioni dell'IL-6 vengono messe in correlazione con la patogenesi della NMO e delle NMOSD, tra cui la formazione di autoanticorpi patologici diretti contro l'aquaporina-4 (AQP4), una proteina del canale idrico, espressa principalmente dagli astrociti del SNC.
Farmacodinamica
Durante gli studi clinici svolti con Enspryng nella NMO e nelle NMOSD sono stati riscontrati riduzioni dei valori della proteina C reattiva (CRP), del fibrinogeno e del complemento (C3, C4 e CH50).
Efficacia clinica
L'efficacia e la sicurezza di Enspryng sono state valutate in due studi clinici cardine di fase III (BN40898 e BN40900) in pazienti affetti da NMO diagnosticata AQP4-IgG-sieropositiva o sieronegativa (criteri di Wingerchuk 2006) o da NMOSD diagnosticate AQP4-IgG-sieropositive (criteri di Wingerchuk 2007). In retrospettiva, questi pazienti soddisfacevano anche i criteri più nuovi proposti dal comitato internazionale per la diagnosi di NMO (Wingerchuk et al. 2015). Gli effetti di Enspryng sono stati studiati in pazienti adulti (negli studi BN40898 e BN40900) e in pazienti adolescenti (con età dai 12 anni fino ai 18 anni, complessivamente N = 7 (N = 4 Enspryng, N = 3 Placebo) nello studio BN40898). In entrambi gli studi, l'inclusione di pazienti adulti affetti da NMO, sieronegativi per AQP4-IgG, era limitata circa al 30 % in modo tale che il collettivo di studio rispecchiasse il reale collettivo dei pazienti affetti da NMO.
In entrambi gli studi, l'indicatore primario di efficacia era il numero di recidive definite dal protocollo (PDR, protocol-defined relapse), basato su un peggioramento precedentemente stabilito dei risultati dell'EDSS (Expanded Disability Status Scale) e del FSS (Functional System Scores), confermato da un comitato indipendente per gli endpoint clinici CEC (Clinical Endpoint Committee). L'endpoint primario per l'analisi era la durata di tempo alla prima recidiva confermata dal CEC con valutazione EDSS/FSS entro 7 giorni dalla segnalazione dei sintomi da parte del paziente (recidiva aggiudicata).
Studio BN40898 (rispettivamente SA-307JG e SAkuraSky)
Lo studio BN40898 è stato uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, per la valutazione dell'efficacia di Enspryng in associazione con una terapia immunosoppressiva stabile (CO fino a 15 mg/giorno [equivalente a prednisolone], AZA fino a 3 mg/kg/die o MMF fino a 3'000 mg/die; gli adolescenti hanno ricevuto una associazione di AZA e CO o MMF e CO). Hanno partecipato allo studio 83 pazienti AQP4-IgG-sieropositivi e sieronegativi (tra cui 7 adolescenti). Durante le prime 4 settimane, i pazienti hanno ricevuto ogni 2 settimane le prime 3 dosi singole di 120 mg di Enspryng o un placebo tramite iniezione sottocutanea nella parete addominale o nella coscia e in seguito, una volta ogni 4 settimane.
Il disegno dello studio e le caratteristiche al basale del collettivo di studio sono rappresentati in tabella 4.
Lo studio è stato guidato dagli eventi e la fase di studio in doppio cieco per la valutazione dell'efficacia ha avuto termine dopo la comparsa di 26 recidive aggiudicate. Nella fase di estensione in aperto (open-label extension – OLE), durante la quale tutti i pazienti sono stati trattati con Enspryng in aperto, potevano essere accolti i pazienti che durante la fase in doppio cieco (DB) hanno presentato una recidiva (PDR) confermata dal CEC, che a causa della recidiva hanno ricevuto una terapia di salvataggio o che hanno concluso la fase in doppio cieco.
