▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Nilemdo 180 mg comprimés pelliculés
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Acide bempédoïque.
Excipients
Noyau du comprimé:
Lactose monohydraté 30 mg; cellulose microcristalline; carboxyméthylamidon sodique (type A); hydroxypropylcellulose; stéarate de magnésium; silice colloïdale anhydre.
Pelliculage:
Poly (alcool vinylique), talc, dioxyde de titane, macrogol.
Chaque comprimé pelliculé contient 0,97 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg d'acide bempédoïque.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, avec impression en creux de la mention «180» d'un côté et «ESP» de l'autre.
Indications/Possibilités d’emploi
Nilemdo est utilisé en complément d'un régime alimentaire et en association avec la dose maximale tolérée d'une statine, avec ou sans autres traitements hypolipémiants, pour le traitement des patients adultes avec une maladie cardiovasculaire athérosclérotique avec manifestation clinique ou avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui nécessitent une réduction supplémentaire du LDL-C.
L'effet de Nilemdo sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé à ce jour.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie
Posologie usuelle
La dose recommandée de Nilemdo est d'un comprimé pelliculé de 180 mg une fois par jour.
Ajustements posologiques du fait de la prise de traitements concomitants
Voir la rubrique «Interactions» pour les recommandations posologiques en cas d'administration avec des traitements concomitants.
Traitement concomitant par la simvastatine
Lorsque Nilemdo est administré conjointement à la simvastatine, la prise de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui tolèrent 80 mg de simvastatine par jour dans le cadre d'une utilisation au long cours sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Populations particulières de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles sur les patients présentant une insuffisance rénale sévère (définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) sont limitées; en outre, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse n'ont pas fait l'objet d'une étude. Une surveillance supplémentaire concernant les effets indésirables peut être justifiée chez ces patients lorsque Nilemdo est administré (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Nilemdo pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies à ce jour. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec des aliments ou non. Les comprimés doivent être avalés entiers.
Contre-indications
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants mentionnés à la rubrique «Composition».
·Grossesse et allaitement (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
·Administration concomitante de doses de simvastatine > 40 mg par jour (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Mises en garde et précautions
Rupture tendineuse
Des cas de rupture tendineuse sont survenus. Le traitement par Nilemdo doit être interrompu dès les premiers signes de rupture tendineuse. Chez les patients présentant des antécédents de maladies tendineuses ou de ruptures tendineuses, l'utilisation de Nilemdo doit être évitée.
Risque potentiel de myopathie lors de l'administration concomitante de statines
L'acide bempédoïque augmente les concentrations plasmatiques de statines (voir la rubrique «Indications»). Les effets indésirables associés à l'utilisation de fortes doses de statines doivent faire l'objet d'une surveillance chez les patients recevant Nilemdo comme traitement d'appoint à une statine. Les statines provoquent occasionnellement des myopathies. Dans de rares cas, la myopathie peut se manifester sous forme d'une rhabdomyolyse s'accompagnant ou non d'une insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie et peut entraîner le décès. Tous les patients traités par Nilemdo en association à une statine doivent être informés du risque potentiellement accru de myopathie et doivent signaler rapidement toute douleur musculaire, sensibilité musculaire ou faiblesse musculaire inexpliquée. Si de tels symptômes apparaissent lorsqu'un patient est traité par Nilemdo et une statine, il faut envisager de diminuer la dose de cette même statine ou d'une autre statine, ou d'arrêter le traitement par Nilemdo et de débuter un traitement hypolipémiant alternatif tout en surveillant étroitement les taux lipidiques et la survenue d'effets indésirables. Si une myopathie est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK) > 10 × la limite supérieure de la normale (LSN), le patient doit immédiatement arrêter le traitement par Nilemdo et par toute autre statine prise conjointement.
Des myosites accompagnées de taux de CPK > 10 × LSN ont été rapportées dans de rares cas dans le cadre d'un traitement par acide bempédoïque et d'un traitement de fond par simvastatine 40 mg. Des doses de simvastatine > 40 mg ne doivent pas être associées à la prise de Nilemdo (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
L'utilisation concomitante de Nilemdo et de doses de pravastatine > 40 mg par jour doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
Augmentation des taux sériques d'acide urique
Des cas d'augmentation des taux sériques d'acide urique sont survenus. L'acide bempédoïque peut augmenter les taux sériques d'acide urique en raison d'une inhibition d'OAT2 dans les tubules rénaux, et peut entraîner ou exacerber une hyperuricémie et déclencher une crise de goutte chez les patients ayant des antécédents médicaux de goutte ou prédisposés à la goutte (voir la rubrique «Effets indésirables»). La concentration en acide urique doit être analysée régulièrement conformément aux indications cliniques. L'apparition de signes et symptômes d'une hyperuricémie doit être surveillée chez les patients, qui doivent être traités par des médicaments hypo-uricémiants le cas échéant. Le traitement par Nilemdo doit être interrompu lorsque l'hyperuricémie est accompagnée de symptômes de la goutte.
