Fulvestrant Accord®
Composizione
Principi attivi
Fulvestrantum.
Sostanze ausiliarie
Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile in siringa preriempita da 250 mg/5 ml.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Monoterapia
Trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni nelle donne in menopausa naturale o indotta la cui malattia è avanzata dopo una terapia ormonale.
Trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) in donne in postmenopausa che non sono state sottoposte a una terapia endocrina precedente.
Terapia combinata con palbociclib
Fulvestrant Accord è indicato per il trattamento di donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore ormonale (HR), negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2), in combinazione con il palbociclib nelle donne che hanno ricevuto una terapia endocrina in precedenza.
Nelle donne in pre- o perimenopausa la terapia endocrina deve essere associata a un agonista LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).
Posologia/impiego
Monoterapia
Fulvestrant Accord viene somministrato i.m. nei giorni 1, 15 e 29 e in seguito una volta al mese in un dosaggio di 500 mg, cioè una siringa preriempita in ciascun gluteo (area glutea). L'iniezione deve essere effettuata lentamente, per 1-2 minuti.
Durante l'iniezione di Fulvestrant Accord nel sito dorsogluteale si deve prestare cautela a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante.
Terapia combinata con palbociclib
Nella terapia combinata di fulvestrant con palbociclib, la dose raccomandata di palbociclib è di 125 mg una volta al giorno per 21 giorni, seguita da una pausa di sette giorni (schema 3/1), da cui risulta un ciclo completo di 28 giorni. Si prega di osservare l'informazione professionale del palbociclib. Nella terapia combinata con il palbociclib, Fulvestrant Accord viene dosato analogamente alla monoterapia.
Prima e nel corso del trattamento con la terapia combinata di palbociclib e fulvestrant, le donne in pre- e perimenopausa dovrebbero essere trattate con agonisti LHRH secondo la pratica clinica locale.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Il fulvestrant viene metabolizzato principalmente nel fegato. Nelle pazienti con un'insufficienza epatica Child-Pugh A e B non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio (cfr. «Farmacocinetica»). In queste pazienti fulvestrant dovrebbe essere utilizzato solo con cautela. L'utilizzo del fulvestrant nelle pazienti con un'insufficienza epatica Child-Pugh C non è stato esaminato ed è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).
Nelle pazienti con metastasi epatiche e aumento delle transaminasi e/o della bilirubina non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nelle pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l'efficacia nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min non sono state esaminate. In queste pazienti fulvestrant dovrebbe essere utilizzato solo con particolare cautela.
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose nelle pazienti anziane.
Bambini e adolescenti
Il fulvestrant non è indicato in bambini e adolescenti.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Insufficienza epatica Child-Pugh C.
Gravidanza, allattamento.
Per la terapia combinata con il palbociclib si prega di osservare le rispettive controindicazioni nell'informazione professionale del palbociclib (cfr. «Controindicazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Monoterapia
In studi clinici condotti su pazienti con carcinoma mammario avanzato, il fulvestrant è stato somministrato ad alcune pazienti con aumento delle transaminasi (ALT maggiore del limite superiore del normale intervallo di riferimento, ma inferiore al doppio del limite superiore). Non c'era alcun nesso univoco tra la clearance del fulvestrant e l'aumento delle transaminasi. Il profilo di sicurezza nelle pazienti con aumento delle transaminasi era paragonabile a quello delle pazienti con valori epatici nella norma.
Come in tutte le somministrazioni intramuscolari, il trattamento con fulvestrant dovrebbe essere effettuato con cautela in caso di diatesi emorragica, trombocitopenia o trattamento con anticoagulanti.
Eventi tromboembolici sono stati osservanti negli studi clinici e sono un evento frequente nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario. Nel trattamento con fulvestrant si dovrebbero chiarire i rispettivi fattori di rischio.
Gli effetti a lungo termine del fulvestrant sulle ossa non sono stati esaminati. A fronte del meccanismo d'azione, sussiste un potenziale rischio di osteoporosi.
