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▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Zolgensma^®

Novartis Pharma Schweiz AG

MISE EN GARDE IMPORTANTE concernant l’utilisation de Zolgensma. Des cas d’atteinte hépatique aiguë et grave et d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois une issue fatale, ont été rapportés après la perfusion de Zolgensma. La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion, et plus longtemps en cas d’indication clinique [voir les rubriques «Mises en garde et précautions», sous-rubrique «Toxicité hépatique», et «Effets indésirables»]

Composition

Principes actifs

Onasemnogène abéparvovec: médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN, Survival Motoneuron) humaine. Il s'agit d'un vecteur adéno-associé recombinant non réplicatif dérivé du virus de sérotype 9 (AAV9), contenant l'ADNc du gène SMN humain sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.

L'onasemnogène abéparvovec est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules rénales embryonnaires humaines.

Consiste en un vecteur viral adéno-associé génétiquement modifié de sérotype 9 (scAAV9).

Excipients

Trométhamine, chlorure de magnésium, 11,7 mg/ml de chlorure de sodium (correspond à 4,6 mg/ml de sodium), poloxamère 188, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion intraveineuse (IV).

Après avoir été décongelé, Zolgensma est une solution limpide à légèrement opaque, incolore à légèrement blanche.

Chaque ml contient de l'onasemnogène abéparvovec à une concentration nominale de 2 × 10¹³ génomes du vecteur (vg). Les flacons contiennent un volume extractible d'au moins 5,5 ml ou 8,3 ml. Le nombre total de flacons et la combinaison des volumes de remplissage dans un préemballage sont adaptés aux besoins posologiques de chaque patient en fonction de son poids (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Présentation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Zolgensma est indiqué pour le traitement:

·des patients atteints d'une amyotrophie spinale (SMA) 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une SMA de type 1 diagnostiquée cliniquement, ou

·des patients atteints de SMA 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et jusqu'à 3 copies du gène SMN2.

Le traitement ne peut être administré que jusqu'à l'âge de deux ans.

Posologie/Mode d’emploi

Zolgensma ne peut être administré que dans des centres neuromusculaires spécialisés, en milieu hospitalier. Il est impératif que le personnel médical traitant ait de l'expérience dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale.

Des tests de laboratoire initiaux sont requis avant l'administration d'onasemnogène abéparvovec, notamment:

·recherche d'anticorps anti-AAV9 avec un test validé de manière appropriée;

·fonction hépatique: alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR);

·dosage de la créatinine;

·formule sanguine complète (y compris hémoglobine et numération des plaquettes) et troponine I.

Pour déterminer le moment du traitement par l'onasemnogène abéparvovec, il faut tenir compte de la nécessité de surveiller étroitement la fonction hépatique, la numération des plaquettes et le taux de troponine I après l'administration, ainsi que de la nécessité d'une corticothérapie concomitante (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé que les patients présentent un état clinique général stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion de Zolgensma.

En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu et que le patient présente un état clinique stable. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» sous-rubrique «Réponse immunitaire systémique»).

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination et le numéro de lot du médicament utilisé doivent être documentés de manière claire.

Posologie usuelle

Destiné à l'administration d'une dose unique par perfusion intraveineuse uniquement.

Les patients reçoivent une dose nominale de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg d'onasemnogène abéparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.

Le tableau 1 indique la posologie recommandée pour les patients ayant un poids corporel de 2,6 kg à 16,0 kg.

Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids du patient

^a Remarque: le nombre de flacons par kit et le nombre nécessaire de kits dépendent du poids. La limite supérieure de la fourchette de poids du patient est utilisée pour calculer le volume de la dose chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de deux ans.

Schéma thérapeutique immunomodulateur

L'administration de l'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).

Avant le début du schéma thérapeutique immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogène abéparvovec, le patient doit être examiné quant à la présence de symptômes d'une maladie infectieuse active, quelle qu'en soit la nature.

Il est recommandé de commencer un schéma thérapeutique immunomodulateur 24 heures avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec selon le calendrier suivant (voir tableau 2). Les écarts par rapport à ces recommandations sont laissés à la discrétion du médecin traitant (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Tableau 2: Schéma thérapeutique immunomodulateur avant et après la perfusion

Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent immédiatement être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone orale. (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes administrés par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde administré par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.

