▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Zolgensma®
Novartis Pharma Schweiz AG
AVVERTENZA IMPORTANTE per l’impiego di Zolgensma. In seguito all’infusione di Zolgensma si sono verificate lesioni epatiche gravi e insufficienza epatica acuta, in alcuni casi con esito fatale. La funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina totale) deve essere monitorata per almeno 3 mesi dopo l’infusione e più a lungo, se clinicamente indicato [vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», sottorubrica «Tossicità epatica», nonché «Effetti indesiderati»]
Composizione
Principi attivi
Onasemnogen-abeparvovec: medicamento per terapia genica che esprime la proteina umana di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN). Si tratta di un vettore basato su un virus adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9) ricombinante, incompetente per la replicazione, contenente il cDNA per il gene umano SMN posto sotto il controllo di un promotore ibrido tra l'enhancer del citomegalovirus e il promotore della β-actina di pollo.
Onasemnogen-abeparvovec è prodotto in cellule di rene embrionale umano mediante tecnologia del DNA ricombinante.
È costituito dal vettore virale adeno-associato geneticamente modificato di sierotipo 9 (scAAV9).
Sostanze ausiliarie
Trometamina, magnesio cloruro, 11.7 mg/ml di sodio cloruro (equivalenti a 4.6 mg/ml di sodio), polassamero 188, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per infusione per uso endovenoso (e.v.).
Dopo lo scongelamento, la soluzione presenta una colorazione da trasparente a leggermente opaca, da incolore a bianco pallido.
Ciascun millilitro contiene onasemnogen-abeparvovec con una concentrazione nominale di 2 × 1013 genomi vettoriali (vg). I flaconcini contengono un volume estraibile non inferiore a 5.5 ml o 8.3 ml. Il numero totale di flaconcini e la combinazione di volumi di riempimento in ciascuna confezione finita saranno personalizzati in base alle necessità posologiche dei singoli pazienti in funzione del peso corporeo (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Confezioni»).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Zolgensma è indicato per il trattamento di:
·pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) 5q con una mutazione biallelica nel gene SMN1 e una diagnosi clinica di SMA di tipo 1, oppure
·pazienti con SMA 5q con una mutazione biallelica nel gene SMN1 e fino a 3 copie del gene SMN2.
La terapia può essere somministrata solo fino all'età di due anni.
Posologia/Impiego
Zolgensma deve essere somministrato esclusivamente in centri ospedalieri specializzati in malattie neuromuscolari. Il personale medico responsabile del trattamento deve necessariamente avere esperienza nella diagnostica e nel trattamento di pazienti con atrofia muscolare spinale.
Prima di somministrare onasemnogen-abeparvovec occorre effettuare esami di laboratorio al basale che comprendano:
·test degli anticorpi anti-AAV9 mediante un test appropriatamente validato,
·funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina totale, albumina, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale (PTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR),
·creatinina,
·conta ematica completa (incl. emoglobina e trombociti) e troponina I.
Quando si determina il momento della terapia con onasemnogen-abeparvovec, si deve tenere in considerazione la necessità di un attento monitoraggio della funzionalità epatica, della conta piastrinica e del livello di troponina I in seguito alla somministrazione nonché il necessario trattamento concomitante con corticosteroidi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
A causa dell'aumento del rischio di una grave reazione immunitaria sistemica, si raccomanda che i pazienti siano clinicamente stabili in termini di salute generale (ad es. stato di idratazione e di nutrizione, assenza di infezioni) prima dell'infusione di Zolgensma.
Nel caso di infezioni attive acute o croniche non controllate, il trattamento deve essere rinviato fino alla risoluzione dell'infezione e fino a quando il paziente non sia clinicamente stabile. Al momento della somministrazione di onasemnogen-abeparvovec non devono essere presenti segni o sintomi di un'infezione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» sottorubrica «Reazioni immunitarie sistemiche»).
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome e il numero di lotto del prodotto usato devono essere documentati in modo inequivocabile.
Posologia abituale
Solo per infusione endovenosa di una singola dose.
I pazienti riceveranno una dose nominale di 1.1 × 1014 vg/kg di onasemnogen-abeparvovec. Il volume totale verrà determinato in funzione del peso corporeo del paziente.
Nella Tabella 1 è riportato il dosaggio raccomandato per pazienti con peso corporeo compreso tra 2.6 kg e 16.0 kg.
Tabella 1: Dosaggio raccomandato in funzione del peso corporeo del paziente
Range di peso del paziente (kg) | Dose (vg) | Volume totale della dosea (ml) |
2.6–3.0 | 3.3 × 1014 | 16.5 |
3.1–3.5 | 3.9 × 1014 | 19.3 |
3.6–4.0 | 4.4 × 1014 | 22.0 |
4.1–4.5 | 5.0 × 1014 | 24.8 |
4.6–5.0 | 5.5 × 1014 | 27.5 |
5.1–5.5 | 6.1 × 1014 | 30.3 |
5.6–6.0 | 6.6 × 1014 | 33.0 |
6.1–6.5 | 7.2 × 1014 | 35.8 |
6.6–7.0 | 7.7 × 1014 | 38.5 |
7.1–7.5 | 8.3 × 1014 | 41.3 |
7.6–8.0 | 8.8 × 1014 | 44.0 |
8.1–8.5 | 9.4 × 1014 | 46.8 |
8.6–9.0 | 9.9 × 1014 | 49.5 |
9.1–9.5 | 1.05 × 1015 | 52.3 |
9.6–10.0 | 1.10 × 1015 | 55.0 |
10.1–10.5 | 1.16 × 1015 | 57.8 |
10.6–11.0 | 1.21 × 1015 | 60.5 |
11.1–11.5 | 1.27 × 1015 | 63.3 |
11.6–12.0 | 1.32 × 1015 | 66.0 |
12.1–12.5 | 1.38 × 1015 | 68.8 |
12.6–13.0 | 1.43 × 1015 | 71.5 |
13.1–13.5 | 1.49 × 1015 | 74.3 |
13.6–14.0 | 1.54 × 1015 | 77.0 |
14.1–14.5 | 1.60 × 1015 | 79.8 |
14.6–15.0 | 1.65 × 1015 | 82.5 |
15.1–15.5 | 1.71 × 1015 | 85.3 |
15.6–16.0 | 1.76 × 1015 | 88.0 |
a Nota: il numero di flaconcini per kit e il numero di kit necessario variano in funzione del peso. Il volume della dose è calcolato utilizzando il limite superiore dell'intervallo di peso del paziente in pazienti pediatrici fino ai due anni di età.
Regime terapeutico immunomodulante
Dopo la somministrazione di onasemnogen-abeparvovec si verifica una risposta immunitaria al capside del vettore virale adeno-associato sierotipo 9 (AAV9), (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Ciò può portare ad aumenti delle transaminasi epatiche, aumenti della troponina I o riduzioni delle conte piastriniche (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Per attenuare la risposta immunitaria, si raccomanda l'immunomodulazione con corticosteroidi. Laddove possibile, il calendario vaccinale del paziente deve essere aggiustato in funzione della somministrazione concomitante di corticosteroidi prima e dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Prima dell'inizio del regime terapeutico immunomodulante e della somministrazione di onasemnogen-abeparvovec, occorre valutare il paziente per eventuali sintomi di malattia infettiva attiva di qualunque natura.