Con la somministrazione di fulvestrant per iniezione sono stati riportati i seguenti eventi riferiti al sito di iniezione: sciatalgie, nevralgie, dolori neuropatici e neuropatia periferica. Nella somministrazione di fulvestrant nel sito di iniezione dorsogluteale si deve prestare cautela a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).
Terapia combinata con palbociclib
Disturbi ematologici
In studi clinici con il palbociclib sono stati osservati valori ridotti per i granulociti neutrofili (cfr. «Effetti indesiderati»). Nelle pazienti che avevano ricevuto palbociclib in combinazione con fulvestrant (studio 1023), è stata riportata una conta dei neutrofili diminuita di grado 3 nel 55% e di grado 4 nell'11% dei casi.
Il tempo mediano fino alla prima comparsa di una neutropenia di un qualsiasi grado è stato di 15 giorni (min 13 fino a max 317 giorni). La durata mediana delle neutropenie di grado ≥3 è stata di 7 giorni.
L'ematogramma completo dovrebbe essere controllato prima di iniziare il trattamento con il palbociclib e all'inizio di ogni ciclo nonché il giorno 15 dei primi due cicli e in caso di indicazione clinica.
Se si manifesta una neutropenia, si osservino le misure riportate nell'informazione professionale del palbociclib.
Infezioni
A fronte delle sue proprietà mielosoppressive, il palbociclib può predisporre a infezioni.
Le infezioni, a prescindere dal grado di gravità, sono state segnalate con maggiore frequenza (47%) nelle pazienti trattate con palbociclib più fulvestrant che nelle pazienti del gruppo di controllo (31%). Infezioni di grado 3 e 4 sono insorte rispettivamente nel 3% e nell'1% delle pazienti trattate con palbociclib in combinazione con fulvestrant, rispetto al 3% e allo 0% del rispettivo gruppo di controllo.
Le pazienti devono essere monitorate per la presenza di segni e sintomi di un'infezione e ricevere un adeguato trattamento medico. Le pazienti vanno invitate a contattare immediatamente il medico in caso di febbre.
Osservare le avvertenze e le misure precauzionali del palbociclib nell'informazione professionale del palbociclib (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sostanze ausiliarie
Questo medicamento contiene 10% di etanolo (alcol) in volume, ossia fino a 500 mg per 5 ml (1 siringa preriempita), equivalente a 10 ml di birra o 4 ml di vino per 5 ml (1 siringa preriempita). Rischio per la salute dei pazienti che soffrono di alcolismo. Da considerare nei pazienti a rischio aumentato a causa di malattie epatiche o epilessia.
Questo medicamento contiene 500 mg di alcol benzilico per 5 ml (1 siringa preriempita). Alcol benzilico può causare reazioni allergiche. La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
Interazioni
Nessuno degli isoenzimi più rilevanti del citocromo P450 (CYP) viene inibito significativamente dal fulvestrant in vitro. Anche i risultati di uno studio clinico sulla farmacocinetica, in cui il fulvestrant era stato somministrato insieme al midazolam, hanno evidenziato che i dosaggi terapeutici del fulvestrant non hanno alcun effetto inibitore sul CYP 3A4. Uno studio clinico con la rifampicina non ha evidenziato variazioni della clearance del fulvestrant in seguito all'induzione del CYP 3A4. Nemmeno i risultati di uno studio clinico con il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, hanno evidenziato variazioni clinicamente rilevanti nella clearance del fulvestrant.
A fronte delle somiglianze strutturali del fulvestrant e dell'estradiolo, il fulvestrant può interferire con gli anticorpi impiegati nei saggi immunologici e portare a falsi aumenti dei livelli di estradiolo.
