â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Epidyolex® 100 mg/ml, soluzione orale
Jazz Pharmaceuticals Switzerland GmbH
Composizione
Principi attivi
Cannabidiolo.
Sostanze ausiliarie
Etanolo (anidro) 79 mg/ml.
Contenuto di alcol: 7,9% p/v corrispondente al 10% v/v di alcol anidro..
Olio di sesamo (raffinato) 736 mg/ml.
Alcol benzilico 0,0003 mg/ml.
Sucralosio (E955).
Sostanza aromatizzante (aroma di fregola).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione orale.
Ogni millilitro di soluzione contiene 100 mg di cannabidiolo (cannabidiolo 100 mg/1 ml).
Soluzione trasparente, da incolore a gialla.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Epidyolex è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), a sindrome di Dravet (DS) o a sclerosi tuberosa complessa (TSC) nei pazienti a partire da 2 anni di età.
Posologia/Impiego
Per LGS e DS
Avvio della terapia
La dose iniziale raccomandata di Epidyolex è di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) per una settimana.
Terapia di mantenimento
Dopo una settimana, tale dose dovrà essere aumentata a una dose di mantenimento di 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die).
In base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale, ogni dose potrà essere ulteriormente aumentata con incrementi settimanali di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) fino alla dose massima raccomandata di 10 mg/kg due volte al giorno (20 mg/kg/die).
Ogni aumento di dose oltre i 10 mg/kg/die, fino alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/die, dovrà avvenire tenendo in considerazione il rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente e attenendosi dettagliatamente al programma di monitoraggio (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per TSC
Avvio della terapia
La dose iniziale raccomandata di Epidyolex è di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) per una settimana.
Terapia di mantenimento
Dopo una settimana, la dose dovrà essere aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die) e dovranno essere valutate la risposta clinica e la tollerabilità.
In base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuali, ogni dose potrà essere ulteriormente aumentata con incrementi settimanali di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) fino alla dose massima raccomandata di 12,5 mg/kg due volte al giorno (25 mg/kg/die).
Ogni aumento di dose oltre i 10 mg/kg/die, fino alla dose massima raccomandata di 25 mg/kg/die, dovrà avvenire tenendo in considerazione il rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente e attenendosi al programma di monitoraggio completo (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).
Le raccomandazioni di dosaggio per LGS, DS e TSC sono riassunte nella tabella 1 sottostante:
Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio
| LGS e DS | TSC |
Dose iniziale – prima settimana | 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) |
Seconda settimana | Dose di mantenimento 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die) | 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die) |
Ulteriori titolazioni secondo necessità (incrementi graduali) | Incrementi settimanali di 2,5 mg/kg somministrati due volte al giorno (5 mg/kg/die) |
Dose massima raccomandata | 10 mg/kg due volte al giorno (20 mg/kg/die) | 12,5 mg/kg due volte al giorno (25 mg/kg/die) |
Ogni scatola di Epidyolex viene fornita con:
·Due siringhe da 1 ml con graduazioni da 0,05 ml (0,05 ml corrispondono a 5 mg di Epidyolex)
·Due siringhe da 5 ml con graduazioni da 0,1 ml (0,1 ml corrisponde a 10 mg di Epidyolex)
Se la dose calcolata è pari o inferiore a 100 mg (1 ml), utilizzare la siringa per somministrazione orale più piccola da 1 ml.
Se la dose calcolata è superiore a 100 mg (1 ml), utilizzare la siringa per somministrazione orale più grande da 5 ml.
La dose calcolata deve essere arrotondata all'incremento graduale più vicino.
Interruzione del trattamento
In caso di interruzione del trattamento con cannabidiolo, è necessario ridurre la dose in modo graduale. Negli studi clinici l'interruzione del trattamento con cannabidiolo è stata ottenuta riducendo la dose di circa il 10% al giorno per 10 giorni (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» alle voci «Danno epatocellulare» e «Aumento della frequenza delle crisi»). È possibile che sia necessaria una titolazione più lenta oppure più rapida, secondo le indicazioni cliniche e a discrezione del medico prescrittore.
Terapia combinata
Aggiustamenti della dose di altri medicamenti assunti in associazione con Epidyolex:
Un medico con esperienza nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con farmaci antiepilettici (AED) deve valutare la necessità di aggiustamenti della dose di Epidyolex o del/i medicamento/i concomitante/i al fine di gestire potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Epidyolex non richiede aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A).
Prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B). La dose iniziale / di mantenimento / e quella massima devono essere circa dimezzate rispetto ai pazienti con fegato sano. Una dose massima di più di 10 mg/kg p.c./die per LGS e DS, e di più di 12,5 mg/kg/die per TSC non è raccomandata in questi pazienti.
L'uso di Epidyolex in caso di compromissione epatica grave (Child-Pugh C) non è raccomandato.
Vedere anche i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Epidyolex può essere somministrato a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa senza aggiustamenti della dose (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Non esistono esperienze su pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Non è noto se Epidyolex sia dializzabile.
Pazienti anziani
Gli studi clinici con Epidyolex per il trattamento di LGS, DS e TSC non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 55 anni per poter stabilire se la risposta di tali pazienti sia diversa da quella dei pazienti più giovani.
In linea generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve avvenire con cautela, partendo di norma dal limite inferiore dell'intervallo di dosaggio e considerando la maggiore frequenza di funzionalità epatica, renale e cardiaca ridotte, di patologie concomitanti o di altre terapie in corso (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» alla voce «Danno epatocellulare»).
Bambini e adolescenti
Con LGS e DS
Non esistono usi pertinenti di Epidyolex nei bambini di età inferiore a 6 mesi.
La sicurezza e l'efficacia di Epidyolex nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni non sono state ancora stabilite.
Con TSC
Non c'è un uso rilevante di Epidyolex nei bambini di età inferiore a 1 mese.
La sicurezza e l'efficacia di Epidyolex nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state ancora stabilite.
Somministrazione ritardata della dose / dose dimenticata
In caso di mancata assunzione di una o più dosi, queste non dovranno essere compensate. Il dosaggio dovrà essere ripreso seguendo lo schema terapeutico esistente. In caso di mancata assunzione delle dosi per un periodo superiore a 7 giorni, sarà necessario procedere a una nuova titolazione della dose terapeutica.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Il cibo può causare un aumento della concentrazione di Epidyolex; pertanto, l'assunzione del medicamento deve avvenire in modo costante a stomaco vuoto oppure a stomaco pieno, incluse diete chetogeniche. In caso di assunzione con il cibo, dovrebbe essere mantenuta il più possibile una composizione simile dei pasti.
Si raccomanda l'assunzione orale; se necessario, è accettabile l'uso enterale tramite sondino nasogastrico e sondino per gastrostomia. Non utilizzare sondini in polivinilcloruro e poliuretano. Vedere paragrafo «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno degli eccipienti elencati al paragrafo «Composizione».
Se si verificano reazioni di ipersensibilità in un paziente durante il trattamento con Epidyolex, il medicamento deve essere sospeso.
Pazienti con un innalzamento delle transaminasi di oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e livelli di bilirubina 2 volte superiori al valore ULN (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Danno epatocellulare
Epidyolex può indurre un innalzamento dose-correlato delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi [ALT] e/o aspartato aminotransferasi [AST]) (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Questi aumenti si verificano abitualmente nei primi due mesi di trattamento; tuttavia sono stati osservati casi fino a 18 mesi dopo l'inizio del trattamento, particolarmente tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato.
Negli studi clinici, la maggioranza degli aumenti di ALT si è verificata tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato. L'incidenza degli aumenti delle transaminasi era aumentata anche dall'uso concomitante di clobazam, anche se in misura minore rispetto a valproato. In caso di innalzamento delle transaminasi si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose o la sospensione di valproato o di clobazam.
L'innalzamento delle transaminasi si è risolto interrompendo l'assunzione di Epidyolex o riducendo la dose di Epidyolex e/o di valproato in circa due terzi dei casi. In circa un terzo dei casi l'innalzamento delle transaminasi si è risolto durante il trattamento continuato con Epidyolex, senza riduzione della dose.
