â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Nilemdo 180 mg compresse rivestite con film
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Acido bempedoico.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato 30 mg; cellulosa microcristallina; carbossimetilamido sodico (tipo A); idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; silice colloidale anidra.
Film di rivestimento:
Alcool polivinilico, talco, titanio diossido, macrogol.
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,97 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa rivestita con film contiene 180 mg di acido bempedoico.
Compressa rivestita con film ovale, da bianca a bianco sporco, con «180» impresso su un lato e «ESP» sull'altro lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Nilemdo viene usato in aggiunta alla dieta e in combinazione con una statina alla dose massima tollerata, con o senza altre terapie ipolipemizzanti, per il trattamento di adulti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente manifesta o da ipercolesterolemia familiare eterozigote che richiedono un ulteriore abbassamento dell'LDL-C.
Gli effetti di Nilemdo sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare finora non sono stati stabiliti.
Posologia/Impiego
Posologia
Posologia abituale
La dose raccomandata di Nilemdo è di una compressa rivestita con film da 180 mg una volta al giorno.
Aggiustamenti della dose in caso di assunzione di medicamenti concomitanti
Per le raccomandazioni posologiche in caso di assunzione di medicamenti concomitanti, cfr. la rubrica «Interazioni».
Terapia concomitante con simvastatina
Qualora Nilemdo sia co-somministrato con simvastatina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno (o 40 mg al giorno nei pazienti che tollerano 80 mg di simvastatina al giorno nell'uso prolungato senza segni di tossicità muscolare) (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti con disfunzione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con disfunzione epatica grave (classe Child-Pugh C). Per i pazienti con disfunzione epatica grave si devono considerare test di funzionalità epatica periodici (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Pazienti con disfunzione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata. In pazienti con disfunzione renale grave (definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) sono disponibili solo pochi dati e i pazienti con insufficienza renale terminale (End-Stage Renal Disease, ESRD) richiedente dialisi non sono stati studiati. In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale al fine di rilevare eventuali effetti collaterali quando viene impiegato Nilemdo (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Nilemdo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età finora non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.
Modo di somministrazione
Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti e vanno deglutite intere.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti elencati alla rubrica «Composizione».
·Gravidanza e allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).
·Somministrazione concomitante di dosi di simvastatina >40 mg al giorno (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Rottura tendinea
Si sono verificati casi di rottura tendinea. Nilemdo deve essere interrotto ai primi segni di rottura tendinea. L'uso di Nilemdo in pazienti con anamnesi di tendinopatie o di rotture tendinee deve essere evitato.
Possibile rischio di miopatia con uso concomitante di statine
L'acido bempedoico aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine (cfr. la rubrica «Indicazioni»). I pazienti che ricevono Nilemdo come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali effetti collaterali associati all'uso di alte dosi di statine. Occasionalmente le statine causano miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e portare alla morte. Tutti i pazienti che ricevono Nilemdo in aggiunta a una statina devono essere informati del potenziale aumento del rischio di miopatia e istruiti sulla necessità di segnalare prontamente qualsiasi inspiegabile dolore, dolorabilità o debolezza muscolari. Se tali sintomi si verificano mentre il paziente sta ricevendo il trattamento con Nilemdo e una statina, deve essere presa in considerazione una dose inferiore della stessa statina o una statina alternativa, o l'interruzione di Nilemdo e l'avvio di una terapia ipolipemizzante alternativa, il tutto sotto stretto monitoraggio dei livelli di lipidi e degli effetti collaterali. Se la miopatia è confermata da un livello di creatinfosfochinasi (CPK) >10× il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN), è necessario interrompere immediatamente Nilemdo e qualsiasi statina che il paziente stia assumendo in concomitanza.
La miosite con un livello di CPK >10× l'ULN associata all'acido bempedoico e una terapia di base con 40 mg di simvastatina è stata segnalata in rari casi. In combinazione con Nilemdo non devono essere usate dosi di simvastatina >40 mg (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).
L'uso concomitante di Nilemdo con pravastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno deve essere evitato (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Aumento del livello di acido urico sierico
Si sono verificati casi di aumento della concentrazione di acido urico sierico. L'acido bempedoico può aumentare il livello di acido urico sierico a causa di un'inibizione dell'OAT2 tubulare renale e può causare o aggravare un'iperuricemia e determinare il peggioramento della gotta in pazienti con un'anamnesi di gotta o predisposti alla stessa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La concentrazione di acido urico deve essere determinata regolarmente come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di iperuricemia e, se necessario, trattati con medicamenti ipouricemizzanti. Il trattamento con Nilemdo deve essere interrotto in caso di comparsa di iperuricemia insieme a sintomi di gotta.