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques
Dans des études cliniques, des augmentations > 3 × LSN des enzymes hépatiques alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ont été rapportées lors de traitements par acide bempédoïque. Ces augmentations étaient jusque là asymptomatiques et n'étaient pas associées à une augmentation ≥2 × LSN de la bilirubine ni à une cholestase, et les taux sont revenus aux taux initiaux avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement. Des analyses de la fonction hépatique doivent être réalisées à l'instauration du traitement. Le traitement par Nilemdo doit être interrompu si une augmentation des taux de transaminases > 3 × LSN persiste (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'ont pas fait l'objet d'une étude (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Des analyses régulières de la fonction hépatique doivent être envisagées pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Les données concernant l'administration de Nilemdo chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définie comme un DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) sont limitées; en outre, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse n'ont pas fait l'objet d'une étude (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être nécessaire chez ces patients lorsque Nilemdo est administré.
Autres composants
Nilemdo contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 180 mg (dose quotidienne), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Effet de Nilemdo sur d'autres médicaments
Statines
Les interactions pharmacocinétiques entre l'acide bempédoïque 180 mg et la simvastatine 40 mg, l'atorvastatine 80 mg, la pravastatine 80 mg et la rosuvastatine 40 mg ont été évaluées au cours d'essais cliniques.
Simvastatine: L'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg avec de l'acide bempédoïque 180 mg à l'état d'équilibre a entraîné un doublement de l'exposition à l'acide de simvastatine. Lorsque Nilemdo est administré conjointement à la simvastatine, la prise de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui tolèrent 80 mg de simvastatine par jour dans le cadre d'une utilisation au long cours sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions»). Recommandations posologiques pour la simvastatine: voir Information professionnelle de la simvastatine.
Pravastatine: L'utilisation concomitante de pravastatine 80 mg et d'acide bempédoïque 180 mg à l'état d'équilibre a entraîné chez les sujets sains une augmentation de l'aire sous la courbe (Area Under the Curve, AUC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de pravastatine de 46% (multiplication par 1,5) et de 36% (multiplication par 1,4) respectivement. L'utilisation concomitante de pravastatine 40 mg et d'acide bempédoïque 240 mg à l'état d'équilibre a entraîné chez les sujets sains une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'acide de pravastatine de 99% (multiplication par 2) et de 104% (multiplication par 2) respectivement. L'administration de doses de pravastatine supérieures à 40 mg par jour doit être évitée lors d'une administration concomitante de Nilemdo et de pravastatine.
Atorvastatine et rosuvastatine: Lors de l'administration concomitante d'acide bempédoïque 180 mg, une augmentation comprise entre 1,4 et 1,5 fois l'AUC de l'atorvastatine et du rosuvastatine (administrées sous la forme de doses uniques) et/ou de leurs métabolites principaux a été observée. Une augmentation plus importante a été observée lorsque ces statines ont été administrées conjointement à une dose supra-thérapeutique de 240 mg d'acide bempédoïque.
Interactions induites par les transporteurs
L'acide bempédoïque et sa forme glucuronide inhibent faiblement l'OATP1B1 et l'OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration concomitante de l'acide bempédoïque et de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 (par exemple le bosentan, le fimasartan, l'asunaprévir, le glécaprévir, le grazoprévir, le voxilaprévir et les statines comme l'atorvastatine, la pravastatine, la fluvastatine, la pitavastatine, la rosuvastatine et la simvastatine) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
L'acide bempédoïque inhibe l'OAT2 in vitro, ce qui pourrait être le mécanisme à l'origine des élévations mineures des concentrations sériques de créatinine et d'acide urique (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'inhibition de l'OAT2 par l'acide bempédoïque peut également augmenter potentiellement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de l'OAT2. L'acide bempédoïque peut également inhiber faiblement l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Ézétimibe
Après la prise d'une dose unique d'ézétimibe avec de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre, les augmentations de l'AUC et de la Cmax de l'ézétimibe étaient inférieures à 20% L'AUC et la Cmax de l'ézétimibe total (ézétimibe et sa forme glucuronide) et de l'ézétimibe-glucuronide ont augmenté d'environ 1,6 et 1,8 fois respectivement. Cette augmentation est probablement due à une inhibition de l'OATP1B1 par l'acide bempédoïque, qui se traduit par une diminution de l'absorption hépatique et par la suite une diminution de l'élimination de l'ézétimibe-glucuronide. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives et n'affectent pas les recommandations posologiques.