Si le médecin traitant utilise un autre corticostéroïde au lieu de la prednisolone, des considérations et des approches similaires pour diminuer progressivement la dose après 30 jours doivent être utilisées, le cas échéant.

Populations particulières de patients

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas d'ictère néonatal) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi. Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec chez les prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchie, car un traitement concomitant avec des corticostéroïdes peut nuire au développement neurologique.

Lors des essais cliniques, des patients âgés de 6 mois maximum (et pesant 8,5 kg maximum) ont été traités. Il n'existe pas de données contrôlées concernant les patients âgés de 6 mois à deux ans au moment du traitement. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec en dehors de la population étudiée ne peuvent être établies que partiellement, et uniquement jusqu'à l'âge de deux ans, sur la base des données actuelles. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».

Génotype 0SMN1/1SMN2

Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une seule copie de SMN2. (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Anticorps anti-AAV9

Chez les patients dont les titres d'anticorps anti-AAV9 avant le traitement sont supérieurs à 1:50, aucun ajustement de la posologie ne doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun patient ayant un titre d'anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50 n'a été traité lors des essais cliniques.

Mode d'administration

Pour administration intraveineuse.

L'onasemnogène abéparvovec doit être administré au moyen d'un pousse-seringue en une seule perfusion intraveineuse lente sur une période d'environ 60 minutes et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.

La pose d'un deuxième cathéter («de sécurité») est recommandée en cas de blocage du cathéter principal. Une fois la perfusion terminée, rincer la tubulure avec une solution saline.

Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament

Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Il convient de porter un équipement de protection individuelle (c'est-à-dire des gants, des lunettes de protection, une blouse de laboratoire et des manchons) pendant la préparation et l'administration de l'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Remarques particulières»).

Pour des informations sur la préparation, la manipulation, l'exposition accidentelle et l'élimination du médicament, voir la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Immunité préexistante contre l'AAV9

Après une exposition naturelle, des anticorps anti-AAV9 peuvent être produits. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale, qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogène abéparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

SMA avancée

Étant donné que la SMA entraîne des lésions progressives et non réversibles des motoneurones, le bénéfice de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de charge de la maladie au moment du traitement, un traitement plus précoce entraînant un bénéfice potentiellement plus important.

Zolgensma n'a pas été étudié chez les patients présentant une hypotension marquée et une insuffisance respiratoire à la naissance ou au moment du traitement. Il est peu probable que ces patients tirent un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Zolgensma.

Le médecin traitant doit en tenir compte. De plus, les patients présentant une faiblesse musculaire intense et une insuffisance respiratoire, les patients sous ventilation permanente et les patients qui ne peuvent pas déglutir n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients atteints de SMA avancée, qui sont maintenus en vie par ventilation permanente et qui n'ont pas la capacité de se développer, n'est pas établi.

Des données limitées sont disponibles sur l'efficacité à long terme de ce médicament (voir «Propriétés/Effets»).

Immunogénicité

La perfusion d'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Cela inclut la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire induite par les lymphocytes T malgré le schéma thérapeutique immunomodulateur recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Des cas de toxicité hépatique à médiation immunitaire, qui se sont généralement manifestés par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT, par une atteinte hépatique grave et aiguë ou par une insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés après l'utilisation de l'onasemnogène abéparvovec. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Toxicité hépatique» et «Réponse immunitaire systémique» ci-dessous.

Toxicité hépatique

·L'administration d'un vecteur AAV peut entraîner des taux élevés d'aminotransférases qui peuvent être graves.

·Des cas d'atteinte hépatique grave et aiguë et d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë avec issue fatale ont été rapportés. (voir la rubrique «Effets indésirables»).

·Les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante ou une infection virale aiguë du foie peuvent être exposés à un risque accru d'atteinte hépatique grave et aiguë (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

·Avant la perfusion, la fonction hépatique des patients doit toujours être évaluée par un examen clinique et des tests de laboratoire (par exemple, aminotransférases hépatiques ASAT et ALAT, bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, TCA et INR (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)).

·Pour atténuer les augmentations potentielles des aminotransférases, chaque patient doit recevoir un corticostéroïde systémique avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

·La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion et à d'autres moments en fonction de l'indication clinique.

·Les patients dont les tests indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent immédiatement être adressés à un gastroentérologue ou à un hépatologue pour un examen clinique et faire l'objet d'une surveillance étroite.