Enzimi epatici elevati
Negli studi clinici sono stati riportati innalzamenti degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) >3× l'ULN associati all'acido bempedoico. Questi innalzamenti finora sono stati asintomatici e non associati a innalzamenti della bilirubina ≥2× l'ULN o a colestasi e sono tornati al valore normale basale con il proseguimento del trattamento o in seguito all'interruzione della terapia. All'avvio della terapia è necessario eseguire test di funzionalità epatica. Nel caso persista un innalzamento delle transaminasi >3× l'ULN, il trattamento con Nilemdo deve essere interrotto (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Disfunzione epatica
I pazienti con disfunzione epatica grave (Child-Pugh C) non sono stati studiati (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Per i pazienti con disfunzione epatica grave si devono considerare test di funzionalità epatica periodici.
Disfunzione renale
L'esperienza con Nilemdo nei pazienti affetti da disfunzione renale grave (definita come eGFR <30 ml/min/1,73 m2) è limitata e i pazienti con insufficienza renale terminale richiedente dialisi non sono stati studiati (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). In questi pazienti può essere necessario un monitoraggio addizionale al fine di rilevare eventuali effetti collaterali quando viene somministrato Nilemdo.
Eccipienti
Nilemdo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film da 180 mg (dose giornaliera), cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetto di Nilemdo su altri medicamenti
Statine
Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state esaminate in studi clinici.
Simvastatina: la somministrazione di una dose singola di simvastatina 40 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario ha portato a un aumento di 2 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Qualora Nilemdo sia co-somministrato con simvastatina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno (o 40 mg al giorno nei pazienti che tollerano 80 mg di simvastatina al giorno nell'uso prolungato senza segni di tossicità muscolare) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Per le raccomandazioni posologiche per la simvastatina, consultare la relativa informazione professionale.
Pravastatina: la somministrazione di pravastatina 80 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario in volontari sani ha determinato un aumento dell'area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) e della concentrazione plasmatica massima (Cmax) della pravastatina rispettivamente del 46% (1,5 volte) e del 36% (1,4 volte). La somministrazione di pravastatina 40 mg con acido bempedoico 240 mg allo stato stazionario in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax dell'acido pravastatinico rispettivamente del 99% (2 volte) e del 104% (2 volte). Qualora Nilemdo venga somministrato in concomitanza con pravastatina, devono essere evitate dosi di pravastatina superiori a 40 mg al giorno.
Atorvastatina e rosuvastatina: in somministrazione concomitante con acido bempedoico 180 mg, sono stati osservati aumenti da 1,4 a 1,5 volte l'AUC di atorvastatina e rosuvastatina (somministrate in dosi singole) e/o dei loro metaboliti principali. Sono stati osservati aumenti superiori quando queste statine sono state somministrate in concomitanza con una dose sovraterapeutica di acido bempedoico da 240 mg.
Interazioni mediate dai trasportatori
L'acido bempedoico e il suo glucuronide determinano una debole inibizione di OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di acido bempedoico e medicamenti che sono substrati di OATP1B1 o OATP1B3 (ovvero bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti.
L'acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, con la probabilità che questo sia il meccanismo responsabile di innalzamenti minori di creatinina sierica e acido urico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). L'inibizione di OAT2 da parte dell'acido bempedoico può anche potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti che sono substrati di OAT2. L'acido bempedoico può inoltre determinare una debole inibizione di OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Ezetimibe
Dopo assunzione di una dose singola di ezetimibe in presenza di concentrazioni di acido bempedoico allo stato stazionario, gli aumenti dell'AUC e della Cmax di ezetimibe sono stati inferiori al 20%. L'AUC e la Cmax di ezetimibe totale (ezetimibe e la sua forma glucuronata) e di ezetimibe-glucuronide sono aumentati, rispettivamente, di ca. 1,6 e 1,8 volte. Questo innalzamento è probabilmente riconducibile a un'inibizione di OATP1B1 da parte dell'acido bempedoico, che determina una diminuzione della captazione epatica e, di conseguenza, una riduzione dell'eliminazione di ezetimibe-glucuronide. Questi aumenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sulle raccomandazioni posologiche.
Warfarin
Studi in vitro indicano che l'acido bempedoico non è né un inibitore né un induttore del CYP2C9. Poiché il warfarin viene eliminato principalmente attraverso il CYP2C9, la sua farmacocinetica non dovrebbe essere influenzata dall'acido bempedoico; tuttavia, qualora l'acido bempedoico venga usato in concomitanza con warfarin, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, si raccomanda un adeguato monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR).
Altre interazioni
L'acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della metformina o sulla farmacocinetica del contraccettivo orale noretisterone/etinilestradiolo (una combinazione di principi attivi non omologata in Svizzera). Gli effetti dell'acido bempedoico su altri contraccettivi non sono stati studiati.