I pazienti con livelli di transaminasi al basale oltre il valore ULN hanno presentato tassi di innalzamento delle transaminasi più elevati durante l'assunzione di Epidyolex. In alcuni pazienti, l'effetto sinergico del trattamento concomitante con valproato su valori di transaminasi elevati al basale ha determinato un rischio più elevato di innalzamento delle transaminasi.
In uno studio non controllato condotto su pazienti con indicazione diversa dall'epilessia, 2 pazienti anziani hanno presentato, insieme all'innalzamento delle transaminasi, un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina pari a oltre 2 volte il valore ULN. Questi livelli si sono normalizzati dopo l'interruzione del trattamento con Epidyolex.
Monitoraggio
In generale gli aumenti delle transaminasi di oltre 3 volte il valore ULN in presenza di bilirubina elevata senza altra spiegazione plausibile sono un importante fattore predittivo di danno epatico severo. L'identificazione tempestiva di un aumento dei livelli delle transaminasi può ridurre il rischio di esiti seri. I pazienti con livelli di transaminasi al basale circa 3 volte superiori al valore ULN o un aumento della bilirubina di circa 2 volte il valore ULN devono essere sottoposti ad accertamenti prima di avviare la terapia con Epidyolex.
Prima di avviare la terapia con Epidyolex, misurare i livelli sierici di transaminasi (ALT e AST), fosfatasi alcalina e bilirubina totale.
I livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST), della fosfatasi alcalina e della bilirubina totale devono essere misurati a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi, 3 mesi e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con Epidyolex e successivamente a intervalli regolari o in base alle indicazioni cliniche.
Con variazioni del dosaggio di Epidyolex superiori a 10 mg/kg/die o variazioni nella somministrazione di medicamenti noti per indurre effetti epatici (aggiunte o modificazione di dosi), è necessario riavviare questo schema di monitoraggio.
Qualora un paziente manifesti sintomi o segni clinici indicativi di disfunzione epatica, procedere tempestivamente alla misurazione dei livelli sierici delle transaminasi e della bilirubina totale, e sospendere (temporaneamente o definitivamente, secondo i casi) il trattamento con Epidyolex. Epidyolex deve essere sempre interrotto in caso di aumento dei livelli delle transaminasi superiore a 3 volte il valore ULN e in caso di aumento dei livelli di bilirubina superiore a 2 volte il valore ULN. Anche i pazienti che presentano un innalzamento persistente delle transaminasi superiore a 5 volte il valore ULN devono interrompere il trattamento. I pazienti con un innalzamento delle transaminasi sieriche prolungato nel tempo devono essere sottoposti ad accertamenti per escludere altre possibili cause. Valutare l'opportunità di modificare le dosi di altri medicamenti noti per indurre effetti epatici (ad es. valproato e clobazam) e somministrati in concomitanza (vedere paragrafo «Interazioni»).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C)
I pazienti con funzionalità epatica compromessa non sono stati inclusi negli studi clinici cardine.
L'uso di Epidyolex nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh B) deve avvenire solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, nonché sotto stretto monitoraggio dei parametri di funzionalità epatica e con dosaggio ridotto (vedere paragrafo «Posologia/Impiego»).
L'uso di Epidyolex nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) è sconsigliato.
Sonnolenza e sedazione
Epidyolex può indurre sonnolenza e sedazione, che si verificano più comunemente durante le fasi iniziali del trattamento e possono ridursi in intensità con la continuazione del trattamento stesso. Questi casi si sono verificati con maggiore frequenza fra i pazienti in terapia concomitante con clobazam (vedere paragrafi «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»). Altre sostanze con effetto depressivo sul SNC, come l'alcol, possono potenziare la sonnolenza e la sedazione.
Polmonite
Durante l'uso di Epidyolex è stato osservato un aumentato rischio di polmonite. Negli studi clinici controllati in pazienti con LGS o DS il 6% dei pazienti trattati con Epidyolex ha avuto una polmonite rispetto all'1% dei pazienti che ricevevano placebo. Nello studio clinico controllato in pazienti con TSC, il 4% dei pazienti trattati con Epidyolex ha avuto una polmonite rispetto all'1% dei pazienti che ricevevano placebo. La frequenza della polmonite non è sembrata essere dose-dipendente: il 5% dei pazienti trattati con Epidyolex 20 mg/kg/die ha sviluppato una polmonite rispetto al 9% dei pazienti trattati con Epidyolex 10 mg/kg/die. L'incidenza di polmonite era maggiore nei pazienti che ricevevano clobazam in co-somministrazione. I medici prescrittori devono monitorare i pazienti per segni e sintomi di polmonite, incluse sonnolenza e sedazione significative.
Aumento della frequenza delle crisi
Analogamente a quanto accade con altri AED, durante il trattamento con Epidyolex è possibile che si verifichi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi; ciò potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di Epidyolex e/o di AED concomitanti oppure la sospensione del trattamento con Epidyolex, qualora il rapporto beneficio/rischio risulti negativo.
Ideazione e comportamento suicidari
Fra pazienti in terapia con AED per varie indicazioni sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidari. Una metanalisi di studi randomizzati con AED e controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo causale di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con Epidyolex.
I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere presa in considerazione l'opportunità di avviare una terapia adeguata. I pazienti e le persone che li assistono devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui si manifestino segni di ideazione o comportamento suicidari.
Etanolo nella formulazione
Questo medicamento contiene 7,9% p/v di etanolo (alcol) (79 mg/ml di etanolo corrispondenti al 10% v/v di etanolo anidrico), cioè fino a 691 mg di etanolo per dose di Epidyolex (12,5 mg/kg per un adulto del peso di 70 kg). Ciò corrisponde a 17 ml di birra o 7 ml di vino per dose.
La piccola quantità di alcol in questo medicamento non ha effetti evidenti.
Alcol benzilico
Questo medicamento contiene 0,0003 mg/ml di alcol benzilico, corrispondenti a 0,0026 mg per dose di Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg per dose per un adulto del peso di 70 kg).
L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.
C'è un rischio maggiore nei bambini piccoli a causa di accumulo.
Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se assolutamente necessario, a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»), specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale, e in gravidanza o allattamento.
Olio di sesamo raffinato
Epidyolex contiene olio di sesamo raffinato che può raramente causare gravi reazioni allergiche.
Interazioni
Studi in vitro
Cannabidiolo è un substrato di CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 e UGT2B7.
I dati in vitro inducono a supporre che il cannabidiolo, a concentrazioni clinicamente rilevanti, sia un inibitore delle attività indotte da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 e UGT2B7. Il metabolita 7-carbossi-cannabidiolo (7-COOH-CBD), a concentrazioni clinicamente rilevanti, è un inibitore dell'attività mediata da UGT1A1, UGT1A4 e UGT1A6 in vitro.
A concentrazioni clinicamente rilevanti, il cannabidiolo induce l'espressione dell'mRNA per CYP1A2 e CYP2B6.
Non si può escludere che il cannabidiolo inibisca l'efflusso mediato da P-gp o BCRP nell'intestino.
Il metabolita 7-COOH-CBD è un substrato di P-gp/MDR1 e possiede potenziali attività di inibizione su BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OAT3.
Il cannabidiolo e il metabolita 7-OH-CBD non sono substrati di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3.
Il metabolita 7-OH-CBD non è un inibitore dei principali trasportatori di captazione renale ed epatica OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 e OATP1B3.
Il cannabidiolo non è un substrato né un inibitore dei trasportatori di captazione cerebrale OATP1A2 e OATP2B1.
A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti il cannabidiolo e 7-OH-CBD non sono inibitori dei trasportatori di efflusso BSEP.
La farmacocinetica di Epidyolex è complessa e può causare interazioni con gli AED assunti in concomitanza dal paziente. La dose di Epidyolex e/o degli AED concomitanti deve pertanto essere aggiustata durante i regolari controlli medici ed è necessario un attento monitoraggio del paziente per eventuali reazioni farmacologiche avverse. Occorre inoltre tenere in considerazione l'opportunità di monitorare le concentrazioni plasmatiche.
Il potenziale rischio di interazioni farmacologiche con altri AED concomitanti è stato valutato in volontari sani e in pazienti epilettici per clobazam, valproato, stiripentolo e everolimus (750 mg, 2 volte al giorno nei volontari sani e 20 mg/kg/die nei pazienti). Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione farmacologica per altri AED, un coinvolgimento di fenitoina e lamotrigina è indicato da dati in vitro.
Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione farmacologica per altri AED, un coinvolgimento di fenitoina e lamotrigina è indicato da dati in vitro. Interazioni e raccomandazioni sul dosaggio con AED e altri farmaci sono riassunte nella tabella 2 seguente:
Tabella 2: Interazioni con altri medicinali
Farmaci concomitanti | Effetto sul livello plasmatico Rapporti medi geometrici (IC al 90%) | Note e raccomandazioni |
Farmaci antiepilettici (AED) |
Valproato | Volontari sani AUCtau di CBD: 1,05 (0,90, 1,24) Cmax di CBD: 0,74 (0,58, 0,93) AUCtau di 7-OH-CBD: 1,22 (0,96, 1,55) Cmax di 7-OH-CBD: 0,97 (0,67, 1,41) AUCtau di valproato: 0,99 (0,90, 1,08) Cmax di valproato: 1,01 (0,95, 1,07) Pazienti AUCtau di valproato: 0,83 (0,75, 0,92) Cmax di valproato: 0,87 (0,79, 0,95) AUCtau di 4-ene-VPA: 0,70 (0,62, 0,80) Cmax di 4-ene-VPA: 0,77 (0,66, 0,90) | L'uso concomitante di Epidyolex e valproato aumenta l'incidenza di innalzamento delle transaminasi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di queste interazioni è tuttora ignoto. In presenza di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi, è necessario ridurre o sospendere la somministrazione di cannabidiolo e/o valproato contemporaneamente in tutti i pazienti, fino a quando non si osserva una scomparsa di tale innalzamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I dati disponibili non sono sufficienti a valutare il rischio di una somministrazione concomitante di altri medicamenti epatotossici con cannabidiolo (vedere “Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso concomitante di Epidyolex e valproato aumenta l'incidenza di diarrea ed eventi di riduzione dell'appetito. Il meccanismo di queste interazioni non è noto. Non ci sono cambiamenti farmacocinetici clinicamente significativi né per CBD né per VPA o i loro metaboliti. |
Clobazam | AUCtau di CBD: 1,30 (1,00, 1,70) Cmax di CBD: 1,34 (0,93, 1,95) AUCtau di 7-OH-CBD: 1,47 (1,26, 1,70) Cmax di 7-OH-CBD: 1,73 (1,36, 2,20) AUCtau di clobazam: da 1,06 (0,90, 1,24) a 1,21 (1,05, 1,39) Cmax di clobazam: 1,00 (0,83, 1,19) a 1,20 (1,05, 1,38) AUCtau di N-CLB: 2.64 (1,95, 3,58) a 3.38 (2,62, 4,36) Cmax di N-CLB: 2.22 (1,42, 3,46) a 3,39 (2,61, 4,39) | L'uso concomitante di Epidyolex e clobazam determina un aumento dell'incidenza di sonnolenza e sedazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). È opportuno considerare una riduzione della dose di clobazam in presenza di sonnolenza o sedazione, quando clobazam viene somministrato in concomitanza con Epidyolex. La somministrazione simultanea di Epidyolex e clobazam non ha effetto sui livelli plasmatici di cannabidiolo o clobazam. Tuttavia si verificano interazioni farmacocinetiche bidirezionali, che influenzano i metaboliti attivi (N-desmetilclobazam e 7-idrossi cannabidiolo). L'aumento dei livelli sistemici di questi principi attivi può determinare un potenziamento dei loro effetti farmacologici e un aumento delle reazioni avverse dei medicamenti. Pertanto possono essere necessari aggiustamenti della dose di Epidyolex o di clobazam. |
Stiripentolo | Volontari sani AUCtau di CBD: 1,03 (0,94, 1,14) Cmax di CBD: 1,13 (0,96, 1,33) AUCtau di 7-OH-CBD: 0,72 (0,61, 0,85) Cmax di 7-OH-CBD: 0,71 (0,51, 0,99) AUCt di stiripentolo: 1,55 (1,42, 1,69) Cmax di stiripentolo: 1,28 (1,08, 1,52) Pazienti AUCtau di stiripentolo: 1,30 (1,09, 1,55) Cmax di stiripentolo: 1,17 (1,03, 1,33) | La somministrazione combinata di Epidyolex con stiripentolo ha determinato un lieve aumento del livello di stiripentolo nel plasma. La rilevanza clinica è sconosciuta, ma è necessario un monitoraggio attento del paziente per eventuali reazioni avverse da medicamenti. Non ci sono effetti sui livelli plasmatici di cannabidiolo. In uno studio condotto su volontari sani, l'interazione ha determinato una diminuzione (circa 30%) di Cmax e AUC del metabolita attivo 7-OH-CBD. |
Fenitoina | Non è stata studiata una possibile interazione dei medicamenti. | L'esposizione a fenitoina può subire un aumento in caso di somministrazione concomitante di Epidyolex, in quanto la fenitoina viene metabolizzata principalmente attraverso CYP2C9, che viene inibito in vitro dal cannabidiolo. La fenitoina possiede un indice terapeutico ristretto, pertanto la combinazione di Epidyolex con fenitoina deve essere avviata con cautela e, qualora insorgano problemi di tollerabilità, è opportuno prendere in considerazione una riduzione della dose di fenitoina. |
Lamotrigina | Non è stata studiata una possibile interazione dei medicamenti. | Lamotrigina è un substrato di enzimi UGT, incluso UGT2B7, che viene inibito dal cannabidiolo in vitro. I livelli plasmatici di lamotrigina possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di Epidyolex. |
Everolimus | AUC0-∞ di everolimus: 2.45 (2.15, 2.80) Cmax di everolimus: 2.50 (2.12, 2.94) | L'uso concomitante di Epidyolex (12,5 mg/kg 2 volte al giorno) ed Everolimus (5 mg), un substrato della glicoproteina P (P-gp) e del CYP3A4, ha causato un aumento dell'esposizione a Everolimus. L'emivita di Everolimus non è stata influenzata. Se si inizia il trattamento con Epidyolex in pazienti che assumono Everolimus, le concentrazioni terapeutiche del principio attivo di Everolimus nel sangue devono essere monitorate, e il dosaggio aggiustato di conseguenza. Se si inizia il trattamento con Everolimus in pazienti che assumono una dose stabile di Epidyolex, si raccomanda una dose iniziale di Everolimus più bassa, con monitoraggio della concentrazione del principio attivo nel sangue. Ci si può aspettare un'aumentata esposizione ad altri substrati della P-gp (per es. sirolimus, tacrolimus, digossina) in caso di uso concomitante con Epidyolex. In caso di co-somministrazione orale con Epidyolex, devono essere considerati il monitoraggio della concentrazione terapeutica del principio attivo nel sangue e la riduzione della dose degli altri substrati della P-gp. Devono essere rispettate le istruzioni posologiche nell'Informazione professionale dei singoli preparati. |
Substrati / Inibitori di CYP2C19 |
Fluconazolo | AUCt di CBD: 1,21 (1,08, 1,36) Cmax di CBD: 1,24 (1,05, 1,47) AUCt di 7-OH-CBD: 0,71 (0,61, 0,82) Cmax di 7-OH-CBD: 0,59 (0,48, 0,72) L'effetto sul fluconazolo non è stato studiato. | Fluconazolo, un potente inibitore di CYP2C19, ha solo un effetto ridotto sull'esposizione a CBD e provoca una piccola diminuzione dell'esposizione a 7-OH-CBD. Nessuno di questi cambiamenti è considerato clinicamente significativo. Epidyolex può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di medicamenti metabolizzati da CYP2C19 come clobazam e omeprazolo (vedere sopra). È opportuno valutare una riduzione della dose di medicamenti concomitanti che sono substrati sensibili di CYP2C19 o hanno un indice terapeutico ristretto. |
Induttori di CYP2C19 |
Rifampicina | AUCt di CBD: 0,68 (0,61, 0,75) Cmax di CBD: 0,66 (0,56, 0,78) AUCt di 7-OH-CBD: 0,37 (0,33, 0,41) Cmax di 7-OH-CBD: 0,33 (0,29, 0,38) L'effetto sulla rifampicina non è stato studiato. | Rifampicina e altri potenti induttori di CYP2C19 possono ridurre la concentrazione plasmatica di cannabidiolo e di conseguenza l'efficacia di Epidyolex. |
Substrati / Inibitori di CYP3A4 |
Midazolam | AUCt di midazolam: 0,92 (0,78, 1,09) Cmax di midazolam: 0,80 (067, 0,96) AUCt di 1'-idrossimidazolam: 1,68 (1,41, 2.01) Cmax di 1'-idrossimidazolam: 1,12 (0,93, 1,34) L'effetto sul cannabidiolo non è stato studiato. | Epidyolex non ha nessun effetto sulla clearance di midazolam e non si prevede che influenzi la clearance di altri substrati sensibili di CYP3A4. |