Tabella 4: Disegno dello studio e caratteristiche al basale con pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG dello studio BN40898
Nome dello studio | Studio BN40898 (Sieropositivi alle AQP4-IgG: n = 55; ITT**: n = 83) |
Disegno dello studio |
Popolazione dello studio | Pazienti adolescenti e adulti con NMO o NMOSD in trattamento stabile con una terapia immunosoppressiva. Età tra 12 e 74 anni, ≥2 recidive negli ultimi 2 anni prima dello screening (con almeno 1 recidiva nei 12 mesi prima dello screening), EDSS 0 - 6,5 |
Durata dello studio fino alla valutazione dell'efficacia | Guidata dagli eventi (26 recidive definite nel protocollo di studio e confermate dal CEC) Durata mediana del follow-up: Enspryng 139,4 settimane, placebo 40,2 settimane (in ITT Enspryng 115,1 settimane, placebo 42,5 settimane) |
Gruppi di trattamento, randomizzazione 1:1 | Gruppo A: 120 mg di Enspryng s.c. Gruppo B: Placebo |
Caratteristiche al basale dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG | Enspryng + terapia immunosoppressiva (n = 27) | Placebo + terapia immunosoppressiva (n = 28) |
Diagnosi, n (%): | | |
NMO | 19 (70,4) | 14 (50,0) |
NMOSD | 8 (29,6) | 14 (50,0) |
Età media in anni (deviazione standard) | 44,4 (15,7) | 43,4 (12,9) |
(min.-max.) | (13 – 73) | (14 – 65) |
Pazienti anziani (≥65 anni), n (%) | 3 (11,1) | 1 (3,6) |
Adolescenti (da ≥12 a < 18 anni), n (%) | 1 (3,7) | 2 (7,1) |
Distribuzione per sesso, n (%) maschili/ n (%) femminili | 0 / 27 (100) | 0 / 28 (100) |
Terapia immunosoppressiva, n (%): | | |
Corticosteroidi orali (CO) | 14 (51,9) | 13 (47,4) |
Azatioprina (AZA) | 11 (40,7) | 11 (39,3) |
Micofenolato mofetile (MMF) | 1 (3,7) | 3 (10,7) |
AZA + CO* | 0 | 0 |
MMF + CO* | 1 (3,7) | 1 (3,6) |
* Associazione approvata per pazienti adolescenti
** Intention-To-Treat (ITT)
Studio BN40900 (rispettivamente SA-309JG e SAkuraStar)
Lo studio BN40900 è stato uno studio clinico randomizzato multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia di una monoterapia con Enspryng al confronto con un placebo. Hanno partecipato allo studio 95 pazienti adulti AQP4-IgG-sieropositivi e sieronegativi. Durante le prime 4 settimane, i pazienti hanno ricevuto ogni 2 settimane le prime 3 dosi singole di 120 mg di Enspryng o un placebo tramite iniezione sottocutanea nella parete addominale o nella coscia e in seguito, una volta ogni 4 settimane.
Il disegno dello studio e le caratteristiche della popolazione di studio al basale sono rappresentati in tabella 5.
La fase di studio in doppio cieco per la valutazione dell'efficacia è terminata 1,5 anni dopo la data di randomizzazione dell'ultimo paziente accolto. È stato possibile accogliere nella fase OLE, durante la quale tutti i pazienti ricevevano in aperto il trattamento con Enspryng, i pazienti nei quali durante la fase in doppio cieco è comparsa una recidiva confermata dal CEC o che hanno concluso la fase in doppio cieco.