Effetto di altri medicamenti su Nilemdo
Sequestranti degli acidi biliari (come la colestiramina)
Ad oggi, gli effetti dei sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina sull'esposizione all'acido bempedoico non sono ancora stati studiati. È lecito supporre che i sequestranti degli acidi biliari possano ridurre la biodisponibilità dell'acido bempedoico. La somministrazione concomitante con acido bempedoico non è perciò raccomandata.
Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori
Gli studi di interazione in vitro indicano che l'acido bempedoico, così come il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronata, non sono substrati delle proteine di trasporto di medicamenti comunemente caratterizzati, ad eccezione dell'acido bempedoico glucuronide, che è un substrato di OAT3.
Probenecid
Il probenecid, un inibitore della glucuronoconiugazione, è stato studiato per valutare il potenziale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell'acido bempedoico. La somministrazione di acido bempedoico 180 mg in presenza di concentrazioni allo stato stazionario di probenecid ha portato a un incremento dell'AUC e a un innalzamento della Cmax dell'acido bempedoico rispettivamente di 1,7 e 1,2 volte, mentre l'AUC e la Cmax del metabolita attivo dell'acido bempedoico (ESP15228) sono aumentati rispettivamente di 1,9 e 1,5 volte. Questi innalzamenti non sono considerati clinicamente significativi e non hanno alcun influsso sulle raccomandazioni posologiche.
Substrati del citocromo P450
Gli studi di interazione in vitro indicano che l'acido bempedoico nonché il suo metabolita attivo e le forme glucuronate non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, né interagiscono con essi.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Nilemdo è controindicato durante la gravidanza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).
Ad oggi, non vi sono esperienze o esistono solo esperienze molto limitate con l'uso di Nilemdo in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali relativi alla monoterapia con l'acido bempedoico hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Poiché l'acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo ed eventualmente anche la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per il normale sviluppo fetale, Nilemdo può causare danni al nascituro se somministrato a donne in gravidanza. Nilemdo deve essere interrotto prima del concepimento o non appena si viene a conoscenza di una gravidanza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se l'acido bempedoico/metaboliti passino nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il neonato/bambino.
A causa del potenziale di effetti dannosi, le donne che assumono Nilemdo non devono allattare. Nilemdo è controindicato durante l'allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di Nilemdo sulla fertilità umana. Sulla base degli studi sperimentali sugli animali, non si prevede alcun effetto di Nilemdo sulla riproduzione o sulla fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Nilemdo non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di Nilemdo è stato esaminato in 4 studi clinici controllati di fase 3 (n = 3621) che includevano pazienti con ipercolesterolemia trattati con la dose massima tollerata di statine (2 studi; n = 3008) e pazienti la cui dose massima tollerata di statine corrispondeva alla minima dose omologata o meno (2 studi; n = 613). Gli effetti collaterali più comunemente segnalati in associazione a Nilemdo durante gli studi pivotali sono stati iperuricemia (3,8%), dolore a un arto (3,1%) e anemia (2,5%). Un numero maggiore di pazienti con Nilemdo rispetto a quelli con placebo ha interrotto il trattamento a causa di crampi muscolari (0,7% versus 0,3%), diarrea (0,5% versus <0,1%), dolore a un arto (0,4% versus 0) e nausea (0,3% versus 0,2%), sebbene le differenze tra l'acido bempedoico e il placebo non siano risultate significative.
Elenco tabellare degli effetti indesiderati
Sono riportati di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza, gli effetti indesiderati segnalati durante gli studi clinici controllati verso placebo aggregati (n = 3621).
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000).
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia.
Non comune: emoglobina diminuita.
Raro: trombocitosi, leucopenia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: gotta, iperuricemiaa.
Patologie cardiache
Comune: fibrillazione atriale.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale o fastidio addominaleb.
Patologie epatobiliari
Comune: aspartato aminotransferasi aumentata.
Non comune: alanina aminotransferasi aumentata, test della funzionalità epatica aumentato.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore agli arti, dolore dorsale, spasmi muscolari, CPK ematica aumentata.
Non comune: rottura tendinea.
Patologie renali e urinarie
Non comune: creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata, velocità di filtrazione glomerulare diminuita.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: iperplasia prostatica benigna.
a Iperuricemia comprende iperuricemia e acido urico ematico aumentato.
b Dolore addominale o fastidio addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore e fastidio addominale.
Descrizione di specifici effetti indesiderati
Rottura tendinea
Nilemdo è associato a un aumento del rischio di rottura o lesione tendinea. Negli studi clinici, lo 0,2% dei pazienti trattati con Nilemdo ha subito rotture tendinee, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Le localizzazioni coinvolte erano la cuffia dei rotatori (articolazione della spalla), il tendine del bicipite e il tendine d'Achille. Le rotture tendinee si sono verificate durante le prime settimane o mesi del trattamento con Nilemdo. La frequenza di possibile insorgenza di rotture tendinee è maggiore in pazienti di età superiore ai 60 anni, che assumono corticosteroidi o fluorochinoloni, affetti da insufficienza renale o che già in anamnesi presentano tendinopatie.