Si raccomanda di iniziare un regime terapeutico immunomodulante a partire da 24 ore prima dell'infusione di onasemnogen-abeparvovec secondo quanto riportato nel programma sottostante (cfr. Tabella 2). Le deviazioni da queste raccomandazioni sono a discrezione del medico curante (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tabella 2: Regime terapeutico immunomodulante pre- e post-infusione
Pre-infusione | 24 ore prima di onasemnogen-abeparvovec | Prednisolone per via orale 1 mg/kg/die (o equivalente, se viene impiegato un altro corticosteroide) |
Post-infusione | 30 giorni (incluso il giorno di somministrazione di onasemnogen-abeparvovec), | Prednisolone per via orale 1 mg/kg/die (o equivalente, se viene impiegato un altro corticosteroide) |
Seguito da 28 giorni: per pazienti con risultati nella norma (esame clinico e bilirubina totale nella norma e con valori di ALT e AST entrambi inferiori a 2 volte il limite superiore della norma [ULN]) al termine del periodo di 30 giorni: oppure | Ridurre gradualmente i corticosteroidi sistemici fino a interromperne l'assunzione. Riduzione progressiva della dose di prednisolone (o equivalente, se viene impiegato un altro corticosteroide), ad es., 2 settimane a 0.5 mg/kg/die, quindi 2 settimane a 0.25 mg/kg/die di prednisolone per via orale. |
per pazienti con anomalie dei valori epatici al termine del periodo di 30 giorni: continuare fino a portare i valori di AST e ALT al di sotto di 2 volte l'ULN e tutte le altre valutazioni nel range della norma, con successiva riduzione progressiva nell'arco di 28 o più giorni, se necessario. | Corticosteroidi sistemici (equivalenti a prednisolone 1 mg/kg/die) per via orale. Ridurre gradualmente i corticosteroidi sistemici fino a interromperne l'assunzione |
| Il monitoraggio della funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina totale) deve essere effettuato per almeno 3 mesi dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec e più a lungo se clinicamente indicato. I pazienti che presentano un deterioramento della funzione epatica e/o segni o sintomi di malattia acuta devono essere prontamente valutati clinicamente e strettamente monitorati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). |
Consultare immediatamente un gastroenterologo o un epatologo pediatrico se i pazienti non rispondono adeguatamente all'equivalente di 1 mg/kg/die di prednisolone per via orale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se la terapia con corticosteroidi orali non viene tollerata e se clinicamente indicato, è possibile considerare la somministrazione endovenosa di un corticosteroide.
Se il medico curante usa un corticosteroide diverso dal prednisolone, occorre adottare considerazioni e approcci simili per ridurre gradualmente il dosaggio dopo 30 giorni.
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I pazienti con ALT, AST o bilirubina totale (tranne se a causa di ittero neonatale) > 2 volte l'ULN non sono stati valutati in studi con onasemnogen-abeparvovec. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il trattamento con onasemnogen-abeparvovec deve essere valutato attentamente (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Non deve essere considerato alcun adeguamento della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Poiché la sicurezza e l'efficacia di onasemnogen-abeparvovec nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono state stabilite, la terapia con onasemnogen-abeparvovec deve essere valutata attentamente. Non deve essere considerato alcun adeguamento della dose.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di onasemnogen-abeparvovec nei neonati prematuri prima di raggiungere la piena età gestazionale non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. La somministrazione di onasemnogen-abeparvovec deve essere valutata attentamente, poiché il trattamento concomitante con corticosteroidi può influenzare negativamente lo sviluppo neurologico.
Durante gli studi clinici, i pazienti sono stati trattati fino all'età massima di 6 mesi (e al peso di 8.5 kg). Non sono disponibili dati controllati di pazienti di età compresa tra 6 mesi e due anni al momento del trattamento. La sicurezza e l'efficacia di onasemnogen-abeparvovec al di fuori della popolazione in studio possono pertanto essere dimostrate solo parzialmente sulla base dei dati attuali e solo fino a un'età di due anni. I dati al momento disponibili sono descritti nella rubrica «Proprietà/Effetti».
Genotipo 0SMN1/1SMN2
Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con una mutazione biallelica nel gene SMN1 e solo una copia di SMN2 (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Anticorpi anti-AAV9
Nei pazienti con titoli anticorpali anti-AAV9 superiori a 1:50 pre-terapeutici, non deve essere considerato alcun adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Negli studi clinici, non sono stati trattati pazienti con un titolo anticorpale anti-AAV9 superiore a 1:50.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Onasemnogen-abeparvovec deve essere somministrato tramite una pompa a siringa in una singola infusione endovenosa lenta, nell'arco di circa 60 minuti, e non deve essere somministrato in infusione endovenosa rapida né bolo.
Si raccomanda l'inserimento di un catetere secondario («di riserva») nell'eventualità di un blocco del catetere primario. Una volta completata l'infusione, la linea deve essere lavata con soluzione salina.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».
Misure precauzionali prima della manipolazione o dell'uso del medicamento
Questo medicamento contiene un organismo geneticamente modificato. Durante la preparazione e la somministrazione di onasemnogen-abeparvovec si devono indossare dispositivi di protezione individuale (vale a dire guanti, occhiali di sicurezza, camice da laboratorio e maniche staccabili) (cfr. la rubrica «Altre indicazioni»).
Per indicazioni su preparazione, manipolazione, esposizione accidentale e smaltimento del medicamento, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie note nella rubrica «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Immunità preesistente a AAV9
La formazione di anticorpi anti-AAV9 può avvenire in seguito a esposizione naturale. Sono stati effettuati diversi studi sulla prevalenza degli anticorpi anti-AAV9 nella popolazione generale che evidenziano bassi tassi di pregressa esposizione ad AAV9 nella popolazione pediatrica. I pazienti devono essere sottoposti a test per stabilire la presenza di anticorpi anti-AAV9 prima dell'infusione di onasemnogen-abeparvovec. È possibile ripetere il test se i titoli anticorpali anti-AAV9 risultano superiori a 1:50. Non è ancora noto se e in quali condizioni onasemnogen-abeparvovec possa essere somministrato in maniera sicura ed efficace in presenza di titoli anticorpali anti-AAV9 superiori a 1:50 (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).
SMA avanzata
Poiché la SMA determina un danno progressivo e non reversibile dei motoneuroni, il beneficio di onasemnogen-abeparvovec in pazienti sintomatici dipende dal grado del carico di malattia al momento del trattamento, con un trattamento precoce che porta a un beneficio potenzialmente maggiore.
Zolgensma non è stato studiato nei pazienti con ipotensione marcata e insufficienza respiratoria alla nascita e al momento del trattamento. È improbabile che tali pazienti traggano un beneficio clinicamente significativo dal trattamento con Zolgensma.
Il medico curante deve tenerlo in considerazione. Inoltre, i pazienti con grande debolezza muscolare e insufficienza respiratoria, i pazienti sottoposti a ventilazione permanente e i pazienti non in grado di deglutire non sono stati inclusi negli studi clinici.
Il profilo rischio/beneficio di onasemnogen-abeparvovec non è noto nei pazienti con SMA avanzata, mantenuti in vita mediante ventilazione permanente e senza possibilità di crescita.
Sono disponibili dati limitati sull'efficacia a lungo termine di questo medicamento (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Immunogenicità
Dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec si verifica una risposta immunitaria al capside del vettore virale adeno-associato sierotipo 9 (AAV9), inclusa la formazione di anticorpi al capside AAV9 nonostante il regime terapeutico immunomodulante raccomandato alla rubrica «Posologia/impiego» e la risposta immunitaria mediata da linfociti T.
In seguito all'uso di onasemnogen-abeparvovec sono stati segnalati casi di epatotossicità immunomediata, che si manifestava generalmente con l'aumento dei livelli di ALT e/o AST, come grave danno epatico acuto o insufficienza epatica acuta e includeva casi con esito fatale. L'epatotossicità immunomediata può richiedere un adeguamento del regime immunomodulante, inclusi prolungamento della durata del trattamento, aumento della dose o prolungamento del periodo di riduzione graduale dei corticosteroidi. Per i dettagli sul regime terapeutico immunomodulante, cfr. la rubrica «Posologia/impiego» così come le sottorubriche «Tossicità epatica» e «Reazioni immunitarie sistemiche».
