â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Abecma®
Bristol-Myers Squibb SA
Composizione
Principi attivi
Idecabtagene vicleucel: un'immunoterapia a cellule T autologhe geneticamente modificate, costituita da cellule T trasdotte con un vettore lentivirale (LVV) codificante per un recettore chimerico antigenico (CAR) che riconosce l'antigene di maturazione delle cellule B.
Sostanze ausiliarie
Cryostor CS10 (5% DMSO, destrano 40), cloruro di sodio, gluconato di sodio, sodio acetato triidrato, cloruro di potassio, cloruro di magnesio e acqua per preparazioni iniettabili.
Ciascuna dose di Abecma contiene fino a 752 mg di sodio e fino a 274 mg di potassio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Dispersione per infusione.
Il prodotto finito comprende una o più sacche per infusione contenenti una dispersione cellulare incolore da 260 a 500 x 106 cellule T vitali CAR-positive.
Le informazioni quantitative relative alle cellule T vitali CAR-positive/ml e al volume sono contenute nel «Release for Infusion Certificate» (Certificato RFI) nei documenti di accompagnamento di Abecma.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Abecma è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che
·hanno ricevuto due precedenti linee di terapia, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia durante o entro 60 giorni dopo l'ultima terapia.
·hanno ricevuto almeno tre precedenti linee di terapia, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia all'ultima terapia.
Posologia/Impiego
Abecma deve essere somministrato in un centro terapeutico qualificato con accesso immediato ad appropriate strutture di monitoraggio di medicina intensiva. La terapia con Abecma deve essere iniziata sotto la direzione e la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici e formato nella somministrazione e gestione di pazienti trattati con Abecma, incluso il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della neurotossicità.
Prima dell'infusione di Abecma devono essere rese disponibili almeno due dosi di tocilizumab da utilizzare in caso di CRS, nonché delle attrezzature di emergenza. Il centro terapeutico deve avere accesso a un'ulteriore dose di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente.
Abecma è destinato al solo uso autologo.
Viene fornito come infusione singola e contiene una dispersione di cellule T vitali positive per un recettore chimerico antigenico; la dispersione è contenuta in una o più sacche per infusione. La dose target è di 420 x 106 cellule T vitali CAR-positive in un range da 260 a 500 x 106 cellule T vitali CAR-positive.
Ulteriori informazioni sulla dose sono disponibili nel Certificato RFI allegato.
Pretrattamento
La chemioterapia di linfodeplezione, costituita da ciclofosfamide 300 mg/m2 per via endovenosa (e.v.) e fludarabina 30 mg/m2 e.v., deve essere somministrata in un periodo di tempo pari a 3 giorni.
Per informazioni sull'adeguamento della dose in caso di disfunzioni renali, fare riferimento all'Informazione professionale dei prodotti ciclofosfamide e fludarabina.
Abecma deve essere somministrato 2 giorni dopo il completamento della chemioterapia di linfodeplezione, fino a un massimo di 9 giorni. La disponibilità di Abecma deve essere confermata prima di iniziare il regime chemioterapico per la linfodeplezione. Se trascorrono più di 4 settimane tra il completamento della chemioterapia di linfodeplezione e l'infusione, il paziente deve ripetere il trattamento chemioterapico di linfodeplezione prima del trattamento con Abecma.
Valutazione clinica prima dell'infusione
L'infusione di Abecma deve essere posticipata fino a un massimo di 7 giorni se nel paziente si verifica una delle seguenti situazioni:
·Effetti collaterali seri persistenti (in particolare, effetti collaterali polmonari o cardiaci o ipotensione), inclusi quelli successivi alle precedenti chemioterapie.
·Infezioni attive o malattie infiammatorie.
·Malattia del trapianto contro l'ospite attiva (Graft-versus-host-disease o GVHD).
·Sviluppo di un peggioramento clinicamente significativo del mieloma multiplo che porta a una disfunzione d'organo clinicamente significativa.
Premedicazione
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni all'infusione, il paziente deve ricevere paracetamolo (acetaminofene) (500-1000 mg per via orale) e difenidramina (12,5 mg per via endovenosa o 25-50 mg per via orale) o un altro antistaminico H1 circa 30-60 minuti prima dell'infusione di Abecma.
L'uso profilattico di desametasone o di altri corticosteroidi sistemici deve essere evitato poiché questi possono compromettere l'attività di Abecma. Dosi terapeutiche di corticosteroidi devono essere evitate 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva e dopo l'infusione di Abecma, eccetto per il trattamento di CRS, tossicità neurologiche e altre emergenze pericolose per la vita (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzioni»).
Monitoraggio
·Dopo l'infusione di Abecma nella struttura clinica qualificata, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per segni e sintomi di una sindrome da rilascio di citochine e per segni e sintomi di tossicità neurologiche per un periodo di tempo pari ad almeno 10 giorni.
·Trascorsi i primi 10 giorni dall'infusione, il monitoraggio del paziente deve proseguire a discrezione del medico.
·I pazienti devono essere avvisati della necessità di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata (massimo 2 ore di viaggio) per almeno 4 settimane dopo l'infusione.
Gruppi di pazienti speciali
Pazienti con un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV)
Non vi sono esperienze cliniche con pazienti che hanno un'infezione attiva da HIV, HBV o HCV. Prima che le cellule vengano prelevate per la produzione del medicamento, deve essere eseguito uno screening, conformemente alle linee guida cliniche, per verificare la presenza di un'infezione da HBV, di un'infezione attiva da HIV e di un'infezione attiva da HCV. Il materiale ottenuto dalla leucoaferesi di pazienti con infezione attiva da HIV o infezione attiva da HCV non viene accettato per la produzione di Abecma (cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità epatica con Abecma.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità renale con Abecma.
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (cfr. la sezione «Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Abecma in bambini o adolescenti (pazienti di età inferiore a 18 anni) non sono state studiate.
Modo di somministrazione
Abecma è destinato al solo uso endovenoso.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Questo medicamento contiene cellule del sangue umane geneticamente modificate. Il personale medico specializzato che lavora con Abecma deve adottare misure precauzionali appropriate (indossando guanti e occhiali di protezione) al fine di evitare una potenziale trasmissione di malattie infettive.
Preparazione di Abecma per l'infusione
·Prima di preparare Abecma, è necessario verificare che l'identità del paziente corrisponda alle informazioni del paziente riportate sui contenitori di Abecma e sulle sacche per infusione.
·La sacca per infusione di Abecma non deve essere rimossa dal contenitore se le informazioni sull'etichetta specifica del paziente non corrispondono ai dati del paziente previsto. In caso di mancata corrispondenza tra le etichette e i dati del paziente, è necessario contattare il titolare dell'omologazione.
·I tempi di scongelamento di Abecma devono essere coordinati con i tempi di infusione. È opportuno confermare anticipatamente quando il medicamento deve essere infuso. Il tempo di scongelamento deve quindi essere regolato in modo tale che Abecma sia disponibile per l'infusione non appena il paziente è pronto.
·Prima dello scongelamento, la sacca per infusione deve essere controllata per escludere la presenza di danni quali segni di rottura o crepe. Se la sacca è danneggiata, è necessario contattare il titolare dell'omologazione.
·Posizionare la sacca per infusione in una seconda sacca sterile conformemente alle linee guida locali.
·Se è presente più di una sacca per infusione ai fini del trattamento, scongelare ciascuna sacca per infusione singolarmente.
·Scongelare Abecma a circa 37 °C con un dispositivo di scongelamento omologato o in un bagno d'acqua fino a quando non è più visibile alcuna traccia di ghiaccio nella sacca per infusione. Mescolare con cautela il contenuto della sacca per sciogliere i grumi di materiale cellulare visibili. Piccoli grumi di materiale cellulare possono rimanere malgrado un'attenta miscelazione manuale. Abecma non deve essere lavato, centrifugato o risospeso in nuovi mezzi prima dell'infusione.
Somministrazione
·NON utilizzare un filtro di leucodeplezione.
·Assicurarsi che tocilizumab e le attrezzature di emergenza siano disponibili prima dell'infusione e durante la fase di recupero.
·Per l'infusione di Abecma è possibile utilizzare un catetere venoso centrale, raccomandato per i pazienti con uno scarso patrimonio venoso periferico.
·Confermare che l'identità del paziente corrisponda alle informazioni del paziente riportate sulla sacca per infusione di Abecma.
·Preparare il tubicino del set per infusione con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) prima dell'infusione. Per i prodotti scongelati è necessario utilizzare un set per infusione con filtro in linea (NON utilizzare un filtro per leucodeplezione).
·Somministrare Abecma per infusione entro 1 ora dall'inizio dello scongelamento.
·Dopo che tutto il contenuto della sacca per infusione è stato infuso, sciacquare il tubicino, incluso il filtro in linea,con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) alla stessa velocità di infusione per assicurarsi che al paziente vengano infuse il maggior numero di cellule possibili.
·Seguire la stessa procedura per tutte le successive sacche per infusione di un determinato paziente.
Fare riferimento alla sezione «Altre indicazioni» per le particolari misure precauzionali da adottare ai fini dello smaltimento.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella sezione «Composizione».
È opportuno considerare le controindicazioni della chemioterapia di linfodeplezione.
Avvertenze e misure precauzionali
Sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS)
In seguito al trattamento con Abecma si sono verificati casi di CRS, comprese reazioni fatali o potenzialmente fatali. Negli studi clinici il tempo mediano all'insorgenza della CRS è stato di 1 giorno (range: da 1 a 17 giorni) (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»).