·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abéparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués.

Après administration de l'onasemnogène abéparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période d'un mois, jusqu'à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde ou plus longtemps si nécessaire. Si le patient présente un état clinique normal et stable à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde, la fonction hépatique doit être surveillée chaque semaine après l'administration de Zolgensma, puis toutes les 2 semaines pendant un mois supplémentaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Thrombopénie

Des diminutions transitoires du nombre de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Dans la plupart des cas, le taux de plaquettes le plus faible est survenu au cours de la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec.

Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 x 10⁹/l dans les deux semaines suivant l'administration ont été rapportés.

Le nombre de plaquettes doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et contrôlé étroitement pendant les deux premières semaines après la perfusion, puis régulièrement par la suite, au moins chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur initiale.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, au cours des deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.

Tout signe ou symptôme d'une MAT doit immédiatement donner lieu à des examens approfondis, car une MAT peut menacer le pronostic vital et donc avoir une issue fatale.

La thrombopénie est une caractéristique majeure de la MAT. Il convient donc de surveiller étroitement la numération des plaquettes pendant les deux premières semaines après la perfusion, et à intervalles réguliers par la suite (voir la sous-rubrique «Thrombopénie»). Il convient également de rechercher chez les patients les signes et symptômes de la MAT tels que l'hypertension, l'augmentation des bleus (ecchymoses), les convulsions ou la diminution de la diurèse. Si ces signes et symptômes surviennent en association avec une thrombopénie, d'autres examens diagnostiques doivent être menés immédiatement afin de détecter une anémie hémolytique et une insuffisance rénale éventuelles. En cas de signes cliniques, de symptômes et/ou de résultats de laboratoire suggérant une MAT, un spécialiste doit être consulté immédiatement afin de traiter la MAT selon l'indication clinique.

Élévation du taux de troponine I

Des élévations des taux de troponine I cardiaque ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les taux élevés de troponine I qui ont été signalés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la toxicité cardiaque observée chez la souris, le taux de troponine I chez les patients atteints de SMA doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et surveillé pendant au moins 3 mois ou jusqu'à ce que le taux revienne dans la plage de référence normale. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.

Réponse immunitaire systémique

En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé de veiller à ce que les patients présentent un état de santé général cliniquement stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Le traitement ne doit pas être initié en cas d'infections actives concomitantes. Le traitement peut être initié dès que l'infection a disparu et que le patient présente un état clinique stable. Cela s'applique aux infections aiguës (telles que les infections respiratoires aiguës ou les hépatites aiguës) ainsi qu'aux infections chroniques non contrôlées (telles que l'hépatite B chronique active) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les patients présentant une infection active ont été exclus des études cliniques. Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut affecter la réponse immunitaire aux infections (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections. Une vigilance accrue dans la prévention, la surveillance et le traitement d'infections est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).

Le médecin traitant doit être conscient de la possibilité d'une insuffisance surrénalienne associée à une utilisation prolongée ou à une dose accrue de corticostéroïdes.

Risque théorique de cancérogénicité suite à l'intégration du vecteur

Il existe un risque théorique de cancérogénicité suite à l'intégration de l'ADN du vecteur AAV dans le génome.

Zolgensma est constitué d'un vecteur AAV9 non réplicatif dont l'ADN se trouve en grande partie sous forme épisomale. Il est possible que les vecteurs AAV recombinants s'intègrent de manière aléatoire dans l'ADN humain avec une faible fréquence. La pertinence clinique de certaines intégrations de vecteurs n'est pas connue, mais il est admis que des événements d'intégration isolés peuvent potentiellement contribuer au risque de développement de tumeurs.

Libération (excrétion)

Une libération (excrétion) temporaire de l'onasemnogène abéparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les proches des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une manipulation correcte des selles du patient:

·Une bonne hygiène des mains est requise dans le cas où elles entrent en contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abéparvovec.

·Les couches jetables peuvent être jetées avec les ordures ménagères dans des sacs en plastique doubles.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 75,9 à 531,3 mg de sodium par unité de dosage, ce qui équivaut à 3 à 26% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interactions

Aucune étude sur les interactions n'a été réalisée.

On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients recevant des médicaments hépatotoxiques ou utilisant des substances hépatotoxiques. La sécurité et l'efficacité de l'administration de l'onasemnogène abéparvovec chez ces patients n'ont pas été établies.