Tossicità epatica
·L'uso di un vettore AAV può comportare aumenti dei livelli di aminotransferasi che possono essere gravi.
·Si sono verificati grave danno epatico acuto e insufficienza epatica acuta. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
·I pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica o infezione virale acuta del fegato presentano un rischio di grave danno epatico acuto potenzialmente maggiore (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
·Prima di somministrare l'infusione, occorre sempre valutare la funzionalità epatica dei pazienti mediante esami clinici e test di laboratorio (ad es. le aminotransferasi epatiche AST e ALT, la bilirubina totale, l'albumina, il tempo di protrombina, il PTT e l'INR [cfr. la rubrica “Posologia/impiego”]).
·Per attenuare i possibili aumenti dell'aminotransferasi, ciascun paziente deve essere trattato con un corticosteroide sistemico prima e dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
·La funzionalità epatica (AST, ALT, bilirubina totale) deve essere monitorata per almeno 3 mesi e in altri momenti, se clinicamente indicato.
·I pazienti con risultati dei test che suggeriscono un deterioramento della funzionalità epatica e/o segni o sintomi di malattia acuta devono essere prontamente valutati clinicamente da un gastroenterologo/epatologo e attentamente monitorati.
·I rischi e i benefici dell'infusione di onasemnogen-abeparvovec in pazienti con pregressa insufficienza epatica devono essere attentamente valutati.
In seguito all'applicazione di onasemnogen-abeparvovec occorre valutare le AST/ALT e la bilirubina totale su base settimanale per un periodo di un mese, fino alla fine della riduzione graduale del corticosteroide o più a lungo se necessario. Se il paziente è clinicamente stabile e non presenta anomalie al termine della riduzione graduale dei corticosteroidi, la funzionalità epatica deve essere monitorata dopo la somministrazione di Zolgensma e ogni due settimane per un ulteriore mese. La riduzione graduale del prednisolone deve essere presa in considerazione solo se i valori delle AST/ALT sono inferiori a 2 volte il limite superiore della norma (cfr. «Posologia/impiego»).
Trombocitopenia
Negli studi clinici condotti con onasemnogen-abeparvovec sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica, alcune delle quali soddisfacevano i criteri di una trombocitopenia. Nella maggior parte dei casi, il valore piastrinico più basso è stato rilevato nella prima settimana dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec.
Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di calo transitorio della conta piastrinica a < 50 × 109/l entro due settimane dalla somministrazione.
La conta piastrinica deve essere determinata prima dell'infusione di onasemnogen-abeparvovec e regolarmente monitorata nelle prime due settimane dopo l'infusione e, a seguire, ogni settimana per almeno il primo mese e a settimane alterne per il secondo e il terzo mese fino a quando ritorna ai valori basali.
Microangiopatia trombotica
Dopo l'introduzione sul mercato di onasemnogen-abeparvovec, sono stati riportati casi di microangiopatia trombotica (TMA) nelle prime due settimane dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La TMA è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e lesione renale acuta. In alcuni casi, l'attivazione concomitante del sistema immunitario (ad es. mediante infezioni, vaccinazioni) è stata identificata come fattore contribuente.
I segni e i sintomi della TMA devono essere immediatamente approfonditi, poiché la TMA può essere pericolosa per la vita o fatale.
Poiché la trombocitopenia è una caratteristica chiave della TMA, occorre controllare attentamente la conta piastrinica nelle prime due settimane dopo l'infusione e successivamente regolarmente (cfr. la sottorubrica «Trombocitopenia»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della TMA come ipertensione, aumento del numero di ematomi (lividi), crisi convulsive o riduzione della produzione di urina. Nel caso in cui tali segni e sintomi si presentassero unitamente a una trombocitopenia, occorre effettuare ulteriori esami diagnostici per rilevare immediatamente l'eventuale presenza di anemia emolitica e di compromissione della funzionalità renale. In presenza di risultati di laboratorio, sintomi e/o segni clinici indicativi di TMA, occorre consultare immediatamente uno specialista per trattare la TMA secondo indicazione clinica.
Aumento della troponina I
In seguito all'infusione di onasemnogen-abeparvovec, sono stati osservati aumenti dei livelli di troponina I cardiaca (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Gli aumenti dei livelli di troponina I osservati in alcuni pazienti possono indicare una possibile lesione tissutale del miocardio. Sulla base di questi risultati e della tossicità cardiaca osservata nei topi, i livelli di troponina I nei pazienti con SMA devono essere determinati prima dell'infusione di onasemnogen-abeparvovec e quindi monitorati per almeno 3 mesi o fino a quando non rientrano nel normale range di riferimento. Se necessario, dovrebbe essere presa in considerazione la consultazione di un cardiologo.
Reazioni immunitarie sistemiche
A causa dell'aumento del rischio di una grave reazione immunitaria sistemica, si raccomanda di assicurarsi che i pazienti siano clinicamente stabili in termini di salute generale (ad es. stato di idratazione e di nutrizione, assenza di infezioni) prima dell'infusione di onasemnogen-abeparvovec. Il trattamento non deve essere avviato in presenza di infezioni attive concomitanti. La terapia può essere iniziata non appena l'infezione si risolve e il paziente è clinicamente stabile. Ciò si applica alle infezioni acute (come infezioni acute delle vie respiratorie o epatite acuta) così come alle infezioni croniche non controllate (come l'epatite B attiva cronica; cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Negli studi clinici, i pazienti con infezione attiva sono stati esclusi dalla partecipazione. Il regime immunomodulante (cfr. la rubrica «Posologia/impiego») può influenzare la risposta immunitaria a infezioni (ad es. respiratorie), che potrebbero potenzialmente portare a decorsi clinici più gravi dell'infezione stessa. Si raccomanda una maggiore vigilanza nella prevenzione, nel monitoraggio e nel trattamento delle infezioni prima e dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec. I trattamenti profilattici stagionali che prevengono le infezioni respiratorie da virus sinciziale (RSV) sono raccomandati e devono essere mantenuti aggiornati. Laddove possibile, il calendario vaccinale del paziente deve essere aggiustato in funzione della somministrazione concomitante di corticosteroidi prima e dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Il medico curante deve essere consapevole della possibilità di insufficienza surrenalica correlata a un trattamento di lunga durata o ad un aumento della dose di corticosteroidi.
Rischio teorico di cancerogenicità secondariamente a integrazione del vettore
Esiste un rischio teorico di cancerogenicità in seguito all'integrazione del DNA del vettore AAV nel genoma.
Zolgensma è composto da un vettore AAV9 non replicante il cui DNA persiste in gran parte in forma episomiale. Sussiste la possibilità che, in casi poco frequenti, vettori con AAV ricombinante si integrino casualmente nel DNA umano. La rilevanza clinica dei singoli eventi di integrazione non è nota, ma è riconosciuto che i singoli eventi di integrazione possono contribuire potenzialmente al rischio di sviluppo di tumori.
Disseminazione (shedding)
Può verificarsi disseminazione (in inglese «shedding») temporanea di onasemnogen-abeparvovec, principalmente mediante gli escrementi. Occorre informare il personale di cura e i familiari dei pazienti in merito alle seguenti istruzioni per la corretta gestione delle feci dei pazienti:
·è necessaria una buona igiene delle mani in caso di contatto diretto con i fluidi e le feci dei pazienti per almeno 1 mese dopo il trattamento con onasemnogen-abeparvovec,
·i pannolini usa-e-getta possono essere sigillati in doppie buste di plastica e smaltiti nei rifiuti domestici.