Monitoraggio e trattamento della CRS
La CRS deve essere identificata in base al quadro clinico. I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. È stato riportato che la CRS è associata a evidenze di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (HLH/MAS) e che la fisiologia delle sindromi può sovrapporsi. La MAS è una patologia potenzialmente fatale per i cui segni i pazienti devono essere strettamente monitorati. Il trattamento della MAS deve essere eseguito conformemente agli standard istituzionali.
È necessario assicurarsi che siano disponibili almeno due trattamenti con tocilizumab prima dell'infusione di Abecma. Il centro terapeutico deve avere accesso a un'ulteriore dose di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente.
Dopo l'infusione di Abecma, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per segni e sintomi di una CRS nella struttura clinica qualificata; tale monitoraggio deve proseguire per almeno 10 giorni. In seguito all'infusione, tale monitoraggio per segni o sintomi di CRS deve proseguire per almeno 4 settimane.
Ai primi segni di CRS, deve essere istituito un trattamento con misure di supporto, tocilizumab o corticosteroidi, se indicato. In caso di sospetta CRS, devono essere seguite le raccomandazioni riportate nella Tabella 1. I pazienti che sviluppano una CRS devono essere strettamente monitorati per la funzione cardiaca e d'organo fino alla risoluzione dei sintomi. Il monitoraggio in terapia intensiva e una terapia di supporto devono essere presi in considerazione in caso di una CRS grave o potenzialmente fatale.
I pazienti devono essere informati e avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se in un qualsiasi momento insorgono segni o sintomi di una CRS.
Nei pazienti che entro 72 ore dall'infusione di Abecma presentano CRS persistente, caratterizzata da febbre persistente, tossicità d'organo terminale (ad es. ipossia, ipotensione) e/o HLH/MAS e che non migliora entro 12 ore dagli interventi di prima linea, si raccomanda un'escalation anticipata (ovvero una dose più alta di corticosteroidi, agenti anti-citochine alternativi, terapie anti-cellule T).
Tabella 1: Classificazione della CRS e linee guida per il trattamento
Grado della CRSa | Tocilizumab | Corticosteroidi |
Grado 1 I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (ad es. febbre, nausea, stanchezza, cefalea, mialgia, malessere). | Se i sintomi si manifestano 72 ore o più dopo l'infusione, trattarli in modo sintomatico. Se i sintomi si manifestano meno di 72 ore dopo l'infusione, è opportuno considerare tocilizumab 8 mg/kg e.v. nel corso di 1 ora (non più di 800 mg). | ─ |
Grado 2 I sintomi richiedono un intervento moderato al quale rispondono. Fabbisogno biologico di ossigeno inferiore al 40% di FiO2 oppure ipotensione che risponde ai liquidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d'organo di grado 2. | Somministrazione di tocilizumab 8 mg/kg e.v. nel corso di 1 ora (non più di 800 mg). | Considerare desametasone 10 mg e.v. ogni 12-24 ore. |
Se non si osservano miglioramenti o si verifica una rapida progressione entro 24 ore, ripetere la somministrazione di tocilizumab e aumentare la dose e la frequenza di desametasone (20 mg e.v. ogni 6-12 ore). Se non si osservano miglioramenti entro 24 ore o se persiste una rapida progressione, passare a metilprednisolone 2 mg/kg, seguito da 2 mg/kg suddivisi in quattro dosi giornaliere. Se viene istituito un trattamento con steroidi, questi devono essere somministrati per almeno tre volte e quindi ridotti gradualmente nel corso di massimo 7 giorni. Dopo due trattamenti con tocilizumab devono essere presi in considerazione altri anti-citochine. Non superare i tre trattamenti con tocilizumab entro 24 ore o il totale massimo di quattro trattamenti con tocilizumab. |
Grado 3 I sintomi richiedono un intervento aggressivo al quale rispondono. Febbre, fabbisogno biologico di ossigeno maggiore o uguale al 40% di FiO2 oppure ipotensione che richiede vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d'organo di grado 3, oppure aumento delle transaminasi di grado 4. | Somministrazione di tocilizumab 8 mg/kg e.v. nel corso di 1 ora (non più di 800 mg). | Somministrazione di desametasone (ad es. 10 mg e.v. ogni 12 ore). |
Se non vi è alcun miglioramento o se si verifica una rapida progressione entro 24 ore, ripetere la somministrazione di tocilizumab e aumentare la dose e la frequenza di desametasone (20 mg e.v. ogni 6-12 ore). Se non si osservano miglioramenti entro 24 ore o se persiste una rapida progressione, passare a metilprednisolone 2 mg/kg, seguito da 2 mg/kg suddivisi in quattro dosi giornaliere. Se viene istituito un trattamento con steroidi, questi devono essere somministrati per almeno tre volte e quindi ridotti gradualmente nel corso di massimo 7 giorni. Dopo due trattamenti con tocilizumab devono essere presi in considerazione altri anti-citochine. Non superare i tre trattamenti con tocilizumab entro 24 ore o il totale massimo di quattro trattamenti con tocilizumab. |
Grado 4 Sintomi potenzialmente fatali. Supporto ventilatorio necessario, emodialisi venovenosa continua (CVVHD) o tossicità d'organo di grado 4 (aumento delle transaminasi escluso). | Somministrazione di tocilizumab 8 mg/kg e.v. nel corso di 1 ora (non più di 800 mg). | Somministrazione di desametasone 20 mg e.v. ogni 6 ore. |
Dopo due trattamenti con tocilizumab devono essere presi in considerazione altri anti-citochine. Non superare i tre trattamenti con tocilizumab entro 24 ore o il totale massimo di quattro trattamenti con tocilizumab. Se non si osservano miglioramenti entro 24 ore, considerare la somministrazione di metilprednisolone (da 1 a 2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente a seconda dell'indicazione clinica) oppure delle terapie anti-cellule T come ciclofosfamide 1,5 g/m2 o altre. |
a Criteri di Lee per la classificazione della CRS (Lee et al, 2014).
Tossicità neurologiche
Tossicità neurologiche, tra cui la sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), che possono essere serie o potenzialmente fatali, si sono verificate dopo il trattamento con Abecma, anche in concomitanza con la CRS, dopo la risoluzione della CRS e in assenza di CRS.
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di neurotossicità riscontrato dallo sperimentatore è stato di 3 giorni (range: da 1 a 317 giorni; un paziente ha sviluppato encefalopatia al giorno 317 in conseguenza di un peggioramento di infiammazione polmonare e colite da Clostridium difficile) (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»).
Parkinsonismo
In uno studio sul mieloma multiplo, a seguito del trattamento con Abecma è stato osservato parkinsonismo di grado 3. I sintomi riportati comprendevano tremore, disfasia, bradicinesia e riflessi simil-Parkinson.
È quindi necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di tossicità neurologiche, inclusi i sintomi di parkinsonismo. Non si dispone di informazioni sufficienti per il trattamento del parkinsonismo nei pazienti dopo il trattamento con Abecma. Il trattamento delle neurotossicità, incluso il parkinsonismo, deve basarsi sulla pratica standard istituzionale o clinica ed essere stabilito dal medico curante.
Monitoraggio e trattamento delle tossicità neurologiche
Dopo l'infusione di Abecma, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per segni e sintomi di tossicità neurologiche per un periodo di tempo pari ad almeno 10 giorni (Tabella 2) nella struttura clinica qualificata. Devono essere escluse altre cause di sintomi neurologici. I pazienti devono essere monitorati per segni o sintomi di tossicità neurologiche per almeno 4 settimane dopo l'infusione e trattati prontamente. In caso di sospetta tossicità neurologica, devono essere seguite le raccomandazioni riportate nella Tabella 2 adottando, ove necessario, misure di supporto e corticosteroidi. In caso di tossicità neurologiche gravi o potenzialmente fatali, deve essere istituita una terapia medica intensiva di supporto.
Se durante l'evento di tossicità neurologica si sospetta una CRS concomitante, quest'ultima deve essere trattata secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 1 e deve essere adottato l'intervento più aggressivo per entrambi gli eventi menzionati nelle Tabelle 1 e 2.
I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se in un qualsiasi momento insorgono segni o sintomi di una tossicità neurologica.
Tabella 2: Classificazione delle tossicità neurologiche e linee guida per il trattamento
Grado di tossicità neurologicaa | Corticosteroidi e anticonvulsivanti |
Grado 1 | Istituzione di una terapia con anticonvulsivanti non sedanti (ad es. levetiracetam) per prevenire le convulsioni. Se ciò ha luogo 72 ore o più dopo l'infusione, osservare il paziente. Se ciò ha luogo meno di 72 ore dopo l'infusione, considerare la somministrazione di desametasone 10 mg e.v. ogni 12-24 ore per 2-3 giorni. |
Grado 2 | Istituzione di una terapia con anticonvulsivanti non sedanti (ad es. levetiracetam) per prevenire le convulsioni. Istituzione di una terapia con desametasone 10 mg e.v. ogni 12 ore per 2-3 giorni o per un periodo di tempo più lungo se i sintomi persistono. In caso di esposizione a steroidi per un periodo di tempo complessivo pari a 3 giorni, considerare una riduzione graduale. Gli steroidi non sono raccomandati in caso di cefalea isolata di grado 2. Se dopo 24 ore non si osserva alcun miglioramento o si verifica un peggioramento della tossicità neurologica, aumentare la dose o la frequenza di desametasone fino a un massimo di 20 mg e.v. ogni 6 ore. |
Grado 3 | Istituzione di una terapia con anticonvulsivanti non sedanti (ad es. levetiracetam) per prevenire le convulsioni. Istituzione di una terapia con desametasone da 10 a 20 mg e.v. ogni 8-12 ore. Gli steroidi non sono raccomandati in caso di cefalea isolata di grado 3. Se dopo 24 ore non si osserva alcun miglioramento o si verifica un peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone (dose di carico da 2 mg/kg, seguita da 2 mg/kg suddivisi in quattro dosi giornaliere; diminuire gradualmente entro 7 giorni). In caso di sospetto edema cerebrale, considerare l'iperventilazione e la terapia iperosmolare. Somministrazione di metilprednisolone ad alto dosaggio (da 1 a 2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente a seconda dell'indicazione clinica) e ciclofosfamide 1,5 g/m2. |
Grado 4 | Istituzione di una terapia con anticonvulsivanti non sedanti (ad es. levetiracetam) per prevenire le convulsioni. Istituzione di una terapia con desametasone 20 mg e.v. ogni 6 ore. Se dopo 24 ore non si osserva alcun miglioramento o si verifica un peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone ad alto dosaggio (da 1 a 2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente a seconda dell'indicazione clinica). Prendere in considerazione la somministrazione di ciclofosfamide 1,5 g/m2. In caso di sospetto edema cerebrale, considerare l'iperventilazione e la terapia iperosmolare. Somministrazione di metilprednisolone ad alto dosaggio (da 1 a 2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente a seconda dell'indicazione clinica) e ciclofosfamide 1,5 g/m2. |
a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (USA) per la classificazione delle tossicità neurologiche.
