AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

SARCLISA^®- 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Isatuximab (produit à partir de cellules de hamster chinois génétiquement modifiées).

Excipients

Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabile.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (voie d'administration intraveineuse i.v.).

La solution à diluer pour perfusion est une solution incolore à légèrement jaune, en principe exempte de particules visibles.

Chaque ml de solution de SARCLISA contient 20 mg d'isatuximab:

·Présentation à 100 mg/5 ml dans un flacon à usage unique de 6 ml. Chaque flacon à usage unique de solution de SARCLISA contient 100 mg d'isatuximab (20 mg/ml).

·Présentation à 500 mg/25 ml dans un flacon à usage unique de 30 ml. Chaque flacon à usage unique de solution de SARCLISA contient 500 mg d'isatuximab (20 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

SARCLISA est indiqué:

·en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.

·en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures.

Posologie/Mode d’emploi

SARCLISA doit être administré par un professionnel de santé, dans un environnement disposant du matériel nécessaire à la réanimation.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Prémédication

La perfusion de SARCLISA nécessite l'administration préalable des produits suivants pour réduire le risque et la gravité d'éventuelles réactions liées à l'injection:

·Dexaméthasone 40 mg per os ou en i.v. (ou 20 mg per os ou en i.v. chez les patients de 75 ans et plus) J1, J8, J15, J22 (hebdomadaire) pour chaque cycle de 28 jours: lorsqu'elle est administrée en association avec SARCLISA et le pomalidomide (veuillez-vous référer au tableau 1 ci-dessous pour le calendrier d'administration).

·Dexaméthasone 20 mg (en i.v. les jours de perfusion de SARCLISA et/ou de carfilzomib, et per os les autres jours) J1, J2, J8, J9, J15, J16, J22 et J23 pour chaque cycle de 28 jours: lorsqu'elle est administrée en association avec SARCLISA et le carfilzomib (veuillez-vous référer au tableau 2 ci-dessous pour le calendrier d'administration).

·Paracétamol 650 mg à 1000 mg per os (ou équivalent).

·Diphénhydramine 25 à 50 mg en i.v. ou per os (ou équivalent [par exemple la cétirizine ou équivalent]). La voie intraveineuse est préférable, au moins pour les 4 premières perfusions.

La dose de dexaméthasone recommandée ci-dessus (per os ou en i.v.) correspond à la dose totale à administrer une seule fois avant la perfusion, à titre de prémédication et de traitement principal, avant l'administration de l'isatuximab et du pomalidomide et avant l'administration de l'isatuximab et du carfilzomib.

Les produits recommandés pour la prémédication doivent être administrés 15 à 60 minutes avant le début de la perfusion de SARCLISA. La nécessité d'une prémédication peut être reconsidérée si le patient ne présente aucune réaction liée à l'injection lors des 4 premières perfusions de SARCLISA.

Posologie usuelle

La dose de SARCLISA recommandée est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée sous la forme d'une injection intraveineuse (i.v.) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) ou en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd), conformément aux calendriers présentés dans les tableaux 1 et 2:

En association avec le pomalidomide et la dexaméthasone

Tableau 1 – Calendrier d'administration de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg (ou 20 mg pour les patients âgés de plus de 75 ans) une fois par semaine.

En association avec le carfilzomib et la dexaméthasone

Tableau 2 – Calendrier d'administration de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de carfilzomib est de 20 mg/m² les jours 1 et 2 du cycle 1, puis de 56 mg/m² pour les perfusions suivantes. La dose de dexaméthasone est de 20 mg aux J1, J2, J8, J9, J15, J16, J22 et J23.

La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse les jours des perfusions de SARCLISA et/ou de carfilzomib, par voie orale le jour 22 dans le cycle 2 et au-delà, et par voie orale le jour 23 dans tous les cycles.

Les jours où SARCLISA et le carfilzomib étaient tous deux administrés, la dexaméthasone était administrée en premier, suivie de la perfusion de SARCLISA, puis de la perfusion de carfilzomib.

Chaque cycle de traitement dure 28 jours. Le traitement est répété jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Pour l'adaptation des doses de pomalidomide, de carfilzomib et de dexaméthasone, se reporter à «Efficacité clinique» et à l'information professionnelle propre à chaque médicament.

Le calendrier d'administration doit impérativement être suivi à la lettre. En cas d'oubli d'une dose, administrer SARCLISA dès que possible et redéfinir le calendrier des perfusions en conséquence, en maintenant l'intervalle entre chacune d'elles.

Mode d'administration

SARCLISA est administré par perfusion intraveineuse. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Débit de perfusion

Après dilution du concentré, la perfusion de SARCLISA doit être administrée par voie intraveineuse à la vitesse indiquée dans le tableau 3 suivant. Le débit de perfusion peut être réexaminé et augmenté par palier en l'absence de réaction liée à l'injection.

Tableau 3 – Débit des perfusions de SARCLISA:

Ajustement de la posologie

Aucune réduction posologique n'est recommandée.

Un ajustement de l'administration est recommandé si le patient présente les réactions indésirables suivantes:

Réactions à la perfusion

·Chez un patient nécessitant une intervention (grade 2, réaction modérée à la perfusion), il convient d'envisager d'interrompre provisoirement l'injection et d'administrer par ailleurs un traitement symptomatique. Une fois les symptômes améliorés à un grade ≤1 (légers), la perfusion de SARCLISA peut être reprise à un débit équivalent à la moitié du débit initial, sous étroite surveillance et avec administration d'un traitement symptomatique, le cas échéant. Si les symptômes ne réapparaissent pas au bout de 30 minutes, le débit de perfusion peut passer à la valeur initiale puis être augmenté par palier comme illustré dans le tableau 3 (voir «Mises en garde et précautions»).

·Si les symptômes ne sont pas rapidement résolus ou ne s'atténuent pas à un grade ≤1 après l'interruption de la perfusion de SARCLISA, s'ils persistent ou s'aggravent malgré les traitements appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, le traitement avec SARCLISA doit être définitivement interrompu et un traitement symptomatique doit être administré (voir «Mises en garde et précautions»).

Neutropénie

En cas de neutropénie de grade 4, l'administration de SARCLISA doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne au moins 1,0 x 10⁹/L. Le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) doit être envisagé, en accord avec les directives appliquées à l'échelle locale (voir «Mises en garde et précautions»).

Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique

SARCLISA n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique. Outre les indications autorisées, SARCLISA a été étudié chez les enfants de 1,4 à 17 ans atteints de leucémie myéloïde ou lymphatique aiguë récidivante ou réfractaire. L'efficacité de SARCLISA n'a pas été démontrée chez les enfants de 1,4 à 17 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», mais aucune recommandation posologique ne peut être fournie.

Patients âgés

D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D'après l'analyse démographique pharmacocinétique et les données cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte rénale légère à sévère, y compris en cas d'insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Les données concernant l'utilisation du médicament chez les patients avec atteinte hépatique modérée sont limitées, et elles sont inexistantes chez les patients avec atteinte hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés dans «Composition».

Mises en garde et précautions

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion, la plupart du temps de nature légère à modérée, ont été observées chez 44,3% des patients traités par SARCLISA (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces réactions ont commencé lors de la première perfusion de SARCLISA (42,8%), et ont été résolues le jour même pour la plupart des patients. Ces réactions se sont le plus souvent manifestées par les symptômes suivants: dyspnée, toux, frissons, nausées et congestion nasale. L'hypertension, la dyspnée et les bronchospasmes figurent parmi les signes et les symptômes sévères les plus courants.

SARCLISA peut provoquer de graves réactions à la perfusion, y compris des réactions anaphylactiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Pour réduire le risque et la sévérité des réactions à la perfusion, une prémédication avec du paracétamol, de la diphénhydramine ou équivalent, doit être administrée avant l'injection de SARCLISA; la dexaméthasone est utilisée à titre de prémédication et à titre de traitement du myélome (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les signes vitaux doivent être fréquemment surveillés pendant toute la durée de la perfusion de SARCLISA. Si nécessaire, interrompre la perfusion et administrer un traitement médical symptomatique approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si les symptômes ne s'atténuent pas à un grade ≤1 après interruption de la perfusion, s'ils persistent ou s'aggravent malgré des traitements médicaux appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si le pronostic vital est engagé, arrêter définitivement le traitement de SARCLISA et instaurer une prise en charge adéquate.

Interférence avec les analyses sérologiques (test indirect à l'antiglobuline)

SARCLISA se lie au récepteur CD38 présent sur les globules rouges et peut fausser le test indirect à l'antiglobuline (réaction de Coombs indirect). Cette interférence avec le test de Coombs indirect peut persister pendant environ 6 mois après la dernière perfusion de SARCLISA. Le test indirect à l'antiglobuline était positif chez 64,2% des patients recevant le traitement d'isatuximab. Chez les patients dont le test indirect à l'antiglobuline était positif, les transfusions de sang ont été administrées sans signe d'hémolyse. Le groupage ABO/RhD n'était pas affecté par le traitement par SARCLISA (voir «Interactions»). Pour éviter les problèmes éventuels avec les transfusions de globules rouges, les patients recevant SARCLISA doivent faire l'objet d'un groupage sanguin et de tests de dépistage avant la première perfusion du médicament. Le phénotypage peut être considéré avant de commencer SARCLISA conformément à la pratique en vigueur à l'échelle locale. Si le traitement par SARCLISA a déjà commencé, la banque du sang doit être informée que le patient reçoit actuellement ce médicament et que les interférences entre ce dernier et les tests de compatibilité sanguine peuvent être résolus en utilisant des globules rouges traités par du dithiothréitol (DTT). En cas de nécessité d'une transfusion d'urgence, des globules rouges ABO/RhD compatibles sans épreuve de compatibilité croisée peuvent être perfusés conformément aux pratiques de la banque du sang locale (voir «Interactions»).

Insuffisance cardiaque

Dans l'étude IKEMA, une insuffisance cardiaque (comprenant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance ventriculaire gauche et œdème pulmonaire) a été signalée chez 7,3% des patients du groupe Isa-Kd (4,0% de grade ≥3) et chez 6,6% des patients du groupe Kd (4,1% de grade ≥3). Une insuffisance cardiaque grave a été observée chez 4,0% des patients du groupe Isa-Kd et chez 3,3% des patients du groupe Kd (voir les informations actuelles sur la prescription du carfilzomib).

Neutropénie

Chez les patients traités par Isa-Pd, la neutropénie est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 94,7% des patients et comme réaction indésirable chez 47,4% des patients; des neutropénies de grade 3-4 étant signalées comme une anomalie de laboratoire chez 81,6% des patients et comme une réaction indésirable chez 46,5% des patients. Des complications neutropéniques (tous les grades) ont été observées chez 23,9% des patients, dont 8,3% de neutropénie fébrile et 20,0% d'infections neutropéniques (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients traités par Isa-Kd, la neutropénie est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 54,8% des patients et comme une réaction indésirable chez 4,5% des patients; des neutropénies de grade 3-4 étant signalées comme une anomalie de laboratoire chez 19,2% des patients (avec 17,5% de grade 3 et 1,7% de grade 4) et comme une réaction indésirable chez 4,0% des patients. Des complications neutropéniques ont été observées chez 2,8% des patients, dont 1,1% de neutropénie fébrile et 1,7% d'infections neutropéniques (voir «Effets indésirables»).

Surveiller la numération de la formule sanguine régulièrement pendant le traitement. Une prophylaxie antibactérienne et antivirale peut être envisagée pendant le traitement. Surveiller les signes d'infection chez les patients neutropéniques. Aucune réduction posologique de SARCLISA n'est recommandée. L'ajournement des perfusions de SARCLISA et le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) peuvent être requis pour permettre une augmentation du nombre de neutrophiles (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Infections

Une incidence plus élevée d'infections, y compris des infections de grade ≥3, principalement des pneumonies, des infections des voies aériennes supérieures et des bronchites, a été observée avec SARCLISA (voir «Effets indésirables»). Les patients recevant SARCLISA doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'infection et un traitement standard approprié doit être instauré.