Influsso del fulvestrant sul palbociclib
I dati di uno studio clinico condotto su pazienti con carcinoma mammario hanno evidenziato che non sono insorte interazioni clinicamente significative con la somministrazione concomitante di fulvestrant e palbociclib.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Come prevedibile in un antiestrogenico efficace, gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. In dosaggi paragonabili con il dosaggio clinico, fulvestrant ha influito sulla riproduzione e sullo sviluppo embrionale/fetale in linea con il suo effetto antiestrogenico (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'essere umano non è noto. Pertanto fulvestrant non dovrebbe essere usato nelle donne in gravidanza. Durante il trattamento con fulvestrant e per due anni dopo l'ultima dose, le pazienti in età fertile dovrebbero usare un anticoncezionale efficace.
Allattamento
Nel ratto, il fulvestrant è stato rilevato in concentrazioni notevolmente maggiori nel latte che nel plasma. Non è noto se il fulvestrant venga escreto nel latte materno umano. Il rischio potenziale per l'essere umano non è noto. Le pazienti trattate con fulvestrant non dovrebbero allattare.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Durante il trattamento con fulvestrant è stata riferita astenia. Pertanto, le pazienti che manifestano questo sintomo dovrebbero usare particolare cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
Monoterapia
All'incirca il 47% delle pazienti ha manifestato effetti indesiderati; tuttavia solo lo 0,9% delle pazienti ha sospeso la terapia durante lo studio clinico a causa di un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più frequentemente indicati sono vampate di calore, nausea e reazioni nel sito di iniezione, normalmente di grado lieve.
I seguenti dati si basano sui dati di sicurezza di un totale di 889 pazienti che erano state esposte a una dose di fulvestrant di 500 mg in sei studi di fase II/III (cfr. anche «Proprietà/effetti»).
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10000, <1/1000); «molto raro» (<1/10 000).
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezioni del tratto urogenitale (solitamente lievi).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: conta piastrinica diminuita.
Disturbi del sistema immunitario
Molto comune: reazioni di ipersensibilità (14%).
Comune: orticaria, angioedema.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia (normalmente lieve).
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea (per lo più lieve), capogiro.
Patologie vascolari
Molto comune: vampate di calore (13%).
Comune: trombosi venose profonde.
Non comune: embolia polmonare, insulto cerebrovascolare.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (10%).
Comune: vomito, diarrea.
Patologie epatobiliari
Molto comune: aumento degli enzimi epatici (in maggioranza <2x il limite superiore della norma): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.
Comune: aumento della bilirubina.
Non comune: aumento della gamma-GT, epatite, insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: rash (solitamente lieve) (11%).
Comune: prurito.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: dolori del sistema muscoloscheletrico (32%; in particolare artralgie).
Comune: artrite.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: sanguinamenti vaginali.
Non comune: candidosi vaginale, leucorrea.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni nel sito di iniezione(18%; quali dolori transitori lievi, infiammazione, nevralgie e dolori neuropatici o tipo sciatalgia), astenia (14%).
Comune: stanchezza, febbre, dolori, neuropatia periferica, sciatalgia.
Non comune: sanguinamenti al sito di iniezione, ematomi al sito di iniezione, nevralgia.
Terapia combinata con palbociclib
I dati qui riportati si riferiscono all'esposizione al palbociclib di un totale di 345 pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo in uno studio randomizzato in combinazione con il fulvestrant.
Nel 42% delle pazienti sono state effettuate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati.
Nell'8% delle pazienti c'è stata una sospensione definitiva del trattamento a causa di effetti indesiderati.
I più comuni (≥20%) effetti indesiderati di ogni grado riportati erano neutropenia (84%), leucopenia (60%), infezioni (55%), affaticamento (44%), nausea (36%), anemia (32%), stomatite (30%), cefalea (29%), diarrea (27%), trombocitopenia (26%), tosse (22%), costipazione (22%), vomito (22%) e artralgia (20%).
I più comuni (≥1%) effetti indesiderati gravi nelle pazienti che avevano ricevuto palbociclib più fulvestrant (studio 1023) erano infezioni (4,9%), piressia (1,4%) e neutropenia (1,2%).