Qualora un paziente subisca una rottura tendinea, Nilemdo deve essere interrotto immediatamente. L'interruzione di Nilemdo deve essere considerata nel caso in cui il paziente sviluppi dolore, tumefazione o infiammazione articolari. I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di rimanere a riposo ai primi segni di tendinopatia o rottura tendinea nonché di rivolgersi immediatamente al medico in presenza dei relativi sintomi. Per i pazienti con tendinopatie o rotture tendinee in anamnesi occorre considerare un'alternativa terapeutica.
Iperplasia prostatica benigna
Nilemdo è stato associato a un aumento del rischio di iperplasia prostatica benigna (IPB) o prostatomegalia in soggetti di sesso maschile senza anamnesi nota di IPB; la frequenza di insorgenza è risultata pari all'1,1% con Nilemdo rispetto allo 0,1% con il placebo. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.
Fibrillazione atriale
Nilemdo è stato associato a un disequilibrio nella fibrillazione atriale; la frequenza di insorgenza è risultata pari all'1,4% con Nilemdo rispetto allo 0,9% con il placebo.
Valori elevati di enzimi epatici
In pazienti che hanno ricevuto Nilemdo sono stati segnalati innalzamenti dei valori di transaminasi (AST e/o ALT). In studi clinici controllati, l'incidenza degli innalzamenti (≥3× l'ULN) nei livelli delle transaminasi epatiche è stata dello 0,7% nei i pazienti trattati con Nilemdo e dello 0,3% nel gruppo placebo. I valori elevati di transaminasi generalmente sono stati asintomatici, non associati a innalzamenti dei valori di bilirubina ≥2× l'ULN o a colestasi e sono tornati ai valori normali basali con il proseguimento del trattamento o in seguito all'interruzione della terapia.
Valori elevati di acido urico sierico
Negli studi clinici con Nilemdo sono stati segnalati aumenti dei valori di acido urico sierico, probabilmente dovuti all'inibizione della secrezione tubulare renale dipendente da OAT2 (cfr. la rubrica «Interazioni»). Negli studi controllati verso placebo aggregati, dopo 12 settimane è stato osservato con Nilemdo un innalzamento medio di 0,8 mg/dl (47,6 micromoli/l) dei valori di acido urico rispetto al basale. Gli innalzamenti dei valori di acido urico sierico si sono verificati generalmente nel corso delle prime 4 settimane di trattamento e sono tornati al basale a seguito dell'interruzione del trattamento. La gotta è stata segnalata dall'1,4% dei pazienti trattati con Nilemdo e dallo 0,4% dei pazienti con il placebo (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti con gotta presentavano con maggiore frequenza un'anamnesi di gotta e/o valori al basale di acido urico superiori all'ULN.
Effetti sulla creatinina sierica e sull'azoto ureico ematico nel siero
È stato dimostrato che l'acido bempedoico aumenta i livelli di creatinina e azoto ureico ematico (Blood Urea Nitrogen, BUN) nel siero. Negli studi controllati verso placebo aggregati, dopo 12 settimane è stato osservato in associazione all'acido bempedoico un innalzamento medio di 0,05 mg/dl (4,4 micromoli/l) dei valori di creatinina sierica e un innalzamento medio di 1,7 mg/dl (0,61 mmol/l) del BUN rispetto al basale. Gli innalzamenti della creatinina e del BUN nel siero si sono verificati generalmente nel corso delle prime 4 settimane di trattamento; i valori sono poi rimasti stabili e sono tornati al basale a seguito dell'interruzione del trattamento.
Gli innalzamenti osservati del livello di creatinina sierica potrebbero essere associati all'inibizione da parte dell'acido bempedoico della secrezione tubulare renale dipendente da OAT2 della creatinina (cfr. la rubrica «Interazioni»), che rappresenta un'interazione farmaco-endogena del substrato e non sembra indicare un peggioramento della funzionalità renale. Occorre prendere in considerazione questo effetto quando si interpretano le alterazioni nei valori della clearance della creatinina stimata in pazienti trattati con Nilemdo, in particolare nel caso di pazienti con affezioni mediche o in trattamento con medicamenti che richiedono il monitoraggio della clearance della creatinina stimata.