On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation concomitante d'agents ciblés pour le traitement de la SMA 5q. Il n'existe pas de données interprétables sur l'efficacité ou la sécurité des traitements combinés.

Autres Interactions

Vaccinations

Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre les infections par le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et le vaccin contre la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose immunosuppressive de stéroïdes (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou un équivalent).

Grossesse, allaitement

Les données sur l'utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement chez la femme ne sont pas disponibles et aucune étude sur la fertilité ou la reproduction n'a été réalisée chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'onasemnogène abéparvovec n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l'onasemnogène abéparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abéparvovec à la dose recommandée (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Pour ces 99 patients, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration ont été une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (9,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abéparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée des 5 études cliniques en ouvert sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3: Liste des effets indésirables de l'onasemnogène abéparvovec

¹⁾ Thrombopénie inclut: thrombopénie et numération des plaquettes diminuée

²⁾ Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques avant et après la commercialisation.

³⁾ Toxicité hépatique inclut: stéatose hépatique et hypertransaminasémie.

⁴⁾ Y compris les cas de décès

⁵⁾ Augmentation des enzymes hépatiques inclut: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'ammoniac, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.

⁶⁾ Augmentation de la troponine inclut: augmentation de la troponine, augmentation de la troponine I et de la troponine T (rapportée en dehors des études cliniques et durant la période post-commercialisation)

Description de certains effets indésirables

Affections hépatobiliaires

Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) typiquement au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abéparvovec malgré la prise de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès, ont été rapportés.

Thrombopénie temporaire

Dans les études cliniques, une diminution transitoire du nombre moyen de plaquettes par rapport à la valeur initiale (6,1%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du nombre de plaquettes a été plus prononcée au cours de la première semaine suivant le traitement. Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 x 10⁹/l au cours des deux semaines suivant l'administration d'onasemnogène abéparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Augmentation du taux de troponine I

Des élévations des taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Immunogénicité

Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abéparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux initial ont été observées chez tous les patients, à tous les moments sauf un, à savoir en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.

Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50, deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leur titre mesuré était alors inférieur à 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50 et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 à au moins 1:102 400 et jusqu'à plus de 1:819 200.

La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité pour l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, comme par exemple par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.

Aucun patient traité par l'onasemnogène abéparvovec n'a montré de réponse immunitaire contre le transgène.

Autres groupes de patients particuliers

Poids corporel de ≥8,5 kg à ≤21 kg

La sécurité d'emploi de Zolgensma a été évaluée dans une étude clinique postérieure à l'autorisation (COAV101A12306) chez 24 patients dont le poids corporel était compris entre ≥8,5 kg et ≤21 kg (poids médian): 15,8 kg). L'âge des patients au moment de l'administration était compris entre 1,5 et 9 ans. 1 des 24 patients était âgé de moins de 2 ans au moment de l'administration (âge médian: 4,9 ans). Les patients avaient entre 2 et 4 copies de SMN2. Avant le traitement par Zolgensma, 21 patients avaient interrompu leur traitement antérieur par nusinersen ou risdiplam. Les types d'effets indésirables observés correspondaient à ceux des 5 études en ouvert.

Chez la plupart des patients (23/24), des valeurs élevées d'ASAT ou d'ALAT > 2 × LSN ont été observées. Ces patients étaient cliniquement asymptomatiques et ne présentaient pas de taux de bilirubine élevés. Les valeurs élevées d'ASAT et d'ALAT ont été traitées par corticostéroïdes, en général avec une durée plus longue et/ou une dose plus élevée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Des diminutions passagères du nombre de plaquettes, répondant aux critères de thrombocytopénie, ont été observées chez 20 patients sur 24 (voir rubrique «Effets indésirables» Thrombocytopénie passagère).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible concernant un surdosage d'onasemnogène abéparvovec.

Il est recommandé d'ajuster la dose de prednisolone et de surveiller étroitement les paramètres biologiques (y compris la chimie clinique et l'hématologie) afin de détecter une réaction immunitaire systémique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

M09AX09

Mécanisme d'action

L'onasemnogène abéparvovec est une thérapie génique qui vise à introduire une copie fonctionnelle du gène codant pour la protéine de survie des motoneurones (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause monogénétique principale de la maladie. La mise à disposition d'une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones devrait favoriser la survie et le fonctionnement des motoneurones transduits.