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10000, <1/1000); «molto raro» (<1/10 000).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni (54,5%).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: neutropenia (84,1%), leucopenia (60,0%), anemia (31,6%), trombocitopenia (25,5%).
Non comune: neutropenia febbrile.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: appetito ridotto (17,4%).
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (28,7%).
Comune: disgeusia.
Patologie dell'occhio
Comune: lacrimazione aumentata, visione offuscata, occhio secco.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: epistassi.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (35,9%), stomatite (30,1%), diarrea (27,2%), vomito (21,7%).
Comune: bocca secca.
Patologie epatobiliari
Molto comune: aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (11,6%).
Comune: alanina aminotransferasi (ALT) aumentata.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia (19,4%), eruzione cutanea (18,3%).
Comune: cute secca.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia (20,0%).
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: affaticamento (44,1%), piressia (13,6%).
Comune: astenia.
Osservare gli effetti indesiderati del palbociclib nell'informazione professionale del palbociclib (cfr. «Effetti indesiderati»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Ci sono segnalazioni isolate di sovradosaggio di fulvestrant nell'uomo. In caso di sovradosaggio si deve effettuare un trattamento sintomatico. Alcuni studi sugli animali evidenziano che con dosaggi più alti di fulvestrant non si manifestano effetti diversi da quelli direttamente o indirettamente associati all'attività antiestrogenica.
Per informazioni sul sovradosaggio del palbociclib, osservare la rispettiva informazione professionale.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L02BA03
Meccanismo d'azione
Il fulvestrant, uno steroide sintetico, è un antagonista del recettore per gli estrogeni senza alcuna attività parziale agonista (estrogeno-simile). Si lega ai recettori per gli estrogeni in maniera competitiva e con un'affinità elevata, paragonabile a quella dell'estradiolo. Il fulvestrant porta inoltre, in misura dose-dipendente, a una regolazione negativa del recettore per l'estrogeno e il progesterone.
In vitro il fulvestrant inibisce in modo reversibile la crescita delle cellule del carcinoma mammario umano sensibili agli estrogeni e in vivo inibisce lo sviluppo di tumori da eterotrapianti nei topi nudi. Il fulvestrant inibisce in vitro la crescita delle cellule del carcinoma mammario umano resistenti al tamoxifene e in vivo lo sviluppo di carcinomi mammari resistenti al tamoxifene.
Effetti sul tessuto in vivo del carcinoma mammario
Studi clinici su donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario hanno evidenziato che il fulvestrant riduce significativamente la proteina ER in tumori ER positivi in misura dose-dipendente. È stata altresì osservata una riduzione significativa dei recettori per il progesterone (PR) (marcatore per l'attività degli estrogeni). Questi risultati sono coerenti con i risultati preclinici, i quali evidenziano che il fulvestrant non possiede alcuna attività estrogenica intrinseca.
Farmacodinamica
Cfr. sopra.
Efficacia clinica
Effetti sul carcinoma mammario avanzato
Nello studio CONFIRM sono state trattate 736 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che presentavano una recidiva della malattia durante o dopo una terapia ormonale adiuvante o una progressione della malattia avanzata in seguito a una terapia ormonale. Lo studio ha coinvolto 423 pazienti la cui malattia era ricomparsa o progredita durante una terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti la cui malattia era ricomparsa o progredita durante una terapia con un inibitore dell'aromatasi (sottogruppo AI). In questo studio sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di fulvestrant 500 mg vs fulvestrant 250 mg.