Valori ridotti di emoglobina
Negli studi clinici con Nilemdo sono state osservate diminuzioni dei valori di emoglobina. Negli studi controllati verso placebo aggregati è stata osservata una diminuzione dei valori di emoglobina dal basale di ≥2 g/dl e inferiore al limite inferiore della norma (LLN) nel 4,6% dei pazienti nel gruppo Nilemdo e nell'1,9% dei pazienti nel gruppo placebo. Diminuzioni dei valori di emoglobina superiori a 5 g/dl e settimane di trattamento e sono tornate al basale a seguito dell'interruzione del trattamento. Tra i pazienti con valori di emoglobina normali a inizio studio, l'1,4% dei pazienti nel gruppo Nilemdo e lo 0,4% dei pazienti nel gruppo placebo hanno presentato valori di emoglobina inferiori al LLN durante il trattamento. È stata segnalata anemia dal 2,5% dei pazienti trattati con Nilemdo e dall'1,6% dei pazienti trattati con placebo.
Conta trombocitaria elevata
Circa il 9,5% dei pazienti (rispetto al 4,1% con il placebo) ha presentato una o più volte una conta trombocitaria pari a 100 × 109/l o superiore. Gli innalzamenti della conta trombocitaria sono stati asintomatici, non associati a un aumento del rischio di eventi tromboembolici e non hanno richiesto misure mediche.
Conta leucocitaria ridotta
In circa l'8,7% dei pazienti trattati con Nilemdo con valori al basale di leucociti compresi nell'intervallo normale (rispetto al 6,2% con il placebo), la conta leucocitaria è scesa una o più volte al di sotto del limite inferiore dell'intervallo normale. Le conte leucocitarie ridotte di solito sono state asintomatiche e non hanno richiesto misure mediche. Negli studi clinici sussisteva un leggero disequilibrio per quanto riguarda le infezioni di cute e tessuti molli, compresa la cellulite (0,7% versus 0,3%), mentre per altre infezioni non vi è stato alcun disequilibrio.
Creatinchinasi elevata
In circa l'1,0% dei pazienti (rispetto allo 0,5% con il placebo), una o più volte sono stati misurati valori di CK 5 o più volte superiori al valore normale, e lo 0,4% (rispetto allo 0,2% con il placebo) ha presentato innalzamenti di CK di 10 o più volte.
Popolazione anziana
Negli studi controllati con placebo, dei 3621 pazienti trattati con acido bempedoico, 2098 (58%) avevano un'età >65 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza tra questi pazienti e la popolazione più giovane.
Segnalazione degli effetti collaterali sospetti
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili esperienze di sovradosaggio con Nilemdo. In studi clinici sono state somministrate dosi fino a 240 mg/giorno (1,3 volte la dose raccomandata omologata) senza alcuna evidenza di tossicità.
Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati osservati effetti indesiderati con esposizioni fino a 14 volte superiori a quella dei pazienti che ricevevano Nilemdo 180 mg una volta al giorno.
Trattamento
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con Nilemdo. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere istituite misure di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C10AX15
Meccanismo d'azione
L'acido bempedoico è un inibitore dell'adenosina trifosfato citrato liasi (ACL), che abbassa i livelli di colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (LDL-C) mediante l'inibizione della sintesi del colesterolo nel fegato. L'ACL è un enzima a monte della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi nella biosintesi del colesterolo. L'acido bempedoico deve essere attivato dal coenzima A (CoA) e convertito in ETC-1002-CoA per mezzo dell'acil-CoA sintetasi 1 a catena molto lunga (ACSVL1). L'ACSVL1 si esprime principalmente nel fegato, ma non nella muscolatura scheletrica. L'inibizione dell'ACL da parte di ETC-1002-CoA determina una riduzione della sintesi del colesterolo nel fegato e abbassa i livelli di LDL-C nel sangue attraverso la sovraregolazione dei recettori delle LDL. Inoltre, l'inibizione dell'ACL da parte di ETC-1002-CoA si traduce in una concomitante soppressione della biosintesi degli acidi grassi epatici.
Farmacodinamica
La somministrazione di acido bempedoico, da solo o in combinazione con altri medicamenti lipido-modificanti, diminuisce i valori di LDL-C, colesterolo lipoproteico non ad alta densità (Non HDL-C), apolipoproteina B (apo B), colesterolo totale (CT) e proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) nei pazienti con ipercolesterolemia.
Considerato che nei pazienti affetti da diabete sussiste un rischio maggiore di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, gli studi clinici su Nilemdo hanno incluso anche pazienti con diabete mellito. Nel sottogruppo dei pazienti affetti da diabete, sono stati osservati valori inferiori di HbA1c rispetto al placebo (in media lo 0,2%). Nei pazienti senza diabete, non è stata osservata alcuna differenza nei valori di HbA1c tra Nilemdo e il placebo e non vi sono state differenze nemmeno nei tassi di ipoglicemia.
Elettrofisiologia del cuore
Alla dose di 240 mg (1,3 volte la dose raccomandata omologata), l'acido bempedoico non determina alcun prolungamento dell'intervallo QT clinicamente significativo.