Itraconazolo | AUCt di CBD: 1,05 (0,96, 1,15) Cmax di CBD: 1,01 (0,82, 1,25) AUCt di 7-OH-CBD: 1,17 (1,07, 1,27) 7-OH-CBD Cmax: 1,06 (0,90, 1,25) L'effetto sull'itraconazolo non è stato studiato. | Itraconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non ha nessun influsso sull'esposizione a CBD, e provoca un aumento estremamente ridotto e clinicamente insignificante dell'esposizione a 7-OH-CBD. |
Induttori di CYP3A4 |
per es., rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Vedere i dati degli studi su rifampicina (induttori di CYP2C19) | Potenti induttori di CYP3A4 possono ridurre la concentrazione plasmatica di cannabidiolo e di conseguenza l'efficacia di Epidyolex. Può essere necessario un aggiustamento della dose. |
Substrati / Inibitori di CYP2C8 e CYP2C9 |
per es. repaglinide, warfarina | Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica. | Une riduzione della dose dei substrati di CYP2C8 e CYP2C9 deve essere considerata, se clinicamente appropriata, qualora si manifestino effetti indesiderati con concomitante somministrazione di Epidyolex. |
Substrati / Inibitori di CYP1A2 |
per es., teofillina, caffeina | AUCt:di caffeina: 1.88 (1.56, 2.27) Cmax: di caffeina 1.15 (1.04, 1.26) | Questi dati indicano che Epidyolex è un inibitore debole del CYP1A2. Analoghi modesti aumenti dell'esposizione sono osservabili con altri substrati sensibili del CYP1A2 (ad es. teofillina o tizinadine. Un aggiustamento della dose dei substrati di CYP1A2 deve essere considerata, se clinicamente appropriata. Devono essere rispettate le istruzioni posologiche nell'Informazione professionale dei singoli preparati. |
Substrati / Inibitori di CYP2B6 |
per es. bupropione, efavirenz | Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica. | Un aggiustamento della dose dei substrati di CYP1A2 deve essere considerata, se clinicamente appropriata. |
Substrati / Inibitori di UGT1A7, UGT1A9, e UGT2B7 |
per es., diflunisal, propofolo, fenofibrato, gemfibrozil, morfina, lorazepam | Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica. | Une riduzione della dose dei substrati di UGT1A7, UGT1A9, e UGT2B7 o di Epidyolex deve essere considerata, se clinicamente appropriata, qualora si verifichino effetti indesiderati con concomitante somministrazione di Epidyolex. |
Substrati / Inibitori di UGT1A1, UGT1A4 e UGT1A6 |
per es., lamotrigina, olanzepina, paracetamolo | Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica. | Il metabolita 7-COOH-CBD è un inibitore dell'azione mediata da UGT1A1, UGT1A4 e UGT1A6 in vitro. In caso di somministrazione concomitante dei substrati con queste UGT, può essere necessaria una riduzione delle dosi. |
Substrati / Inibitori di P-gp (somministrazione per via orale) |
per es., sirolimus, tacrolimus, everolimus, digossina | Vedere AED, everolimus | |
Contraccettivi orali |
per es., etinilestradiolo, levonorgestrel | Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica. | Cannabidiolo non è un induttore di CYP3A4; quindi non è previsto che modifichi la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali. |
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati relativi all'uso di Epidyolex in donne in gravidanza sono finora molto limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo «Dati preclinici»).
A scopo precauzionale, Epidyolex non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici per la madre non siano chiaramente superiori ai potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Non esistono dati clinici relativi alla presenza di Epidyolex o dei suoi metaboliti nel latte materno, agli effetti sul neonato allatato al seno o agli effetti sulla produzione di latte.
Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato alterazioni tossicologiche negli animali in allattamento quando la madre era trattata con cannabidiolo (vedere paragrafo «Dati preclinici»).
Data la forte affinità di legame del cannabidiolo con le proteine e la probabile facilità con cui esso passa dal plasma al latte materno, a scopo precauzionale l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di Epidyolex sulla fertilità umana.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva di maschi e femmine di ratto a dosi orali di cannabidiolo fino a 150 mg/kg/die (vedere paragrafo «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Epidyolex altera notevolmente la capacità di guidare i veicoli e di usare macchinari, in quanto può causare sonnolenza e sedazione (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Raccomandare ai pazienti di evitare la guida di veicoli o l'uso di macchinari fino a quando non abbiano acquisito un'esperienza sufficiente a giudicare se il medicamento stia effettivamente compromettendo le loro capacità (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con Epidyolex somministrato nell'intervallo di dosaggio raccomandato di 10 - 25 mg/kg/die.
Le reazioni avverse più comuni sono: sonnolenza, appetito ridotto, diarrea, piressia, affaticamento e vomito.
La causa più frequente di interruzione della terapia è stata l'innalzamento delle transaminasi.
Le reazioni avverse segnalate con Epidyolex negli studi clinici controllati con placebo sono elencate nell'elenco seguente in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Elenco di effetti indesiderati (comprese le frequenze)
Infezioni ed infestazioni
Comune: Polmonitea, infezioni delle vie urinarie.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Appetito ridotto (21%).
Disturbi psichiatrici
Comune: Irritabilità, aggressività.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Sonnolenzaa (26%).
Comune: Letargia, crisi epilettiche.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Tosse.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea (24%), vomito (13%).
Comune: Nausea.
Patologie epatobiliari
Comune: AST aumentata, ALT aumentata, GGT aumentata.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Rash.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Piressia (16%), affaticamento (10%).
Esami diagnostici
Comune: Calo ponderale.
a Termini raggruppati: Polmonite: polmonite, polmonite da RSV, polmonite da Mycoplasma, polmonite da adenovirus, polmonite virale, polmonite da aspirazione; Sonnolenza: sonnolenza, sedazione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Danno epatocellulare
Epidyolex può provocare aumenti dose-correlati dei valori di ALT e AST (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).
In studi controllati su LGS, DS (con dosi di 10 o 20 mg/kg/die) e TSC (con dosi di 25 mg/kg/die), l'incidenza di aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN è stata pari al 12% fra i pazienti trattati con Epidyolex rispetto a ≤1% fra i pazienti del gruppo placebo. Meno dell'1% dei pazienti in terapia con Epidyolex ha presentato livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il valore ULN. Tra i pazienti che assumevano Epidyolex si sono verificati casi di innalzamento delle transaminasi associati a ricovero ospedaliero.
Fattori di rischio per danno epatocellulare
Somministrazione concomitante di valproato e clobazam, dose di Epidyolex e innalzamento delle transaminasi al basale.
Somministrazione concomitante di valproato e clobazam
Nei pazienti trattati con Epidyolex a dosi di 10, 20 e 25 mg/kg/die, l'incidenza di aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN è stata del 23% fra coloro che assumevano anche valproato e clobazam, del 19% fra coloro che assumevano anche valproato (senza clobazam), del 3% fra coloro che assumevano anche clobazam (senza valproato) e del 3% fra coloro che non assumevano nessuno dei due farmaci.
Dose
Aumenti di ALT di oltre 3 volte il valore ULN sono stati segnalati nel 15% dei pazienti che assumevano Epidyolex alla dose di 20 o 25 mg/kg/die rispetto al 3% dei pazienti che assumevano Epidyolex alla dose di 10 mg/kg/die.
Il rischio di un aumento di ALT è stato maggiore a dosaggi superiori a 25 mg/kg/die nello studio controllato su TSC.