Contenuto di sodio
Questo medicamento contiene da 75.9 a 531.3 mg di sodio per unità di dosaggio, equivalenti a una percentuale compresa tra il 3 e il 26% dell'apporto giornaliero di sodio massimo di 2 g insieme ai pasti per gli adulti raccomandato dall'OMS.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi d'interazione.
L'esperienza sull'uso di onasemnogen-abeparvovec in pazienti che assumono medicamenti epatotossici o che utilizzano sostanze epatotossiche è limitata. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di onasemnogen-abeparvovec in questi pazienti non sono state stabilite.
L'esperienza con l'uso di agenti diretti contro SMA 5q somministrati in concomitanza è limitata. Non sono disponibili dati interpretabili sull'efficacia e la sicurezza di un trattamento combinato.
Altre interazioni
Vaccinazioni
Laddove possibile, il calendario vaccinale del paziente deve essere aggiustato in funzione della somministrazione concomitante di corticosteroidi prima e dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Si raccomanda la profilassi stagionale per il RSV (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). I vaccini vivi, come il vaccino MPR e il vaccino della varicella, non devono essere somministrati a pazienti in terapia con steroidi a dosi immunosoppressive (vale a dire 20 mg o 2 mg/kg di peso corporeo di prednisone o equivalente su base giornaliera per ≥2 settimane).
Gravidanza, allattamento
Non sono disponibili dati relativi all'essere umano sull'utilizzo in gravidanza o in allattamento e non sono stati effettuati studi sulla fertilità o sulla riproduzione negli animali.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Onasemnogen-abeparvovec non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di onasemnogen-abeparvovec è stata valutata in 99 pazienti che hanno ricevuto onasemnogen-abeparvovec alla dose raccomandata (1.1 × 1014 vg/kg) in 5 studi clinici in aperto. Gli effetti collaterali osservati più comunemente in questi 99 pazienti in seguito alla somministrazione sono stati aumento degli enzimi epatici (24.2%), tossicità epatica (8.1%), vomito (9.1%), trombocitopenia (6.1%), troponina aumentata (5.1%) e piressia (5.1%), cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Elenco riepilogativo degli effetti collaterali
Gli effetti collaterali riscontrati con onasemnogen-abeparvovec causalmente correlati al trattamento nei pazienti che hanno ricevuto un'infusione endovenosa alla dose raccomandata dai 5 studi clinici in aperto sono riportati nella Tabella 3. Gli effetti collaterali sono elencati in base alla classificazione sistemica organica MedDRA e secondo la frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000); non nota (frequenza impossibile da stimare sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3: Elenco degli effetti collaterali di onasemnogen-abeparvovec
Effetti collaterali secondo SOC/PT MedDRA e frequenza |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Comune | trombocitopenia1) |
Non nota | microangiopatia trombotica2) |
Patologie cardiache |
Comune | troponina aumentata6) |
Patologie gastrointestinali |
Comune | vomito |
Patologie epatobiliari |
Molto comune | enzimi epatici aumentati5) (24.2%) |
Comune | tossicità epatica3) |
Non nota | insufficienza epatica acuta2) 4) |
Non nota | danno epatico acuto2) |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | piressia |
1) Trombocitopenia comprende trombocitopenia e ridotta conta dei trombociti
2) Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati al di fuori degli studi clinici prima della fase di post-marketing nonché nella fase di post-marketing
3) Tossicità epatica comprende steatosi epatica e ipertransaminasemia
4) Compresi casi di decesso
5) Enzimi epatici aumentati comprendono: alanina aminotransferasi aumentata, ammoniaca aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma glutamil transferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, test di funzionalità epatica aumentati e transaminasi aumentate
6) Troponina aumentata comprende troponina aumentata, troponina I aumentata e troponina T aumentata (ciò è stato riportato al di fuori degli studi clinici e nella fase di post-marketing).
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Patologie epatobiliari
Durante gli studi clinici sono stati osservati valori aumentati di transaminasi pari a più di 2 volte l'ULN (e, in alcuni casi, pari a > 20 volte l'ULN) nel 31% dei pazienti trattati con la dose raccomandata. Questi pazienti risultavano clinicamente asintomatici e nessuno di loro mostrava un aumento clinicamente significativo della bilirubina. Di solito, gli aumenti delle transaminasi sieriche rientravano nella norma con un trattamento a base di prednisolone e i pazienti si ristabilivano senza conseguenze cliniche (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Nella fase di post-marketing, al di fuori degli studi clinici, alcuni bambini hanno riportato segni e sintomi di insufficienza epatica (ad es. ittero, coagulopatia, encefalopatia) tipicamente entro i primi due mesi di trattamento con onasemnogen-abeparvovec malgrado l'assunzione di corticosteroidi prima e dopo l'infusione. Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica acuta, anche con esito letale.
Trombocitopenia transitoria
Negli studi clinici è stata osservata una riduzione transitoria della conta piastrinica media rispetto al basale (6.1%) in più punti temporali in seguito alla somministrazione risoltasi, di solito, nell'arco di due settimane. La riduzione della conta piastrinica era maggiormente pronunciata nella prima settimana post-trattamento. Nella fase di post-marketing sono stati riportati casi di calo transitorio della conta piastrinica a < 50 × 109/l entro due settimane dalla somministrazione di onasemnogen-abparvovec. (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Aumento dei livelli di troponina I
In seguito all'infusione di onasemnogen-abeparvovec sono stati osservati aumenti dei livelli di troponina I cardiaca fino a 0.2 µg/l. Nel programma di studi clinici, dopo la somministrazione di onasemnogen-abeparvovec non sono stati osservati risultati cardiaci clinicamente rilevanti (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Immunogenicità
Durante gli studi clinici, sono stati misurati i titoli anticorpali anti-AAV9 prima e dopo la terapia genica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Tutti i pazienti che hanno ricevuto onasemnogen-abeparvovec presentavano titoli anti-AAV9 pari o inferiori a 1:50 prima del trattamento. Aumenti medi dei titoli AAV9 rispetto al basale sono stati osservati in tutti i pazienti in tutti i punti temporali tranne uno, in relazione al peptide AAV9, che corrisponde a una normale risposta a un antigene virale non-self. Alcuni pazienti presentavano titoli AAV9 al di sopra della soglia di quantificazione, ma la maggior parte di essi non ha manifestato effetti collaterali potenzialmente significativi dal punto di vista clinico. Pertanto, non è stata riscontrata alcuna correlazione tra titoli anticorpali anti-AAV9 elevati e potenziali effetti collaterali o parametri di efficacia.
Nello studio clinico AVXS-101-CL-101 sono stati valutati 16 pazienti per i titoli anticorpali AAV9: 13 presentavano titoli inferiori a 1:50 e sono stati arruolati nello studio; tre pazienti presentavano titoli anticorpali superiori a 1:50, due di loro sono stati nuovamente sottoposti al test in seguito al termine dell'allattamento al seno presentando titoli inferiori a 1:50 e sono stati entrambi arruolati nello studio. Non vi sono informazioni circa un'eventuale limitazione dell'allattamento nelle madri che potrebbero mostrare sieropositività per gli anticorpi anti-AAV9. Prima del trattamento con onasemnogen-abeparvovec, tutti i pazienti presentavano titoli anticorpali AAV9 inferiori o pari a 1:50 e mostravano in seguito un aumento dei titoli anticorpali AAV9 ad almeno 1:102 400 e fino a oltre 1:819 200.
La rilevazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, la frequenza osservata della positività per gli anticorpi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori come la metodologia del test, la manipolazione del campione, il tempo di prelievo del campione, medicamenti concomitanti e malattie sottostanti.
Nessun paziente trattato con onasemnogen-abeparvovec ha mostrato una reazione immunitaria al transgene.