Efficacia clinica
L'efficacia di Nilemdo è stata studiata in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 52 settimane su 3009 pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia cardiovascolare aterosclerotica stabilita, di cui 2010 pazienti sono stati randomizzati a un trattamento con Nilemdo. Tutti i pazienti hanno ricevuto Nilemdo a una dose di 180 mg o placebo per via orale una volta al giorno. Il 97% dei pazienti riceveva una terapia lipido-modificante di base costituita dalla dose massima tollerata di statine, con o senza altre terapie lipido-modificanti, e presentava un rischio cardiovascolare alto o molto alto.
In entrambi gli studi, i massimi effetti di riduzione dell'LDL-C sono stati osservati già alla settimana 4 e l'efficacia è stata mantenuta per tutta la durata degli studi. Questi risultati erano simili in tutti i sottogruppi esaminati dei due studi, tra cui età, sesso, provenienza etnica, regione geografica, anamnesi di diabete, valori al basale di LDL-C, indice di massa corporea (IMC), stato dell'HeFH e terapia di base.
Terapia combinata con statine
Lo studio 1002-047 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane su pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e/o ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). L'efficacia di Nilemdo è stata valutata alla settimana 12. Lo studio ha incluso 779 pazienti randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere una terapia con Nilemdo (n = 522) o placebo (n = 257) in aggiunta alla dose massima tollerata di una terapia ipolipemizzante. La dose massima tollerata della terapia ipolipemizzante era definita come la dose massima tollerata di una statina (compresi trattamenti con statine con dosaggi diversi da quello quotidiano e dosaggi nulli o molto bassi) da sola o in combinazione con altre terapie ipolipemizzanti. I pazienti che stavano ricevendo simvastatina 40 mg o più al giorno sono stati esclusi dallo studio.
Nel complesso, l'età media a inizio studio era di 64 anni (intervallo: da 28 a 91 anni); il 51% aveva un'età ≥65 anni, il 36% era di sesso femminile, il 94% era bianco, il 5% nero e l'1% asiatico. Il valore medio al basale di LDL-C era di 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l) e il valore mediano al basale di hsCRP era pari a 1,7 mg/l. Al momento della randomizzazione, il 91% dei pazienti stava ricevendo una terapia con statine e il 53% dei pazienti stava ricevendo una terapia con statine ad alta intensità. La differenza tra Nilemdo e il placebo nella variazione media percentuale dei valori di LDL-C da inizio studio alla settimana 12 è stata pari a -17% (IC 95%: -21%, -14%; p <0,001).
Lo studio 1002-040 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane volto a valutare la sicurezza e l'efficacia dell'acido bempedoico in pazienti con ASCVD e/o HeFH. L'efficacia di Nilemdo è stata valutata alla settimana 12. Lo studio ha incluso 2230 pazienti randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere un trattamento con Nilemdo (n = 1488) o placebo (n = 742) in aggiunta alla dose massima tollerata di una terapia ipolipemizzante. La dose massima tollerata della terapia ipolipemizzante era definita come la dose massima tollerata di una statina (compresi trattamenti con statine con dosaggi diversi da quello quotidiano e dosaggi molto bassi) da sola o in combinazione con altre terapie ipolipemizzanti. I pazienti che stavano ricevendo simvastatina 40 mg o più al giorno e quelli che stavano ricevendo inibitori della PCSK9 sono stati esclusi dallo studio.
Nel complesso, l'età media a inizio studio era di 66 anni (intervallo: da 24 a 88 anni); il 61% aveva un'età ≥65 anni, il 27% era di sesso femminile, il 96% era bianco, il 3% nero e l'1% asiatico. Il valore medio al basale di LDL-C era di 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l) e il valore mediano al basale di hsCRP era pari a 1,5 mg/l. Al momento della randomizzazione, tutti i pazienti stavano ricevendo una terapia con statine e il 50% dei pazienti stava ricevendo una terapia con statine ad alta intensità. La differenza tra Nilemdo e il placebo nella variazione media percentuale dei valori di LDL-C da inizio studio alla settimana 12 è stata pari a -18% (IC 95%: -20%, -16%; p <0,001). Una percentuale significativamente più elevata di pazienti ha raggiunto un valore di LDL-C <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) nel gruppo Nilemdo rispetto al placebo alla settimana 12 (rispettivamente il 32% e il 9%, p <0,001).
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
Swissmedic ha concesso il rinvio dell'obbligo di presentare i risultati di studi con Nilemdo nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e meno di 18 anni per il trattamento dei livelli elevati di colesterolo (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti).