Cancers primitifs secondaires

Dans l'étude ICARIA-MM, des cancers secondaires ont été rapportés à une durée médiane de suivi de 52,44 mois chez 10 patients (6,6 %) traités par Isa-Pd et chez 3 patients (2 %) traités par Pd. Les cancers secondaires étaient des cancers de la peau chez 6 patients traités par Isa-Pd et chez 3 patients traités par Pd, des tumeurs solides autres que le cancer de la peau chez 3 patients traités par Isa-Pd (un patient avait également un cancer de la peau) et un cancer hématologique (syndrome myélodysplasique) chez 1 patient traité par Isa-Pd (voir «Effets indésirables»). Les patients ont poursuivi le traitement après résection du nouveau cancer de la peau, à l'exception de deux patients traités par Isa-Pd. Un patient a développé un mélanome métastatique et l'autre un syndrome myélodysplasique. Dans l'étude IKEMA, des cancers secondaires ont été rapportés à une durée médiane de suivi de 56,61 mois chez 18 patients (10,2 %) traités par Isa-Kd et chez 10 patients (8,2 %) traités par Kd. Les cancers secondaires étaient des cancers de la peau chez 13 patients (7,3 %) traités par Isa-Kd et chez 4 patients (3,3 %) traités par Kd. Ils étaient des tumeurs solides autres que le cancer de la peau chez 7 patients (4,0 %) traités par Isa-Kd et chez 6 patients (4,9 %) traités par Kd, ainsi que des cancers hématologiques (leucémie myéloïde aiguë) chez un patient traité par Kd (0,8 %). Un patient (0,6 %) du groupe Isa-Kd présentait un cancer primitif secondaire d'étiologie inconnue. Deux patients (1,1 %) du groupe Isa-Kd et un patient (0,8 %) du groupe Kd présentaient à la fois un cancer de la peau et des tumeurs solides autres que le cancer de la peau. Les patients atteints d'un cancer de la peau ont poursuivi le traitement après résection du cancer de la peau. Des tumeurs solides autres que le cancer de la peau ont été diagnostiquées dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement chez 3 patients (1,7 %) traités par Isa-Kd et chez 2 patients (1,6 %) traités par Kd. L'incidence globale des cancers secondaires chez tous les patients exposés au SARCLISA est de 4,3 %, et ont inclus le cancer de la peau chez 2,7 % des patients, le cancer solide non cutané chez 1,7% des patients et une tumeur maligne hématologique chez 0,1% des patients traités par isatuximab. Les médecins doivent soigneusement évaluer les patients avant et pendant le traitement conformément aux directives de l'IMWG (International Myeloma Working Group) pour la survenue d'un cancer secondaire et initier le traitement indiqué.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients ayant reçu l'isatuximab. Les patients doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Interférence avec l'évaluation de la réponse

SARCLISA est un anticorps monoclonal du type IgG kappa qui peut par ailleurs être détecté par les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance clinique de la protéine M endogène (voir «Interactions»). Cette interférence peut avoir une incidence sur la précision de la détermination de la réponse complète chez certains patients atteints d'un myélome à IgG kappa. L'interférence entre isatuximab et la protéine M du myélome a été montrée par spectrométrie de masse dans les essais cliniques ICARIA et IKEMA (voir «Interactions»).

Interactions

SARCLISA n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du pomalidomide ou du carfilzomib, ou vice versa (voir «Pharmacocinétique»).

Interférence avec les tests sérologiques

Puisque la protéine CD38 s'exprime à la surface des globules rouges, SARCLISA, qui est un anticorps anti-CD38, peut interférer avec les tests sérologiques de la banque du sang et générer d'éventuels faux-positifs au test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect), aux tests de détection d'anticorps (dépistage), aux panels d'identification d'anticorps et aux épreuves croisées de la globuline antihumaine (AHG) chez les patients recevant SARCLISA (voir «Mises en garde et précautions»).

Interférence avec les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation

SARCLISA peut par ailleurs être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance de la protéine M, et peut interférer avec une classification précise des réponses en fonction des critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) , et chez lesquels on suspecte une interférence de l'isatuximab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique de l'isatuximab afin de différencier l'isatuximab d'une protéine M sérique restant éventuellement dans le sérum du patient et de faciliter la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Efficacité clinique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de SARCLISA chez la femme enceinte. SARCLISA n'a fait l'objet d'aucune étude de toxicité pour la reproduction chez l'animal. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'innocuité de SARCLISA administré pendant la grossesse.

L'immunoglobuline G1 monoclonale est connue pour traverser le placenta. SARCLISA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère est considéré comme plus important que le risque pour le fœtus. Si une femme tombe enceinte sous traitement par SARCLISA, elle doit être informée sur les risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par SARCLISA et jusqu'à 5 mois minimum après la dernière perfusion.

Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.

Allaitement

Il n'existe aucune information sur la présence de SARCLISA dans le lait maternel, ses effets sur la production de lait maternel ou ses effets sur l'enfant nourri au sein. Cependant, l'immunoglobuline G humaine est connue pour être présente dans le lait maternel. Les anticorps peuvent être sécrétés dans le lait maternel. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'innocuité de SARCLISA administré pendant l'allaitement. L'administration de SARCLISA n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée chez l'homme et l'animal permettant de déterminer les effets potentiels de SARCLISA sur la fertilité de l'homme et de la femme (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée concernant les effets du médicament sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. D'après les réactions indésirables signalées, SARCLISA n'a pas d'incidence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»). Certains patients sous SARCLISA ont cependant éprouvé des symptômes tels qu'une fatigue et des étourdissements, qui doivent être pris en compte lors de la conduite et de l'utilisation de machines.

Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.

Effets indésirables

Les données de sécurité d'isatuximab ont été évaluées sur un total de 1047 patients atteints de myélome multiple et traités par isatuximab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (244 patients), isatuximab en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (177 patients), isatuximab en association avec des thérapies qui ne sont pas actuellement autorisées et en monothérapie (626 patients) regroupées dans des essais cliniques.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (chez ≥20% des patients) étaient: réactions à la perfusion (44,3%), fatigue (27,7%), diarrhées (26,9%) et infection des voies respiratoires supérieures (25,8%). La réaction indésirable grave la plus fréquente (chez ≥5% des patients) était la pneumonie (14,2%). Le traitement a été définitivement arrêté à cause des réactions indésirables chez 84 patients (8,0%).

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables sont décrites en utilisant les Critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute (NCI), le thésaurus des effets indésirables (COSTART), et la terminologie du dictionnaire MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000); fréquence non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque niveau de fréquence, les réactions indésirables en question sont présentées dans l'ordre de gravité décroissante.