Altre popolazioni speciali di pazienti
Peso corporeo da ≥8.5 kg a ≤21 kg
La sicurezza di Zolgensma è stata studiata in uno studio clinico realizzato dopo l'omologazione (COAV101A12306) su 24 pazienti con peso corporeo compreso tra ≥8.5 kg e ≤21 kg (peso mediano studiato: 15.8 kg). L'età dei pazienti al momento della somministrazione è stata compresa tra 1.5 e 9 anni. Al momento della somministrazione, 1 dei 24 pazienti aveva meno di 2 anni (età mediana: 4.9 anni). I pazienti avevano da 2 a 4 copie del gene SMN2. Prima del trattamento con Zolgensma, 21 pazienti avevano interrotto un precedente trattamento con nusinersen o risdiplam. Le tipologie di effetti collaterali osservati sono state sovrapponibili a quelle dei 5 studi in aperto.
La maggior parte dei pazienti (23/24) ha fatto registrare valori di AST o ALT > 2 volte l'ULN. Questi pazienti erano clinicamente asintomatici e non hanno mostrato alcun aumento dei livelli di bilirubina. L'innalzamento dei livelli di AST e ALT è stato trattato con corticosteroidi, di solito per un periodo più lungo e/o in dose più alta (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Temporanee diminuzioni della conta piastrinica, che rispondevano ai criteri di una trombocitopenia, sono state osservate in 20 su 24 pazienti (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati», sottorubrica «Trombocitopenia transitoria»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili dati dagli studi clinici in relazione a una posologia eccessiva di onasemnogen-abeparvovec.
Si raccomandano l'adeguamento della dose di prednisolone e un'attenta osservazione clinica nonché uno stretto monitoraggio dei parametri di laboratorio (incluse chimica di laboratorio ed ematologia) per una reazione immunitaria sistemica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M09AX09
Meccanismo d'azione
Onasemnogen-abeparvovec è una terapia genica progettata per introdurre una copia funzionale del gene di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN1) nelle cellule trasdotte al fine di intervenire sulla causa monogenica all'origine della malattia. Fornendo una fonte alternativa di espressione della proteina SMN nei motoneuroni, si prevede che essa promuova la sopravvivenza e la funzionalità dei motoneuroni trasdotti.
Onasemnogen-abeparvovec è un vettore AAV9 ricombinante, non-replicante che usa un capside AAV9 per fornire un transgene SMN umano stabile e pienamente funzionante. È stato dimostrato che il capside di AAV9 è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e di trasdurre i motoneuroni. Il gene SMN1 presente in onasemnogen-abeparvovec è progettato per risiedere, sotto forma di DNA episomiale, nel nucleo delle cellule trasdotte e si prevede una sua espressione stabile per un periodo di tempo esteso nelle cellule post-mitotiche. Sussiste la possibilità che in casi poco frequenti i vettori con AAV ricombinante si integrino casualmente nel DNA umano (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Il virus AAV9 non è noto per causare malattie nell'essere umano. Il transgene viene introdotto nelle cellule bersaglio come molecola a doppio filamento, autocomplementare. L'espressione del transgene è indotta da un promotore costitutivo (ibrido tra enhancer del citomegalovirus e promotore della ß-actina di pollo), che determina l'espressione continua e sostenuta delle proteine SMN. Il meccanismo d'azione è stato dimostrato in studi preclinici e da dati sulla biodistribuzione nell'essere umano.
Farmacodinamica
Non applicabile.
Efficacia clinica
Studio di fase 3 AVXS-101-CL-303 in pazienti con SMA di tipo 1
AVXS-101-CL-303 (Studio CL-303) è uno studio di fase 3 in aperto, a braccio singolo, a dose singola, nel quale onasemnogen-abeparvovec è stato somministrato per via endovenosa alla dose terapeutica (1.1 × 1014 vg/kg). Sono stati arruolati 22 pazienti con SMA di tipo 1 e due copie di SMN2. Prima del trattamento con onasemnogen-abeparvovec, nessuno dei 22 pazienti necessitava di assistenza con ventilazione non invasiva (NIV) e tutti i pazienti potevano essere nutriti esclusivamente per via orale (ovvero non era necessario un tipo di nutrizione non orale). Il punteggio CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) medio al basale era pari a 32.0 (range tra 18 e 52). L'età dei 22 pazienti al momento del trattamento era in media di 3.7 mesi (range tra 0.5 e 5.9 mesi).
Dei 22 pazienti arruolati nello studio, 21 pazienti sono sopravvissuti a ≥10.5 mesi senza ventilazione permanente (ciò viene definito sopravvivenza libera da eventi), 20 pazienti sono sopravvissuti a ≥14 mesi senza eventi (endpoint co-primario di efficacia) e 20 pazienti a 18 mesi.
Tre pazienti hanno interrotto lo studio. Due pazienti hanno presentato un evento (decesso o ventilazione permanente) che ha comportato una sopravvivenza libera da eventi (in vita senza ventilazione permanente) a 14 mesi del 90.9% (IC 95%: 79.7%, 100.0%), cfr. la Figura 1.
Figura 1: Tempo (in mesi) al decesso o alla ventilazione permanente, dati aggregati da studi su onasemnogen-abeparvovec e.v. (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 coorte con 2 copie)
PNCR = coorte decorso naturale senza intervento (Natural History) di Pediatric Neuromuscular Clinical Research.
NeuroNext = coorte decorso naturale di Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials (Natural History).
Nei 14 pazienti dello studio CL-303 che avevano raggiunto la tappa miliare della «posizione seduta indipendente per almeno 30 secondi» in qualsiasi momento durante lo studio, l'età mediana in cui detta tappa miliare era stata raggiunta per la prima volta era di 12.6 mesi (range tra 9.2 e 18.6 mesi).
In 13 pazienti, la tappa miliare (59.1%) «posizione seduta indipendente per almeno 30 secondi» è stata confermata alla visita dei 18 mesi (endpoint co-primario, p < 0.0001). Un paziente ha raggiunto la tappa miliare «posizione seduta indipendente per 30 secondi» all'età di 16 mesi, che però non è stata confermata alla visita dei 18 mesi. Le tappe miliari evolutive confermate mediante video per i pazienti dello studio CL-303 sono riepilogate nella Tabella 4. Tre pazienti non hanno raggiunto alcuna tappa miliare motoria (13.6%) e altri tre pazienti (13.6%) hanno raggiunto il controllo del capo come tappa miliare motoria massima prima della visita di studio finale ai 18 mesi di età.
Tabella 4: Tempo mediano al raggiungimento delle tappe miliari motorie documentate mediante video, studio CL-303
Tappa miliare documentata mediante video | Numero di pazienti che hanno raggiunto la tappa miliare n/N (%) | Età mediana al raggiungimento della tappa miliare (mesi) | Intervallo di confidenza al 95% |
Controllo del capo | 17/20* (85.0) | 6.8 | (4.77, 7.57) |
Rotolamento laterale dalla posizione supina | 13/22 (59.1) | 11.5 | (7.77, 14.53) |
Posizione seduta senza supporto per 30 secondi (Bayley) | 14/22 (63.6) | 12.5 | (10.17, 15.20) |
Posizione seduta senza supporto per almeno 10 secondi (OMS) | 14/22 (63.6) | 13.9 | (11.00, 16.17) |
*2 pazienti presentavano il controllo del capo alla valutazione clinica al basale.
Un paziente (4.5%) è stato anche in grado di camminare con supporto dopo 12.9 mesi. Sulla base del decorso naturale della malattia, non ci si attendeva che i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio fossero in grado di sedersi senza supporto. Inoltre, 18 dei 22 pazienti di 18 mesi di età non dipendevano dal supporto ventilatorio.