Reazioni da ipersensibilità
Con l'infusione di Abecma possono verificarsi reazioni allergiche. Gravi reazioni da ipersensibilità, inclusa l'anafilassi, possono essere riconducibili al dimetilsolfossido (DMSO) in Abecma.
Infezioni e neutropenia febbrile
Abecma non deve essere somministrato a pazienti con infezioni o malattie infiammatorie attive. Infezioni gravi, potenzialmente fatali o a esito fatale si sono verificate nei pazienti dopo l'infusione di Abecma (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione prima e dopo l'infusione di Abecma e trattati in modo appropriato. Gli antimicrobici profilattici, preventivi o terapeutici devono essere somministrati in conformità alle linee guida istituzionali locali.
Neutropenia febbrile è stata osservata nei pazienti dopo l'infusione di Abecma (cfr. la sezione «Effetti indesiderati») e può insorgere in concomitanza con la CRS. Se si verifica neutropenia febbrile, deve essere accertata la presenza di un'infezione nel paziente e, a seconda dell'indicazione medica, il paziente deve essere trattato con antibiotici ad ampio spettro, liquidi e altre misure di supporto.
Riattivazione virale
Dopo la somministrazione di Abecma si sono verificate infezioni da citomegalovirus (CMV), che hanno provocato polmonite e portato a un esito fatale. La riattivazione del CMV deve essere monitorata e trattata conformemente alle linee guida cliniche.
La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che in alcuni casi porta a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, può verificarsi in pazienti trattati con medicamenti diretti contro le plasmacellule.
Prima che le cellule vengano prelevate per la produzione del medicamento, devono essere eseguiti degli screening per CMV, HBV, HIV attivo e HCV attivo conformemente alle linee guida cliniche.
Per evitare una riattivazione virale, è opportuno considerare una terapia antivirale in conformità alle linee guida cliniche locali / alla pratica clinica locale.
Citopenie prolungate
In seguito alla chemioterapia di linfodeplezione e all'infusione di Abecma, i pazienti possono sviluppare citopenie prolungate (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»).
I valori ematici devono essere monitorati prima e dopo l'infusione di Abecma. Una citopenia deve essere monitorata. Il monitoraggio deve essere eseguito conformemente alle linee guida cliniche locali con il supporto di fattori di crescita mieloidi e trasfusioni di emoderivati.
Ipogammaglobulinemia
Nei pazienti trattati con Abecma possono verificarsi aplasia plasmacellulare e ipogammaglobulinemia (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»).
I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Abecma e gestiti conformemente alle linee guida cliniche locali, inclusa l'adozione di misure preventive delle infezioni, profilassi antibiotica o antivirale e terapia sostitutiva con immunoglobuline.
Utilizzo di vaccini vivi
La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi durante e dopo il trattamento con Abecma non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia di linfodeplezione, durante il trattamento con Abecma e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con Abecma.
Tumori maligni secondari
I pazienti trattati con Abecma possono sviluppare tumori maligni secondari. I pazienti devono essere monitorati per i tumori maligni secondari per tutta la vita. Se si verifica un tumore ematologico maligno secondario, contattare il titolare dell'omologazione per ricevere istruzioni relative alla segnalazione e sugli eventuali test.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
Ai pazienti trattati con Abecma non è consentito donare sangue, organi, tessuti e cellule per i trapianti.
Precedente trapianto di cellule staminali
La somministrazione di Abecma entro 4 mesi da un trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) non è raccomandata, in quanto sussiste un potenziale rischio di aggravamento della malattia del trapianto contro l'ospite (Graft-versus-Host-Disease o GVHD). La leucoaferesi per la produzione di Abecma deve essere eseguita non prima di 12 settimane dopo un SCT allogenico.
Sostanze ausiliarie
Abecma contiene fino a 33 mmol (752 mg) di sodio per dose, equivalente al 37,6% della dose massima giornaliera, pari a 2 g di sodio, raccomandata dall'OMS per un adulto.
Abecma contiene fino a 7 mmol (274 mg) di potassio per dose. Questo fatto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con funzione renale limitata o che seguono una dieta controllata a basso contenuto di potassio.
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione.
Interazioni tra medicamenti/analisi di laboratorio
L'HIV e il Lentivirus utilizzato per produrre Abecma dispongono di una breve e limitata sezione di materiale genetico identico (RNA). Pertanto, alcuni test commerciali per la rilevazione degli acidi nucleici dell'HIV possono fornire risultati falsi positivi nei pazienti che hanno ricevuto Abecma.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/metodi contraccettivi negli uomini e nelle donne
È necessario verificare un eventuale stato di gravidanza delle donne in età fertile mediante test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Abecma.
Non sono disponibili sufficienti dati di esposizione per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Abecma.
Per informazioni sulla necessità di un metodo contraccettivo efficace nelle pazienti sottoposte a chemioterapia di linfodeplezione, fare riferimento all'Informazione professionale dei prodotti fludarabina e ciclofosfamide.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Abecma nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sperimentali sugli animali relativi alla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo con Abecma per valutare se Abecma possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza.
Non è noto se Abecma possa essere trasmesso al feto. In base al meccanismo d'azione, se le cellule trasdotte attraversano la barriera placentare, esse possono causare tossicità fetale, inclusa aplasia plasmacellulare o ipogammaglobulinemia. Pertanto, Abecma non è raccomandato per le donne in gravidanza e, dopo l'infusione di Abecma, è opportuno discutere un'eventuale gravidanza con il medico curante. È necessario misurare i livelli di immunoglobuline nei neonati nati da madri trattate con Abecma.
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sulla presenza di Abecma nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno e sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e per la salute devono essere soppesati con la necessità clinica di Abecma per la madre e con i potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dovuti ad Abecma o alla malattia preesistente della madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati in relazione agli effetti di Abecma sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Poiché possono verificarsi eventi neurologici, incluse alterazioni dello stato di coscienza e convulsioni, i pazienti che ricevono Abecma sono a rischio di alterazione o limitazione dello stato di coscienza o della coordinazione nelle 8 settimane successive all'infusione di Abecma. Consigliare ai pazienti di non guidare e di non svolgere lavori o attività pericolosi come l'utilizzo di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per almeno 8 settimane dopo l'infusione di Abecma.
Effetti indesiderati
I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l'esposizione ad Abecma negli Studi KarMMa, CRB-401 e KarMMa-3, in cui 409 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto Abecma (cfr. la sezione «Efficacia clinica»). Negli studi KarMMa (N = 128) e CRB-401 (N = 56), la durata mediana del follow-up (dall'infusione di Abecma alla data di cut-off dei dati) è stata di 20,8 mesi. Nello studio KarMMa-3 (N = 225), la durata mediana del follow-up è stata di 29,3 mesi.
Gli effetti collaterali più comuni (incidenza ≥20%) hanno incluso CRS (84,6%), neutropenia (80,0%), anemia (63,6%), trombocitopenia (55,0%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (43,8%), ipofosfatemia (33,3%), diarrea (33,0%), leucopenia (32,8%), ipokaliemia (32,0%), stanchezza (29,8%), nausea (28,1%), linfopenia (26,9%), piressia (24,7%), infezioni virali (23,2%), cefalea (22,5%), ipocalcemia (22,0%), ipomagnesiemia (21,3%), artralgia (20,0%); altri effetti collaterali comuni che si sono verificati con una frequenza inferiore e sono stati classificati come clinicamente rilevanti hanno incluso ipotensione (18,6%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), ipogammaglobulinemia (13,7%), neutropenia febbrile (11,2%), infezione polmonare (11,0%), tremore (5,6%), sonnolenza (5,6%), encefalopatia (3,4%), sincope (3,2%) e afasia (2,9%).
Effetti collaterali seri si sono verificati nel 57,2% dei pazienti. Gli effetti collaterali seri più comuni (incidenza ≥5%) hanno incluso CRS (10,3%) e infezione polmonare (7,1%); altri effetti collaterali seri che si sono verificati con minore frequenza e che sono stati classificati come clinicamente rilevanti hanno incluso neutropenia febbrile (4,2%), piressia (3,7%), neutropenia (2,7%), sepsi (2,7%), stato confusionale (2,4%), linfoistiocitosi emofagocitica (1,7%), trombocitopenia (1,5%), encefalopatia (1,5%), dispnea (1,5%), crisi convulsiva (1,0%), alterazioni dello stato mentale (1,0%), ipossia (0,7%) e coagulazione intravascolare disseminata (0,5%).