Innalzamento delle transaminasi al basale
In studi controllati (vedere paragrafo «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica»). Condotti su pazienti in terapia con Epidyolex 20 o 25 mg/kg/die, la frequenza degli aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN emergenti dal trattamento è stata del 29% (l'80% di questi pazienti era in terapia con valproato) quando l'ALT era già superiore all'ULN al basale, mentre quando l'ALT risultava nella norma al basale, tale frequenza è stata del 12% (l'89% di questi pazienti era in terapia con valproato). Nel 5% dei pazienti (tutti in terapia con valproato) che assumevano Epidyolex 10 mg/kg/die è stato osservato un aumento di ALT di oltre 3 volte il valore ULN quando l'ALT era già superiore all'ULN al basale, mentre quando l'ALT risultava nella norma al basale, tale percentuale è stata del 3% dei pazienti (tutti in terapia con valproato).
Sonnolenza e sedazione
Negli studi controllati con Epidyolex in pazienti affetti da LGS, DS e TSC si sono osservati casi di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) nel 29% dei pazienti trattati con Epydiolex (30% dei pazienti che assumevano cannabidiolo a dosi di 20 o 25 mg/kg/die e 27% dei pazienti che assumevano cannabidiolo alla dose di 10 mg/kg/die). Questi effetti indesiderati sono stati osservati con maggiore incidenza a dosaggi superiori a 25 mg/kg/die nello studio controllato su TSC. Il tasso di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) è stato superiore tra i pazienti in terapia concomitante con clobazam (il 43% dei pazienti trattati con cannabidiolo che assumevano clobazam rispetto al 14% dei pazienti trattati con cannabidiolo che non assumevano clobazam).
Calo ponderale
Epidyolex può causare una perdita di peso corporeo o una riduzione del guadagno ponderale. Nei pazienti affetti da LGS, DS o TSC, il calo ponderale è apparso essere correlato alla dose: il 21% dei pazienti trattati con cannabidiolo 20 o 25 mg/kg/die ha manifestato una diminuzione del peso corporeo ≥5% rispetto al 7% dei pazienti trattati con cannabidiolo 10 mg/kg/die. In alcuni casi il calo ponderale è stato segnalato come evento avverso (vedere elenco precedente). La riduzione dell'appetito e il calo ponderale possono determinare una leggera riduzione nella crescita staturale.
È necessario controllare periodicamente un calo ponderale/un'assenza di incremento ponderale costante per valutare l'opportunità di proseguire il trattamento con Epidyolex.
Anomalie ematologiche
Epidyolex può determinare riduzioni nei valori dell'emoglobina e dell'ematocrito. Nei pazienti affetti da LGS, DS e TSC, la riduzione media dell'emoglobina dal basale al termine del trattamento è stata pari a −0,36 g/dl nei pazienti trattati con cannabidiolo a dosi di 10, 20 o 25 mg/kg/die e 0,20 g/dl nei pazienti con placebo. È stata inoltre osservata una corrispondente riduzione dell'ematocrito, con una variazione media di −1,3% nei pazienti trattati con Epidyolex e -0,3% nei pazienti con placebo.
Non vi è stato alcun effetto sugli indici degli eritrociti. Nel corso dello studio, il 27% dei pazienti trattati con cannabidiolo affetti da LGS e DS e il 38% dei pazienti trattati con cannabidiolo (25 mg/kg/die) affetti da TSC ha sviluppato una nuova anemia confermata in laboratorio (definita come concentrazione normale di emoglobina al basale con una misurazione al di sotto del limite inferiore di normalità a un successivo intervallo di osservazione) rispetto al 14% dei pazienti con LGS o DS del gruppo placebo, e al 15% dei pazienti con TSC del gruppo placebo.
Aumenti della creatinina
Epidyolex può determinare un aumento della creatinina sierica. Il meccanismo d'azione non è stato ancora stabilito. In studi controllati su adulti sani e pazienti affetti da LGS, DS o TSC è stato osservato un aumento della creatinina sierica pari al 10% circa nelle prime 2 settimane di trattamento con Epidyolex. Tale aumento risultava reversibile negli adulti sani. La reversibilità non è stata valutata negli studi su LGS, DS o TSC.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Le esperienze con dosi superiori alla dose terapeutica raccomandata sono limitate. In soggetti adulti sani che hanno assunto una dose singola di 6'000 mg, equivalente a una dose superiore a 85 mg/kg per un adulto di 70 kg, sono stati segnalati casi di sonnolenza e diarrea da lieve a moderata. Queste reazioni avverse sono scomparse al termine dello studio.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione e si deve somministrare una terapia sintomatica adeguata, oltre ad eseguire il monitoraggio dei parametri vitali.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N03AX24
Meccanismo d'azione
I meccanismi con cui il cannabidiolo esercita i suoi effetti anticonvulsivanti negli esseri umani non sono noti con precisione.
Il cannabidiolo non esercita i suoi effetti anticonvulsivanti tramite interazione con i recettori cannabinoidi.
Il cannabidiolo riduce l'ipereccitabilità neuronale agendo sulla modulazione del calcio intracellulare tramite i canali GPR55 (recettore 55 accoppiato alle proteine G) e TRPV1 (recettore vanilloide a potenziale transitorio di tipo 1) e sulla modulazione della trasduzione del segnale mediata dall'adenosina mediante l'inibizione della captazione cellulare di adenosina attraverso il trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo 1 (ENT1).
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio parallelo a dosi multiple, randomizzato, controllato con placebo e positivo, in cui volontari adulti sani sono stati titolati a una dose equivalente a 3-4 volte la dose massima raccomandata (40 mg/kg somministrati dopo l'assunzione di cibo), il cannabidiolo, soluzione orale non ha prolungato l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante all'esposizione terapeutica prevista. In caso di esposizione sovraterapeutica, non si può escludere un prolungamento dell'intervallo QTc.
Farmacodinamica
Nessuna informazione specifica.
Efficacia clinica
Terapia aggiuntiva in pazienti affetti dalla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS)
L'efficacia del cannabidiolo come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) è stata oggetto di valutazione in due studi randomizzati, controllati con placebo, a doppio cieco e a gruppi paralleli (GWPCARE3 e GWPCARE4). Ogni studio consisteva in un periodo basale di 4 settimane, un periodo di titolazione di 2 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane. L'età media della popolazione in studio era di 15 anni e il 94% dei soggetti ha assunto 2 o più farmaci antiepilettici concomitanti (cAED) nel corso dello studio. I cAED più utilizzati (> 25% dei pazienti) in entrambi gli studi sono stati: valproato, clobazam, lamotrigina, levetiracetam e rufinamide.
L'endpoint primario è stato rappresentato dalla variazione percentuale, rispetto al basale, del numero delle crisi di caduta ogni 28 giorni durante l'intero periodo di trattamento per il gruppo Epidyolex rispetto al gruppo placebo. Nella definizione di crisi di caduta rientrano crisi atoniche, toniche o tonico-cloniche. Gli endpoint secondari principali sono stati: la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi di caduta di almeno il 50%, la variazione percentuale della frequenza delle crisi totali rispetto al basale e il punteggio ottenuto alla scala Global Impression of Change somministrata al soggetto/caregiver (S/CGIC) in occasione dell'ultima visita. Questi risultati sono riassunti nella tabella 3:
Tabella 3: Misurazioni degli endpoint principali primario e secondari negli studi su LGS
| Studio GWPCARE3 | Studio GWPCARE4 |
Epidyolex 20 mg/kg/ die (n = 76) | Epidyolex 10 mg/kg/ die (n = 73) | Placebo (n = 76) | Epidyolex 20 mg/kg/ die (n = 86) | Placebo (n = 85) |
Endpoint primario – Riduzione percentuale della frequenza delle crisi di caduta |
Crisi di caduta |
Riduzione % mediana | 41,9 | 37,2 | 17,2 | 43,9 | 21,8 |
Rispetto al placebo | | | | | |
Differenza | 21,6 | 19,2 | | 17,2 | |
IC al 95% | 6,7; 34,8 | 7,7; 31,2 | | 4,1; 30,3 | |
Valore p | 0,005 | 0,002 | | 0,014 | |
Endpoint secondari principali |
Tasso di risposta al 50%a | 39,5 % | 35,6 % | 14,5 % | 44,2 % | 23,5 % |
Valore p | 0,001 | 0,003 | | 0,004 | |
Crisi epilettiche totali |
Riduzione % mediana | 38,4 | 36,4 | 18,5 | 41,2 | |
Rispetto al placebo | | | | | |
Differenza | 18,8 | 19,5 | | 21,1 | 13,7 |
IC al 95% | 4,4; 31,8 | 7,5; 30,4 | | 9,4; 33,3 | |
Valore p | 0,009 | 0,002 | | 0,001 | |
Risultati medi dell'impressione generale di cambiamento del paziente/caregiver (S/CGIC) (ultima visita) | 3,2 (l. migliorata) | 3,0 (l. migliorata) | 3,6 (nessun cambiamento) | 3,0 (l. migliorata) | 3.7 (nessun cambiamento) |
Valore p | 0,044 | 0,002 | | 0,001 | |
IC= intervallo di confidenza al 95 %;
a = la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi di caduta di almeno il 50%;
l. = leggermente.