È stato inoltre osservato un miglioramento dello sviluppo motorio; le misurazioni si basavano sul test CHOP-INTEND, cfr. la Figura 2. Ventuno pazienti (95.5%) hanno raggiunto un valore di CHOP-INTEND ≥40, 14 pazienti (63.6%) hanno raggiunto un valore di CHOP-INTEND ≥50 e 9 pazienti (40.9%) hanno raggiunto un valore di CHOP-INTEND ≥58. I pazienti con SMA di tipo 1 non trattata non raggiungono quasi mai un valore di CHOP-INTEND ≥40. Nonostante un livello costante (plateau) di CHOP-INTEND, alcuni pazienti hanno raggiunto tappe miliari motorie. Non è stata osservata una correlazione chiara tra i valori di CHOP-INTEND e il raggiungimento di tappe miliari motorie.
Figura 2: Punteggi dello sviluppo motorio secondo CHOP-INTEND, studio CL-303 (n = 22)
Studio di fase 3 AVXS-101-CL-302 in pazienti con SMA
AVXS-101-CL-302 (studio CL-302) è uno studio di fase 3 in aperto, a braccio singolo, a dose singola, nel quale onasemnogen-abeparvovec è stato somministrato per via endovenosa alla dose terapeutica (1.1 × 1014 vg/kg). Sono stati arruolati 33 pazienti con SMA di tipo 1 e due copie di SMN2. Prima del trattamento con onasemnogen-abeparvovec, 9 pazienti (27.3%) hanno richiesto la ventilazione assistita e 9 pazienti (27.3%) la nutrizione con sondino. Il punteggio CHOP-INTEND medio dei 33 pazienti al basale era pari a 27.9 (range tra 14 e 55). L'età media dei 33 pazienti al momento del trattamento era in media di 4.1 mesi (range tra 1.8 e 6.0 mesi).
Tra i 33 pazienti arruolati («Efficacy Completers Population»), ve n'era uno (3%) che aveva ricevuto una dose pur non rientrando nella fascia d'età prescritta dal protocollo e per questo non era stato inserito nella popolazione «intent-to-treat» (ITT). Dei 32 pazienti della popolazione ITT, uno (3%) era deceduto durante lo studio a causa di una progressione della malattia.
Dei 32 pazienti della popolazione ITT, 14 pazienti (43.8%) sono stati in grado di «stare seduti senza supporto per almeno 10 secondi» da un qualunque momento dello studio fino al termine dello studio compreso, dopo 18 mesi (endpoint primario di efficacia). L'età mediana a cui questa tappa miliare era stata raggiunta per la prima volta era 15.9 mesi (range tra 7.7 e 18.6 mesi). 31 pazienti (96.9%) della popolazione ITT sono sopravvissuti senza ventilazione permanente (vale a dire sopravvivenza libera da eventi) fino all'età ≥14 mesi (endpoint secondario di efficacia).
Le altre tappe evolutive confermate mediante video per i pazienti del gruppo «Efficacy Completers Population» dello studio CL-302 in un qualunque momento dello studio fino a termine dello studio dopo 18 mesi (compreso) sono riportate sinteticamente nella Tabella 5.
Tabella 5: Età mediana fino al raggiungimento documentato mediante video delle tappe miliari motorie nello studio CL-302 («Efficacy Completers Population»)
Tappa miliare documentata mediante video | Numero di pazienti che hanno raggiunto la tappa miliare n/N (%) | Età mediana fino al raggiungimento della tappa miliare (mesi) | Intervallo di confidenza al 95% |
Controllo del capo | 23/30* (76.7) | 8.0 | (5.8; 9.2) |
Rotolamento laterale dalla posizione supina | 19/33 (57.6) | 15.3 | (12.5; 17.4) |
Posizione seduta senza supporto per più di 30 secondi | 16/33 (48.5) | 14.3 | (8.3; 18.3) |
*3 pazienti presentavano il controllo del capo alla valutazione clinica al basale.
Un paziente (3%) ha raggiunto le tappe miliari motorie gattonare, stare seduto con supporto, alzarsi da solo, camminare con supporto e camminare da solo entro l'età di 18 mesi.
Dei 33 pazienti arruolati, 24 pazienti (72.7%) hanno raggiunto un punteggio CHOP-INTEND di ≥40, 14 (42.4%) hanno raggiunto un punteggio CHOP-INTEND ≥50 e 3 (9.1%) pazienti hanno raggiunto un punteggio CHOP-INTEND ≥58 (cfr. Figura 3). I pazienti con SMA di tipo 1 non trattata non raggiungono quasi mai un punteggio CHOP-INTEND di ≥40.
Figura 3: Punteggio relativo allo sviluppo motorio secondo la scala CHOP-INTEND registrato nello studio CL-302 («Efficacy Completers Population»; N = 33)*
*Nota: il punteggio totale calcolato con computer per un paziente (
) al mese 7 (punteggio totale = 3) è stato considerato non valido. Non sono stati considerati tutti gli elementi e il punteggio totale avrebbe dovuto essere indicato come «mancante» (vale a dire non calcolato).
Studio di fase 1 AVXS-101-CL-101 in pazienti con SMA di tipo 1
I risultati dello studio CL-303 sono avallati dallo studio AVXS-101-CL-101 (studio CL-101), uno studio di fase 1 in pazienti con SMA di tipo 1, nel quale onasemnogen-abeparvovec è stato somministrato come singola infusione endovenosa in 12 pazienti con peso corporeo compreso tra 3.6 e 8.4 kg (età compresa tra 0.9 e 7.9 mesi). All'età di 14 mesi, tutti i pazienti trattati erano liberi da eventi, ovvero sono sopravvissuti senza ricorrere alla ventilazione permanente, rispetto al 25% nella coorte di decorso naturale (Natural History). Al termine dello studio (24 mesi dopo la somministrazione) tutti i pazienti erano liberi da eventi, rispetto a meno dell'8% nel decorso naturale (cfr. la Figura 1).
A 24 mesi da un follow-up post-terapeutico, 10 dei 12 pazienti erano in grado di stare seduti senza supporto per ≥10 secondi, 9 pazienti erano in grado di stare seduti senza supporto per ≥30 secondi e 2 pazienti erano in grado di stare in piedi e camminare senza aiuto. Uno dei 12 pazienti non ha raggiunto il controllo del capo come tappa miliare motoria massima prima dei 24 mesi di età. Dieci dei 12 pazienti dello studio CL-101 continuano a essere monitorati in uno studio a lungo termine (per un massimo di 7.5 anni dopo la somministrazione) e tutti i 10 pazienti erano in vita in data 23 maggio 2022 e non richiedevano alcuna ventilazione permanente. Tutti i 10 pazienti hanno mantenuto tappe miliari precedenti o ne hanno raggiunte di nuove tra cui la posizione seduta con supporto, la posizione in piedi con aiuto e camminare da soli. Sei dei 10 pazienti hanno ricevuto un trattamento concomitante con nusinersen o risdiplam in un momento durante lo studio a lungo termine. Di conseguenza, il mantenimento dell'efficacia e il raggiungimento delle tappe miliari non possono essere attribuiti in tutti i pazienti al solo onasemnogen-abeparvovec. La tappa miliare «posizione in piedi con aiuto» è stata raggiunta ex novo da due pazienti che non hanno ricevuto nusinersen o risdiplam.
Studio fase 3 AVXS-101-CL-304 in pazienti con SMA presintomatica
Lo studio CL-304 è uno studio globale, in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase 3, a dose singola, con AVXS-101 e.v. in pazienti neonati presintomatici con un'età massima di 6 settimane con 2 (coorte 1, n = 14) o 3 (coorte 2, n = 15) copie di SMN2.