L'onasemnogène abéparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abéparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et il est attendu qu'il soit exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Il existe une possibilité que les vecteurs AAV recombinants s'intègrent de manière aléatoire dans l'ADN humain avec une faible fréquence (voir la section «Mises en garde et précautions»).

Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride de l'amplificateur du cytomégalovirus et du promoteur du gène de l'actine ß de poulet), ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.

Pharmacodynamique

Non pertinent.

Efficacité clinique

Étude de phase 3 AVXS-101-CL-303 chez des patients atteints de SMA de type 1

AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'onasemnogène abéparvovec est administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 10¹⁴ vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients pouvaient être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au début de l'étude était de 32,0 (plage de 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (plage de 0,5 à 5,9 mois).

Sur les 22 patients inclus dans l'étude, 21 patients ont survécu jusqu'à ≥10,5 mois sans ventilation permanente (ceci étant désigné comme survie sans événement), 20 patients ont survécu jusqu'à ≥14 mois sans événement (co-critère d'évaluation principal de l'efficacité) et 20 patients ont survécu jusqu'à 18 mois.

Trois patients ont arrêté l'étude. Deux d'entre eux ont subi un événement (décès ou ventilation permanente), entraînant un taux de survie sans événement de 90,9% (IC à 95%: 79,7%; 100,0%) (patients en vie sans ventilation permanente) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.

Figure 1: Temps (en mois) jusqu'au décès ou jusqu'à la mise en ventilation permanente, résumé des études sur l'onasemnogène abéparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, cohorte de l'évolution naturelle, sans intervention, de la maladie (Natural History).

NeuroNext = Réseau d'excellence pour les essais cliniques en neurosciences, cohorte de l'évolution naturelle de la maladie (Natural History)

Parmi les 14 patients de l'étude CL-303 qui ont atteint l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian lors de la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (plage: 9,2 à 18,6 mois).

Chez 13 patients (59,1%), l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» a été confirmée lors de la visite à 18 mois (co-critère d'évaluation principal, p < 0,0001). Un patient a atteint l'étape de «position assise autonome pendant 30 secondes» à l'âge de 16 mois, mais cela n'a pas pu être confirmé lors de la visite à 18 mois. Les étapes de développement confirmées par vidéo pour les patients de l'étude CL-303 sont résumées dans le tableau 4. Trois patients n'ont pas atteint d'étape de développement moteur (13,6%) et trois autres patients (13,6%) ont atteint le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant la dernière visite de l'étude à l'âge de 18 mois.

Tableau 4: Délai médian jusqu'à l'atteinte des étapes du développement moteur documentée par vidéo, étude CL-303

* 2 patients ont acquis un contrôle de la tête selon l'évaluation clinique effectuée au moment de l'inclusion.

Un patient (4,5%) a également été capable de marcher avec un soutien à 12,9 mois. En raison de l'évolution naturelle de la maladie, les patients qui répondaient aux critères d'inclusion de l'étude n'étaient pas censés pouvoir s'asseoir sans assistance. En outre, 18 des 22 patients étaient indépendants de toute assistance respiratoire à l'âge de 18 mois.

Une amélioration du développement moteur a également été observée, avec des mesures basées sur le test CHOP INTEND, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥40, 14 patients (63,6%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥50 et 9 patients (40,9%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40. Malgré un niveau constant de CHOP-INTEND, des étapes de développement moteur ont été atteintes chez certains patients. Aucune corrélation claire n'a été observée entre les scores CHOP-INTEND et l'atteinte d'une étape de développement moteur.

Figure 2: Scores de développement moteur selon CHOP-INTEND, étude CL-303 (n = 22)

Étude de phase 3 AVXS-101-CL-302 chez des patients atteints de SMA

AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un bras, dans laquelle l'onasemnogène-abéparvovec a été administré à la dose thérapeutique (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) par voie intraveineuse. 33 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été inclus dans l'étude. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde). Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage: 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage: 1,8 à 6,0 mois).

Sur les 33 patients inclus («Efficacy Completers Population»), un patient (3%) ayant reçu le traitement était en dehors de la tranche d'âge du protocole et n'a donc pas été inclus dans la population en intention de traiter (ITT). Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, un patient (3%) est décédé au cours de l'étude en raison de la progression de la maladie.

Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (43,8%) ont atteint l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 10 secondes» à l'une ou à l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite de l'étude à l'âge de 18 mois (inclus) (critère d'évaluation principal de l'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage: 7,7 à 18,6 mois). 31 patients (96,9%) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à l'âge de ≥14 mois (critère d'évaluation secondaire de l'efficacité).

Les étapes additionnelles du développement moteur confirmées par vidéo chez les patients faisant partie de l'«Efficacy Completers Population» de l'étude CL-302 à l'une ou l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite à 18 mois (inclus) sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5: Délai médian jusqu'à l'atteinte des étapes du développement moteur documentée par vidéo dans l'étude CL-302 («Efficacy Completers Population»)

*3 patients ont acquis un contrôle de la tête selon l'évaluation clinique effectuée au moment de l'inclusion.

Un patient (3%) a atteint les étapes de développement moteur, à savoir la capacité à ramper, à se tenir debout avec un soutien, à se tenir debout seul, à marcher avec une aide et à marcher seul, avant l'âge de 18 mois inclus.

Sur les 33 patients inclus, 24 patients (72,7%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥40, 14 patients (42,4%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥50 et 3 patients (9,1%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥58 (voir figure 3). Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40.

Figure 3: Scores du développement moteur CHOP-INTEND dans l'étude CL-302 («Efficacy Completers Population»; N = 33)*

* Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient () au mois 7 (score total = 3) est considéré comme non valide. Tous les éléments n'ont pas été évalués et le score total aurait dû être défini comme manquant (c'est-à-dire non calculé).

Étude de phase 1 AVXS-101-CL-101 chez des patients atteints de SMA de type 1

Les résultats de l'étude CL-303 sont étayés par l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), une étude de phase 1 menée chez des patients atteints de SMA de type 1 dans laquelle l'onasemnogène-abéparvovec a été administré en une seule perfusion intraveineuse à 12 patients dont le poids corporel variait entre 3,6 kg et 8,4 kg (âge: 0,9 mois à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25% dans la cohorte en évolution naturelle (Natural History). À la fin de l'étude (24 mois après l'administration), tous les patients traités étaient sans événement, contre moins de 8% en évolution naturelle (Natural History), voir figure 1.

À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 7,5 ans après l'administration du médicament) et ces dix patients étaient en vie le 23 mai 2022 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Les 10 patients ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à six des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abéparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ni le risdiplam.

Étude de phase 3 AVXS-101-CL-304 chez des patients atteints de SMA présymptomatique

L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'AVXS-101 est administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.

Cohorte 1

Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère d'évaluation principal de l'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», et ce, à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois. 11 des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99^e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.

Cohorte 2

Les 15 patients traités porteurs de 3 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 24 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à l'âge de 24 mois sans ventilation permanente.

Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère d'évaluation principal de l'efficacité). Quatorze patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99^e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls. Les 15 patients ont tous obtenu un score ≥4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.

Lors des essais cliniques, l'onasemnogène abéparvovec n'a pas été étudié chez les patients présentant une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une seule copie du gène SMN2.

Pharmacocinétique

L'onasemnogène abéparvovec est un produit de thérapie génique viral administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinente pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.

Absorption

Non pertinent.

Distribution

La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec à une dose de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion lymphatique inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.

Métabolisme

Non pertinent.

Élimination

Des études sur l'excrétion du vecteur de l'onasemnogène abéparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée du corps par la salive, les urines et les fèces.

L'onasemnogène abéparvovec était détectable dans les échantillons d'excréta après la perfusion. L'élimination de l'onasemnogène abéparvovec a eu lieu principalement par les fèces, la majeure partie étant éliminée dans les 30 jours suivant l'administration.

Données précliniques

Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques, et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abéparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abéparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 10¹⁴ vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abéparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10¹⁴ vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.

Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administration intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abéparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la mort singulière (nécrose) d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).

Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité ni de toxicité sur la reproduction avec l'onasemnogène abéparvovec.

Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abéparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère avec cellules mononuclées et une dégénération neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abéparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non progressives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

24 mois à ≤ -60 °C

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après la décongélation

Ne pas recongeler le médicament après sa décongélation. Il peut être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pendant 14 jours dans son emballage d'origine.

Stabilité après l'ouverture

Administrer dans les 8 heures suivant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. Si le médicament n'est pas perfusé dans les 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être jetée.