Les réactions indésirables observées pendant la période de traitement chez 1047 patients atteints d'un myélome multiple recevant isatuximab sont présentées ci-dessous:

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (tous les grades: 25,8%; grade 3: 1,9%; grade 4< 0,14%), pneumonie ^a (tous les grades: 18,6%; grade 3: 12,2%; grade 4: 1,5%), bronchite (tous les grades: 12,7%; grade 3: 1,6%; grade 4: 0%).

Fréquent: herpès zoster (tous les grades: 2,6%; grade 3: 0,4%, grade 4: 0%).

^a Le terme «pneumonie» regroupe les termes suivants: la pneumonie proprement dite, la pneumonie virale, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, la pneumonie atypique, la pneumonie bactérienne, la septicémie pulmonaire, la pneumonie grippale (influenzale), la pneumonie à Haemophilus, la pneumonie à pneumocoque, la pneumonie à streptocoque, l'aspergillose bronchopulmonaire, l'infection à Haemophilus, la pneumonie fongique, la pneumonie legionella, la pneumonie mycoplasmique, la pneumonie parainfluenzae virale, la pneumonie respiratoire syncytiale virale et la pneumonie staphylococcique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les valeurs anormales aux examens hématologiques chez les patients recevant le traitement isatuximab sont présentées ci-dessous:

Très fréquents: anémie (tous les grades: 97,4%; grade 3: 23,4%; grade 4: 0%), lymphopénie (tous les grades: 85,1%; grade 3: 36,4%; grade 4: 12,1%), thrombocytopénie (tous les grades: 76,4%; grade 3: 12,5%; grade 4: 11,1%), neutropénie (pour les patients recevant Isa-Pd: tous les grades: 95,0%; grade 3: 26,9%; grade 4: 55,4%, pour les patients recevant Isa-Kd: tous les grades: 54,8%; grade 3: 17,5%; grade 4: 1,7%), neutropénie fébrile (pour les patients recevant Isa-Pd: tous les grades: 8,3%; grade 3: 7,4%; grade 4: 0,9%, pour les patients Isa-Kd: tous les grades: 1,1%; grade 3: 1,1%; grade 4: 0%).

Le dénominateur utilisé pour le calcul des pourcentages est le nombre de patients ayant été soumis à des analyses biologiques au moins une fois au cours de la période d'observation considérée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: diminution de l'appétit (tous les grades: 9,6%; grade 3: 0,5%; grade 4: 0%), hypokaliémie (tous les grades: 2,9%; grade 3: 0,9%; grade 4: 0%), déshydratation (tous les grades: 2,7%; grade 3: 0,6%; grade 4: 0%), hyperglycémie (tous les grades: 2,7%; grade 3: 1,2%; grade 4: 0,4%), hypercalcémie (tous les grades: 2,3%; grade 3: 0,5%; grade 4: 1,0%), diabète sucré (tous les grades: 1,1%; grade 3: 0,4%; grade 4: 0,2%), hypomagnésémie (tous les grades: 1,0%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), perte de poids (tous les grades: 4,8%; grade 3< 0,1%; grade 4: 0%), augmentation du poids (tous les grades: 1,1%; grade 3< 0,1%; grade 4: 0%).

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire (tous les grades: 2,5%; grade 3: 1,0%; grade 4< 0,1%), palpitations (tous les grades: 1,5%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), tachycardie sinusale (tous les grades: 1,1%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), tachycardie (tous les grades: 1,1%; garde 3< 0,1%; grade 4: 0%), angine de poitrine (tous les grades: 1,0%; grade 3: 0%; grade 4: 0%).

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (tous les grades: 10,8%; grade 3: 5,2%; grade 4: 0%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (tous les grades: 16,0%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), dyspnée (tous les grades: 14,1%; grade 3: 2,3%; grade 4: 0%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (tous les grades: 26,9%; grade 3: 2,0%; grade 4: 0%), nausées (tous les grades: 18,5%; grade 3: 0,2%; grade 4: 0%), constipation (tous les grades: 12,4%; grade 3: 0,3%; grade 4: 0%), vomissements (tous les grades: 12,3%; grade 3: 0,7%; grade 4: 0%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (tous les grades: 27,7%; grade 3: 2,7%; grade 4: 0%), fièvre (tous les grades: 12,5%; grade 3: 1,0%; grade 4: 0%), œdème périphérique (tous les grades: 10,9%; grade 3: 0,4%; grade 4: 0%).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: augmentation de la créatinine sanguine (tous les grades: 2,0%; grade 3: 0,4%; grade 4: 0%),

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très fréquents: réaction à la perfusion (tous les grades: 44,3%; grade 3: 1,6%; grade 4: 0,6%).

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion (autrement dit les réactions indésirables associées aux perfusions de SARCLISA, apparaissant généralement durant les premières 24 heures après le début de la perfusion) ont été signalées chez 464 patients (44,3%) recevant SARCLISA. Parmi les 1047 patients, 448 (42,8%) ont expérimenté une réaction à la perfusion au cours de la première perfusion de SARCLISA; pour 16 patients (1,5%), ces réactions se sont de nouveau manifestées au cours des perfusions suivantes. Chez 6,9% des patients ces réactions étaient de grade 1, de grade 2 chez 35,2% des patients, de grade 3 chez 1,6% des patients et de grade 4 chez 0,6% des patients. Les signes et les symptômes tels que l'hypertension (1,3%), la dyspnée (1,1%) et le bronchospasme (1,1%) étaient classés parmi les réactions de grade 3 ou 4.

Dans 32,6% des cas, les réactions à la perfusion ont induit un arrêt de l'injection. Le délai médian avant l'arrêt de la perfusion était de 60 minutes. La durée médiane de la première perfusion de SARCLISA était de 3,9 heures, et de 2,83 heures pour les perfusions suivantes. L'isatuximab a été interrompu chez 2,3% des patients en raison de réactions à la perfusion.

Lors d'études cliniques sur le myélome multiple, des réactions anaphylactiques ont été signalées en association avec des réactions à la perfusion chez 0,3% des patients. Les signes et symptômes des réactions anaphylactiques comprenaient un bronchospasme, une dyspnée, un œdème de Quincke et un gonflement.

Infections

L'incidence des infections de grade 3 ou plus était de 27,5%. La pneumonie était l'infection sévère la plus fréquente, le grade 3 étant signalé chez 12,2% des patients, et le grade 4 étant signalé chez 1,5% des patients. L'infection a induit un arrêt du traitement chez 2,4% des patients. Des infections mortelles ont été signalées chez 1,9% des patients.