Coorte 1
I 14 pazienti con 2 copie di SMN2 sono stati tenuti sotto osservazione fino all'età di 18 mesi. Tutti i pazienti sono sopravvissuti liberi da eventi fino all'età di almeno 14 mesi senza richiedere la ventilazione permanente. In un momento qualunque dello studio, entro i 18 mesi di età tutti i 14 pazienti hanno raggiunto la tappa miliare «posizione seduta senza supporto per almeno 30 secondi» (endpoint primario di efficacia), e precisamente ad un'età compresa tra 5.7 e 11.8 mesi. 11 dei 14 pazienti hanno raggiunto la tappa miliare «posizione seduta senza supporto» all'età di 279 giorni o meno, che corrisponde al 99° percentile per lo sviluppo di questa tappa miliare. Nove pazienti hanno raggiunto la tappa miliare «camminare da solo» (64.3%). Tutti i 14 pazienti hanno raggiunto entro l'età di 18 mesi in un momento qualunque dello studio valori di CHOP-INTEND ≥58. Durante lo studio, nessuno dei pazienti ha richiesto la ventilazione assistita o la nutrizione con sondino.
Coorte 2
I 15 pazienti trattati, con 3 copie di SMN2, sono stati tenuti sotto osservazione fino all'età di 24 mesi. Tutti i pazienti sono sopravvissuti liberi da eventi fino all'età di 24 mesi e non richiedevano ventilazione permanente.
Tutti i 15 pazienti erano in grado all'età di 9.5–18.3 mesi di stare seduti senza supporto per almeno 3 secondi (endpoint primario di efficacia), 14 su 15 hanno raggiunto la tappa miliare «stare in piedi da soli» all'età di 514 giorni o prima, e ciò corrisponde al 99° percentile per lo sviluppo di questa tappa miliare. Quattordici pazienti (93.3%) erano in grado di compiere almeno cinque passi senza aiuto. A ogni visita di controllo fino all'età di 24 mesi, tutti i 15 pazienti hanno ottenuto, alla sottoscala Bayley III per Grosso-motricità e Fine-motricità, un punteggio ≥4 nell'ambito di 2 deviazioni standard rispetto alla media per l'età. Nessuno dei pazienti ha richiesto la ventilazione assistita o la nutrizione con sondino durante lo studio.
Negli studi clinici, onasemnogen-abeparvovec non è stato studiato in pazienti con una mutazione biallelica nel gene SMN1 e una sola copia di SMN2.
Farmacocinetica
Onasemnogen-abeparvovec è un prodotto di terapia genica virale per uso endovenoso. Pertanto, gli studi di farmacocinetica clinica convenzionali non sono applicabili. Non sono stati effettuati studi in vitro utili per la farmacocinetica con cellule umane, tessuti o materiali simili (biomateriali umani).
Assorbimento
Non pertinente.
Distribuzione
La biodistribuzione è stata valutata in due pazienti deceduti rispettivamente 5.7 mesi e 1.7 mesi dopo l'infusione di onasemnogen-abeparvovec alla dose di 1.1 × 1014 vg/kg. Entrambi i casi hanno dimostrato che i valori massimi di DNA vettoriale sono stati rilevati nel fegato. Il DNA vettoriale è stato rilevato anche nella milza, nel cuore, nel pancreas, nei linfonodi inguinali, nei muscoli scheletrici, nei nervi periferici, nei reni, nei polmoni, nell'intestino, nelle gonadi, nel midollo spinale, nel cervello e nel timo. L'immunoistochimica per la proteina SMN ha mostrato un'espressione generalizzata di SMN nei motoneuroni spinali, nelle cellule neuronali e gliali del cervello nonché nel cuore, nel fegato, nei muscoli scheletrici e in altri tessuti valutati.
Metabolismo
Non pertinente.
Eliminazione
Sono stati effettuati studi di disseminazione del vettore onasemnogen-abeparvovec che valutano la quantità di vettore eliminata dall'organismo attraverso saliva, urine e feci.
Dopo l'infusione, onasemnogen-abeparvovec è risultato rilevabile in campioni disseminati. La clearance di onasemnogen-abeparvovec avviene principalmente per via fecale e la maggior parte viene eliminata entro 30 giorni dalla somministrazione.
Dati preclinici
Dopo la somministrazione endovenosa in topi in età neonatale, il vettore e il transgene sono risultati ampiamente distribuiti, con la massima espressione generalmente osservata nel cuore, nel fegato, nel polmone e a livello muscoloscheletrico e un'espressione notevole nel cervello e nel midollo spinale. Negli studi registrativi di tossicità su topi della durata di tre mesi, i principali organi bersaglio della tossicità sono risultati il cuore e il fegato. I risultati correlati a onasemnogen-abeparvovec nei ventricoli cardiaci erano infiammazione, edema e fibrosi dose-correlati. Negli atri cardiaci sono stati osservati infiammazione, trombosi, degenerazione/necrosi miocardica e fibroplasia. Negli studi sui topi non è stata identificata una dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL, No Adverse Effect Level) per onasemnogen-abeparvovec, poiché alla dose più bassa (1.5 × 1014 vg/kg) sono stati osservati infiammazione/edema/fibrosi miocardici ventricolari e infiammazione atriale. Questa dose è considerata come la dose massima tollerata, corrispondente a circa 1.4 volte la dose clinica raccomandata. Nella maggior parte dei topi, la mortalità correlata a onasemnogen-abeparvovec è risultata essere associata a trombosi atriale, che è stata osservata alla dose di 2.4 × 1014 vg/kg. Negli animali restanti, la causa di mortalità non è stata determinata sebbene in detti animali siano state osservate degenerazione/rigenerazione microscopiche a livello cardiaco.
I referti epatici ottenuti sui topi hanno incluso ipertrofia epatocellulare, attivazione delle cellule di Kupffer e necrosi epatocellulare isolata. Negli studi di tossicità a lungo termine condotti su primati giovani non umani con somministrazione di onasemnogen-abeparvovec per via endovenosa e intratecale, i referti epatici, inclusa rara morte (necrosi) di epatociti e iperplasia di cellule ovali, hanno evidenziato reversibilità parziale (e.v.) o totale (i.t.).
Non sono stati effettuati studi di genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva con onasemnogen-abeparvovec.
In uno studio tossicologico condotto su primati giovani non umani per sei mesi, la somministrazione di una singola dose di onasemnogen-abeparvovec alla dose e.v. raccomandata sulla base del quadro clinico, con o senza trattamento con corticosteroidi, ha determinato un'infiammazione acuta da minima a lieve delle cellule mononucleate e degenerazione neuronale a livello dei gangli spinali (dorsal root ganglia, DRG) e dei gangli trigeminali (TG), danno alle fibre nervose (degenerazione assonale) e/o cicatrici (gliosi) a livello del midollo spinale. Dopo 6 mesi, questi referti non progressivi sono regrediti completamente a livello dei gangli trigeminali e parzialmente a livello dei gangli spinali e del midollo spinale (riduzione dell'incidenza e/o della gravità). Dopo somministrazione intratecale di onasemnogen-abeparvovec (tipo di somministrazione non omologata), questi referti acuti non progressivi sono stati accertati su primati giovani non umani con grado di gravità da minimo a moderato e sono regrediti parzialmente o completamente dopo 12 mesi. Questi referti riscontrati su primati non umani non hanno avuto come conseguenza osservazioni cliniche di correlazione, per cui la rilevanza clinica nell'essere umano non è nota.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
24 mesi a ≤ -60 °C
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Stabilità dopo scongelamento
Una volta scongelato, il medicamento non deve essere ricongelato. Può essere conservato in frigorifero nella scatola originale per 14 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Stabilità dopo apertura
Dopo aver aspirato nella siringa il volume della dose, la somministrazione deve essere effettuata entro 8 ore. Se il medicamento non viene infuso entro 8 ore, la siringa contenente il vettore deve essere smaltita.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare e trasportare allo stato congelato (≤ -60°C).