Warfarine
Les études in vitro indiquent que l'acide bempédoïque n'inhibe pas et n'induit pas le CYP2C9. Comme la warfarine est avant tout éliminée par le CYP2C9, il n'y a pas lieu d'escompter une influence de l'acide bempédoïque sur sa pharmacocinétique; en cas d'administration concomitante d'acide bempédoïque et de warfarine, d'un autre anticoagulant coumarinique ou de fluindione, il est toutefois recommandé de surveiller l'International Normalised Ratio (INR) de façon appropriée.
Autres interactions
L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la metformine, ni sur la pharmacocinétique du contraceptif oral noréthistérone/éthinylestradiol (une combinaison de principes actifs non autorisée en Suisse). L'effet de l'acide bempédoïque sur d'autres contraceptifs n'a pas été étudié.
Effet d'autres médicaments sur Nilemdo
Séquestrants d'acides biliaires (tels que la colestyramine)
Les effets des séquestrants d'acides biliaires tels que la colestyramine sur l'exposition à l'acide bempédoïque n'ont pas été étudiés à ce jour. Il est probable que les séquestrant d'acides biliaires puissent diminuer la biodisponibilité de l'acide bempédoïque. L'administration concomitante de ces médicaments et d'acide bempédoïque est donc déconseillée.
Interactions médicamenteuses induites par les transporteurs
Les études d'interactions in vitro indiquent que l'acide bempédoïque, ainsi que son métabolite actif et sa forme glucuronide, ne constituent pas des substrats des protéines typiques de transport des médicaments, à l'exception du glucuronide d'acide bempédoïque, qui est un substrat de l'OAT3.
Probénécide
Le probénécide est un inhibiteur de la glucuroconjugaison qui a été étudié afin d'évaluer l'effet potentiel de ces inhibiteurs sur la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque. L'administration d'acide bempédoïque 180 mg avec du probénécide à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de 1,7 fois de l'AUC de l'acide bempédoïque et une augmentation de 1,2 fois de la Cmax de l'acide bempédoïque. L'AUC et la Cmax du métabolite actif de l'acide bempédoïque (ESP15228) étaient respectivement multipliées par 1,9 et 1,5 Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et n'affectent pas les recommandations posologiques.
Substrats du cytochrome P450
Les études d'interactions in vitro indiquent que l'acide bempédoïque, ainsi que son métabolite actif et ses formes glucuronide ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 et que ceux-ci ne donnent lieu à aucune interaction.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Nilemdo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
À ce jour, il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Nilemdo chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sur l'utilisation de l'acide bempédoïque en monothérapie ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
L'acide bempédoïque diminuant la synthèse du cholestérol et potentiellement la synthèse d'autres dérivés du cholestérol nécessaires au bon développement du fœtus, Nilemdo peut porter atteinte à l'enfant à naître s'il est administré à la femme enceinte. La prise de Nilemdo doit être arrêtée avant la conception ou dès que la grossesse est confirmée (voir la rubrique «Contre-indications»).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
On ne sait pas si l'acide bempédoïque ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu.
En raison de la possibilité d'effets néfastes, les femmes traitées par Nilemdo ne doivent pas allaiter leurs enfants. Nilemdo est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de Nilemdo sur la fertilité humaine. D'après les études menées chez l'animal, aucun effet sur la reproduction ou la fertilité n'est attendu sous Nilemdo (voir la rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Nilemdo n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Nilemdo a été étudié dans 4 études cliniques contrôlées de phase 3 (N=3621) comprenant des patients souffrant d'hypercholestérolémie à la dose maximale tolérée de statines (2 études; n=3008) et des patients dont la dose maximale de statines tolérée était équivalente ou inférieure à la dose la plus faible autorisée (2 études; n=613). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec Nilemdo lors des essais pivots étaient l'hyperuricémie (3,8%), la douleur à une extrémité (3,1%) et l'anémie (2,5%). Plus de patients traités par Nilemdo que de patients traités par placebo ont arrêté le traitement en raison de crampes musculaires (0,7% contre 0,3%), de diarrhées (0,5% contre < 0,1%), de douleurs à une extrémité (0,4% contre 0) et de nausées (0,3% contre 0,2%), même si les différences entre l'acide bempédoïque et le placebo n'étaient pas significatives..