Figura 1: Percentuale cumulativa dei pazienti sotto cannabidiolo e placebo secondo la categoria di comportamento delle crisi nel periodo di trattamento nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut (GWPCARE3 e GWPCARE4)
Riduzione percentuale della frequenza delle crisi di caduta rispetto al basale
Placebo (n=161)
Cannabidiolo 10 mg/kg/die (n=73)
Cannabidiolo 20 mg/kg/die (n=162)
Proporzione di pazienti (%)
Rispetto al placebo, durante il periodo di trattamento in ogni studio, Epidyolex è stato associato a un aumento del numero di giorni senza crisi di caduta equivalente a 3-5 giorni ogni 28 giorni in più (con 20 mg/kg/die) rispetto al placebo e a 3 giorni ogni 28 giorni in più (con 10 mg/kg/die) rispetto al placebo.
Terapia aggiuntiva in pazienti affetti dalla sindrome di Dravet
L'efficacia di Epidyolex come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet (DS) è stata oggetto di valutazione in due studi randomizzati, controllati con placebo, a doppio cieco e a gruppi paralleli (GWPCARE2 e GWPCARE1). Ogni studio consisteva in un periodo basale di 4 settimane, un periodo di titolazione di 2 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane. L'età media della popolazione in studio era di 9 anni; il 94% dei soggetti ha assunto 2 o più farmaci antiepilettici concomitanti (cAED) nel corso dello studio. I cAED più utilizzati (> 25% dei pazienti) in entrambi gli studi sono stati: valproato, clobazam, stiripentolo e levetiracetam.
L'endpoint primario era la variazione della frequenza delle crisi convulsive durante il periodo di trattamento (dal Giorno 1 al termine del periodo di valutazione) rispetto al basale (GWPCARE2) e la variazione percentuale mediana del numero delle crisi convulsive ogni 28 giorni durante l'intero periodo di trattamento per il gruppo Epidyolex rispetto al gruppo placebo (GWPCARE1). Nella definizione di crisi convulsiva rientravano crisi atoniche, toniche, cloniche e tonico-cloniche. Gli endpoint secondari principali per GWPCARE2 sono stati: la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi convulsive di almeno il 50%, la variazione della frequenza delle crisi totali e il punteggio ottenuto alla scala Global Impression of Change somministrata al caregiver (CGIC) in occasione dell'ultima visita. L'endpoint secondario principale per GWPCARE1 è stato la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi convulsive di almeno il 50%. Questi risultati sono riassunti nella tabella 4.
Tabella 4: Misurazioni degli endpoint principali primario e seconda negli studi su DS
| Studio GWPCARE2 | Studio GWPCARE1 |
Epidyolex 20 mg/kg/ die (n = 67) | Epidyolex 10 mg/kg/ die (n = 66) | Placebo (n = 65) | Epidyolex 20 mg/kg/ die (n = 61) | Placebo (n = 59) |
Endpoint primario | Riduzione della frequenza delle crisi convulsive | Riduzione percentuale della frequenza delle crisi convulsive |
Crisi convulsive |
Riduzione % mediana/
Riduzione % | 45,7 | 48,7 | 26,9 | 38,9 | 13,3 |
Rispetto al placebo | | | | | |
Riduzione % | 25,7 | 29,8 | | 22,8 | |
Differenza IC al 95% | 2,9; 43,2 | 8,4; 46,2 | | 5,4; 41,1 | |
Valore p | 0,030 | 0,010 | | 0,012 | |
Endpoint secondari principali |
Percentuale di risposta al 50%a | 49,3 % | 43,9 % | 26,2 % | 42,6 % | 27,1 % |
Valore p | 0,007 | 0,033 | | 0,078 | |
Crisi epilettiche totali Riduzione % mediana/
Riduzione % | 47,3 | 56,4 | 29,7 | * | |
Rispetto al placebo | | | | | |
Riduzione % | 25,1 | 38,0 | | | |
Differenza IC al 95% | 3,5; 41,9 | 20,1; 51,9 | | | |
Valore p | 0,026 | <0,001 | | | |
Risultati medi dell'impressione generale di cambiamento del paziente/caregiver (S/CGIC) (ultima visita) | 3.1 (l. migliorata) | 2.8 (l. migliorata) | 3.6 (nessun cambiamento) | * | |
Valore p | 0,028 | 0,001 | | | |
IC= intervallo di confidenza al 95 %; Differenza= Differenza di trattamento (12 settimane);
a = Percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi convulsive di almeno il 50%
l. = leggermente.
* Nello studio GWPCARE1 le crisi totali e gli endpoint di CGIC non sono stati inclusi nel controllo delle ipotesi formali, per questo non viene mostrato alcun risultato.
Figura 2: Percentuale cumulativa dei pazienti in trattamento con Epidyolex e placebo secondo la categoria di comportamento delle crisi nel periodo di trattamento dei pazienti con sindrome di Dravet (GWPCARE2 e GWPCARE1)
Riduzione percentuale della frequenza delle crisi convulsive rispetto al basale
Placebo (n=124)
Cannabidiolo 10 mg/kg/die (n=66)
Cannabidiolo 20 mg/kg/die (n=128)
Percentuale dei pazienti (%)
Durante il periodo di trattamento di ciascuno studio, Epidyolex è stato associato a un aumento del numero di giorni senza crisi convulsive; ciò corrispondeva a 1,3 – 1,4 giorni in più ogni 28 giorni rispetto al placebo (con 20 mg/kg/die) o a 2,4 giorni in più ogni 28 giorni rispetto al placebo (con 10 mg/kg/die).
Popolazione adulta
La popolazione con DS degli studi GWPCARE2 e GWPCARE1 era costituita prevalentemente da pazienti pediatrici; solo 5 pazienti erano adulti di 18 anni (1,6%) e di conseguenza i dati ottenuti in relazione all'efficacia e alla sicurezza per la popolazione adulta affetta da DS sono da considerarsi limitati.
Relazione dose-risposta
Data l'assenza di una relazione dose-risposta coerente tra i dosaggi da 10 mg/kg/die e 20 mg/kg/die negli studi su LGS e DS (vedere figure 1 e 2), Epidyolex deve essere inizialmente titolato alla dose di mantenimento raccomandata di 10 mg/kg/die (vedere paragrafo «Posologia/Impiego»). In singoli pazienti è possibile prendere in considerazione un'ulteriore titolazione fino alla dose massima di 20 mg/kg/die, in base al rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo «Posologia/Impiego»).
Risultati degli studi in aperto
In entrambi gli studi randomizzati su LGS, il 99,5% dei pazienti che hanno portato a termine lo studio è stato arruolato nello studio di estensione in aperto a lungo termine (GWPCARE5). In questo studio la riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi di caduta rispetto al basale nei pazienti con LGS trattati per un periodo variabile da 37 a 48 settimane (N = 299) è stata del 55% durante le Settimane 1-12; tale valore è stato mantenuto fino alle Settimane 37-48 con una riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi di caduta del 60% rispetto al basale.