L'endpoint primario era il tempo alla progressione (TTP). Il TTP per fulvestrant 500 mg era significativamente più lungo che per fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mesi (HR=0,80; IC 95% 0,68-0,94; p=0,006). I principali endpoint secondari riguardanti l'efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di beneficio clinico (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). Dall'analisi finale della sopravvivenza con una maturità dei dati del 75% è risultato che la sopravvivenza mediana con fulvestrant 500 mg era di 26,4 mesi vs 22,3 mesi con fulvestrant 250 mg, associata a una riduzione del rischio di mortalità pari al 19% con fulvestrant 500 mg rispetto a fulvestrant 250 mg [HR=0,81; IC 95% 0,69-0,96; p=0,016 (valore p nominale senza aggiustamento per la molteplicità)]. Il tasso di risposta obiettiva era analogo per fulvestrant 500 mg e 250 mg (13,8% vs 14,6%; odds ratio 0,94 [IC 95% 0,57-1,55]; p=0,795).
FALCON (studio D699BC00001) è uno studio randomizzato di fase III, multicentrico, in doppio cieco, double-dummy che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di fulvestrant 500 mg con l'anastrozolo 1 mg in donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, ER positivo e/o PgR-positivo e HER2-negativo, le quali non erano state trattate precedentemente con alcuna terapia ormonale. In totale sono state randomizzate 462 pazienti nel rapporto 1:1 nel braccio fulvestrant 500 mg o nel braccio anastrozolo 1 mg.
La randomizzazione è stata stratificata per stadio tumorale (localmente avanzato o metastatico), precedente chemioterapia per la malattia avanzata e misurabilità della malattia.
L'endpoint primario di efficacia dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Gli endpoint secondari di efficacia più importanti comprendevano OS e ORR.
Le pazienti arruolate nello studio avevano un'età mediana di 63 (36-90) anni. La maggior parte delle pazienti (87,0%) presentava una metastatizzazione all'inizio dello studio. Il 55,0% delle pazienti aveva metastasi viscerali. Complessivamente il 17,1% delle pazienti era stato sottoposto in precedenza a un regime chemioterapico per la malattia avanzata; l'84,2% delle pazienti aveva metastasi misurabili. All'incirca il 40% delle pazienti era stato arruolato in Russia e in Ucraina. Le pazienti arruolate nell'Europa orientale erano state sottoposte con maggiore frequenza a una precedente chemioterapia neoadiuvante e/o adiuvante rispetto al resto della popolazione dello studio (27,1% vs 9,8%).
Nel braccio fulvestrant è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto al braccio con l'anastrozolo [HR=0,797 (IC 95% 0,637-0,999; p bilaterale=0,0486)]. Al momento dell'analisi, nel gruppo di fulvestrant 143 (62,2%) pazienti erano senza progressione, rispetto a 166 (71,6%) pazienti nel gruppo di anastrozolo. La PFS mediana è stata di 16,6 mesi (IC 95% 13,83-20,99) nel braccio del fulvestrant e di 13,8 mesi (IC 95% 11,99-16,59) nel braccio dell'anastrozolo. Al momento dell'analisi i dati sulla sopravvivenza globale (OS) non erano ancora maturi (31%). In quel momento non c'era alcuna differenza statisticamente significativa in riferimento alla OS nei due bracci di trattamento (HR=0,875; IC 95% 0,629-1,217; p bilaterale=0,4277).
Nel sottogruppo delle pazienti senza metastasi viscerali (n=208), l'HR era 0,592 (IC 95% 0,419-0,837) tra il fulvestrant e l'anastrozolo, con una PFS mediana di 22,3 mesi (IC 95% 16,62-32,79) nel braccio del fulvestrant rispetto a 13,8 mesi (11,04-16,59) nel braccio dell'anastrozolo. Nel sottogruppo delle pazienti con metastasi viscerali (n=254), l'HR era 0,993 (IC 95% 0,740-1,331) tra il fulvestrant e l'anastrozolo, con una PFS mediana di 13,8 mesi (11,04-16,53) nel braccio del fulvestrant rispetto a 15,9 mesi (11,27-16,89) nel braccio dell'anastrozolo.