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques contrôlées par placebo regroupées (N = 3621 patients) sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).
Infections et infestations
Fréquents: Infection des voies respiratoires supérieures, bronchite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Anémie.
Occasionnels: Taux d'hémoglobine bas.
Rares: Thrombocytose, leucopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Goutte, hyperuricémiea.
Affections cardiaques
Fréquents: Fibrillation auriculaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Maux de ventre ou douleurs abdominalesb.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Élévation de l'aspartate aminotransférase.
Occasionnels: Élévation de l'alanine aminotransférase, augmentation des résultats du bilan hépatique.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, spasmes musculaires, élévation de la CPK dans le sang.
Occasionnels: Rupture tendineuse.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: élévation de la créatinine dans le sang, élévation de l'urée dans le sang, baisse du débit de filtration glomérulaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Hyperplasie bénigne de la prostate.
a L'hyperuricémie comprend une hyperuricémie et une élévation de l'acide urique dans le sang.
b Les maux de ventre ou douleurs abdominales comprennent les maux de ventre, les douleurs épigastriques, les douleurs pelviennes et les douleurs abdominales.
Description de certains effets indésirables
Rupture tendineuse
Nilemdo est associé à un risque accru de rupture ou de lésion tendineuse. Dans les études cliniques, des ruptures tendineuses sont survenues chez 0,2% des patients sous Nilemdo, contre 0% des patients sous placebo. Les localisations touchées étaient la coiffe des rotateurs (articulation de l'épaule), le tendon du biceps et le tendon d'Achille. Les ruptures tendineuses survenaient entre les premières semaines et les premiers mois après le début du traitement par Nilemdo. Les ruptures tendineuses peuvent survenir plus fréquemment chez les patients qui sont âgés de plus de 60 ans, prennent des corticoïdes ou des fluoroquinolones, présentent une insuffisance rénale ou ont des antécédents de maladies tendineuses.
Lorsqu'une rupture tendineuse survient chez un patient, le traitement par Nilemdo doit être arrêté immédiatement. Lorsque des douleurs, un gonflement ou une inflammation articulaires surviennent chez un patient, l'arrêt du traitement par Nilemdo doit être envisagé. Les patients doivent être informés qu'ils doivent se reposer dès les premiers signes de maladie ou de rupture tendineuse et qu'ils doivent s'adresser à leur médecin en cas de symptômes de maladie ou de rupture tendineuse. Chez les patients présentant des antécédents de maladies tendineuses ou de ruptures tendineuses, une alternative thérapeutique doit être envisagée.
Hyperplasie bénigne de la prostate
Nilemdo a été associé à un risque accru d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) ou de prostatomégalie chez les hommes sans antécédents connus d'HBP; la fréquence de survenue est de 1,1% sous Nilemdo contre 0,1% sous placebo. La pertinence clinique cette observation est inconnue.
Fibrillation auriculaire
Nilemdo a été associé à une arythmie de type fibrillation auriculaire; la fréquence de survenue est de 1,4% sous Nilemdo contre 0,9% sous placebo.
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques
Des augmentations du taux sérique de transaminases (AST et/ou ALT) ont été rapportées chez les patients traités par Nilemdo. Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence des augmentations (≥3× LSN) des taux de transaminases hépatiques s'élevait à 0,7% chez les patients traités par Nilemdo et à 0,3% dans le groupe placebo. Ces augmentations du taux de transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à des élévations des taux de bilirubine ≥2× LSN ni à une cholestase, et les taux sont revenus aux taux initiaux avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement.
Augmentation des taux sériques d'acide urique
Dans des études cliniques avec Nilemdo, des augmentations des taux sériques d'acide urique ont été rapportées, vraisemblablement du fait de l'inhibition de la sécrétion d'OAT2 dans les tubules rénaux (voir la rubrique «Interactions»). Dans les études contrôlées par placebo regroupées, on a observé, après 12 semaines de traitement par Nilemdo, une augmentation moyenne des taux d'acide urique de 0,8 mg/dl (47,6 micromoles/l) par rapport aux valeurs de départ. Les augmentations des taux sériques d'acide urique survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Des crises de goutte ont été rapportée chez 1,4% des patients traités par Nilemdo et chez 0,4% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans chacun des groupes de traitement, les patients ayant rapporté des crises de goutte étaient plus susceptibles de présenter des antécédents médicaux de goutte et/ou des taux initiaux d'acide urique supérieurs à la LSN.