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, SARCLISA présente un risque d'immunogénicité.

Dans les études ICARIA-MM et IKEMA, aucun patient n'a présenté d'anticorps anti-médicament (AAM). Le statut des AAM neutralisants n'a donc pas été déterminé. D'une manière générale, dans les 9 études cliniques conduites avec SARCLISA en monothérapie ou en traitement combiné dans le cadre du myélome multiple, dont les études ICARIA-MM et IKEMA (N = 1018), l'incidence des AAM émergeant avec le traitement était de 1,9% (19 patients avec une réponse ADA positive sur les 1018 patients). Les AAM n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de SARCLISA.

Population pédiatrique

Dans une étude de phase II à bras unique portant sur 67 patients pédiatriques atteints de leucémie myéloïde ou lymphatique aiguë récidivante ou réfractaire, tous les événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) évalués en termes de sécurité d'un grade ≥3 ont été signalés chez 79,1 % des patients. Les EIAT de grade ≥3 les plus fréquents survenus chez > 10 % des patients englobaient la neutropénie fébrile (41,8 %), le choc septique (11,9 %) et la stomatite (10,4 %). L'ajout de SARCLISA aux chimiothérapies standard n'a pas modifié le profil de sécurité attendu observé avec les chimiothérapies standard dans cette population pédiatrique et correspondait à celui de l'isatuximab chez les adultes atteints de myélome multiple dans les études ICARIA-MM et IKEMA (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage d'isatuximab ne s'est produit; les doses de SARCLISA administrées par voie intraveineuse se sont élevées à 20 mg/kg au maximum.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote connu au surdosage de SARCLISA. En cas de surdosage de SARCLISA, surveiller tout signe ou tout symptôme d'effet indésirable chez le patient et prendre immédiatement toutes les mesures appropriées.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FC02

Mécanisme d'action

L'isatuximab est un anticorps monoclonal dérivé de l'IgG1 qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du récepteur CD38 (cluster de différenciation 38) et déclenche plusieurs mécanismes conduisant à la mort des cellules tumorales exprimant le CD38.

Le CD38 est une glycoprotéine transmembranaire possédant une activité ectoenzymatique; il s'exprime dans les cancers hématologiques, et en grande quantité et de manière uniforme à la surface des cellules tumorales du myélome multiple.

L'isatuximab agit par des mécanismes qui dépendent du fragment Fc de l'IgG, notamment: la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps («antibody-dependent cellular cytotoxicity», ADCC), la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps («antibody-dependent cellular phagocytosis», ADCP) et la cytotoxicité dépendant du complément (CDC). L'isatuximab peut aussi déclencher la mort des cellules tumorales en induisant l'apoptose par un mécanisme indépendant du Fc.

Parmi les cellules mononuclées du sang périphérique («peripheral blood mononuclear cells», PBMC) chez l'homme, ce sont les cellules tueuses naturelles («natural killer», cellules NK) qui expriment les taux de CD38 les plus élevés. In vitro, l'isatuximab est capable d'activer les cellules NK en l'absence de cellules tumorales cibles exprimant le CD38 grâce à un mécanisme dépendant de la fraction Fc de l'isatuximab. Par ailleurs, l'isatuximab inhibe les lymphocytes T régulateurs (Treg) qui expriment des taux de CD38 plus élevés chez les patients atteints d'un myélome multiple que chez les sujets sains.

L'isatuximab bloque l'activité enzymatique du CD38 qui catalyse la synthèse et l'hydrolyse de l'ADP-ribose cyclique (cADPR), un agent mobilisant le calcium, ce qui contribue probablement aux fonctions immunorégulatrices. L'isatuximab inhibe la production du cADPR à partir du NAD extracellulaire dans les cellules du myélome multiple.

Par rapport à l'isatuximab administré seul, l'association isatuximab et pomalidomide in vitro favorise la lyse des cellules du myélome multiple exprimant le CD38 par les cellules effectrices (ADCC) et par la suppression directe des cellules tumorales. Les expériences in vivo utilisant un modèle humain de xénogreffe du myélome multiple ont démontré que l'association de l'isatuximab et du pomalidomide augmente l'activité antitumorale par rapport à l'isatuximab ou au pomalidomide lorsqu'ils sont administrés en monothérapie.

Pharmacodynamique

Les propriétés pharmacodynamiques de l'isatuximab ont été caractérisées en monothérapie. Une réduction du nombre absolu de cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16^{+ low} CD56^{+ bright} et cytotoxiques CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}), de lymphocytes B CD19⁺, de lymphocytes T CD4⁺ et de lymphocytes TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) a été observée dans le sang périphérique. La diminution des TREG était plus importante chez les patients répondant au traitement que chez les non-répondants.

Le séquençage de l'ADN des récepteurs des lymphocytes T (TCR) a été utilisé pour quantifier la multiplication des clones individuels des lymphocytes T, chacun d'eux possédant un TCR unique conférant une spécificité antigénique. Chez les patients atteints d'un myélome multiple, SARCLISA administré en monothérapie a induit la multiplication clonale du répertoire des récepteurs des lymphocytes T.

Deux patients atteints d'un myélome multiple présentant une réponse clinique à SARCLISA ont développé des réponses lymphocytaires vis-à-vis du CD38 et des antigènes associés à la tumeur. Au cours de cette même étude de SARCLISA administré en monothérapie, deux patients n'ayant pas répondu à SARCLISA n'ont pas développé une telle réponse lymphocytaire.

Chez les patients atteints d'un myélome multiple recevant SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, une réduction du nombre absolu des cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16^{+ low} CD56^{+ bright} et cytotoxiques CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}) et de lymphocytes B CD19⁺ a été observée dans le sang périphérique. Une augmentation des lymphocytes T CD4⁺ et TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) a été observée chez toutes les populations traitées et chez les non-répondants.

Les effets pharmacodynamiques de SARCLISA chez les patients atteints d'un myélome multiple confirment son mécanisme d'action immunomodulateur. Outre ses fonctions effectrices, SARCLISA a induit une réponse des lymphocytes T indicatrice d'une réponse immunitaire adaptive.