Tabella 5: Disegno dello studio e caratteristiche al basale con pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG dello studio BN40900
Nome dello studio | Studio BN40900 (Sieropositivi alle AQP4-IgG: n = 64; ITT: n = 95) |
Disegno dello studio |
Popolazione dello studio | Pazienti adulti con NMO o NMOSD Età 18-74 anni, ≥1 recidiva o primo evento negli ultimi 12 mesi prima dello screening, EDSS da 0 a 6,5. I pazienti avevano ricevuto un pretrattamento per prevenire una recidiva di NMOSD o non erano stati trattati. |
Durata dello studio fino alla valutazione dell'efficacia | Guidata dagli eventi (44 recidive, definite dal protocollo di studio, confermate dal CEC o 1,5 anni dopo la data di randomizzazione dell'ultimo paziente ammesso, a seconda di ciò che si verifica per primo) Durata mediana del follow-up: Enspryng 96,7 settimane, placebo 60,1 settimane (in ITT: Enspryng 95,4 settimane, placebo 60,5 settimane) |
Gruppi di trattamento, randomizzazione 2:1 | Monoterapia: Gruppo A: 120 mg di Enspryng s.c. Gruppo B: placebo |
Caratteristiche al basale dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG | Enspryng (n = 41) | Placebo (n = 23) |
Diagnosi, n (%): | | |
NMO | 26 (63,4) | 15 (65,2) |
NMOSD | 15 (36,6) | 8 (34,8) |
Età media in anni (deviazione standard) | 46,0 (12,0) | 40,1 (11,5) |
(min.-max.) | (22 – 70) | (20 – 56) |
Pazienti anziani (≥65 anni), n (%) | 1 (2,4) | 0 |
Distribuzione per sesso, n (%) maschili/ n (%) femminili | 10 (24,4) / 31 (75,6) | 1 (4,3) / 22 (95,7) |
Efficacia primaria - fase in doppio cieco
Nella popolazione ITT, il trattamento con Enspryng ha determinato una diminuzione del rischio di comparsa di una recidiva aggiudicata, statisticamente significativa, del 62% (Hazard Ratio [HR] [IC 95%]: 0,38 [0,16-0,88]; p [logrank test] = 0,0184) in caso di somministrazione in associazione con una terapia immunosoppressiva stabile (studio BN40898), e in caso di somministrazione in monoterapia è risultata una diminuzione del rischio di comparsa di una recidiva aggiudicata del 55 % (HR [IC 95%]: 0,45 [0,23-0,89]; p [logrank test] = 0,0184) (studio BN40900), rispettivamente al confronto con il placebo.
Il più intenso effetto sottogruppo è stato osservato nei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG. Nei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG il rischio relativo di comparsa di una recidiva aggiudicata nello studio BN40898 è stato ridotto del 79% (HR [IC 95%]: 0,21 [0,06-0,75]) e nello studio BN40900 del 74 % (HR [IC 95%: 0,26 [0,11-0,63]). Dopo 48 settimane, rispettivamente il 91,5% e l'82,9% dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG, trattati con Enspryng in associazione con una terapia immunosoppressiva o in monoterapia sono rimasti senza recidive aggiudicate. Dopo 96 settimane, rispettivamente il 91,5% e il 76,5% dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG trattati con Enspryng in associazione con una terapia immunosoppressiva o in monoterapia, sono rimasti senza recidive aggiudicate (cfr. tabella 6 e fig. 1 e 2). Combinando dati degli studi BN40898 e BN40900, il trattamento con Enspryng con o senza una terapia immunosoppressiva determinava nei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG una diminuzione del rischio complessivamente del 75% (HR [IC 95%]: 0,25 [0,12-0,50]). Non sono state osservate differenze riferibili alla durata del tempo alla prima recidiva aggiudicata nel gruppo dei pazienti sieronegativi alle AQP4-IgG tra quelli che hanno ricevuto Enspryng con o senza una terapia immunosoppressiva, e quelli che hanno ricevuto un placebo con o senza una terapia immunosoppressiva (BN40898 e BN40900 combinato HR [IC 95%]: 0,97 [0,41-2,33]).
Tabella 6: I più importanti endpoint di efficacia negli studi BN40898 e 40900 su pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG
| BN40898 | BN40900 |
| Enspryng + terapia immunosoppressiva | Placebo + terapia immunosoppressiva | Enspryng | Placebo |
Endpoint primario nei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG |
Numero dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG (n) | 27 | 28 | 41 | 23 |
Riduzione del rischio (studi singoli) | 79% (HR: 0,21; IC 95%: 0,06; 0,75; p = 0,0086) | 74% (HR: 0,26; IC 95%: 0,11; 0,63; p = 0,0014) |
Riduzione del rischio (analisi aggregata) | 75% (HR: 0,25; IC 95%: 0,12; 0,50; p: <0,0001) |
Quota dei pazienti senza recidiva aggiudicata dopo 48 settimane | 91,5% (IC 95%: 69,64; 97,83) | 59,9% (IC 95%: 36,25; 77,25) | 82,9% (IC 95%: 67,49; 91,47) | 55,4% (IC 95%: 32,96; 73,08) |
Quota dei pazienti senza recidiva aggiudicata dopo 96 settimane | 91,5% (IC 95%: 69,64; 97,83) | 53,3% (IC 95%: 29,34; 72,38) | 76,5% (IC 95%: 59,22; 87,21) | 41,1% (IC 95%: 20,76; 60,41) |
Fig. 1: Studio BN40898: tempo alla prima recidiva aggiudicata durante la fase in doppio cieco in pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG
Fig. 2: Studio BN40900: tempo alla prima recidiva aggiudicata durante la fase in doppio cieco in pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG
Il trattamento dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG con Enspryng ha ridotto il tasso annualizzato delle recidive aggiudicate (Adjudicated Relapse Rate – ARR) rispetto al placebo nello studio BN40898 dell'88% e nello studio BN40900 del 90% (tabella 7).