Effets sur les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin
Il a été démontré que l'acide bempédoïque augmente les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin (Blood Urea Nitrogen, BUN). Dans les études contrôlées par placebo regroupées, une augmentation moyenne de 0,05 mg/dL (4,4 micromoles/L) des taux sériques de créatinine et une augmentation moyenne de 1,7 mg/dL (0,61 mmol/L) des taux de BUN par rapport aux taux initiaux ont été observées sous acide bempédoïque après 12 semaines de traitement. Les augmentations des taux sériques de créatinine et de BUN survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux se stabilisaient avant de revenir à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement.
Les élévations des taux sériques de créatinine observées peuvent être associées à l'inhibition par l'acide bempédoïque de la sécrétion OAT2-dépendante de créatinine dans les tubules rénaux (voir la rubrique «Interactions»), ce qui représente une interaction médicament/substrat endogène et ne semble pas indiquer une aggravation de la fonction rénale. Cet effet doit être pris en considération lors de l'interprétation de changements de la clairance estimée de la créatinine chez les patients traités par Nilemdo, en particulier chez les patients atteints de pathologies ou traités par des médicaments nécessitant une surveillance de la clairance estimée de la créatinine.
Diminution des taux d'hémoglobine
Des diminutions des taux d'hémoglobine ont été observées lors d'études cliniques avec Nilemdo. Dans les études contrôlées par placebo regroupées, une diminution des taux d'hémoglobine de ≥2 g/l et inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) par rapport aux taux initiaux a été observée chez 4,6% des patients du groupe Nilemdo, contre 1,9% des patients du groupe placebo. Des diminutions de plus de 5 g/dL et < à la LIN des taux d'hémoglobine ont été rapportées à des fréquences similaires dans les groupes traités par Nilemdo et placebo (0,2% et 0,2% respectivement). Les diminutions des taux d'hémoglobine survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Parmi les patients dont les taux d'hémoglobine à l'inclusion étaient normaux, les taux d'hémoglobine étaient inférieurs à la LIN pendant le traitement chez 1,4% des patients du groupe Nilemdo et chez 0,4% des patients du groupe placebo. Une anémie a été rapportée chez 2,5% des patients traités par Nilemdo et chez 1,6% des patients sous placebo.
Élévation de la numération plaquettaire
Chez environ 9,5% des patients (contre 4,1% dans le groupe placebo), la numération plaquettaire s'élevait, à une ou à plusieurs reprises, à 100 × 109/l ou plus. Ces élévations de la numération plaquettaire étaient asymptomatiques, n'étaient pas associées à un risque accru d'événements thromboemboliques et ne nécessitaient aucune mesure médicale.
Baisse de la numération des globules blancs
Chez environ 8,7% des patients traités par Nilemdo avec une numération des globules blancs se situant dans l'intervalle normal à l'inclusion (contre 6,2% dans le groupe placebo), la numération des globules blancs a chuté à une ou à plusieurs reprises sous la limite inférieure de la normale. Ces baisses de la numération des globules blancs étaient en général asymptomatiques et ne nécessitaient aucune mesure médicale. Dans les études cliniques, on a observé une légère disparité concernant les infections de la peau et des tissus mous, y compris la cellulite (0,7% contre 0,3%); aucune disparité n'a en revanche été observée pour les autres infections.
Élévation des taux de créatine kinase
Chez environ 1,0% des patients (contre 0,5% sous placebo), on a mesuré à une ou à plusieurs reprises des taux de CK 5 fois supérieurs à la valeur normale ou plus, et chez 0,4% (contre 0,2% sous placebo), les taux de CK étaient multipliés par 10 ou plus.
Population gériatrique
Parmi les 3621 patients traités dans les études acide bempédoïque contre placebo, 2098 (58%) avaient plus de 65 ans. Aucune différence générale en termes de sécurité n'a été observée entre la population âgée et la population plus jeune.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
On ne dispose d'aucune expérience clinique sur le surdosage de Nilemdo. Des doses allant jusqu'à 240 mg/jour (1,3 fois la dose recommandée autorisée) ont été administrées au cours d'essais cliniques sans signe de toxicité.