Immediatamente dopo il ricevimento, conservare in frigorifero (2°C–8°C).
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento cfr. la rubrica «Stabilità dopo scongelamento».
Annotare sulla scatola originale la data del ricevimento prima di conservare il prodotto in frigorifero.
Conservare nella confezione originale.
Indicazioni per la manipolazione
Questo medicamento contiene organismi geneticamente modificati. Osservare le misure precauzionali appropriate per la manipolazione, lo smaltimento o l'esposizione accidentale a onasemnogen-abeparvovec:
·La siringa di onasemnogen-abeparvovec deve essere manipolata in asepsi e in condizioni sterili.
·Durante la manipolazione e la somministrazione di onasemnogen-abeparvovec si devono indossare dispositivi di protezione individuale (inclusi guanti, occhiali di sicurezza, camice da laboratorio e maniche staccabili). Il personale con tagli o graffi alla cute non deve lavorare con onasemnogen-abeparvovec.
·Raccogliere tutte le fuoriuscite di onasemnogen-abeparvovec con una garza assorbente e disinfettare l'area interessata con una soluzione a base di candeggina, seguita da batuffoli imbevuti d'alcol. Tutti i materiali utilizzati per la pulizia devono essere riposti in doppia busta e smaltiti in conformità con le linee guida locali per la gestione dei rifiuti biologici.
·Tutti i materiali entrati potenzialmente a contatto con onasemnogen-abeparvovec (ad es. flaconcini, tutti i materiali utilizzati per l'iniezione, inclusi telini sterili e aghi) devono essere smaltiti in conformità con le linee guida locali per la gestione dei rifiuti biologici.
·Evitare l'esposizione accidentale a onasemnogen-abeparvovec. In caso di esposizione cutanea, l'area interessata deve essere pulita accuratamente con acqua e sapone per almeno 15 minuti. In caso di esposizione nella zona degli occhi, l'area interessata deve essere sciacquata accuratamente con acqua per almeno 15 minuti.
Ricevimento e scongelamento dei flaconcini con onasemnogen-abeparvovec
·I flaconcini saranno trasportati congelati (≤ -60°C). Al ricevimento, i flaconcini devono essere riposti immediatamente in frigorifero a una temperatura di 2°C–8°C e conservati nella confezione originale. La terapia con onasemnogen-abeparvovec deve essere iniziata entro 14 giorni dal ricevimento dei flaconcini.
·I flaconcini devono essere scongelati prima dell'uso. Non usare onasemnogen-abeparvovec a meno che non sia stato scongelato.
·Per le confezioni contenenti fino a 14 flaconcini, il prodotto si scongela dopo circa 16 ore in frigorifero. In alternativa e per l'uso immediato è possibile scongelarlo a temperatura ambiente.
·Per le confezioni contenenti fino a 14 flaconcini, lo scongelamento dallo stato congelato avviene dopo circa 6 ore a temperatura ambiente (20°C–25°C).
·Prima di aspirare il volume di dose nella siringa, ruotare delicatamente il prodotto scongelato. NON agitare.
·Non usare questo medicamento se si nota la presenza di particelle o di alterazioni del colore dopo lo scongelamento del prodotto congelato e prima della somministrazione.
·Una volta scongelato, il medicamento non deve essere ricongelato.
·Dopo lo scongelamento, onasemnogen-abeparvovec deve essere somministrato quanto prima. Dopo aver aspirato nella siringa il volume della dose, la somministrazione deve essere effettuata entro 8 ore. Se il medicamento non viene infuso entro 8 ore, la siringa contenente il vettore deve essere smaltita.
Somministrazione di onasemnogen-abeparvovec al paziente
·Per somministrare onasemnogen-abeparvovec, aspirare nella siringa l'intero volume della dose. Eliminare l'eventuale aria presente nella siringa prima della somministrazione. Somministrare la dose come infusione endovenosa attraverso un catetere venoso.
Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le linee guida locali per la gestione dei rifiuti biologici.
Può verificarsi disseminazione (in inglese «shedding») temporanea di onasemnogen-abeparvovec, principalmente mediante rifiuti corporei. Occorre informare il personale di cura e i familiari dei pazienti in merito alle seguenti istruzioni per la corretta gestione dei fluidi e dei rifiuti corporei dei pazienti:
·È necessaria una buona igiene delle mani (indossare guanti protettivi e successivamente lavarsi accuratamente le mani con sapone e acqua calda corrente o usare un detergente per mani contenente alcol) in caso di contatto diretto con i fluidi e le feci dei pazienti. Queste indicazioni vanno osservate per almeno 1 mese dopo il trattamento con onasemnogen-abeparvovec.
·I pannolini usa-e-getta possono essere sigillati in doppie buste di plastica e smaltiti nei rifiuti domestici.
Numero dell'omologazione
67529 (Swissmedic)
Confezioni
Zolgensma soluzione per infusione: 1 scatola contenente 2–14 flaconcini in base al peso corporeo del paziente [A].
Onasemnogen-abeparvovec è disponibile in flaconcino (10 ml, polimero Crystal-Zenith) con tappo in gomma (20 mm, gomma clorobutilica) e guarnizione (alluminio, di tipo flip-off) con capsula di chiusura colorata (plastica) in due diversi volumi di riempimento: 5.5 ml o 8.3 ml.
La dose di onasemnogen-abeparvovec e il numero esatto di flaconcini necessari per ciascun paziente vengono calcolati in base al peso corporeo del paziente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» e la Tabella 6 riportata di seguito).
Tabella 6: Configurazioni delle scatole/dei kit
Peso corporeo del paziente (kg) | Flaconcino contenente 5.5 mla | Flaconcino contenente 8.3 mlb | Flaconcini totali per scatola |
2.6–3.0 | 0 | 2 | 2 |
3.1–3.5 | 2 | 1 | 3 |
3.6–4.0 | 1 | 2 | 3 |
4.1–4.5 | 0 | 3 | 3 |
4.6–5.0 | 2 | 2 | 4 |
5.1–5.5 | 1 | 3 | 4 |
5.6–6.0 | 0 | 4 | 4 |
6.1–6.5 | 2 | 3 | 5 |
6.6–7.0 | 1 | 4 | 5 |
7.1–7.5 | 0 | 5 | 5 |
7.6–8.0 | 2 | 4 | 6 |
8.1–8.5 | 1 | 5 | 6 |
8.6–9.0 | 0 | 6 | 6 |
9.1–9.5 | 2 | 5 | 7 |
9.6–10.0 | 1 | 6 | 7 |
10.1–10.5 | 0 | 7 | 7 |
10.6–11.0 | 2 | 6 | 8 |
11.1–11.5 | 1 | 7 | 8 |
11.6–12.0 | 0 | 8 | 8 |
12.1–12.5 | 2 | 7 | 9 |
12.6–13.0 | 1 | 8 | 9 |
13.1–13.5 | 0 | 9 | 9 |
13.1–13.5 | 0 | 9 | 9 |
13.6–14.0 | 2 | 8 | 10 |
14.1–14.5 | 1 | 9 | 10 |
14.6–15.0 | 0 | 10 | 10 |
15.1–15.5 | 2 | 9 | 11 |
15.6–16.0 | 1 | 10 | 11 |
a Il flaconcino ha una concentrazione nominale di 2 × 1013 vg/ml e contiene un volume estraibile non inferiore a 5.5 ml.
b Il flaconcino ha una concentrazione nominale di 2 × 1013 vg/ml e contiene un volume estraibile non inferiore a 8.3 ml.
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz
Stato dell'informazione
Aprile 2024