In entrambi gli studi randomizzati su DS, il 97,7% dei pazienti che hanno portato a termine lo studio è stato arruolato in GWPCARE5. In questo studio la riduzione percentuale media della frequenza delle crisi epilettiche nei pazienti con DS trattati per un periodo da 37 a 48 settimane (n = 214) è stata del 56% rispetto al valore di partenza nelle settimane da 1 a 12, e tale riduzione si è mantenuta (54%) fino alle settimane da 37 a 48.
Terapia aggiuntiva nei pazienti affetti da sclerosi tuberosa complessa (TSC)
L'efficacia di Epydiolex (25 e 50 mg/kg/die) come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate a TSC è stata valutata in uno studio randomizzato a doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli (GWPCARE6). Lo studio consisteva di un periodo basale di 4 settimane, un periodo di titolazione di 4 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane (16 settimane di trattamento e un periodo iniziale di valutazione).
L'età media della popolazione in studio era di 14 anni e tutti i pazienti, ad eccezione di uno, assumevano uno o più AED concomitanti (cAED) durante lo studio. I cAED impiegati più comunemente (> 25% dei pazienti) erano valproato (45%), vigabatrina (33%), levetiracetam (29%) e clobazam (27%).
L'endpoint primario è stato la variazione del numero di crisi epilettiche associate a TSC durante il periodo di trattamento (mantenimento e titolazione) rispetto al basale per il gruppo Epydiolex in confronto al gruppo placebo. Le crisi epilettiche associate a TSC sono state definite come crisi focali motorie senza compromissione della coscienza o consapevolezza; crisi focali con compromissione della coscienza o consapevolezza; crisi focali con evoluzione in crisi convulsive generalizzate bilaterali e crisi generalizzate (crisi tonico-cloniche, toniche, cloniche o atoniche). Gli endpoint secondari principali sono stati la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi epilettiche associate a TSC di almeno il 50%, il punteggio ottenuto alla scala Global Impression of Change somministrata al soggetto/caregiver in occasione dell'ultima visita e la variazione percentuale della frequenza delle crisi totali rispetto al basale.
È stato dimostrato che la somministrazione di cannabidiolo 50 mg/kg/die ha indotto un livello di riduzione delle crisi simile a quello indotto dalla dose di 25 mg/kg/die. Tale dose, tuttavia, è stata associata a un aumento del tasso di reazioni avverse rispetto alla dose di 25 mg/kg/die, che resta pertanto la dose massima raccomandata.
Nella Tabella 5 sono riassunti i risultati per la dose massima raccomandata di 25 mg/kg/die.
Tabella 5: Misure dell'endpoint primario e degli endpoint secondari principali nello studio su TSC (popolazione complessiva di pazienti)
| Studio GWPCARE6 |
Epidyolex 25 mg/kg/die (n= 75) | Placebo (n= 76) |
Endpoint primario – Riduzione percentuale della frequenza di crisi associate a TSCa |
Crisi epilettiche associate a TSC | | |
Riduzione % dal basale | 48,6% | 26,5% |
Riduzione % rispetto al placebo | 30,1% | |
IC al 95% Valore p | 13,9%, 43,3% 0,0009 | |
Endpoint secondari principali |
Percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% Valore pb | 36% 0,0692 | 22,4% |
Crisi epilettiche totali Riduzione % rispetto al basale | 48,1% | 26,9% |
Riduzione % rispetto al placebo | 29,1% | |
95% KI Valore p | 12,7%, 42,4% 0,0013 | |
Risultati medi dell'impressione generale di cambiamento del paziente/caregiver (S/CGIC) (ultima visita) | 3,0 (l. migliorata) | 3,5 (nessun cambiamento) |
Valore p | 0,027 | |
IC= intervallo di confidenza al 95 %
a I dati dello studio GWPCARE6 sono presentati come riduzione percentuale rispetto al basale, stimata mediante un'analisi di regressione binomiale negativa.
b Il valore p-totale si basa su un test di Cochran-Mantel-Haenszel
Figura 3: Percentuale cumulativa dei pazienti in trattamento con Epidyolex e placebo secondo la categoria di comportamento delle crisi nel periodo di trattamento dei pazienti con sclerosi tuberosa (GWPCARE6)
Riduzione percentuale della frequenza delle crisi associate a TSC rispetto al basale
Rispetto al placebo, Epidyolex è stato associato a un aumento del numero di giorni senza crisi epilettiche associate a TSC durante il periodo di trattamento equivalente a 2,82 giorni per 28 giorni.
L'effetto di Epidyolex sugli spasmi infantili/epilettici associati a TSC non è stato valutato in modo compiuto.
Dati in aperto
Dei 201 pazienti che hanno portato a termine lo studio GWPCARE6, il 99,0% (199 pazienti) è stato arruolato nello studio OLE, nel quale la riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi associate a TSC rispetto al basale è stata del 61% durante le Settimane 1–12 (N = 199), tendenza che si è mantenuta nel corso delle Settimane 37–48, con una riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi associate a TSC rispetto al basale pari al 68%.
Trattamento con clobazam
Sulla base dei risultati delle analisi esplorative dei sottogruppi, in presenza di clobazam possono verificarsi azioni antispasmodiche aggiuntive di Epidyolex, che si accompagnano a un maggior rischio di sonnolenza, sedazione e danno epatocellulare (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).
L'impiego concomitante di Epidyolex e clobazam richiede una valutazione clinica del singolo caso e possibili aggiustamenti della dose di uno o entrambi i medicamenti secondo efficacia, tollerabilità e sicurezza.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Epidyolex in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle crisi epilettiche associate a DS, LGS e TSC. Vedere paragrafo «Posologia/Impiego» per informazioni sull'uso pediatrico.
Ulteriori informazioni
Abuso
In uno studio sul potenziale abuso nell'uomo, la somministrazione acuta di Epidyolex a consumatori adulti, non dipendenti, di sostanze stupefacenti a dosi terapeutiche e sovraterapeutiche ha prodotto risposte positive trascurabili nelle scale che misuravano il livello soggettivo di gradimento della droga come «Voglia di assunzione» e «Desiderio di ripetere l'assunzione». Rispetto a dronabinolo (THC di sintesi) e alprazolam, cannabidiolo ha un basso potenziale di abuso.
Farmacocinetica
Assorbimento
Il cannabidiolo compare rapidamente nel plasma con un tempo alla massima concentrazione plasmatica di 2,5-5 ore allo stato stazionario.
Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte entro 2-4 giorni dalla somministrazione due volte al giorno in base alle concentrazioni predose (Cvalle). La rapidità del raggiungimento dello stato stazionario è legata al profilo di eliminazione multifase del farmaco, in cui l'eliminazione terminale rappresenta solo una piccola frazione della sua clearance.
In uno studio condotto su volontari sani, la co-somministrazione di Epidyolex con un pasto ad alto contenuto lipidico/calorico ha aumentato il tasso e l'entità di assorbimento (Cmax quintuplicata e AUC quadruplicata) e ha ridotto la variabilità totale dell'esposizione rispetto allo stato a digiuno nei volontari sani.
Con l'assunzione insieme a un pasto a basso contenuto calorico/di grassi, l'effetto si riduce; tuttavia, l'aumento dell'esposizione resta sempre significativo (Cmax ca. 4 volte superiore, AUC ca. 3 volte). Inoltre, l'assunzione di Epidyolex insieme a latte vaccino aumentava l'esposizione con una Cmax di ca. 3 volte maggiore e AUC di ca. 2,5 volte maggiore. Anche l'assunzione di Epidyolex con alcol provocava un aumento dell'esposizione al cannabidiolo (Cmax di ca. 1,9 volte maggiore, AUC di ca. 1,6 volte maggiore).
Distribuzione
In vitro > 94% di cannabidiolo e dei suoi metaboliti di fase I risultavano legati a proteine del plasma, con un legame preferenziale per l'albumina sierica umana.
Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale era elevato nei volontari sani (da 20'963 l a 42'849 l) e superiore al volume idrico corporeo totale, a indicare un'ampia distribuzione di Epidyolex.
Metabolismo
Il cannabidiolo viene ampiamente metabolizzato dal fegato tramite gli enzimi CYP450 e gli enzimi UGT. Le principali isoforme del CYP450 responsabili del metabolismo di fase I del cannabidiolo sono CYP2C19 e CYP3A4. Le isoforme dell'UGT responsabili della coniugazione di fase II del cannabidiolo sono UGT1A7, UGT1A9 e UGT2B7.