Tabella 7: Tasso annualizzato delle recidive aggiudicate durante la fase in doppio cieco (modello di regressione binomiale negativa)
| BN40898 | BN40900 | Dati aggregati |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG | N = 28 | N = 27 | N = 23 | N = 41 | N = 51 | N = 68 |
Pazienti con recidiva | 12 | 3 | 13 | 9 | 25 | 12 |
Tasso annualizzato di recidiva rettificato | 0,520 | 0,063 | 2,853 | 0,275 | 1,339 | 0,136 |
Riduzione ARR relativa (rapporto tra tassi) | 88% (RR: 0,122; IC 95%: 0,027; 0,546; p = 0,0039) | 90% (RR: 0,096; IC 95%: 0,020; 0,473; p = 0,0086) | 90% (RR: 0,102; IC 95%: 0,034; 0,301; p = 0,0002) |
I pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG trattati con Enspryng necessitano più raramente di una terapia di salvataggio (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline e.v. e/o aferesi [compresa la plasmaferesi e lo scambio plasmatico]) rispetto ai pazienti trattati con placebo, e precisamente del 61% nello studio BN40898 e del 74% nello studio BN40900 (tabella 8).
Tabella 8: Ricorso a una terapia di salvataggio nei pazienti con recidiva durante la fase in doppio cieco
| BN40898 | BN40900 | Dati aggregati |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG | N = 28 | N = 27 | N = 23 | N = 41 | N = 51 | N = 68 |
Pazienti con terapia di salvataggio | 18 (64,29%) | 11 (40,74%) | 14 (60,87%) | 13 (31,71%) | 32 (62,75%) | 24 (35,29%) |
Riduzione del rischio (Odds Ratio) | 61% (OR: 0,3930; IC 95%: 0,1343; 1,1502 p = 0,0883) | 74% (OR: 0,2617; IC 95%: 0,0862; 0,7943; p = 0,0180) | 66% (OR: 0,3430; IC 95%: 0,1614; 0,7289; p = 0,0054) |
Nello studio BN40898 il trattamento dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG con Enspryng, al confronto con il placebo ha ridotto il rischio di una grave recidiva (definita come aumento dell'EDSS di ≥2 punti rispetto alla precedente valutazione EDSS) dell'85% e nello studio BN40900 del 79% (tabella 9).
Tabella 9: Tempo alla prima recidiva aggiudicata durante la fase in doppio cieco
| BN40898 | BN40900 | Dati aggregati |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG | N = 27 | N = 27 | N = 23 | N = 41 | N = 50 | N = 68 |
Pazienti con eventi | 6 (22,2%) | 1 (3,7%) | 5 (21,7%) | 3 (7,3%) | 11 (22,0%) | 4 (5,9%) |
Riduzione del rischio | 85% (HR: 0,15; IC 95%: 0,02; 1,25; p = 0,0441) | 79% (HR: 0,21; IC 95%: 0,05; 0,91; p = 0,0231) | 82% (HR: 0,18; IC 95%: 0,06; 0,58; p = 0,0015) |
Il trattamento dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG con Enspryng ha ridotto il rischio di peggioramento sulla scala EDSS rispetto al valore al basale nello studio BN40898 del 65 % e nello studio BN40900 del 66 % rispetto al trattamento con placebo (tabella 10).
Tabelle 10: Tempo al peggioramento dei punteggi sulla scala estesa per la valutazione dello status di disabilità (Expanded Disability Status Scale, EDSS)* nella fase in doppio cieco (pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG)
| BN40898 | BN40900 | Combinato | |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG | N = 27 | N = 28 | N = 23 | N = 41 | N = 50 | N = 69 |
Pazienti con eventi | 12 (44,4%) | 5 (17,9%) | 11 (47,8%) | 11 (26,8%) | 23 (46,0%) | 16 (23,2%) |
Riduzione del rischio | 65% (HR: 0,35;IC 95%: 0,12; 1,00; p = 0,0407) | 66% (HR: 0,34;IC 95%: 0,14; 0,82; p = 0,0124) | 69% (HR: 0,31;IC 95%: 0,16; 0,59; p = 0,0002) | |
* Il peggioramento sulla scala EDSS rispetto al basale è stato definito come: a) peggioramento del punteggio EDSS di ≥2 punti nei pazienti con score iniziale di 0, b) peggioramento dello score EDSS di ≥1 punti nei pazienti con uno score iniziale da 1 a 5, c) peggioramento dello score EDSS di ≥0,5 punti nei pazienti con uno score iniziale di ≥5,5.
