AIPS - Ricerca individuale

NUBEQA^®

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Darolutamidum.

Sostanze ausiliarie

Calcii hydrogenophosphas, carmellosum natricum conexum (prodotta da cotone geneticamente modificato) corrisp. a sodio 2.7 mg, lactosum monohydricum 186 mg, magnesii stearas, povidonum K 30, hypromellosum 15 cP, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film di forma ovale, di colore da bianco a bianco-crema, lunghe 16 mm e larghe 8 mm, con «300» impresso su un lato e «BAYER» sull'altro.

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di darolutamide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

NUBEQA, in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT), è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC) ad alto rischio di sviluppo di metastasi (in particolare PSADT ≤10 mesi; cfr. «Efficacia clinica»).

NUBEQA, in combinazione con docetaxel e terapia di deprivazione androgenica (ADT), è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC) per i quali è indicata la terapia con docetaxel (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

nmCRPC e mHSPC

NUBEQA si assume per via orale. La dose raccomandata è di 600 mg (2 compresse rivestite con film da 300 mg) di darolutamide due volte al giorno, corrispondente a una dose totale di 1200 mg al giorno.

Le compresse devono essere deglutite intere a un pasto (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Il trattamento con NUBEQA deve essere continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

I pazienti in trattamento con NUBEQA devono ricevere in concomitanza anche un analogo dell'ormone stimolante il rilascio di ormone luteinizzante (LHRH) o essere stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.

Se è stata dimenticata un'assunzione di NUBEQA, questa deve essere recuperata prima della successiva assunzione prevista, non appena il paziente se ne ricorda. Se ha dimenticato l'assunzione precedente, il paziente non deve assumere una dose doppia.

mHSPC

Nei pazienti con mHSPC il trattamento con NUBEQA deve essere iniziato in combinazione con docetaxel (cfr. rubrica «Efficacia clinica»). Il primo dei 6 cicli di docetaxel deve essere somministrato entro 6 settimane dall'inizio del trattamento con NUBEQA. È necessario osservare le raccomandazioni contenute nell'Informazione professionale di docetaxel. Il trattamento con NUBEQA deve essere continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile, anche se un ciclo di docetaxel viene ritardato, sospeso o interrotto.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati / interazioni

Se i pazienti presentano una tossicità di grado ≥3 o un effetto collaterale intollerabile in associazione con NUBEQA, occorre interrompere la somministrazione o ridurre la dose a 300 mg due volte al giorno fino al miglioramento dei sintomi (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Dopodiché è possibile riprendere il trattamento a una dose di 600 mg due volte al giorno.

È sconsigliata una riduzione della dose al di sotto di 300 mg due volte al giorno. La dose giornaliera massimamente efficace è la dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disfunzione epatica lieve non sono necessari aggiustamenti della dose.

I dati disponibili sulla farmacocinetica di darolutamide in caso di disfunzione epatica moderata sono limitati.

Darolutamide non è stato esaminato in pazienti con disfunzione epatica grave (cfr. anche rubrica «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (classi Child-Pugh B e C) la dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti della dose.

Nei pazienti con disfunzione renale grave (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) non sottoposti a emodialisi la dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno.

Pazienti anziani

Nell'ambito di studi clinici non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza e di efficacia tra pazienti anziani nella fascia d'età di 65-74 anni, 75-84 anni o ≥85 anni e pazienti più giovani (<65 anni). Pertanto non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di NUBEQA nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate.

Genotipo/polimorfismi genetici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra gruppi etnici. Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'appartenenza etnica (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

·Donne in gravidanza o in età fertile.

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi della funzionalità renale

I dati disponibili nei pazienti con disfunzione renale grave sono limitati.

Poiché l'esposizione potrebbe essere aumentata, questi pazienti devono essere strettamente monitorati per controllare l'eventuale insorgenza di reazioni avverse (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

I dati disponibili nei pazienti con disfunzione epatica moderata sono limitati e darolutamide non è stata studiata nei pazienti con disfunzione epatica grave.