Gli effetti collaterali di grado 3 o 4 più comuni (incidenza ≥5%) sono stati neutropenia (77,3%), anemia (50,9%), trombocitopenia (42,5%), leucopenia (31,5%), linfopenia (25,9%), ipofosfatemia (19,8%), infezioni (agente patogeno non specificato; 15,2%), neutropenia febbrile (10,5%), infezioni virali (7,6%), infezione polmonare (6,8%), ipertensione (6,6%), ipocalcemia (5,6%) e infezioni batteriche (5,4%).
Gli effetti indesiderati del medicamento osservati negli studi clinici in 409 pazienti trattati con Abecma nell'ambito dell'intervallo di dosaggio consentito da 150 a 540 x 106 cellule T CAR-positive (cfr. la tabella 3 nella sezione «Efficacia clinica» per il corrispondente intervallo di dosi di cellule T vitali CAR-positive nello Studio KarMMa) sono illustrati di seguito in base alla classificazione sistemica organica MedDRA e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali vengono presentati in ordine decrescente di frequenza.
Infezioni ed infestazionia
Molto comune: infezioni (agente patogeno non specificato) (43,8%), infezioni virali (23,2%), infezioni batteriche (15,4%).
Comune: infezioni micotiche.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: neutropenia (80,0%), anemia (63,6%), trombocitopenia (55,0%), leucopenia (32,8%), linfopenia (26,9%), neutropenia febbrile (11,2%).
Comune: coagulazione intravascolare disseminata.
Disturbi del sistema immunitario
Molto comune: sindrome da rilascio di citochine (84,6%), ipogammaglobulinemia (13,7%).
Comune: linfoistiocitosi emofagocitica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ipofosfatemia (33,3%), ipokaliemia (32,0%), ipocalcemia (22,0%), ipomagnesiemia (21,3%), diminuzione dell'appetito (17,8%), iponatriemia (13,9%), ipoalbuminemia (11,5%).
Disturbi psichiatrici
Molto comune: insonnia (10,3%).
Comune: deliriob.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: encefalopatiad (23,5%), cefaleac (22,5%), capogiroe (16,1%).
Comune: disfunzione motoriaf, tremore, afasiag, atassiah, crisi convulsiva.
Raro: emiparesi.
Patologie cardiache
Molto comune: tachicardiai (18,3%).
Comune: fibrillazione atriale.
Patologie vascolari
Molto comune: ipotensionej (18,6%), ipertensione (13,9%).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: tossek (18,8%), dispneal (14,4%).
Comune: ipossia, edema polmonare.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (33,0%), nausea (28,1%), stipsi (18,3%), vomito (15,2%).
Comune: emorragie gastrointestinalim.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia (20,0%).
Comune: mialgia.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezzan (29,8%), piressia (24,7%), edemao (19,6%), brividi (10,5%).
Comune: astenia.
Esami diagnostici
Molto comune: aspartato aminotransferasi aumentata (12,2%), alanina aminotransferasi aumentata (11,2%).
Comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata.
a Gli effetti indesiderati del medicamento appartenenti alla classificazione sistemica organica delle infezioni e infestazioni sono raggruppati in base al tipo di agente patogeno e alle sindromi cliniche selezionate.
b Il delirio include delirio, disorientamento, agitazione, allucinazione e irrequietezza.
c La cefalea include cefalea e fastidio al capo.
d L'encefalopatia include amnesia, bradifrenia, disturbo cognitivo, stato confusionale, umore depresso, alterazione dell'attenzione, discalculia, disgrafia, encefalopatia, incoerenza, letargia, disturbo della memoria, deterioramento mentale, alterazioni dello stato mentale, encefalopatia metabolica, neurotossicità, sonnolenza e stupore.
e Il capogiro include capogiro, presincope, sincope e vertigine.
f La disfunzione motoria include disfunzione motoria, crampi muscolari e debolezza muscolare.
g L'afasia include afasia e disartria, linguaggio lento e disturbo dell'eloquio.
h L'atassia include atassia, dismetria e disturbo dell'andatura.
i La tachicardia include tachicardia sinusale e tachicardia.
j L'ipotensione include ipotensione e ipotensione ortostatica.
k La tosse include tosse e sindrome delle vie respiratorie superiori con tosse.
l La dispnea include dispnea e dispnea da sforzo.
m Le emorragie intestinali includono emorragie gastrointestinali, sanguinamento gengivale, ematochezia, emorragie delle emorroidi, melena ed emorragie dalla bocca.
n La stanchezza include stanchezza e malessere.
o Gli edemi includono edemi, edemi periferici, edemi della faccia, edemi generalizzati e tumefazioni periferiche.
Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato
Non applicabile.
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Immunogenicità
Abecma può indurre anticorpi anti-medicamento. Negli studi clinici, l'immunogenicità umorale di Abecma è stata misurata determinando gli anticorpi anti-CAR nel siero prima e dopo la somministrazione.
Negli studi aggregati (KarMMa, CRB-401 e KarMMa-3), il 3,2% dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-CAR prima dell'infusione e gli anticorpi anti-CAR sono stati rilevati nel 54,0% dei pazienti dopo l'infusione. Non vi è alcuna evidenza del fatto che la presenza di anticorpi anti-CAR prima o dopo l'infusione possa avere effetti sull'espansione cellulare, sulla sicurezza o sull'efficacia di Abecma.
Sindrome da rilascio di citochine
Negli studi aggregati, l'84,6% dei pazienti che hanno ricevuto Abecma ha sviluppato una CRS. Una CRS di grado 3 o superiore (sistema di classificazione secondo Lee, 2014) è stata osservata nel 5,1% dei pazienti, e nello 0,7% dei pazienti ha avuto esito fatale (grado 5). Il tempo mediano all'insorgenza (indipendentemente dal grado) è stato di 1 giorno (range: da 1 a 17 giorni) e la durata mediana della CRS è stata di 4 giorni (range: da 1 a 63 giorni).
Le manifestazioni più comuni di CRS (≥10%) hanno incluso piressia (82,6%), ipotensione (29,1%), tachicardia (24,7%), brividi (18,8%), ipossia (15,9%), cefalea (11,2%) e proteina C-reattiva aumentata (10,5%). Eventi di grado 3 o superiore osservati in relazione alla CRS hanno incluso fibrillazione atriale, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (HLH/MAS).
Dei 409 pazienti, il 59,7% ha ricevuto tocilizumab; il 37,2% ha ricevuto una singola somministrazione e il 22,5% ha ricevuto più di una dose di tocilizumab per il trattamento della CRS. Complessivamente, il 22,7% dei pazienti ha ricevuto almeno una dose di corticosteroidi per trattare la CRS. Dei 92 pazienti negli studi KarMMa e CRB-401 con la dose target di 450 x 106 cellule T CAR-positive, il 54,3% dei pazienti ha ricevuto tocilizumab e il 22,8% ha ricevuto almeno una dose di corticosteroidi per il trattamento della CRS. Dei 225 pazienti nello studio KarMMa-3 che hanno ricevuto un'infusione di Abecma, il 71,6% ha ricevuto tocilizumab e il 28,4% ha ricevuto almeno una dose di corticosteroidi per il trattamento della CRS.
Tossicità neurologiche
Negli studi aggregati, gli effetti indesiderati neurologici o psichiatrici più comuni dei 409 pazienti (indipendentemente dal fatto che lo sperimentatore avesse riscontrato una neurotossicità) hanno incluso cefalea (22,5%), capogiro (12,5%), stato confusionale (11,0%), insonnia (10,3%), ansia (5,9%), tremore (5,6%) e sonnolenza (5,6%). Altri effetti indesiderati neurologici, insorti con minore frequenza e classificati come clinicamente rilevanti, hanno incluso encefalopatia (3,4%) e afasia (2,9%).
La neurotossicità riscontrata dagli sperimentatori, che costituiva il metodo principale per valutare una neurotossicità associata alle cellule CAR-T, si è verificata negli studi KarMMa e KarMMa-3 in 57 (16,1%) dei 353 pazienti che avevano ricevuto Abecma, inclusi eventi di grado 3 o 4 nel 3,1% dei pazienti (nessun evento di grado 5). Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento di neurotossicità è stato di 3 giorni (range: da 1 a 317; un paziente ha sviluppato encefalopatia al giorno 317 in conseguenza di un peggioramento di infiammazione polmonare e colite da Clostridium difficile). La durata mediana della neurotossicità riscontrata dallo sperimentatore è stata di 3 giorni (range: da 1 a 252 giorni; un paziente ha sviluppato neurotossicità di grado 3 come grado più elevato 43 giorni dopo l'infusione di ide-cel, che si è risolta dopo 252 giorni). Complessivamente, il 7,1% dei pazienti ha ricevuto almeno un trattamento con corticosteroidi per la neurotossicità associata alle cellule CAR-T. Nello studio KarMMa, a tutti i livelli di dose target, il 7,8% dei pazienti ha ricevuto almeno una dose di corticosteroidi per il trattamento della neurotossicità associata alle cellule CAR-T e, alla dose target di 450 x 106 cellule T CAR-positive, il 14,8% dei pazienti ha ricevuto almeno un trattamento con corticosteroidi. Nello studio KarMMa-3 il 6,7% di tutti i pazienti che hanno ricevuto un'infusione di Abecma ha ricevuto almeno una dose di corticosteroidi per il trattamento della neurotossicità associata alle cellule CAR-T.