Aucun effet indésirable n'a été observé dans les études menées chez l'animal à des expositions pouvant être jusqu'à 14 fois supérieures à celles des patients traités par Nilemdo à raison de 180 mg une fois par jour.
Traitement
Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage de Nilemdo. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique, et des mesures d'accompagnement doivent être instaurées si nécessaire.
Propriétés/Effets
Code ATC
C10AX15
Mécanisme d'action
L'acide bempédoïque est un inhibiteur de l'adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui réduit les taux de cholestérol LDL (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, LDL-C) en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie. L'ACL est une enzyme en amont de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A (HMG-CoA) -réductase dans la voie de biosynthèse du cholestérol. L'acide bempédoïque doit être activé par la coenzyme A (CoA) et être converti en ETC-1002-CoA par l'acyl-CoA synthétase 1 à chaîne très longue (ACSVL1). L'ACSVL1 est principalement exprimée dans le foie, mais pas dans les muscles squelettiques. L'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol dans le foie et réduit les taux de LDL-C dans le sang via la régulation positive des récepteurs LDL. De plus, l'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne également la suppression concomitante de la biosynthèse hépatique des acides gras.
Pharmacodynamique
L'administration d'acide bempédoïque seul et en association avec d'autres médicaments modifiant les lipides entraîne une diminution des taux de LDL-C, de cholestérol non-HDL (non-HDL-C), d'apolipoprotéine B (apo B), de cholestérol total (CT) et de protéine C-réactive ultra-sensible (hs-CRP) chez les patients présentant une hypercholestérolémie.
Comme il existe un risque accru de maladie cardiovasculaire athérosclérotique chez les patients diabétiques, les études cliniques sur Nilemdo ont inclus des patients diabétiques. Dans le sous-groupe des patients diabétiques, des taux moins élevés de HbA1c ont été observés par rapport au groupe sous placebo (0,2% en moyenne). Chez les patients non diabétiques, aucune différence dans les taux de HbA1c n'a été observée entre le groupe traité par Nilemdo et le groupe sous placebo; en outre, aucune différence dans les taux d'hypoglycémie n'a été observée.
Électrophysiologie cardiaque
À une dose de 240 mg (1,3 fois la dose recommandée autorisée), l'acide bempédoïque ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QT de manière cliniquement significative.
Efficacité clinique
L'efficacité de Nilemdo a été étudiée dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, impliquant 3009 patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie. Parmi eux, 2010 ont été randomisés dans le groupe de traitement recevant Nilemdo. Tous les patients ont reçu une dose de 180 mg de Nilemdo ou un placebo par voie orale une fois par jour. 97% des patients prenaient un traitement de fond hypolipémiant consistant en une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans autres traitements modifiant les lipides, et présentaient un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé.
Dans les deux études, les effets maximums de réduction du taux de LDL-C ont été observés dès la semaine 4 et l'efficacité a été maintenue tout au long des études. Ces résultats étaient comparables dans tous les sous-groupes étudiés pour les deux études, y compris les sous-groupes d'âge, sexe, origine ethnique, région géographique, antécédents de diabète, taux LDL-C à l'inclusion, indice de masse corporelle (IMC), statut HeFH et traitement de fond.
Traitement en association à des statines
L'étude 1002-047 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) et/ou une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 779 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 522), soit par placebo (n = 257) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses nulles à très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (intervalle: 28 à 91 ans), 51% étaient âgés de ≥65 ans, 36% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,7 mg/l. Au moment de la randomisation, 91% des patients recevaient un traitement par statine et 53% recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -17 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -21%, -14%; p < 0,001).
L'étude 1002-040 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines, évaluant la sécurité et l'efficacité de l'acide bempédoïque chez les patients présentant une ASCVD et/ou une HeFH. L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 2230 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 1488), soit par placebo (n = 742) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus ou par inhibiteur de la PCSK9 étaient exclus de l'étude.
Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 66 ans (intervalle: 24 à 88 ans), 61% étaient âgés de ≥65 ans, 27% étaient des femmes, 96% étaient d'origine caucasienne, 3% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,5 mg/l. Au moment de la randomisation, tous les patients recevaient un traitement par statine et 50 % recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -18% sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -20%, -16%; p < 0,001). Une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) dans le groupe Nilemdo comparativement au groupe placebo à la semaine 12 (32% contre 9%, p < 0,001).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées chez l'enfant et l'adolescent de 4 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage chez l'enfant et l'adolescent).