Efficacité clinique

ICARIA-MM (EFC14335)

L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans l'étude ICARIA-MM (EFC14335), une étude multinationale et multicentrique de phase III, randomisée, ouverte à 2 bras, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Les patients avaient déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, n'avaient pas répondu au lénalidomide et/ou à un inhibiteur du protéasome et avaient connu une progression de la maladie durant le traitement ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement. Les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus.

307 patients au total ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd, 154 patients) ou le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd, 153 patients). Le traitement était administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. SARCLISA 10 mg/kg était administré par perfusion i.v. chaque semaine pendant le premier cycle, puis toutes les deux semaines. Le pomalidomide 4 mg était administré par voie orale, une fois par jour de J1 à J21 pour chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone (per os/i.v.) 40 mg (20 mg pour les patients ≥75 ans) était administrée à J1, J8, J15 et J22 pour chaque cycle de 28 jours.

D'une manière générale, les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires pour chacun des deux groupes. L'âge médian des patients était de 67 ans (amplitude 36-86), 19,9% des patients avaient ≥75 ans, 10,4% des patients avaient des antécédents de BPCO ou d'asthme à l'inclusion, et 38,6% des patients du groupe Isa-Pd contre 33,3% des patients du groupe Pd présentaient une atteinte rénale (clairance de la créatinine [formule MDRD] entre 30-60 ml/min/1,73 m²). Le myélome multiple évalué à l'aide de l'ISS (système international de stadification) lors du diagnostic initial était de stade I chez 25,1% des patients, de stade II chez 31,6% des patients et de stade III chez 28,0% des patients. D'une manière générale, 19,5% des patients présentaient un risque élevé d'anomalies chromosomiques à l'inclusion; les marqueurs del(17p), t(4;14) et t(14;16) étaient présents chez 12,1%, 8,5% et 1,6% des patients, respectivement.

Le nombre médian de schémas thérapeutiques antérieurs était de 3 (amplitude 2-11). Précédemment, les patients avaient tous reçu un inhibiteur du protéasome et du lénalidomide, et 56,4% des patients avaient subi une greffe de cellules souches. La majorité des patients (92,5%) étaient réfractaires au lénalidomide, 75,9% à l'inhibiteur du protéasome, et 72,6% à la fois à l'immunomodulateur et à l'inhibiteur du protéasome, et 59% des patients étaient réfractaires au lénalidomide en dernière intention.

La durée médiane de traitement était de 41,0 semaines pour le groupe Isa-Pd contre 24,0 semaines pour le groupe Pd.

La survie sans progression (SSP) était le critère d'évaluation primaire d'efficacité de l'étude ICARIA-MM. La SSP dans le groupe Isa-Pd était significativement plus longue que dans le groupe Pd. La SSP médiane était de 11,53 mois (IC à 95%: 8,936-13,897) dans le groupe Isa-Pd contre 6,47 mois (IC à 95%: 4,468-8,279) dans le groupe Pd (rapport de risque (RR)=0,596; IC à 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), ce qui représente une réduction de 40,4% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients recevant Isa-Pd. Les résultats de la SSP, basés sur la protéine M et les clichés radiologiques recueillis au niveau central, ont été évalués par un comité indépendant d'évaluation des réponses, conformément aux critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group).

Les résultats d'efficacité sont indiqués dans le tableau 4:

Tableau 4 – Efficacité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone par rapport au pomalidomide et à la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)

^a Les valeurs RCs, RC, VGPR et RP ont été estimées par le comité indépendant d'évaluation des réponses en utilisant les critères définis par l'IMWG.

^b Estimation faite en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.

^c Stratification en fonction de l'âge (<75 ans contre >75 ans) et nombre de lignes de traitement antérieures (2 ou 3 contre >3) selon le comité indépendant d'évaluation des réponses.

^d D'après un degré de sensibilité de 10^-5 par NGS

Le bénéfice du traitement Isa-Pd par rapport au traitement Pd a été observé dans les analyses SSP pour des sous-groupes prédéfinis (cytogénétique à haut risque, insuffisance rénale, patients âgés de plus de 75 ans, ISS stade III à l'entrée dans l'étude, >3 lignes de traitement antérieures, réfractaire à un traitement antérieur par le lénalidomide ou à un inhibiteur du protéasome, réfractaire au lénalidomide à la dernière ligne avant l'entrée dans l'étude).

Le délai médian avant la première réponse chez les répondants était de 35 jours dans le groupe Isa-Pd contre 58 jours dans le groupe Pd. Au bout du suivi médian de 52,44 mois, la survie globale médiane finale était de 24,57 mois dans le groupe Isa-Pd et de 17,71 mois dans le groupe Pd (HR = 0,776; IC à 95 %: 0,594 à 1,015).

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min/1,73 m² à l'inclusion, la réponse rénale complète (≥60 ml/min/1,73 m² lors d'une évaluation après inclusion ≥1) était observée pour 71,9% des patients du groupe Isa-Pd contre 38,1% des patients du groupe Pd. Le maintien de la réponse rénale complète (>60 jours) s'est produit chez 31,3% des patients du groupe Isa-Pd contre 19,0% des patients du groupe Pd (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

IKEMA (EFC15246)

L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans le cadre de l'étude IKEMA (EFC15246), une étude de phase III multicentrique, multinationale, randomisée, ouverte, à deux groupes, menée chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire. Les patients avaient déjà reçu une à trois lignes de traitements. Les patients atteints d'une maladie réfractaire primaire, qui avaient déjà été traités par carfilzomib ou qui étaient réfractaires à un traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD38, ou qui avaient subi des événements cardiaques aigus dans les 4 à 6 mois précédant le traitement, ou dont la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) était < 40 %, ont été exclus.

Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir soit SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd, 179 patients) soit le carfilzomib et la dexaméthasone (Kd, 123 patients). Le traitement a été administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le cadre de l'étude, SARCLISA 10 mg/kg a été administré en perfusion intraveineuse hebdomadaire au cours du premier cycle puis toutes les deux semaines.

Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 64 ans (33 à 90 ans), 8,9% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La proportion de patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m²) était de 24,0% dans le groupe Isa-Kd contre 14,6% dans le groupe Kd. Le stade ISS (système international de stadification) à l'inclusion dans l'étude était de niveau I chez 53,0 % des patients, II chez 31,1% et III chez 15,2% des patients. Dans l'ensemble, 24,2% des patients présentaient des anomalies chromosomiques à haut risque à l'inclusion dans l'étude.

Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 2 (amplitude de 1 à 4), 44,4% des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure. Dans l'ensemble, 89,7% des patients ont reçu antérieurement des inhibiteurs du protéasome, 78,1% des immunomodulateurs (dont 43,4% qui ont reçu du lénalidomide) et 61,3% des greffes de cellules souches. Dans l'ensemble, 33,1% des patients étaient réfractaires à des inhibiteurs du protéasome antérieurs, 45,0% étaient réfractaires à des immunomodulateurs antérieurs (dont 32,8% réfractaires au lénalidomide), et 20,5% étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome et à un immunomodulateur.

La durée médiane du traitement était de 80,0 semaines pour le groupe Isa-Kd, contre 61,4 semaines pour le groupe Kd.

La survie sans progression (SSP) était le principal critère d'efficacité de l'étude IKEMA. Avec une durée médiane de suivi de 20,73 mois, l'analyse primaire de la SSP a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP, représentée par une réduction de 46,9% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par Isa-Kd par rapport aux patients traités par Kd.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5:

Tableau 5 – Efficacité de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone par rapport au carfilzomib et à la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)

^a Les résultats de la SSP ont été évalués par le comité indépendant d'évaluation des réponses sur la base des données du laboratoire central pour la protéine M et de l'examen central de l'imagerie radiologique selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG).

^b Stratification en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures (1 contre >1) et R-ISS (I ou II contre III contre non classés) selon le comité indépendant d'évaluation des réponses.

^c Les valeurs RCs, RC, VGPR et RP ont été évaluées par le comité indépendant d'évaluation des réponses selon les critères de réponse de l'IMWG.

^d Estimation faite en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.

^e RC à tester dans l'analyse finale.

^f D'après un degré de sensibilité de 10^-5 par NGS dans la population en intention de traiter.

* Date limite du 7 février 2020. Délai de suivi médian = 20,73 mois. RR<1 favorise le bras Isa-Kd.

NA: non atteint.

^** Survie sans progression finale avec un délai de suivi médian de 43,96 mois

Au moment de l'analyse finale de la SSP, avec un suivi médian de 43,96 mois, la réponse complète finale, déterminée à l'aide d'un test par IFE validé et spécifique de l'isatuximab (Sebia Hydrashift) (voir «Interactions»), était de 44,1 % dans le groupe Isa-Kd par rapport à 28,5 % dans le groupe Kd, avec un odds ratio de 2,094 (IC 95 %: 1,259 à 3,482, p descriptif = 0,0021).

Avec une durée médiane de suivi de 20,73 mois, 17,3% des patients du groupe Isa-Kd et 20,3% des patients du groupe Kd sont décédés. Après un suivi médian de 43,96 mois 64 (35,8 %) et 54 (43,9 %) des patients sont décédés dans les groupes Isa-Kd et Kd, respectivement. Avec une durée médiane de suivi de 56,61 mois, la survie globale médiane dans le groupe Isa-Kd n'a pas été atteinte (IC 95 %: 52,172-NE) et était de 50,60 mois dans le groupe Kd (IC 95 %: 38,932-NE) (HR = 0,855; IC 95 %: 0,608 – 1,202). La durée médiane jusqu'au prochain traitement anti-myélome était de 43,99 mois dans le groupe Isa-Kd et de 25 mois dans le groupe Kd (HR = 0,583; IC 95 %: 0,429 – 0,792).

TCD14079

Dans une étude multicentrique de phase Ib, ouverte, non comparative, en 2 parties (TCD14079 parties A et B), SARCLISA 10 mg/kg était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) à des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire (même schéma thérapeutique, et population de patients et caractéristiques similaires à l'étude ICARIA-MM). La durée médiane du traitement était de 41,0 semaines. Sur les 31 patients pour qui l'efficacité dans la partie A pouvait être mesurée, le taux de réponse globale (TRG) était de 64,5% et la SSP médiane de 17,58 mois (IC à 95%: 6,538 à valeur non obtenue) avec une durée médiane de suivi de 8,6 mois. La partie B de l'étude examinait un volume fixe de perfusion. Les résultats d'efficacité et de sécurité concordaient avec les résultats de l'étude ICARIA-MM (voir «Effets indésirables»).

Population pédiatrique

Une étude de phase II à bras unique portait sur 67 patients pédiatriques répartis en 3 cohortes distinctes: patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LLA-T, 25 patients), de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LLA-B, 11 patients) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA, 23 patients) récidivante ou réfractaire. L'âge médian était de 8 ans (fourchette de 1,4 à 17 ans). Les patients étaitent traités par SARCLISA en association avec des chimiothérapies standard (p.ex. antimétabolites, anthracycline et agents alkylants). Lors de l'analyse intermédiaire, le taux de réponse complète (critère d'évaluation primaire d'efficacité, défini comme réponse complète, RC ou réponse complète avec récupération périphérique incomplète, RCi) n'a pas atteint la valeur seuil statistique prédéfinie. L'étude a été clôturée après l'analyse intermédiaire prédéfinie.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'isatuximab ont été évaluées chez 476 patients atteints d'un myélome multiple recevant le produit par voie intraveineuse, en monothérapie ou en association avec le pomalidomide / la dexaméthasone, à des doses allant de 1 à 20 mg/kg administrées soit une fois par semaine toutes les 2 semaines; soit toutes les deux semaines pendant 8 semaines puis toutes les 4 semaines; soit toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines.

L'isatuximab présente un profil pharmacocinétique non linéaire avec une disposition médiée par la cible en raison de la fixation du médicament au récepteur CD38.

L'exposition à l'isatuximab (aire sous la courbe (AUC) de concentration plasmatique en fonction du temps pendant l'intervalle posologique) augmente d'une manière plus que proportionnelle à la dose de 1 à 20 mg/kg suivant le calendrier bimensuel, tandis qu'aucun écart par rapport à la proportionnalité de la dose n'est observé entre 5 et 20 mg/kg suivant le calendrier hebdomadaire pendant 4 semaines puis bimensuel. Après administration hebdomadaire de l'isatuximab 10 mg/kg pendant 4 semaines puis administration bimensuelle, le délai médian pour atteindre l'état stationnaire était de 18 semaines avec une accumulation de 3,1 fois. Dans l'étude ICARIA-MM, la concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) C_max et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 351 µg/ml (36,0%) et 72 600 µg∙h/ml (51,7%), respectivement. Dans l'étude IKEMA, la concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) C_max et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 637 μg/ml (30,9%) et 152 000 μg.h/ml (37,8%), respectivement. La différence d'exposition entre Isa-Kd et Isa-Pd est principalement due à un changement de la méthode de détermination de la concentration et à un effet de traitement plus important chez les patients traités avec Isa-Kd qui présentaient un myélome moins avancé par rapport à ceux traités avec Isa-Pd.