Le manifestazioni più comuni di neurotossicità riscontrate dagli sperimentatori (≥2%) negli studi KarMMa e KarMMa-3 (totale di 353 pazienti) hanno incluso stato confusionale (8,5%), encefalopatia (3,4%), afasia (2,5%), tremore (2,3%), alterazione dell'attenzione (2,0%) e disgrafia (2,0%).
La sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) è stata identificata come reazione avversa dopo l'introduzione sul mercato di Abecma. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne la frequenza.
Infezioni e neutropenia febbrile
Negli studi aggregati si sono verificate delle infezioni nel 62,8% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o 4 si sono verificate nel 23,2% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o 4 con un agente patogeno non specificato si sono verificate nel 15,2% dei pazienti, le infezioni virali nel 7,6%, le infezioni batteriche nel 4,6% e le infezioni micotiche nell'1,2%. Infezioni a esito fatale con un agente patogeno non specificato sono state osservate nel 2,0% dei pazienti, lo 0,7% dei pazienti ha avuto un'infezione micotica o virale a esito fatale e lo 0,2% dei pazienti ha avuto un'infezione batterica a esito fatale.
Neutropenia febbrile (grado 3 o 4) è stata osservata nel 10,8% dei pazienti dopo l'infusione di Abecma e può insorgere in concomitanza con una CRS.
Citopenie prolungate
Citopenie prolungate possono verificarsi nei pazienti dopo un trattamento chemioterapico di linfodeplezione e un'infusione di Abecma. Negli studi aggregati, durante il primo mese dall'infusione di Abecma 151 pazienti su 395 (38,2%) hanno avuto una neutropenia di grado 3 o 4, mentre 164 pazienti su 230 (71,3%) hanno avuto una trombocitopenia di grado 3 o 4; in entrambi i casi queste citopenie non hanno mostrato segni di regressione fino all'ultima visita nel corso del primo mese. Dei 151 pazienti con una neutropenia che non era regredita entro il primo mese, l'88,7% si è ripreso dalla neutropenia di grado 3 o 4 con un tempo mediano al recupero di 1,9 mesi dopo l'infusione di Abecma. Dei 164 pazienti con una trombocitopenia che non era regredita entro il primo mese, il 79,9% si è ripreso dalla trombocitopenia di grado 3 o 4 con un tempo mediano al recupero di 2,0 mesi. Le informazioni sul monitoraggio e sul trattamento sono riportate nella sezione «Avvertenze e misure precauzionali».
Ipogammaglobulinemia
Ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 13,7% dei pazienti trattati con Abecma nell'ambito degli studi aggregati, con un tempo medio di insorgenza di 90 giorni (range: da 1 a 326).
Notifica di effetti collaterali sospetti
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Abecma viene somministrato esclusivamente da personale medico appositamente formato. I rischi correlati a una posologia eccessiva non sono noti.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01XL07
Meccanismo d'azione
Abecma è una terapia con cellule T positive al recettore chimerico dell'antigene (terapia con cellule T CAR-positive) che mira all'antigene di maturazione delle cellule B, il quale viene espresso sulla superficie delle plasmacellule normali e maligne. Il costrutto CAR contiene un dominio di targeting scFv anti-BCMA per la specificità dell'antigene, un dominio transmembrana, un dominio di attivazione delle cellule T CD3-zeta e un dominio costimolatorio 4-1BB. L'attivazione antigene-specifica di Abecma porta alla proliferazione delle cellule T CAR-positive, alla secrezione di citochine e alla successiva uccisione citolitica delle cellule che esprimono BCMA.
Farmacodinamica
Non applicabile.
Efficacia clinica
KarMMa-3
KarMMa-3 è uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Abecma rispetto a regimi terapeutici standard, in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto da due a quattro precedenti linee di terapia per il trattamento del mieloma multiplo, comprendenti un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e daratumumab. I pazienti erano risultati refrattari all'ultimo trattamento antimieloma. Prima della randomizzazione è stato assegnato a ogni paziente un regime di trattamento standard che si basava sulla sua ultima terapia antimieloma. I regimi standard consistevano in daratumumab, pomalidomide, desametasone (DPd); daratumumab, bortezomib, desametasone (DVd); ixazomib, lenalidomide, desametasone (IRd); carfilzomib, desametasone (Kd) o elotuzumab, pomalidomide, desametasone (EPd). Se clinicamente indicato, nei pazienti randomizzati al braccio Abecma è stato utilizzato il regime standard assegnato come terapia ponte.
Lo studio includeva pazienti che avevano conseguito una risposta (risposta minima o migliore) ad almeno 1 precedente regime terapeutico e che avevano un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. Dallo studio erano stati esclusi i pazienti con clearance della creatinina sierica < 45 ml/min, aspartato aminotransferasi (AST) sierica o alanina aminotransferasi (ALT) sierica > 2,5 volte il limite superiore della norma e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%. Inoltre, erano stati esclusi i pazienti con conta assoluta dei neutrofili < 1000/µl e conta piastrinica < 75 000/μl, nei quali < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo era costituito da plasmacellule, e i pazienti con conta piastrinica < 50 000/μl nei quali ≥50% delle cellule nucleate del midollo osseo era costituito da plasmacellule.
L'età media della popolazione in studio era 63 anni (range: da 30 a 83 anni); il 40,9% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 60,9% era di sesso maschile. Il performance status dell'ECOG all'inizio dello studio era 0 nel 48,2% dei pazienti, 1 nel 50,5% e 2 nello 0,8%.
Il novanta percento dei pazienti era refrattario a un medicamento immunomodulatore (IMiD), il 74% era refrattario a un inibitore del proteasoma (PI) e il 95% era refrattario a un anticorpo monoclonale anti-CD38. Il sessantasei percento dei pazienti era triplo refrattario nei confronti delle classi (refrattario a un inibitore del proteasoma, a un medicamento immunomodulatore e a un anticorpo monoclonale anti-CD38).
I pazienti erano stati randomizzati in rapporto 2:1 a un trattamento con Abecma (n = 254) o regimi standard (n = 132) per il mieloma multiplo recidivante e refrattario. La randomizzazione era stratificata per età, numero di terapie antimieloma precedenti e anomalie citogenetiche ad alto rischio. I pazienti che ricevevano il regime standard potevano essere trattati con Abecma in caso di conferma della progressione della malattia.
I pazienti randomizzati ad Abecma dovevano ricevere una chemioterapia linfodepletiva costituita da ciclofosfamide (300 mg/m2 per infusione e.v. una volta al giorno per 3 giorni) e fludarabina (30 mg/m2 per infusione e.v. una volta al giorno per 3 giorni) a partire da 5 giorni prima della data di infusione programmata di Abecma. Tra l'aferesi e fino a 14 giorni prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva era consentito fino a 1 ciclo di terapia antitumorale con DPd, DVd, IRd, Kd o EPd (terapia ponte) per il controllo della malattia.
Dei 254 pazienti randomizzati ad Abecma, 249 (98%) pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi e 225 (88,6%) hanno ricevuto Abecma. Dei 225 pazienti, 192 (85,3%) hanno ricevuto una terapia ponte. In 29 pazienti Abecma non è stato utilizzato a causa di decesso (n = 4), eventi avversi (n = 5), ritiro del paziente (n = 2), decisione del medico (n = 7), mancato soddisfacimento dei criteri per una chemioterapia linfodepletiva (n = 8) o produzione insufficiente (n = 3).
L'intervallo di dosi consentito era compreso tra 150 e 540 × 106 cellule T CAR-positive. La dose mediana effettivamente ricevuta è stata di 445,3 × 106 cellule T CAR-positive (range: da 174,9 a 529,0 × 106 cellule T CAR-positive). Il tempo mediano tra la leucaferesi e la disponibilità del preparato è stato di 35 giorni (range: da 24 a 102 giorni) e il tempo mediano tra la leucaferesi e l'infusione è stato di 49 giorni (range: da 34 a 117 giorni).
Dei 132 pazienti randomizzati ai regimi standard, 126 (95,5%) pazienti hanno ricevuto un trattamento. Sei pazienti hanno interrotto lo studio senza ricevere un trattamento a causa di progressione della malattia (n = 1), ritiro del paziente (n = 3) o decisione del medico (n = 2). I pazienti che erano stati trattati con un regime standard potevano ricevere Abecma, su richiesta dello sperimentatore, se il comitato di revisione indipendente (IRC) sulla base dei criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) confermava una progressione della malattia e se l'idoneità allo studio veniva confermata. Dei pazienti in questione, 69 (54,8%) sono stati sottoposti a leucaferesi e 60 (47,6%) hanno ricevuto Abecma.
L'endpoint primario per la valutazione dell'efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita secondo i criteri di risposta uniformi dell'IMWG per il mieloma multiplo e giudicata dall'IRC. Altri endpoint di efficacia comprendevano il tasso di risposta globale (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e gli esiti riferiti dal paziente (PRO). Nella popolazione target (Intent-to-Treat, ITT), la durata mediana del follow-up dalla randomizzazione alla data di cut-off dei dati è stata di 18,6 mesi. Una sintesi dell'analisi ad interim dei risultati di efficacia è riportata nella Tabella 3.
Nel braccio Abecma, la durata della risposta (duration of response, DOR) mediana nei pazienti con risposta parziale (partial response, PR) o migliore è stata di 13,9 mesi (IC 95%: 11,2; 17,8). Nei pazienti che conseguivano una risposta completa (complete response, CR) o migliore, la durata della risposta (duration of response, DOR) mediana è stata di 20 mesi (IC 95%: 15,8; 24,3).