Remarques particulières concernant le stockage

Stocker et transporter à l'état congelé (≤ -60 °C).

Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) dès réception.

Pour les conditions de conservation après la décongélation du médicament, voir la rubrique «Stabilité après la décongélation».

Avant de conserver le produit au réfrigérateur, la date de réception doit être notée sur le carton d'origine.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées doivent être prises pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abéparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle:

·La seringue d'onasemnogène abéparvovec doit être manipulée dans des conditions d'asepsie et préparée dans des conditions stériles.

·Lors de la manipulation et de l'administration de l'onasemnogène abéparvovec, il convient de porter un équipement de protection individuelle (incluant gants, lunettes de protection, blouse et manchons). Les personnes présentant des lésions cutanées ou des égratignures sur la peau ne doivent pas travailler avec l'onasemnogène abéparvovec.

·Toute projection éventuelle d'onasemnogène abéparvovec doit être essuyée avec un tampon de gaze absorbant. La zone concernée doit être désinfectée avec une solution d'eau de Javel, puis avec des lingettes alcoolisées. Tout le matériel de nettoyage doit être placé sous emballage double et éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.

·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abéparvovec (p.ex. flacon perforable, tout le matériel utilisé pour l'injection, y compris les champs et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.

·Éviter tout contact accidentel avec l'onasemnogène abéparvovec. En cas de contact avec la peau, la zone concernée doit être nettoyée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, la zone concernée doit être rincée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau.

Réception et décongélation des flacons d'onasemnogène abéparvovec

·Les flacons sont transportés congelés (≤ -60 °C). Dès leur réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et conservés dans leur emballage d'origine. Le traitement par onasemnogène abéparvovec doit être initié dans les 14 jours suivant la réception des flacons.

·Les flacons doivent être décongelés avant d'être utilisés. L'onasemnogène abéparvovec ne doit être utilisé que lorsqu'il est décongelé.

·Dans le cas des emballages contenant jusqu'à 14 flacons, le produit est décongelé après environ 16 heures passées au réfrigérateur. Pour une utilisation immédiate, la décongélation peut avoir lieu à température ambiante.

·Dans le cas des emballages contenant jusqu'à 14 flacons, le produit est décongelé après environ 6 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C).

·Faites tourner doucement le produit décongelé avant d'aspirer le volume de la dose dans la seringue. NE PAS secouer.

·Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous remarquez des particules solides ou un changement de couleur après la décongélation et avant l'utilisation.

·Ne pas recongeler le médicament après sa décongélation.

·Après décongélation, l'onasemnogène abéparvovec doit être administré le plus tôt possible. Administrer dans les 8 heures suivant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. Si le médicament n'est pas perfusé dans les 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être jetée.

Administration de l'onasemnogène abéparvovec aux patients

·Pour administrer l'onasemnogène abéparvovec, aspirer tout le volume de la dose dans la seringue. Éliminer l'air éventuellement présent dans la seringue avant l'administration. La dose est administrée sous forme de perfusion intraveineuse par un cathéter veineux.

Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux directives locales relatives à la manipulation des déchets biologiques.

Une libération (excrétion) temporaire d'onasemnogène abéparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une bonne manipulation des fluides corporels et des selles du patient:

·Une bonne hygiène des mains (porter des gants de protection et se laver ensuite soigneusement les mains avec du savon et de l'eau courante chaude ou un nettoyant pour les mains à base d'alcool) est nécessaire en cas de contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abéparvovec.

·Les couches jetables peuvent être jetées avec les ordures ménagères dans des sacs en plastique doubles.

Numéro d’autorisation

67529 (Swissmedic)

Présentation

Solution pour perfusion Zolgensma: 1 boîte de 2 à 14 flacons adaptés au poids corporel du patient [A].

L'onasemnogène abéparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et d'une garniture d'étanchéité (aluminium, flip-off) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.

La dose d'onasemnogène abéparvovec et le nombre exact de flacons nécessaires pour chaque patient sont calculés en fonction du poids corporel du patient (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et le tableau 6 ci-dessous).

Tableau 6: Différents emballages/kits

^a Le flacon d'une concentration nominale de 2 × 10¹³ vg/ml contient un volume extractible d'au moins 5,5 ml.

^b Le flacon d'une concentration nominale de 2 × 10¹³ vg/ml contient un volume extractible d'au moins 8,3 ml.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Avril 2024