Farmacocinetica
Assorbimento
I dati farmacocinetici indicano che l'acido bempedoico raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) in un tempo mediano di 3,5 ore se somministrato per via orale sotto forma di compresse di Nilemdo da 180 mg. I parametri farmacocinetici dell'acido bempedoico vengono presentati sotto forma di media (deviazione standard [DS]), se non diversamente specificato. L'acido bempedoico è un profarmaco che viene attivato a livello intracellulare da ACSVL1 in ETC-1002-CoA. La Cmax e l'AUC dell'acido bempedoico allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di dosi multiple in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono risultate rispettivamente di 24,8 (6,9) microgrammi/ml e 348 (120) microgrammi h/ml. La farmacocinetica dell'acido bempedoico allo stato stazionario è stata lineare nell'intervallo compreso tra 120 mg e 220 mg. In seguito a somministrazione ripetuta alla dose raccomandata, non ci sono state variazioni dipendenti dal tempo nella farmacocinetica dell'acido bempedoico e il relativo stato stazionario è stato raggiunto dopo 7 giorni. Il rapporto medio di accumulo dell'acido bempedoico è stato di ca. 2,3.
La somministrazione concomitante con il cibo non ha avuto effetti sulla biodisponibilità orale dell'acido bempedoico se somministrato sotto forma di compresse di Nilemdo da 180 mg.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente (V/F) dell'acido bempedoico è risultato pari a 18 l. Il legame alle proteine plasmatiche dell'acido bempedoico, della sua forma glucuronata e del suo metabolita attivo, ESP15228, è stato rispettivamente del 99,3%, 98,8% e 99,2%. L'acido bempedoico non passa negli eritrociti.
Metabolismo
La principale via di eliminazione dell'acido bempedoico è la metabolizzazione in acil glucuronide. L'acido bempedoico viene inoltre convertito in modo reversibile in un metabolita attivo (ESP15228) mediante una aldo-cheto reduttasi. Il rapporto medio tra l'AUC del metabolita ESP15228 e quella della sostanza progenitrice nel plasma dopo la somministrazione di dosi ripetute è stato del 18% e si è mantenuto costante nel periodo successivo. Sia l'acido bempedoico sia ESP15228 vengono convertiti in vitro in glucuroconiugati inattivi da UGT2B7. L'acido bempedoico, ESP15228 e le rispettive forme coniugate sono stati rilevati nel plasma, dove l'acido bempedoico costituiva la frazione più grande (46%) dell'AUC0-48h e il suo glucuronide la seconda frazione più abbondante (30%). ESP15228 e il suo glucuronide rappresentavano rispettivamente il 10% e l'11% dell'AUC0-48h plasmatica.
La Cmax e l'AUC del metabolita attivo equipotente (ESP15228) dell'acido bempedoico allo stato stazionario sono risultate rispettivamente pari a 3,0 (1,4) microgrammi/ml e 54,1 (26,4) microgrammi∙h/ml. ESP15228 ha probabilmente contribuito in misura minore all'attività clinica complessiva dell'acido bempedoico sulla base dell'esposizione sistemica e delle sue proprietà farmacocinetiche.
Eliminazione
La clearance allo stato stazionario (CL/F) dell'acido bempedoico, determinata mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti affetti da ipercolesterolemia, era di 12,1 ml/min dopo somministrazione singola giornaliera; la clearance renale dell'acido bempedoico immodificato rappresentava meno del 2% della clearance totale. L'emivita media (DS) dell'acido bempedoico nell'uomo è risultata di 19 (10) ore allo stato stazionario.
In seguito alla somministrazione orale di una dose singola da 240 mg di acido bempedoico (1,3 volte la dose raccomandata omologata), il 62,1% della dose (acido bempedoico e i suoi metaboliti) è stato recuperato nelle urine, principalmente sotto forma di coniugato acil glucuronide dell'acido bempedoico, e il 25,4% è stato recuperato nelle feci. Complessivamente meno del 5% della dose somministrata è stato escreto sotto forma di acido bempedoico immodificato, nelle feci e nelle urine.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disfunzione epatica
La farmacocinetica dell'acido bempedoico e del suo metabolita (ESP15228) è stata studiata in pazienti con funzionalità epatica normale o con disfunzione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) a seguito di somministrazione di una dose singola (n = 8/gruppo). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, la Cmax e l'AUC media dell'acido bempedoico sono diminuite rispettivamente dell'11% e del 22% nei pazienti con disfunzione epatica lieve e del 14% e del 16% nei pazienti con disfunzione epatica moderata. Non si prevede che ciò comporti una minore efficacia.
L'acido bempedoico non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica grave (Child-Pugh C).