Pharmacocinétique
Absorption
Les données pharmacocinétiques indiquent que l'acide bempédoïque atteint la concentration plasmatique maximale (Cmax) après une durée médiane de 3,5 heures lorsqu'il est administré par voie orale sous forme de comprimés de Nilemdo 180 mg Sauf indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide bempédoïque sont présentés sous la forme de moyennes (écart-type [ET]). L'acide bempédoïque est une prodrogue qui est activé intracellulairement par l'ACSVL1 en ETC-1002-CoA. La Cmax et l'ASC de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses multiples chez des patients atteints d'hypercholestérolémie étaient respectivement de 24,8 (6,9) microgrammes/ml et de 348 (120) microgrammes h/ml. La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre était généralement linéaire, dans un intervalle compris entre 120 mg et 220 mg. Aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque au cours du temps n'a été observée après administration répétée à la dose recommandée et l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque a été atteint après 7 jours. Le rapport moyen d'accumulation de l'acide bempédoïque était d'environ 2,3.
L'administration concomitante d'aliments n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité orale de l'acide bempédoïque lorsqu'il a été administré sous forme de comprimés de Nilemdo 180 mg.
Distribution
Le volume de distribution apparent (V/F) de l'acide bempédoïque était de 18 l. La liaison de l'acide bempédoïque, de sa forme glucuronide et de son métabolite actif ESP15228 aux protéines plasmatiques était respectivement de 99,3%, 98,8% et 99,2%. L'acide bempédoïque ne pénètre pas dans les globules rouges.
Métabolisme
La principale voie d'élimination de l'acide bempédoïque se fait par le métabolisme en acylglucuronide. L'acide bempédoïque est également transformé de façon réversible en un métabolite actif (ESP15228) via une aldo-céto réductase. Le rapport moyen des ASC plasmatiques métabolite ESP15228/substance initiale après administration répétée était de 18% et est resté constant au fil du temps. L'acide bempédoïque et l'ESP15228 sont transformés in vitro en conjugués glucuronides inactifs par l'UGT2B7. L'acide bempédoïque, l'ESP15228 et leurs formes conjuguées respectives ont été détectés dans le plasma, l'acide bempédoïque représentant la majorité (46%) de l'ASC0-48h et sa forme glucuronide étant la deuxième plus représentée (30%) L'ESP15228 et sa forme glucuronide représentaient respectivement 10% et 11% de l'ASC0-48h plasmatique.
La Cmax et l'ASC du métabolite actif équipotent (ESP15228) de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre étaient respectivement de 3,0 (1,4) microgrammes/ml et de 54,1 (26,4) microgrammes h/ml. Compte tenu de l'exposition systémique et de ses propriétés pharmacocinétiques, l'ESP15228 a probablement contribué de façon mineure à l'activité clinique globale de l'acide bempédoïque.
Élimination
La clairance à l'état d'équilibre (CL/F) de l'acide bempédoïque, déterminée à partir d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints d'hypercholestérolémie, était de 12,1 ml/min après une dose quotidienne unique; la clairance rénale de l'acide bempédoïque inchangé représentait moins de 2% de la clairance totale. La demi-vie moyenne (ET) de l'acide bempédoïque chez l'homme était de 19 (10) heures à l'état d'équilibre.
Après administration orale d'une dose unique de 240 mg d'acide bempédoïque (1,3 fois la dose recommandée autorisée), 62,1% de la dose (acide bempédoïque et ses métabolites) ont été retrouvés dans l'urine, principalement sous la forme du conjugué acyl-glucuronide de l'acide bempédoïque, et 25,4% dans les selles. Au total, moins de 5% de la dose administrée étaient excrétés sous la forme d'acide bempédoïque inchangé dans les selles et l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque et de son métabolite (ESP15228) a été étudiée chez des patients présentant une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) après administration d'une dose unique (n = 8/groupe). Comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, la Cmax moyenne et l'ASC de l'acide bempédoïque ont diminué respectivement de 11% et 22% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et respectivement de 14% et 16% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cela ne devrait pas entraîner de diminution de l'efficacité.