Poiché l'esposizione potrebbe essere aumentata, questi pazienti devono essere strettamente monitorati per controllare l'eventuale insorgenza di reazioni avverse (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Epatotossicità

Nel corso del trattamento con NUBEQA sono stati riportati casi di danno epatico da farmaci idiosincratico, con aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell'aspartato aminotransferasi (AST) di grado ≥3, incluso un aumento concomitante della bilirubina totale fino a ≥2 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) (legge di Hy). Il tempo alla comparsa di questa reazione variava da circa 1 mese a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con NUBEQA. Dopo l'interruzione di NUBEQA, le anomalie dei valori epatici sono risultate generalmente reversibili. Se si verificano anomalie dei valori epatici indicative di un danno epatico da farmaci idiosincratico, NUBEQA deve essere interrotto in via definitiva (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

L'ADT può prolungare l'intervallo QT

In pazienti che presentano fattori di rischio come ad es. prolungamento del QT in anamnesi, torsioni di punta, ipokaliemia o in pazienti in trattamento con medicamenti che prolungano l'intervallo QT (cfr. rubrica «Interazioni») occorre prendere in considerazione un monitoraggio ECG all'inizio della terapia e a intervalli regolari nel corso del trattamento.

Contraccezione per uomini e donne

Se il paziente è sessualmente attivo con una donna in età fertile, durante il trattamento con NUBEQA e fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento, deve usare un metodo anticoncezionale altamente efficace allo scopo di prevenire una gravidanza.

Se il paziente è sessualmente attivo con una donna in gravidanza, durante il trattamento con NUBEQA e fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento, deve usare un preservativo. Occorre evitare l'esposizione del nascituro a un inibitore del recettore androgenico trasmesso con il liquido seminale alla donna in gravidanza, poiché ciò potrebbe compromettere lo sviluppo del nascituro.

Alterazione della densità ossea

Negli studi clinici con darolutamide la densità ossea non è stata esaminata. Si deve presumere che una soppressione prolungata del testosterone nel corso del trattamento con darolutamide influisca sulla densità ossea. Durante il trattamento con GnRH agonisti e in pazienti sottoposti a orchiectomia è stata segnalata una riduzione della densità ossea.

Malattia cardiovascolare recente

I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi, compreso ictus, infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, posizionamento di bypass coronarico/periferico e insufficienza cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, la sicurezza di darolutamide in questi pazienti non è stata stabilita. Qualora venisse prescritto NUBEQA, i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa devono essere trattati per questa condizione secondo le linee guida stabilite.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da assumere (2 compresse rivestite con film), cioè è essenzialmente «senza sodio».

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Effetto di NUBEQA su altri medicamenti

Substrati di Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) 1B1 e 1B3

Darolutamide è un inibitore di BCRP e di OATP 1B1 e 1B3.

La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 5 giorni) prima dell'assunzione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (5 mg) a un pasto ha determinato un aumento dell'esposizione media (AUC) e della C_max di rosuvastatina pari a circa 5 volte.

Ne deriva che la somministrazione concomitante di NUBEQA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 (ad es. metotrexato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina). Pertanto, in caso di somministrazione concomitante con NUBEQA, occorre osservare la relativa raccomandazione contenuta nell'Informazione professionale di questi substrati.

Docetaxel

Nei pazienti con mHSPC la somministrazione di darolutamide in combinazione con docetaxel non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di docetaxel (cfr. rubrica «Efficacia clinica»). Per quanto riguarda le interazioni di docetaxel, si rimanda all'Informazione professionale di docetaxel.

Substrati della glicoproteina P (P-gp)

In caso di somministrazione concomitante di darolutamide e del substrato sensibile della P-gp dabigatran etexilato non sono stati riscontrati aumenti dell'esposizione a dabigatran (AUC e C_max).