Disfunzione renale
La farmacocinetica dell'acido bempedoico è stata esaminata in un'analisi farmacocinetica di popolazione eseguita su dati aggregati tratti da tutti gli studi clinici (n = 2261) per valutare l'impatto della funzionalità renale sull'AUC allo stato stazionario dell'acido bempedoico e in uno studio farmacocinetico di somministrazione in dose singola in soggetti con diversi gradi di funzionalità renale. Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, le esposizioni medie all'acido bempedoico sono risultate più elevate nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata, rispettivamente di 1,4 volte (IP 90%: 1,3, 1,4) e di 1,9 volte (IP 90%: 1,7, 2,0) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono disponibili solo informazioni limitate riguardo a pazienti con disfunzione renale grave; in uno studio a dose singola, l'AUC dell'acido bempedoico è aumentata di 2,4 volte nei pazienti (n = 5) con disfunzione renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) rispetto a quelli con funzionalità renale normale. Gli studi clinici su Nilemdo non hanno incluso pazienti con insufficienza renale terminale richiedente dialisi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Età, peso, sesso, provenienza etnica
La farmacocinetica dell'acido bempedoico non è stata influenzata dall'età, dal sesso o dalla provenienza etnica. Il peso corporeo ha rappresentato una covariata statisticamente significativa. Il quartile più basso del peso corporeo (<73 kg) è stato associato a un'esposizione maggiore di circa il 30%. L'aumento dell'esposizione non è stato clinicamente significativo e non sono raccomandati aggiustamenti della dose in base al peso.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Negli studi per somministrazione ripetuta, nelle prime 2 settimane di trattamento si sono verificati casi di decesso a esposizioni nei ratti e nelle scimmie rispettivamente ≥9 volte e ≥15 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose da 180 mg. Nell'ambito di diversi studi, dopo somministrazione della dose si è verificata una forte riduzione della concentrazione glicemica che a dosi elevate è stata seguita da effetti tossici e ha avuto esito letale se non trattata. Nei ratti sono stati osservati aumento del peso del fegato e ipertrofia epatocellulare, parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero di 1 mese a ≥30 mg/kg/giorno o a 4 volte l'esposizione nell'uomo a una dose di 180 mg. Negli animali sono stati osservati a dosi al di sotto della soglia di mortalità alterazioni reversibili e non dannose dei valori di laboratorio che rispecchiano questi effetti epatici, così come diminuzioni dei valori di eritrociti, azoto ureico, creatinina e dei parametri di coagulazione. Negli studi a lungo termine, il NOAEL per una risposta avversa è stato di 10 mg/kg/giorno nei ratti e 60 mg/kg/giorno nelle scimmie, corrispondente a un'esposizione rispettivamente inferiore e 15 volte superiore rispetto all'esposizione umana a una dose di 180 mg.
Mutagenicità
La batteria standard di studi di genotossicità non ha identificato alcun potenziale mutageno o clastogenico dell'acido bempedoico.
Cancerogenicità
Negli studi sul potenziale cancerogeno condotti a vita su roditori, l'acido bempedoico ha aumentato l'incidenza di tumori epatocellulari e tumori follicolari della tiroide nei ratti maschi e di tumori epatocellulari nei topi maschi. Poiché si tratta di tumori comunemente osservati negli studi a vita su roditori e il meccanismo della tumorigenesi è conseguente all'attivazione dei recettori PPAR-alfa specifici per i roditori, non si presume che questi tumori rappresentino un rischio per l'uomo.
Tossicità per la riproduzione
L'acido bempedoico non è risultato teratogeno né tossico per embrioni o feti in femmine di coniglio gravide a dosi fino a 80 mg/kg/giorno o 12 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg. Femmine di ratto gravide che avevano ricevuto acido bempedoico a una dose di 10, 30 o 60 mg/kg/giorno durante l'organogenesi presentavano un ridotto numero di feti vitali e un ridotto peso fetale a ≥30 mg/kg/giorno o 4 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg. Una maggiore incidenza di riscontri scheletrici fetali (scapola e costole piegate) è stata osservata a tutte le dosi, a esposizioni al di sotto dell'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale, le femmine di ratto gravide, che avevano ricevuto acido bempedoico a una dose di 5, 10, 20 o 30 mg/kg/giorno durante la gravidanza e l'allattamento, hanno manifestato effetti dannosi sulla madre a ≥20 mg/kg/giorno e una riduzione del numero di cuccioli vivi e della sopravvivenza dei cuccioli nonché della crescita, dell'apprendimento e della memoria dei cuccioli a ≥10 mg/kg/giorno; il tutto con esposizioni materne a 10 mg/kg/giorno, inferiori all'esposizione nell'uomo a 180 mg.
La somministrazione di acido bempedoico a ratti maschi e femmine prima dell'accoppiamento e fino al giorno 7 di gestazione nelle femmine ha determinato disturbi del ciclo mestruale, diminuzione del numero di corpi lutei e impianti a ≥30 mg/kg/giorno (4 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg), ma senza effetti sulla fertilità maschile o femminile o sui parametri spermatici a 60 mg/kg/giorno (9 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg).
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
67583 (Swissmedic).
Confezioni
Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film. [B]
Titolare dell’omologazione
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurigo.
Stato dell'informazione
Dicembre 2020.