Fase di estensione in aperto
Dalle analisi dei dati a lungo termine, tra cui di quelli emersi dalla fase di estensione in aperto in corso (sulla base delle recidive trattate con terapia di salvataggio), è risultato che rispettivamente il 58% e il 73% dei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgGr trattati con Enspryng restavano liberi da recidive dopo 120 settimane di trattamento, quando Enspryng è stato somministrato in associazione o in monoterapia.
Complessivamente sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e sulla sicurezza del trattamento con Enspryng per più di 2 anni.
Fig. 3: Studio BN40898: tempo alla prima recidiva (recidiva clinica trattata) durante la fase in doppio cieco e in aperto nei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG
Fig. 4: Studio BN40900: tempo alla prima recidiva (recidiva clinica trattata) durante la fase in doppio cieco e in aperto nei pazienti sieropositivi alle AQP4-IgG
Caratteristiche al basale ed efficacia nei pazienti adolescenti (studio BN40898)
L'età media dei 7 adolescenti accolti nello studio BN40898 durante la fase in doppio cieco, è stata di 15,4 anni, il peso corporeo mediano è stato di 79,6 kg. La maggior parte di questi pazienti adolescenti era di sesso femminile (n = 6). Quattro pazienti erano di etnia bianca, 2 pazienti di etnia nera/afroamericana, e 1 paziente di etnia asiatica. Tre dei sette (42,9%) pazienti adolescenti sono risultati sieropositivi alle AQP4-IgG (2 nel gruppo placebo e 1 nel gruppo Enspryng) allo screening. Nella fase in doppio cieco è comparsa una recidiva aggiudicata in 1 sui 3 pazienti adolescenti del gruppo placebo e in 1 sui 4 adolescenti nel gruppo Enspryng. A causa del limitato numero di casi non è stata calcolata, in questo sottogruppo di pazienti, la Hazard Ratio per l'endpoint primario, la durata alla prima recidiva aggiudicata.
Ulteriori informazioni
Immunogenicità
Nello studio di fase III BN40898 (associazione con una terapia immunosoppressiva) e nello studio di fase III BN40900 (monoterapia) sono stati riscontrati anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) rispettivamente nel 41% e nel 71% dei pazienti che nella fase in doppio cieco hanno ricevuto Enspryng. Non è noto in quale misura questi ADA siano in grado di neutralizzare il legame con Enspryng.
L'esposizione è stata inferiore nei pazienti ADA-positivi, tuttavia non vi sono stati effetti degli ADA sulla sicurezza e non vi sono stati effetti sull'efficacia o marker farmacodinamici indicativi di un legame con le molecole-bersaglio.
Negli studi di fase III, il trattamento con satralizumab ha determinato una diminuzione simile del rischio di comparsa di una recidiva aggiudicata nei pazienti, nonostante le diverse frequenze della presenza di ADA nei singoli casi. I pazienti con un peso corporeo maggiore e con esposizione minore sviluppavano con maggiore probabilità anticorpi antifarmaco (indipendentemente da un trattamento di base con una terapia immunosoppressiva), tuttavia, l'effetto del trattamento in tutti i gruppi di peso corporeo è risultato equiparabile, sia per la somministrazione in associazione con una terapia immunosoppressiva, sia in monoterapia.
La dose raccomandata è adatta a tutti i pazienti, e nei pazienti che sviluppano ADA non occorre né una interruzione della terapia né una modifica del dosaggio.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di Enspryng è stata descritta in volontari sani sia giapponesi sia di etnia caucasica e in pazienti affetti da NMO e da NMOSD. La caratterizzazione della farmacocinetica in pazienti con NMO e NMOSD con l'uso della dose raccomandata è stata svolta in base ad analisi di farmacocinetica di popolazione.