L'acide bempédoïque n'a pas été étudié sur des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque a été évaluée lors d'une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données agrégées issues de tous les essais cliniques (n = 2261) pour évaluer les conséquences de la fonction rénale sur l'ASC à l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque et lors d'une étude pharmacocinétique à dose unique menée sur des sujets présentant différents degrés de fonction rénale. Par rapport à des patients dont la fonction rénale était normale, la moyenne des expositions à l'acide bempédoïque était respectivement 1,4 fois (IP 90%: 1,3; 1,4) et 1,9 fois (IP 90%: 1,7; 2,0) plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les informations disponibles sur les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont limitées; lors d'une étude à dose unique, l'ASC de l'acide bempédoïque a été multipliée par 2,4 chez les patients (n = 5) atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) par comparaison avec ceux dont la fonction rénale était normale. Les études cliniques menées sur Nilemdo n'incluent pas de patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Âge, poids, sexe, origine ethnique
La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque n'a pas été affectée par l'âge, le sexe ou l'origine ethnique. Le poids corporel était une covariable statistiquement significative. Le premier quartile du poids corporel (< 73 kg) était associé à une exposition plus importante d'environ 30 %. L'augmentation de l'exposition n'était pas cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé sur la base du poids.
Données précliniques
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans le cadre d'études après administration répétée, des décès sont survenus dans les 2 premières semaines de traitement à des expositions correspondant à ≥9 fois et ≥15 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg, chez le rat et chez le singe respectivement. Quelques heures après l'administration de la dose, une forte baisse du taux de sucre dans le sang survenait, qui précédait des effets toxiques à fortes doses et était mortelle en l'absence de traitement. Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées chez le rat et sont partiellement revenues à la normale après une récupération de 1 mois à une dose ≥30 mg/kg/jour ou 4 fois l'exposition chez l'homme à une dose de 180 mg. Des changements réversibles et sans danger des paramètres d'analyse qui reflètent ces effets hépatiques, ainsi que des baisses des paramètres relatifs aux globules rouges, à l'azote uréique, à la créatinine et à la coagulation ont été observés chez l'animal à des doses inférieures au seuil mortel. Dans le cadre d'études menées à long terme, la dose sans effet indésirable observable (NOAEL) était de 10 mg/kg/jour et de 60 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition inférieure à l'exposition chez l'homme et à une exposition 15 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à une dose de 180 mg, chez le rat et le singe respectivement.
Mutagénicité
La batterie standard d'études de génotoxicité n'a pas permis d'identifier un potentiel mutagène ou clastogène de l'acide bempédoïque.
Carcinogénicité
Dans le cadre d'études sur le potentiel carcinogène menées tout au long de la vie sur des rongeurs, l'acide bempédoïque a augmenté l'incidence de tumeurs hépatocellulaires et de tumeurs folliculaires de la glande thyroïde chez le rat mâle et l'incidence de tumeurs hépatocellulaires chez la souris mâle. Ces tumeurs étant fréquemment observées lors des études conduites tout au long de la vie sur des rongeurs, et le mécanisme de la tumorigenèse étant secondaire à une activation du PPAR alpha spécifique aux rongeurs, ces tumeurs ne sont pas considérées comme traduisant un risque chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
L'acide bempédoïque n'était ni tératogène ni toxique pour les embryons ou les fœtus chez la lapine gravide à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, soit 12 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Chez les rates gravides auxquelles des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées durant l'organogenèse, le nombre de fœtus viables et le poids de ces derniers ont diminué à une dose ≥30 mg/kg/jour, soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Une augmentation de l'incidence d'altérations du squelette fœtal(scapula et côtes déformées) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Dans une étude sur le développement pré- et postnatal menée chez des rates gravides auxquelles des doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées au cours de la gestation et la lactation, on a observé des effets indésirables néfastes pour la mère à une dose ≥20 mg/kg/jour ainsi que des réductions du nombre de jeunes rats vivants ainsi que du taux de survie, de la croissance et de la capacité d'apprentissage et de mémoire des jeunes rats à une dose ≥10 mg/kg/jour; l'exposition des mères à 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition humaine à une dose de 180 mg.
L'administration d'acide bempédoïque à des rats mâles et femelles avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation chez les femelles a entraîné des troubles du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et du nombre d'implantations à une dose ≥30 mg/kg/jour (soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg); aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur les paramètres spermatiques n'a été observé à 60 mg/kg/jour (soit 9 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg).
Remarques particulières
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67583 (Swissmedic).
Présentation
Boites de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
Titulaire de l’autorisation
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich.
Mise à jour de l’information
Décembre 2020.