Due studi clinici di fase III sono stati effettuati su un totale di 851 donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata e recidiva, durante o dopo una terapia ormonale adiuvante o una progressione nel corso di una terapia ormonale.
Il fulvestrant 250 mg 1x al mese è stato confrontato con l'anastrozolo 1 mg. In entrambi gli studi il fulvestrant 250 mg è stato efficace almeno quanto l'anastrozolo per quanto riguarda la risposta obiettiva, il beneficio clinico (CR, PR e SD), il tempo alla progressione, il tempo fino al fallimento terapeutico e la qualità di vita.
Terapia combinata con palbociclib
L'impiego di palbociclib più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant nelle donne con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo la cui malattia era progredita dopo una precedente terapia endocrina è stato esaminato in uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico (studio 1023, n=521).
Le pazienti sono state stratificate per sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale, stato menopausale all'ingresso nello studio (pre/peri vs postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. I due bracci sono stati ben bilanciati per dati demografici e caratteristiche prognostiche. In entrambi i bracci di trattamento, la maggior parte delle pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico. Il 61,8% presentava un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) pari a 0, il 59,7% aveva metastasi viscerali e il 59,7% aveva ricevuto più di un regime ormonale precedente per il trattamento della loro diagnosi primaria. L'età mediana era di 57 anni (29-88).
L'endpoint primario di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST. Gli endpoint secondari erano, tra l'altro, la OS e la ORR.
Nell'endpoint primario PFS, la terapia con palbociclib più fulvestrant (n=347) ha evidenziato un vantaggio significativo rispetto al braccio di confronto (n=174) con una PFS mediana di 11,2 mesi (IC 95%: 9,5-12,9) vs 4,6 mesi (IC 95% 3,5-5,6) (HR 0,497; IC 95% 0,398-0,620; p unilaterale <0,0001).
La ORR era del 21,0% per palbociclib più fulvestrant vs l'8,6% nel braccio di confronto (p unilaterale=0,0001).
Complessivamente ci sono stati 112 decessi, 71 (20,5%) nel gruppo palbociclib più fulvestrant vs 41 (23,6%) nel braccio di confronto.
Dopo un periodo di osservazione su una mediana di 45 mesi è stata eseguita l'analisi finale dell'OS sulla base di 310 eventi (59,5% delle pazienti randomizzate). È stata riscontrata una differenza di 6,9 mesi relativa all'OS mediana per palbociclib più fulvestrant (34,9 mesi [IC 95% 28,8-40,0]) rispetto al braccio di confronto (28,0 mesi [IC 95% 23,6-34,6]) (HR 0,814; IC 95% 0,644-1,029; p=0,0429 unilaterale); questo risultato non è statisticamente significativo al livello di significatività predefinito di 0,0235 (unilaterale).
Effetti sull'endometrio in postmenopausa
I dati preclinici non suggeriscono un effetto stimolatore del fulvestrant sull'endometrio postmenopausale. In uno studio su volontarie sane in postmenopausa che ricevevano 20 μg di etinil estradiolo al giorno, un pre-trattamento con fulvestrant 250 mg ha portato a una stimolazione significativamente ridotta dell'endometrio rispetto al pretrattamento con il placebo. Ciò evidenzia che il fulvestrant esercita una forte azione antiestrogenica sull'endometrio postmenopausale.
Farmacocinetica
Assorbimento
Con l'iniezione intramuscolare la biodisponibilità di fulvestrant è del 90%. I livelli plasmatici massimi dopo una singola iniezione si raggiungono dopo ca. 7 giorni. A fronte del lento assorbimento dal sito di iniezione, le concentrazioni plasmatiche del fulvestrant si muovono per un periodo di almeno 28 giorni dopo l'iniezione in un range ristretto (oscillazioni delle concentrazioni fino a un fattore 3). Con la somministrazione di fulvestrant 500 mg, entro il primo mese di somministrazione si raggiungono concentrazioni nell'ordine di grandezza dello stato stazionario.