I metaboliti di fase I identificati tramite dosaggi standard in vitro sono stati: 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD e 6-OH-CBD (un metabolita circolante minore).
Dopo somministrazioni multiple di Epidyolex, il metabolita 7-OH-CBD (attivo in un modello di crisi preclinico) circola nel plasma umano a concentrazioni inferiori a quelle del farmaco originario cannabidiolo (~40% dell'esposizione a CBD), in base all'AUC. Il metabolita circolante con le concentrazioni plasmatiche più alte è 7-COOH-CBD, con un'esposizione allo stato stazionario ca. 50 volte superiore a CBD. Si suppone che questo metabolita non abbia alcuna attività intrinseca.
Eliminazione
L'emivita plasmatica del cannabidiolo è stata di 56-61 ore dopo una somministrazione BID per 7 giorni in volontari sani.
La clearance plasmatica del cannabidiolo dopo la somministrazione di una dose singola di 1'500 mg è di circa 1'111 l/h.
Linearità/non linearità
Dopo una singola dose a digiuno, l'esposizione nell'intervallo compreso tra 750 mg e 6'000 mg aumenta in un modo inferiore alla dose-proporzionalità.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati osservati effetti sull'esposizione al cannabidiolo o ai suoi metaboliti a seguito della somministrazione di una dose singola di cannabidiolo da 200 mg in soggetti con compromissione epatica lieve.
Nei soggetti con compromissione epatica moderata e severa, le concentrazioni plasmatiche di cannabidiolo sono risultate superiori (AUC da 2,5 a 5,2 volte superiore rispetto a soggetti con funzionalità epatica nella norma).
Disfunzioni renali
Non sono stati osservati effetti sulla Cmax né sull'AUC del cannabidiolo a seguito della somministrazione di una dose singola di Epidyolex da 200 mg in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma. Il farmaco non è stato oggetto di studio in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica del cannabidiolo non è stata oggetto di studio in bambini di età inferiore a 2 anni.
Un piccolo numero di pazienti sotto i 2 anni di età affetti da epilessia farmaco-resistente (inclusi pazienti affetti da TSC, LGS e DS) sono stati esposti a Epidyolex in studi clinici e in un programma di accesso allargato.
Dati preclinici
Genotossicità
Studi di genotossicità non hanno evidenziato attività mutagena o clastogena.
Cancerogenicità
In uno studio di cancerogenicità sui topi, la somministrazione orale di Epidyolex (30, 100 o 300 mg/kg/die) per 2 anni ha aumentato l'incidenza di adenomi epatocellulari benigni nei topi maschi a tutte le dosi testate e alla dose testata più alta nei topi femmina. Alla dose più alta testata, le esposizioni plasmatiche (AUC) nei topi erano circa 7 volte superiori rispetto all'esposizione prevista nell'uomo a un dosaggio di 25 mg/kg/die.
Uno studio sul potenziale cancerogeno del cannabidiolo nei ratti non è ancora stato completato.
Tossicità per la riproduzione
Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile né sulle funzioni riproduttive nei ratti a dosi fino a 250 mg/kg/die (con un'esposizione circa 34 volte superiore all'esposizione prevista nell'uomo con una dose di 25 mg/kg/die).
Uno studio sullo sviluppo embrio-fetale (EFD) condotto su conigli ha valutato dosi di 50, 80 o 125 mg/kg/die. La dose di 125 mg/kg/die ha determinato una riduzione di peso del feto e un aumento di variazioni strutturali fetali associate a tossicità a livello materno. Le esposizioni plasmatiche materne al cannabidiolo ai valori NOAEL erano inferiori a quelle dell'uomo alla dose di 25 mg/kg/die.
Nei ratti, lo studio EFD ha valutato dosi di 75, 150 o 250 mg/kg/die. Alla dose più elevata è stata osservata mortalità embrio-fetale, senza effetti correlati al trattamento sulla perdita dell'impianto alle dosi basse o intermedie. Il valore NOAEL è stato associato a un'esposizione plasmatica (AUC) materna di circa 9 volte superiore all'esposizione prevista nell'uomo alla dose di 25 mg/kg/die.
Uno studio di sviluppo pre e post natale è stato condotto su ratti a dosi di 75, 150 o 250 mg/kg/die. Sono stati osservati casi di diminuzione della crescita, ritardo della maturazione sessuale, alterazioni comportamentali (ipoattività) ed effetti avversi sullo sviluppo degli organi riproduttivi maschili (dimensioni testicolari ridotte nella prole adulta) e sulla fertilità della prole a dosi ≥150 mg/kg/die. Il valore NOAEL è stato associato ad esposizioni al cannabidiolo nel plasma materno pari a circa 5 volte quelle nell'uomo alla dose di 25 mg/kg/die.
Studi di tossicità in animali giovani
Nei ratti giovani, la somministrazione di cannabidiolo per 10 settimane (dosi da 0 o 15 mg/kg per via sottocutanea nei giorni post-natali (PND) 4-6, seguite da somministrazione orale di 0, 100, 150 o 250 mg/kg nei PND 7-77) ha determinato un aumento del peso corporeo, un ritardo della maturazione sessuale nei maschi, effetti neurocomportamentali, aumento della densità minerale ossea e vacuolizzazione degli epatociti.
Non è stata stabilita una dose senza effetti. La dose più bassa responsabile di tossicità nello sviluppo nei ratti giovani (15 mg/kg per via sottocutanea/100 mg/kg per via orale) è stata associata ad esposizioni di cannabidiolo circa 8 volte superiori a quelle nell'uomo a 25 mg/kg/die.
Altri dati
In studi non clinici correlati all'abuso è stato dimostrato che il cannabidiolo non produce risposte comportamentali di tipo cannabinoide, inclusa la generalizzazione del delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) in uno studio di discriminazione farmacologica. Inoltre il cannabidiolo non induce auto-somministrazione negli animali, suggerendo che non produce effetti gratificanti e non provoca dipendenza fisica o sintomi di astinenza.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Somministrazione enterale: Non utilizzare sondini in polivinilcloruro e poliuretano.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Stabilità dopo la prima apertura: usare entro 12 settimane dopo la prima apertura del flacone.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Non congelare.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Possono essere utilizzati sondini nasogastrici in silicone, di lunghezza superiore a 50 cm fino a un massimo di 125 cm e di diametro superiore a 5 Fr fino a un massimo di 12 Fr.
Possono essere utilizzati sondini gastrici in silicone di lunghezza compresa tra 0,8 cm e 4 cm e di diametro compreso tra 12 Fr e 24 Fr.
Dopo la somministrazione, il sondino per nutrizione enterale deve essere irrigato almeno una volta con acqua a temperatura ambiente. Se si somministra più di un farmaco, il sondino deve essere sempre irrigato tra un farmaco e l'altro. Si raccomanda un volume di irrigazione circa 5 volte superiore al volume di adescamento del sondino.
Nei pazienti con restrizione di liquidi è possibile che il volume di irrigazione debba essere modificato.
Per la massima durata di utilizzo dei sondini e delle relative siringhe, devono essere rispettate le indicazioni del produttore.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
67590 (Swissmedic)
Confezioni
Flacone di vetro (tipo III) color ambra, con tappo a vite anti-manomissione a prova di bambino (polipropilene).
Siringa dosatrice da 1 ml per somministrazione orale (graduazioni da 0,05 ml) (stantuffo in HDPE e corpo in polipropilene) e adattatore per flacone (LDPE).)
Siringa dosatrice da 5 ml per somministrazione orale (graduazioni da 0,1 ml) (stantuffo in HDPE e corpo in polipropilene) e adattatore per flacone (LDPE).)
Ogni confezione include:
Un flacone da 100 ml
Due siringhe dosatrici da 1 ml per la somministrazione orale e un adattatore per flacone
Due siringhe dosatrici da 5 ml per la somministrazione orale e un adattatore per flacone
Categoria di consegna: A
Titolare dell’omologazione
Jazz Pharmaceuticals Switzerland GmbH, Zug
Fabbricante
GW Pharma Limited, Sittingbourne / UK
Stato dell'informazione
Settembre 2023