Lo svolgimento della concentrazione in relazione al tempo di Enspryng nei pazienti con NMO o NMOSD è stato descritto con un modello di farmacocinetica di popolazione a due compartimenti con eliminazione parallela lineare e diretta all'obiettivo (cinetica di Michaelis-Menten) e assorbimento sottocutaneo (SC) di primo ordine. I parametri della clearance e del volume di Enspryng sono stati rappresentati in modo allometrico in scala in base al peso corporeo (con una funzione power con coefficiente fisso di power rispettivamente di 0,75 o 1 per i parametri di clearance e di volume). Il peso corporeo è risultato essere una covariata significativa, infatti la clearance e il Vc (volume di distribuzione centrale) aumentavano rispettivamente del 71,3% e del 105% nei pazienti con un peso corporeo di 123 kg (97,5-esimo percentile della distribuzione del peso) al confronto con un paziente con un peso corporeo di 60 kg.
La farmacocinetica allo stato stazionario è stata raggiunta dopo la fase di saturazione (8 settimane) con i seguenti valori per Cmin, Cmax e AUC (media (± DS*)): Cmin: 28,5 (10,2) µg/ml, Cmax: 42,7 (11,9) µg/ml e AUC: 1020 (313) µg.ml/giorno. (*deviazione standard) La farmacocinetica non è stata alterata dalla immunoterapia di base (cfr. rubrica «Interazioni»).
Assorbimento
La costante di velocità dell'assorbimento di Enspryng è stata di 0,251 1/giorno (IC 95%: 0,216-0,285), corrispondente all'emivita di assorbimento di circa 3 giorni, usando la dose raccomandata (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). La biodisponibilità è risultata elevata (85,4 %, IC 95%: 79,5-95,3 %).
Distribuzione
Enspryng presenta una distribuzione bifasica. Il volume di distribuzione centrale è stato di 3,46 l (IC 95%: 3,21-3,97), il volume di distribuzione periferico di 2,07 l (IC 95%: 1,78-2,59). La clearance intercompartimentale è stata di 0,336 l/giorno (IC 95%: 0,261-0,443).
Metabolismo
Il metabolismo di Enspryng non è stato studiato direttamente. Si presume che Enspryng, subisca una eliminazione catabolica.
Eliminazione
La clearance di Enspryng dipende dalla concentrazione. La clearance lineare è stimata di 0,0601 l/giorno (IC 95%: 0,0524-0,0695) e rappresenta circa la metà della clearance complessiva nello steady state usando la dose raccomandata nei pazienti con NMO e NMOSD. Sulla base di dati combinati emersi dagli studi di fase 3, il t1/2 terminale correlato è di circa 30 giorni (range 22-37 giorni).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nelle analisi di cinetica di popolazione su pazienti adulti affetti da NMO o NMOSD non sono stati riscontrati effetti dell'età, del sesso o dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di satralizumab. Sebbene il peso corporeo abbia avuto un effetto sulla farmacocinetica di satralizumab, non sussistono raccomandazioni sull'adeguamento della dose per tenere conto di queste caratteristiche demografiche.
Disturbi della funzionalità epatica
Non è stato svolto nessuno studio formale sugli effetti della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di satralizumab.
Disturbi della funzionalità renale
Non è stato svolto nessuno studio formale sugli effetti della disfunzione renale sulla farmacocinetica di satralizumab. Tuttavia, agli studi clinici BN40898 e BN40900 hanno partecipato 22 pazienti con lieve disfunzione renale (Clearance della creatinina rispettivamente di < 80 ml/min e ≥50 ml/min). Come era stato atteso in base ai noti meccanismi di clearance di satralizumab, la farmacocinetica in questi pazienti non è risultata compromessa, e pertanto non occorre un adeguamento della dose.
Pazienti anziani
Non sono stati svolti studi specifici per valutare la farmacocinetica di satralizumab nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia, agli studi clinici BN40898 e BN40900 hanno partecipato pazienti affetti da NMO o NMOSD di età tra i 65 e i 74 anni.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione basate sui dati di questi pazienti hanno dimostrato che l'età non svolge alcun effetto sulla farmacocinetica di satralizumab.