Absorption

Il n'y a pas d'absorption puisque l'isatuximab est administré par voie intraveineuse.

Distribution

Le volume de distribution total estimé d'isatuximab est de 8,75 L.

Métabolisme

L'isatuximab étant une protéine de grande taille, il est normalement métabolisé par un processus de catabolisme protéolytique non saturable.

Élimination

L'isatuximab est éliminé par deux voies parallèles, une voie non linéaire médiée par la cible, prédominant à des concentrations faibles, et une voie linéaire non spécifique prédominant à des concentrations plus élevées. Dans la gamme de concentrations plasmatiques thérapeutiques, la voie linéaire prédomine, et diminue de 50% avec le temps jusqu'à atteindre une valeur de 0,00955 L/h (0,229 L/jour) à l'état stationnaire. Ceci est associé à une demi-vie de 28 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Les analyses démographiques pharmacocinétiques des 476 patients âgés de 36 à 85 ans ont montré une exposition à l'isatuximab comparable chez les patients ≤75 ans et chez les patients >75 ans (n = 70). Le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab.

Poids

La clairance de l'isatuximab augmente avec le poids corporel, ce qui justifie un dosage basé sur le poids.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte hépatique. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 65 ont présenté une atteinte hépatique légère [bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN] et 1 patient présentait une atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque). L'atteinte hépatique légère n'avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab. L'effet de l'atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque) et sévère (bilirubine totale >3 fois la LSN et ASAT quelconque) sur la pharmacocinétique de l'isatuximab est inconnu. Toutefois, comme l'isatuximab est un anticorps monoclonal, il ne devrait pas être éliminé par un métabolisme à médiation enzymatique hépatique et, de ce fait, la variation de la fonction hépatique ne devrait pas affecter l'élimination de l'isatuximab (voir «Instructions spéciales de dosage»).

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte rénale. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 192 présentaient une atteinte rénale légère (60 ml/min/1,73 m² ≤ débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <90 ml/min/1,73 m²), 163 patients présentaient une atteinte rénale modérée (30 ml/min/1,73 m² ≤ DFGe <60 ml/min/1,73 m²) et 12 patients présentaient une atteinte rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²). Les analyses n'ont montré aucun effet cliniquement significatif de l'atteinte rénale légère à sévère sur la pharmacocinétique de l'isatuximab par rapport à la fonction rénale normale.

Une analyse pharmacocinétique de 22 patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), y compris ceux sous dialyse (DFGe < 15 ml/min/1,73 m²) n'a montré aucun effet cliniquement significatif de l'IRT sur la pharmacocinétique de Sarclisa en comparaison avec les patients à la fonction rénale normale et avec ceux présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble léger, modéré, sévère ou terminal de la fonction rénale, aucun ajustement posologique de Sarclisa n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Dans la population pédiatrique atteinte de LMA et de LLA, une exposition comparable à l'isatuximab a été atteinte en comparaison avec les adultes atteints de LLA et de myélome multiple avec la même dose d'isatuximab.

Données précliniques

Carcinogénicité et génotoxicité

Aucune étude sur la cancérogénicité et la génotoxicité n'a été conduite avec SARCLISA.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité pour la reproduction, le développement et la fertilité n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être associé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après dilution, la solution à perfuser SARCLISA est stable du point de vue microbiologique, chimique et physique pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante. La poche de perfusion n'a pas besoin d'être protégée de la lumière.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Ne pas secouer.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation pour l'administration intraveineuse

La solution à diluer pour perfusion doit impérativement être préparée dans des conditions d'asepsie.

·Calculer la dose requise de concentré (mg) de SARCLISA en fonction du poids du patient (le mesurer avant chaque cycle pour que la dose administrée soit parfaitement ajustée, voir «Posologie/Mode d'emploi»). Plusieurs flacons de concentré de SARCLISA peuvent être nécessaires pour obtenir la dose requise.

·Contrôler visuellement chaque flacon de SARCLISA avant dilution pour vérifier l'absence de particules et vérifier que la couleur du produit n'est pas altérée.

·Le volume de diluant égal au volume requis de concentré de SARCLISA doit être prélevé d'une poche de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection ou de solution de glucose à 5%.

·Prélever le volume approprié du flacon de concentré de SARCLISA et le diluer dans une poche de perfusion de 250 ml comportant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de dextrose à 5%.

·La poche de perfusion doit impérativement être en polyoléfines (PO), polyéthylène (PE), polypropylène (PP), polychlorure de vinyle (PVC) avec di(2-éthylhexyl)phthalate (DEHP) ou éthylène-acétate de vinyle (EVA).

·Homogénéiser délicatement la solution diluée en retournant la poche. Ne pas secouer.

Administration

·La solution à perfuser doit impérativement être injectée par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure dédiée (en PE, PVC avec ou sans DEHP, polybutadiène (PBD) ou polyuréthane (PU)) équipée d'un filtre en ligne de 0,22 micron (en polyéthersulfone (PES), polysulfone ou nylon).

·La solution à perfuser doit être administrée sur la durée correspondant à la vitesse de perfusion indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

·Une fois prête, la solution à perfuser SARCLISA doit être utilisée dans les 48 heures lorsqu'elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante (entre 15°C et 25°C).

·Dans un environnement standard de lumière artificielle, la poche de perfusion contenant la solution n'a pas besoin d'être protégée de la lumière.

·Ne pas utiliser la ligne de perfusion de la solution SARCLISA pour injecter d'autres médicaments en même temps.

Mise au rebut

Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

67525 (Swissmedic)

Présentation

SARCLISA 100 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion en flacon en verre: boîte contenant 1 ou 3 flacon(s) à usage unique (A)

SARCLISA 500 mg/25 ml, solution à diluer pour perfusion en flacon en verre: boîte contenant 1 flacon à usage unique (A)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Juin 2024