Tabella 3: Sintesi dei risultati di efficacia sulla base dello studio KarMMa-3 (popolazione Intent-to-Treat)
| Braccio Abecma (n = 254) | Braccio regimi standard (n = 132) |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
Numero di eventi, n (%) | 149 (58,7) | 93 (70,5) |
Mediana, mesi [IC 95%]a | 13,3 [11,8; 16,1] | 4,4 [3,4; 5,9] |
Hazard ratio [IC 95%]b | 0,49 [0,38; 0,65] |
Valore p a una codac | < 0,0001 |
Tasso di risposta globale (ORR) |
n (%) | 181 (71,3) | 55 (41,7) |
IC 95 (%)d | (65,7; 76,8) | (33,3; 50,1) |
Valore p a una codae | < 0,0001 |
CR o migliore (sCR+CR) | 98 (38,5) | 7 (5,3) |
sCR | 90 (35,4) | 6 (4,5) |
CR | 8 (3,1) | 1 (0,8) |
VGPR | 55 (21,7) | 13 (9,8) |
PR | 28 (11,0) | 35 (26,5) |
Stato di negatività per la MRD mediante NGS e ≥ CR |
Tasso di negatività per la MRD, n (%)f | 51 (20,1) | 1 (0,8) |
IC 95 (%)d | (15,2; 25,0) | (0,0; 2,2) |
IC = intervallo di confidenza; CR = complete response (risposta completa); MRD = minimal residual disease (malattia minima residua); PR = partial response (risposta parziale); sCR = stringent complete response (risposta completa stringente); VGPR = very good partial response (risposta parziale molto buona).
a Stima di Kaplan-Meier.
b Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox univariato stratificato.
c Il valore p a una coda si basa sul log rank test stratificato.
d Intervallo di confidenza di Forest a due code.
e Il valore p a una coda si basa sul test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato.
f La negatività per la MRD era definita come la percentuale di tutti i pazienti nella popolazione ITT che conseguivano una CR o CR stringente e che erano negativi per la MRD in qualsiasi punto temporale nei tre mesi prima di raggiungere la CR o CR stringente fino al momento della progressione o del decesso. In base a un valore soglia di 10-5 utilizzando ClonoSEQ, un test di sequenziamento di nuova generazione (next-generation sequencing, NGS).
Al momento dell'analisi della PFS finale (data di cut-off dei dati 28.04.2023), con un tempo di follow-up mediano di 30,9 mesi, la PFS mediana per Abecma era pari a 13,8 mesi (IC 95%: 11,8; 16,1) rispetto a 4,4 mesi per i regimi standard (IC 95%: 3,4; 5,8); HR = 0,49 (IC 95%: 0,38; 0,63), in linea con i risultati dell'analisi ad interim.
All'analisi della PFS finale era stato raggiunto il 74% degli eventi di OS pianificati. I pazienti trattati con regimi standard potevano ricevere Abecma alla conferma della progressione della malattia. I dati della OS sono pertanto influenzati dai 74 (56,1%) pazienti del braccio trattato con i regimi standard che hanno ricevuto Abecma come terapia successiva. La OS mediana per Abecma era pari a 41,4 mesi (IC 95%: 30,9; NA) rispetto a 37,9 mesi per i regimi standard (IC 95%: 23,4; NA); HR = 1,01 (IC 95%: 0,73; 1,40).
Patient-reported outcome (esiti riferiti dal paziente) (PRO)
Analisi descrittive
Tre misurazioni dei PRO (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20, EQ-5D-5L) sono state eseguite all'inizio dello studio (screening), mensilmente fino al mese 24 e successivamente ogni tre mesi. Tra i pazienti che hanno risposto ai questionari (Abecma n = 211; regimi standard n = 108), si sono evidenziate nei pazienti trattati con Abecma tendenze al miglioramento e differenze nelle variazioni del valore medio nella maggior parte dei domini PRO, inclusi stanchezza, dolore, funzionalità fisica e salute generale (global health status, GHS)/qualità della vita (quality of life, QoL), rispetto al basale, in confronto ai pazienti trattati con regimi standard (cfr. Figura 1).
Figura 1: EORTC QLQ-C30 – Variazioni del valore medio nei mesi 3, 6, 9, 12 e 15 rispetto al basale per i domini stanchezza, dolore, funzionalità fisica e GHS/QoL nello studio KarMMa-3
Constrained longitudinal data analysis (analisi vincolata dei dati longitudinali) (cLDA)
Nel confronto delle variazioni medie dei minimi quadrati (Least Squares, LS) dal basale al mese 25, mediante cLDA, i valori delle variazioni medie dei minimi quadrati per la maggior parte dei domini delle tre misurazioni dei PRO risultavano a favore dei pazienti trattati con Abecma, con significative dimensioni dell'effetto (g di Hedge > 0,2) (cfr. Figura 2).
Figura 2: Forest plot delle differenze tra i gruppi nella cLDA totale con le differenze medie dei valori dei LS rispetto al basale secondo i gruppi di trattamento a,b,c nello studio KarMMa-3 (Abecma n = 211; regimi standard n = 108)
IC = intervallo di confidenza; EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Core 30 Questionnaire (questionario Core 30 sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro); EORTC QLQ-MY20 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Questionnaire Multiple Myeloma Module (modulo del mieloma multiplo del questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro); EQ-VAS = Visual Analogue Scale (scala visuo-analogica); GHS = Global Health Status (salute generale); LS = Least Squares (minimi quadrati); QoL = Quality of Life (qualità della vita).
a Secondo le linee guida di Cohen (1998, 1992) per l'interpretazione dei valori g di Hedge, 0,20 indica effetti piccoli, 0,50 effetti medi e 0,80 effetti grandi.
b Domini di interesse primari: domini EORTC QLQ-C30 della salute generale/qualità della vita (quality of life, QoL), funzionalità fisica, funzionalità cognitiva, stanchezza e dolore; domini EORTC QLQ-MY20 dei sintomi della malattia e degli effetti indesiderati del trattamento; EQ-5D-5L dell'indice della salute ed EQ-VAS. Gli altri domini sono considerati domini secondari.
c L'analisi non prevedeva l'aggiustamento dei moltiplicatori.
Analisi PRO-Time-to-Event
Nello studio KarMMa-3 il Time-to-Event (tempo all'evento) è stato valutato sulla base della stima di Kaplan-Meier. L'analisi ha mostrato, nei pazienti trattati con Abecma rispetto ai pazienti trattati con regimi standard, il tempo alla conferma di un miglioramento o peggioramento clinicamente significativo nei domini di interesse dei PRO. La comparsa di un peggioramento o di un miglioramento è stata definita come variazione rispetto al basale sulla base di valori soglia convalidati ed è stata confermata da una valutazione successiva ≥84 giorni dopo tale comparsa. Questi sono stati indicati in termini di hazard ratio (HR); l'HR < 1,0 per il peggioramento e l'HR > 1,0 per il miglioramento sono risultati a favore di Abecma. Nei pazienti trattati con Abecma, il tempo al peggioramento confermato è risultato significativamente prolungato nella maggior parte dei domini di tutti e tre i PRO (HR > 1,0). Inoltre, nei pazienti trattati con Abecma è stato più breve il tempo al miglioramento confermato nella maggior parte dei domini della misurazione dei PRO (HR > 1,0).
KarMMa
KarMMa è stato uno studio in aperto, a braccio singolo e multicentrico per valutare l'efficacia e la sicurezza di Abecma in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che avevano ricevuto almeno tre precedenti terapie antimieloma, incluso un principio attivo immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38.
Lo studio prevedeva una fase di pre-trattamento (screening, leucoaferesi e terapia ponte [se necessario]), una fase di trattamento (chemioterapia di linfodeplezione [LDC] e infusione di Abecma) e una fase di follow-up (in corso) per almeno 24 mesi dopo l'infusione di Abecma o fino a una documentata progressione di malattia, a seconda di quale periodo fosse più lungo. La fase di LDC era costituita da un ciclo di 3 giorni di ciclofosfamide (300 mg/m2 e.v., infusione giornaliera per 3 giorni) e fludarabina (30 mg/m2 e.v., infusione giornaliera per 3 giorni) a partire da 5 giorni prima della data prevista per l'infusione di Abecma. I pazienti sono dovuti rimanere in ospedale per 14 giorni dopo l'infusione di Abecma e sono stati monitorati e trattati per potenziali CRS e neurotossicità.
La popolazione trattata con Abecma aveva presentato un alto grado di refrattarietà ai precedenti trattamenti anti-mieloma: l'84,4% dei partecipanti allo studio era triplo refrattario (ovvero refrattario a un principio attivo immunomodulatore, a un inibitore della proteasi e a un anticorpo anti-CD38).
Le dosi target nello studio clinico erano pari a 150, 300 o 450 x 106 cellule T CAR-positive per infusione. Il range di dose consentito era compreso tra 150 e 540 x 106 cellule T CAR-positive. La seguente Tabella 4 mostra le dosi target utilizzate nello studio clinico, basate sulle cellule T CAR-positive totali, e il corrispondente range della dose effettivamente somministrata, definita come cellule T vitali CAR-positive.