Bambini e adolescenti
I dati rilevati da 8 pazienti adolescenti [13-17 anni], nei quali è stato impiegato lo schema di somministrazione per adulti, dimostrano che i parametri di farmacocinetica di popolazione di satralizumab non divergono significativamente da quelli degli adulti.
Pertanto non è necessario un adeguamento della dose.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza / tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
Studi preclinici su scimmie, una specie responder con reattività crociata verso satralizumab, basati sulla farmacologia di sicurezza e sugli endpoint di tossicità non hanno evidenziato un particolare rischio per l'uomo. Non sono stati osservati effetti avversi con somministrazione sottocutanea, una volta alla settimana, di una dose fino a 50 mg di satralizumab/kg a scimmie Cynomolgus durante studi di tossicità di 4 e 26 settimane. L'unica modificazione rilevante durante questi studi è stato un aumento del livello di IL-6 nel sangue, che è stato valutato come risultato dell'effetto farmacologico di satralizumab (blocco di IL-6). Nella maggior parte degli animali trattati, satralizumab ha determinato una risposta immune con anticorpi anti-farmaco, che tuttavia non ha influito sulla risposta farmacologica e non ha determinato effetti indesiderati.
Genotossicità
Non sono stati svolti studi per il rilevamento del potenziale genotossico di satralizumab. Si presume che gli anticorpi non abbiano effetti sul DNA.
Cancerogenicità
Non sono stati svolti studi di cancerogenicità con satralizumab. In uno studio sulla tossicità cronica della durata di 6 mesi su scimmie Cynomolgus non sono state riscontrate lesioni proliferative.
Fertilità
La somministrazione a lungo termine di satralizumab nelle scimmie non ha avuto effetti sugli organi di riproduzione maschili o femminili.
Tossicità per la riproduzione
Il trattamento di scimmie Cynomolgus gravide con dosi fino a 50 mg di satralizumab/kg/sett. fino al parto non ha determinato effetti negativi sulle madri, sullo sviluppo dei feti, sull'esito della gravidanza, né sulla sopravvivenza e sullo sviluppo della figliata compresa la capacità di apprendimento. La reazione anticorpale a un antigene cellula-T-dipendente è stata più bassa nei discendenti di animali trattati con satralizumab rispetto a quella nei discendenti di animali di controllo. Probabilmente questo dato è in correlazione con l'effetto farmacologico sull'IL-6.
I discendenti di animali madri trattate con satralizumab presentavano una esposizione sistemica e fino a 6 mesi dopo la nascita presentavano livelli elevati di IL-6 nel plasma. Satralizumab è stato riscontrato nel latte (< 0,9% del rispettivo livello plasmatico della madre).
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Se necessario e se non aperto, Enspryng può essere prelevato dal frigorifero ed esservi riposto. Conservato a temperatura ambiente e senza refrigerazione (max. 30 °C) la durata di 8 giorni non deve essere superata.
Non scuotere. Non congelare.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Enspryng è destinato al monouso.
Prima dell'uso, conservare la siringa preriempita per 30 minuti fuori dalla scatola pieghevole a temperatura ambiente.
Non iniettare il medicamento se il liquido si presenta torbido o di colore anomalo o se contiene particelle.
Controllare la siringa preriempita e la protezione dell'ago per verificare che non siano presenti danneggiamenti. Non usare se sono presenti fessure o difetti.
Smaltimento della siringa preriempita e della protezione dell'ago.
Durante l'uso e lo smaltimento della siringa preriempita e della protezione dell'ago vanno assolutamente osservati i seguenti aspetti:
·La siringa preriempita non deve assolutamente essere riutilizzata.
·Subito dopo l'uso, porre la siringa usata in un contenitore di smaltimento per oggetti affilati e appuntiti.
·Smaltire la siringa preriempita e la protezione dell'ago secondo le normative locali in vigore o in base alle istruzioni degli operatori sanitari.
·Tenere la siringa preriempita, la protezione dell'ago e tutti i medicamenti fuori dalla portata dei bambini.
Smaltimento di medicamenti non usati/scaduti
La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato. Usare «sistemi di raccolta» appropriati, se disponibili nella propria città.
Numero dell'omologazione
67617 (Swissmedic).
Confezioni
Enspryng 120 mg/1 ml, soluzione iniettabile in siringhe preriempite: 1 [A]
Titolare dell’omologazione
Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.
Stato dell'informazione
Gennaio 2023.