Distribuzione
Il fulvestrant è soggetto a distribuzione estesa e rapida. Il volume di distribuzione visibile allo stato stazionario è ampio (all'incirca da 3 a 5 l/kg). Il fulvestrant si lega in alta misura (99%) alle proteine plasmatiche. Le frazioni di lipoproteine VLDL, LDL e HDL sembrano essere i principali componenti leganti. Non è stato possibile determinare il ruolo della SHBG (sex hormone-binding globulin).
Metabolismo
Il fulvestrant viene ampiamente metabolizzato a livello epatico. Il metabolismo comprende, tra l'altro, ossidazione, idrossilazione aromatica, coniugazione con acido glucuronico e/o solfato a livello dei gruppi idrossilici nelle posizioni 2, 3 e 17 della struttura steroidea nonché ossidazione del solfossido delle catene laterali. Nei modelli antiestrogeni i metaboliti identificati sono meno attivi o presentano un'attività farmacologica simile al fulvestrant. Gli studi sui preparati di fegato umano ed enzimi umani ricombinanti evidenziano che il CYP3A4 è l'unico isoenzima P450 coinvolto nell'ossidazione del fulvestrant; tuttavia in vivo sembrano prevalere le vie di biotrasformazione non dipendenti dal P450.
Eliminazione
L'emivita è di 40-50 giorni e viene determinata dall'assorbimento lento. L'eliminazione avviene sotto forma di metaboliti attraverso le feci. L'eliminazione renale non è significativa (inferiore all'1%).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Nelle volontarie con insufficienza epatica Child-Pugh A e B la clearance media era ridotta rispettivamente del 30% e del 50%. Non sono state esaminate pazienti con un'insufficienza epatica Child-Pugh C.
Nelle pazienti con un aumento delle transaminasi, la clearance del fulvestrant è invariata.
Disfunzioni renali
Nelle pazienti con clearance della creatinina >30 ml/min la clearance del fulvestrant è invariata. Non ci sono dati sulla farmacocinetica per le pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.
Pazienti anziani
Non è stata constatata alcuna differenza legata all'età nel profilo farmacocinetico del fulvestrant (fascia d'età 33-89 anni).
Etnia
Il profilo farmacocinetico del fulvestrant è indipendente dai gruppi etnici.
Dati preclinici
Tossicità acuta e cronica
Il fulvestrant è stato tollerato bene da tutte le specie animali in cui è stato testato. Negli studi di tossicità condotti su ratti e cani con dosi multiple intramuscolari, la maggior parte degli effetti osservati erano riconducibili all'attività antiestrogenica del fulvestrant, in particolare nella misura in cui riguardavano il sistema riproduttivo femminile, ma anche gli altri organi sensibili agli ormoni in entrambi i sessi. Negli studi sul cane dopo somministrazione orale ed endovenosa di dosi alte (Cmax >15 volte) sono stati osservati effetti sul sistema cardiovascolare (lieve aumento del segmento S-T nell'ECG [via orale] e arresto sinusale in un cane [via endovenosa]).
Gli studi sulla tolleranza locale condotti sui conigli hanno evidenziato lievi necrosi muscolari reversibili e miosite al sito di iniezione.
Mutagenicità
Il fulvestrant non ha mostrato alcun potenziale genotossico.
Cancerogenicità
Uno studio biennale sulla cancerogenicità (somministrazione intramuscolare) ha evidenziato un'aumentata incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule della granulosa nelle femmine di ratto alle dosi molto alte di 10 mg/ratto/15 giorni. In uno studio biennale sull'oncogenesi condotto sui topi la somministrazione orale alle dosi di 150 e 500 mg/kg/giorno era associata a una maggiore incidenza di tumori benigni e maligni dello stroma e dei cordoni sessuali dell'ovaio. La dose senza effetti osservati (No Observed Effect Level, NOEL) per questi risultati era di 10 mg/ratto/30 giorni nel ratto e di 20 mg/kg/giorno nel topo. L'induzione di tali tumori corrisponde alle alterazioni delle concentrazioni di gonadotropina dovute ai meccanismi del feedback endocrino scatenati a livello farmacologico a causa dell'antiestrogeno negli animali fertili con ciclo. Pertanto questi risultati non sono considerati rilevanti per l'uso del fulvestrant nelle donne in postmenopausa e nelle donne in pre- e perimenopausa trattate contemporaneamente con analoghi del LHRH.