Tabella 4: Dose totale di cellule T CAR-positive con il corrispondente range di dose delle cellule T vitali CAR-positive (x106) – Studio KarMMa
Dose target sulla base delle cellule T CAR-positive totali, incluse le cellule vitali e non vitali (x106) | Cellule T vitali CAR-positive (x106) (min, max) |
150 | Da 133 a 181 |
300 | Da 254 a 299 |
450 | Da 307 a 485 |
Dei 140 pazienti sottoposti a una leucoaferesi, 128 hanno ricevuto Abecma. Uno dei 140 pazienti non ha ricevuto il prodotto a causa di un difetto nella produzione del medicamento. Altri 11 pazienti non sono stati trattati con Abecma a causa di una decisione da parte del medico (n = 3), di un'interruzione della partecipazione del paziente allo studio (n = 4), di eventi avversi (n = 1), di progressione della malattia (n = 1) o di morte (n = 2) prima di ricevere Abecma.
L'età mediana della popolazione in studio era di 60,5 anni (range: da 33 a 78 anni); il 35% aveva almeno 65 anni e il 59% erano uomini. Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era 0 nel 45% dei pazienti, 1 nel 53% e 2 nel 2%.
La maggior parte dei pazienti (87,5%) trattati con Abecma ha ricevuto una terapia ponte per controllare il mieloma multiplo durante il processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucoaferesi e la disponibilità del prodotto è stato di 32 giorni (range: da 24 a 55 giorni) e il tempo mediano intercorso tra la leucoaferesi e l'infusione è stato di 40 giorni (range: da 33 a 79 giorni). La dose mediana effettivamente ricevuta all'interno di tutti i livelli di dose target è stata pari a 315,3 x 106 cellule CAR-positive (range: da 150,5 a 518,4).
L'efficacia è stata valutata da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) in base al tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), al tasso di risposta completa (complete response, CR) e alla durata della risposta (duration of response, DOR).
Un ulteriore endpoint era la malattia minima residua (minimal residual disease, MRD), valutata mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS).
Nella Tabella 5 vengono illustrati i risultati di efficacia dei livelli di dose target da 150 a 450 x 106 cellule T CAR-positive. Nell'analisi primaria basata sulla popolazione trattata, l'ORR è stato del 73,4% (IC 95%: 65,8; 81,1) e il tasso di risposta completa (CR) è stato del 32,8% (IC 95%: 24,7; 40,9). Nei pazienti con risposta parziale (partial response, PR) o migliore, la DOR mediana è stata di 10,6 mesi (IC 95%: 8,0; 11,4). Nei pazienti con CR o migliore, la DOR mediana è stata di 23,3 mesi (IC 95%: 11,4; 23,3). In tutti i pazienti trattati, la durata mediana del follow-up è stata di 15,4 mesi (range 0,2; 24,2).
L'ORR dei 140 pazienti della popolazione arruolata è stato del 67,1% e la CR del 30%. Altri risultati di efficacia della popolazione arruolata sono stati coerenti con quelli della popolazione trattata.
Tabella 5: Riassunto dei risultati di efficacia sulla base dello Studio KarMMa
| Popolazione arruolata (n = 140) | Popolazione trattata
Dose target di Abecma (cellule T CAR-positive) |
[150 x 106]
(n = 4) | [300 x 106]
(n = 70) | [450 x 106]
(n = 54) | [da 150 a 450 x 106]
(n = 128) |
Tasso di risposta globale (SCR + CR + VGPR + PR), n (%) | 94 (67,1) | 2 (50,0) | 48 (68,6) | 44 (81,5) | 94 (73,4) |
IC 95%a | 59,4; 74,9 | 6,8; 93,2 | 56,4; 79,1 | 68,6; 90,7 | 65,8; 81,1 |
CR o migliore, n (%) | 42 (30,0) | 1 (25,0) | 20 (28,6) | 21 (38,9) | 42 (32,8) |
IC 95%a | 22,4; 37,6 | 0,6; 80,6 | 18,4; 40,6 | 25,9; 53,1 | 24,7; 40,9 |
VGPR o migliore, n (%) | 68 (48,6) | 2 (50,0) | 31 (44,3) | 35 (64,8) | 68 (53,1) |
IC 95%a | 40,3; 56,9 | 6,8; 93,2 | 32,4; 56,7 | 50,6; 77,3 | 44,5; 61,8 |
Pazienti con stato negativo per MRDb e ≥ CR, n | | 1 | 17 | 15 | 33 |
Sulla base della popolazione trattata, % | ─ | 25,0 | 24,3 | 27,8 | 25,8 |
IC 95%a | | 0,6; 80,6 | 14,8; 36,0 | 16,5; 41,6 | 18,5; 34,3 |
Sulla base dei partecipanti allo studio con ≥ CR, % | | 100 | 85,0 | 71,4 | 78,6 |
IC 95%a | | 2,5; 100,0 | 62,1; 96,8 | 47,8; 88,7 | 63,2; 89,7 |
Tempo alla rispostac, n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
Valore mediano (mesi) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Min, max | 0,5; 8,8 | 1,0; 1,0 | 0,5; 8,8 | 0,9; 2,0 | 0,5; 8,8 |
Durata della rispostac (PR o migliore), n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
Valore medianod (mesi) | 10,6 | 13,0 | 8,5 | 11,3 | 10,6 |
IC 95%a | 8,0; 11,4 | 2,8; 23,3 | 5,4; 10,9 | 10;3, NE | 8,0; 11,4 |
Durata della risposta (CR o migliore), n | 42 | 1 | 20 | 21 | 42 |
Valore medianod (mesi) | 23,3 | 23,3 | 16,2 | NE | 23,3 |
IC 95%a | 11,4; 23,3 | NE; NE | 8,0; NE | 11,4; NE | 11,4; 23,3 |
Sopravvivenza globalee (OS), mesi, n | 140 | 4 | 70 | 54 | 128 |
Valore mediano (mesi) | 21,4 | 18,2 | NE | NE | NE |
IC 95%a | 19,3; NE | 9,4; NE | 18,0; NE | NE; NE | 18,9; NE |
Tasso di libertà da eventi a 6 mesi, % | 87,4 | 100 | 89,6 | 86,9 | 88,8 |
Tasso di libertà da eventi a 12 mesi, % | 75,8 | 75,0 | 78,5 | 77,3 | 77,9 |
CAR = recettore chimerico antigenico; IC = intervallo di confidenza; CR = complete response (risposta completa); max= massimo; min = minimo; MRD = Minimal Residual Disease (malattia minima residua); NE = not estimable (non stimabile); PR = partial response (risposta parziale); sCR = stringent complete response (risposta completa stringente); VGPR = very good partial response (risposta parziale molto buona).
a Per il totale («popolazione trattata» e «popolazione arruolata nello studio»): IC di Forest; per livelli di dose target individuali: IC esatto secondo Clopper-Pearson.
b Basato su una soglia di 10-5, utilizzando un'analisi di sequenziamento di nuova generazione.
c La risposta è definita come il raggiungimento di sCR, CR, VGPR o PR secondo i criteri IMWG.
d La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.
e L'OS è stata definita come il tempo che intercorre dalla data della leucoaferesi (popolazione arruolata nello studio) o dell'infusione di Abecma (popolazione trattata) fino alla morte per qualsiasi causa.
Nota: la dose target è di 450 x 106 cellule T CAR-positive in un range da 150 a 540 x 106 cellule T CAR-positive. La dose di 150 × 106 cellule T CAR-positive non fa parte della gamma di dosi approvate.
Qualità della vita correlata alla salute (health-related quality of life, HRQoL)
L'HRQoL è stata valutata utilizzando il questionario sulla qualità della vita C30 (EORTC-QLQ-C30) e il modulo sul mieloma multiplo (EORTC-QLQ-MY20) della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), con un focus primario su fatica, dolore, funzionalità fisica, funzionalità cognitiva, salute generale/qualità della vita, effetti collaterali e sintomi della malattia su sottoscale. Sulla base dei dati ottenuti 10 mesi dopo l'infusione di Abecma, i pazienti trattati con Abecma hanno sperimentato poco dopo l'infusione dei miglioramenti clinicamente significativi in termini di score relativi a affaticamento, dolore, funzionalità fisica e salute generale; tali miglioramenti sono risultati statisticamente significativi (p < 0,05) in diversi momenti compresi tra il mese 3 e il mese 9 dopo il trattamento, e questo senza un peggioramento della funzionalità cognitiva, dei sintomi della malattia o degli effetti collaterali. Per la maggior parte degli endpoint e degli intervalli di osservazione, una percentuale maggiore di pazienti ha riportato un miglioramento clinicamente significativo e non un peggioramento.
Studio delle evidenze nel mondo reale (Real World o RW)
Lo studio delle evidenze RW (Studio NDS-MM-003) è stato uno studio osservazionale retrospettivo in cui sono stati raccolti dati su pazienti in Real World Setting, affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario (RRMM) e che avevano ricevuto almeno tre precedenti terapie, incluso un principio attivo immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38. Da questo gruppo sono stati selezionati i pazienti che soddisfacevano i criteri di selezione più vicini a quelli dello Studio KarMMa (ovvero nessuna comorbidità con l'inizio di una nuova terapia dopo essere diventati refrattari all'ultima terapia anti-mieloma). L'ORR e la sopravvivenza globale (OS) sono stati stimati per entrambi i gruppi utilizzando il metodo del Propensity Score al fine di valutare l'efficacia comparativa dei pazienti trattati con le terapie disponibili rispetto ad Abecma nello Studio KarMMa. Il rischio relativo per l'ORR era 2,4 (IC 95%: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Il rapporto di rischio per OS era 0,41 (IC 95% 0,26, 0,65); ciò ha favorito significativamente la coorte trattata con Abecma (p = 0,0002) rispetto alla corrispondente coorte RRMM trattata con le terapie disponibili.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani
Negli studi clinici condotti su Abecma, 163 pazienti (39,9%) avevano almeno 65 anni e 17 (4,2%) avevano almeno 75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella sicurezza o nell'efficacia di Abecma tra questi pazienti e i pazienti di età inferiore a 65 anni.
Farmacocinetica
Assorbimento
Le informazioni non sono rilevanti per Abecma (un prodotto a cellule CAR-T).
Distribuzione
Le informazioni non sono rilevanti per Abecma (un prodotto a cellule CAR-T).
Metabolismo
Le informazioni non sono rilevanti per Abecma (un prodotto a cellule CAR-T).
Eliminazione
Le informazioni non sono rilevanti per Abecma (un prodotto a cellule CAR-T).
Farmacocinetica
Dopo l'infusione di Abecma, le cellule CAR-positive si moltiplicano e passano attraverso una rapida espansione multilogaritmica seguita da un declino bi-esponenziale. Il tempo mediano alla massima espansione nel sangue periferico (tmax) è stato di 11 giorni dopo l'infusione. Abecma può persistere nel sangue periferico fino a 1 anno dopo l'infusione. Nella Tabella 6 viene mostrato un riassunto relativo a tmax, AUC0-28giorni e Cmax negli studi KarMMa e KarMMa-3.
Tabella 6: Parametri farmacocinetici di Abecma nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario
Parametro farmacocinetico | Statistica riassuntiva | Studio KarMMa Totale [150-450 × 106] cellule T CAR-positive (quantificate con gPCR)a | Studio KarMMa-3 Totale [150-450 × 106] cellule T CAR-positive (quantificate con ddPCR)b |
Tmax (giorni) | Valore mediano (range) | 11 (7-30) n = 127 | 11 (2-31) n = 220 |
Cmax (copie/µg) | Media geometrica (% di CV geometrico) | 231 278 (178) n = 127 | 115 701 (223) n = 220 |
AUC0-28giorni (giorni*copie/µg) | Media geometrica (% di CV geometrico) | 2 860 340 (197) n = 125 | 1 084 349 (231) n = 218 |
AUC0-28giorni = area sotto la curva della concentrazione del transgene dal momento della somministrazione della dose fino a 28 giorni dopo l'infusione; Cmax = concentrazione massima del transgene; ddPCR = droplet digital polymerase chain reaction (reazione a catena della polimerasi digitale su goccia); qPCR = quantitative polymerase chain reaction (reazione a catena della polimerasi quantitativa); PK = farmacocinetica.
Tmax = tempo alla massima concentrazione del transgene osservata.
a I parametri di PK dello studio KarMMa sono stati determinati sulla base dell'andamento nel tempo delle copie di transgene per microgrammo di DNA, estratte da cellule CD3+ isolate e quantificate mediante quantitative polymerase chain reaction (reazione a catena della polimerasi quantitativa) (qPCR).
b I parametri di PK dello studio KarMMa-3 sono stati determinati sulla base dell'andamento nel tempo delle copie di transgene per microgrammo di DNA, estratte da sangue intero e quantificate mediante droplet digital PCR (reazione a catena della polimerasi digitale su goccia) (ddPCR).
Nota: i parametri di PK non devono essere confrontati direttamente tra KarMMa e KarMMa-3, poiché in entrambi questi studi sono stati utilizzati test di PK differenti.
Le concentrazioni del transgene di Abecma sono state positivamente associate alla risposta obiettiva del tumore (risposta parziale o migliore). Nello studio KarMMa i valori mediani di Cmax nei responder (n = 93) sono stati circa 4,5 volte superiori ai valori corrispondenti nei non responder (n = 34). L'AUC0-28giorni mediana nei responder (n = 93) è stata circa 5,5 volte superiore rispetto ai non responder (n = 32). Nello studio KarMMa-3 i valori mediani di Cmax nei responder (n = 180) sono stati circa 5,4 volte superiori ai valori corrispondenti nei non responder (n = 40). L'AUC0-28giorni mediana nei responder (n = 180) è stata circa 5,5 volte superiore a quella dei non responder (n = 38).
Utilizzo di tocilizumab o siltuximab e corticosteroidi
Alcuni pazienti hanno avuto bisogno di tocilizumab o siltuximab e/o corticosteroidi per trattare una CRS. Abecma può espandersi e persistere dopo la somministrazione di tocilizumab o siltuximab o corticosteroidi (cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).
I pazienti nello studio KarMMa con CRS trattati con tocilizumab hanno mostrato gradi più elevati di espansione cellulare di Abecma, misurati in base a un incremento della Cmax mediana di 1,4 volte (n = 66) e a un incremento della AUC0-28giorni mediana di 1,6 volte (n = 65), rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto tocilizumab (n = 61 per la Cmax e n = 60 per la AUC0-28giorni).
I pazienti con CRS trattati con corticosteroidi hanno mostrato gradi più elevati di espansione cellulare di Abecma, misurati in base a un incremento della Cmax mediana di 1,7 volte (n = 18) e a un incremento della AUC0-28giorni mediana di 2,2 volte (n = 18), rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto corticosteroidi (n = 109 per la Cmax e n = 107 per la AUC0-28giorni).
Nello studio KarMMa-3 i pazienti con CRS trattati con tocilizumab o siltuximab presentavano valori di espansione cellulare di Abecma superiori, misurati in base ai valori mediani di Cmax (n = 156) e AUC0-28giorni (n = 155) rispettivamente 3,1 e 2,9 volte più alti di quelli dei pazienti che non avevano ricevuto tocilizumab o siltuximab (n = 64 per Cmax e n = 63 per AUC0-28giorni). I pazienti con CRS trattati con corticosteroidi presentavano valori di espansione cellulare di Abecma superiori, misurati in base ai valori mediani di Cmax (n = 60) e AUC0-28giorni (n = 60) rispettivamente 2,3 e 2,4 volte più alti di quelli dei pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi (n = 160 per Cmax ed n = 158 per AUC0-28giorni).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità epatica con Abecma.
Disfunzioni renali
Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità renale con Abecma.
Pazienti anziani
L'età (range: da 30 a 81 anni) non ha avuto alcuna influenza significativa sui parametri di espansione.
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica di Abecma in pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata studiata.
Altri fattori intrinseci
Sesso, razza ed etnia non hanno avuto alcuna influenza significativa sui parametri di espansione di Abecma. I pazienti con peso corporeo ridotto hanno mostrato una maggiore espansione. A causa dell'elevata variabilità nell'espansione cellulare farmacocinetica, l'effetto complessivo del peso sulla farmacocinetica di Abecma non è considerato clinicamente rilevante.
Dati preclinici
A causa della natura di questo prodotto, non sono stati condotti studi convenzionali sulla tossicità, la fertilità e la farmacocinetica con Abecma.
Le analisi di genotossicità e gli studi di cancerogenicità sui roditori non sono adatti per valutare il rischio di una mutagenesi da inserzione nei prodotti per terapia cellulare geneticamente modificati. Non sono disponibili adeguati modelli animali alternativi.
Gli studi di espansione in vitro con cellule T CAR-positive (Abecma) da donatori sani e pazienti non hanno evidenziato trasformazione e immortalizzazione delle cellule T. È stata eseguita un'analisi del sito di inserzione genomica del vettore lentivirale utilizzando campioni di Abecma, inclusi quelli dei pazienti. Non vi è stata alcuna evidenza di un'integrazione preferenziale in prossimità di geni preoccupanti o di una crescita preferenziale di cellule caratterizzate da siti di integrazione preoccupanti.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Questo medicamento non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata sull'etichetta del prodotto («EXP»).
Il volume destinato all'infusione in ciascuna sacca deve essere completamente infuso entro un'ora dall'inizio dello scongelamento.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare congelato in sacche per crioconservazione in etilene vinil acetato in un contenitore per la conservazione criogenica in vapori di azoto liquido (≤ -130 °C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Cfr. la sezione («Posologia/impiego»).
Particolari misure precauzionali per la manipolazione e lo smaltimento
Abecma contiene cellule del sangue umane geneticamente modificate. Viene prodotto dal sangue autologo del paziente ottenuto mediante leucoaferesi. Il materiale ottenuto dalla leucoaferesi dei pazienti e il medicamento Abecma possono comportare un rischio di trasmissione di virus infettivi al personale medico specializzato che utilizza il prodotto. Di conseguenza, quando si maneggia il materiale ottenuto dalla leucoaferesi o il medicamento Abecma, il personale medico sanitario deve adottare misure precauzionali appropriate (indossare guanti e occhiali di protezione) per evitare la possibile trasmissione di infezioni.
Le superfici di lavoro che sono o potrebbero essere venute a contatto con Abecma devono essere decontaminate con un disinfettante adeguato. Il medicamento o i materiali non utilizzati che sono venuti a contatto con Abecma (rifiuti solidi e liquidi) devono essere maneggiati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi in conformità alle linee guida locali per la biosicurezza.
Numero dell'omologazione
67575 (Swissmedic)
Confezioni
Il prodotto finito è costituito da una o più sacche per infusione, contenenti una dispersione cellulare complessiva da 260 a 500 x 106 cellule T vitali CAR-positive. Ciascuna sacca per infusione contiene 10–30 ml (sacca da 50 ml), 30–70 ml (sacca da 250 ml) oppure 55–100 ml (sacca da 500 ml) di dispersione cellulare. [A]
Ciascuna sacca per infusione di Abecma è confezionata singolarmente all'interno di un contenitore metallico. Abecma viene conservato in vapori di azoto liquido e viene consegnato in un contenitore di spedizione con vapore secco di azoto liquido.
Al contenitore di spedizione è allegato un Certificato RFI.
Titolare dell’omologazione
Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
Stato dell'informazione
Marzo 2025.