Tossicità per la riproduzione
Nei ratti il fulvestrant in un dosaggio di 0,01 mg/kg/giorno ha portato a una riduzione reversibile della fertilità nella femmina e del tasso di sopravvivenza degli embrioni; in dosaggi più alti ha portato a distocia e a un'aumentata incidenza di malformazioni del feto, incluse flessioni tarsali. Nei conigli che hanno ricevuto il fulvestrant in dosaggi ≥1 mg/kg/giorno la gravidanza non è stata portare a termine, e in dosaggi fino a 0,25 mg/kg/giorno sono stati osservati un aumento del peso della placenta e perdite dopo l'impianto, ma nessun effetto sullo sviluppo dei feti.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
La confezione originale contiene una o due siringhe preriempite da 5 ml insieme a un ago con il sistema di sicurezza (BD SafetyGlide). La siringa preriempita contiene una soluzione viscosa limpida, da incolore a gialla.
L'iniezione deve essere effettuata secondo le indicazioni locali riguardanti l'esecuzione di un'iniezione intramuscolare di grande volume.
Nota: durante l'iniezione di fulvestrant nel sito dorsogluteale si deve prestare cautela a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'ago BD SafetyGlide non deve essere autoclavato prima dell'uso.
Manipolazione di ogni siringa:
Prelevare la siringa preriempita dalla confezione e accertarsi che non sia danneggiata.
Aprire la confezione esterna dell'ago di sicurezza (BD SafetyGlide).
Le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni cromatiche.
Figura 1
Con una mano tenere la siringa in posizione verticale sulla parte zigrinata (C). Con l'altra mano, afferrare il tappo (A) e spostarlo avanti e indietro fino a quando si stacca e può essere rimosso. Non ruotare (vedere Figura 1).
Figura 2
Rimuovere il tappo (A) tirandolo leggermente verso l'alto. Per conservare la sterilità, non toccare il connettore dell'ago (B) (vedere Figura 2).
Figura 3
Collegare l'ago per iniezione al connettore dell'ago (Luer-Lok) e ruotare finché entrambi i pezzi sono collegati saldamente tra loro.
Controllare che l'ago sia saldamente collegato al connettore Luer prima di tirare via verticalmente la protezione dalla siringa senza danneggiare la punta dell'ago.
Portare la siringa riempita al punto di somministrazione.
Espellere l'aria in eccesso dalla siringa.
Figura 4
Somministrare la soluzione lentamente (1-2 min/iniezione) per via intramuscolare nel gluteo (area glutea).
Per comodità dell'utilizzatore, la smussatura dell'ago è rivolta verso il braccio di leva, come indicato nella Figura 4.
Figura 5
Dopo l'estrazione dell'ago, attivare subito il sistema di sicurezza premendo in avanti con il dito (vedere Fig. 5).
Nota: attivare il sistema di sicurezza sempre con la punta dell'ago lontana da sé e dagli altri. Si sentirà un clic. Accertarsi che la punta dell'ago sia completamente coperta.
Smaltire la siringa dopo la singola somministrazione in un apposito contenitore.
Numero dell’omologazione
67565 (Swissmedic)
Confezioni
Fulvestrant Accord 250 mg/5 ml: 1 siringa preriempita da 5 ml [B]
Fulvestrant Accord 250 mg/5 ml: 2 siringhe preriempite da 5 ml ciascuna [B]
Titolare dell’omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen
Stato dell’informazione
Aprile 2022