Ciò indica che NUBEQA può essere somministrato assieme a substrati della P-gp senza interazioni clinicamente rilevanti.

Substrati del CYP

Darolutamide è un debole induttore del CYP3A4. La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 9 giorni) prima dell'assunzione concomitante di una singola dose del substrato sensibile del CYP3A4 midazolam (1 mg) a un pasto ha determinato un calo dell'esposizione media (AUC) e della C_max di midazolam rispettivamente del 29% e del 32%.

In vitro, il metabolismo di substrati selezionati del CYP di darolutamide non è stato inibito a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Ciò indica che NUBEQA può essere somministrato assieme a substrati del CYP (ad es. warfarin, L-tiroxina, omeprazolo) senza interazioni clinicamente rilevanti.

Effetto di altri medicamenti su NUBEQA

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

Darolutamide è un substrato del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione concomitante ripetuta del potente induttore del CYP3A4 e della P-gp rifampicina (600 mg) con una singola dose di darolutamide (600 mg) a un pasto ha determinato un calo dell'esposizione media [AUC(0-72)] e della C_max di darolutamide rispettivamente del 72% e del 52%.

Durante il trattamento con NUBEQA si deve evitare l'utilizzo di potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni). Pertanto va considerata la scelta di una terapia concomitante senza un potenziale d'induzione o con un debole potenziale d'induzione per il CYP3A4 o la P-gp.

Docetaxel

Nei pazienti con mHSPC la somministrazione di darolutamide in combinazione con docetaxel non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di darolutamide (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).

Inibitori di CYP3A4, P-gp e BCRP

Darolutamide è un substrato di CYP3A4, P-gp e BCRP.

La somministrazione concomitante del potente inibitore di CYP3A4, P-gp e BCRP itraconazolo (200 mg due volte al giorno al giorno 1 e una volta al giorno nei successivi 7 giorni) con una singola dose di darolutamide (600 mg al giorno 5 a un pasto) ha determinato un aumento dell'esposizione media [AUC(0-72)] e della C_max di darolutamide rispettivamente di 1.7 e 1.4 volte.

I pazienti devono essere monitorati più frequentemente per gli effetti collaterali; la posologia di NUBEQA deve essere aggiustata al bisogno.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o i medicinali in grado d'indurre la torsione di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e antipsicotici (ad esempio aloperidolo) deve essere attentamente valutato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

NUBEQA non è indicato per il trattamento di soggetti di sesso femminile. A fronte del suo meccanismo d'azione, NUBEQA può provocare danni fetali se utilizzato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sullo sviluppo e sulla riproduzione negli animali con NUBEQA.

Allattamento

NUBEQA non è indicato per il trattamento di soggetti di sesso femminile. Non sono disponibili dati sulla presenza di darolutamide o dei suoi metaboliti nel latte materno, sugli effetti sul lattante allattato al seno o sugli effetti sulla formazione di latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di NUBEQA sulla fertilità nell'essere umano.

Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che darolutamide compromette l'apparato riproduttivo in ratti e cani maschi (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di darolutamide sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con darolutamide è stata osservata (molto frequentemente) stanchezza. I pazienti con tali sintomi devono essere avvisati del rischio riguardante la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza generale di NUBEQA si basa sui dati di 1508 pazienti con nmCRPC dello studio ARAMIS, 954 dei quali avevano ricevuto almeno una dose di NUBEQA, e sui dati di 1302 pazienti con mHSPC dello studio ARASENS, 652 dei quali avevano ricevuto almeno una dose di NUBEQA.

L'effetto collaterale osservato più frequentemente in pazienti con nmCRPC in trattamento con NUBEQA è stata la stanchezza (16% di tutti i pazienti). Le anomalie più frequenti osservate agli esami di laboratorio sono state una conta dei neutrofili diminuita (20%) e aumentati valori di aspartato aminotransferasi (AST) (23%) e bilirubina (16%). Gli effetti indesiderati più gravi (grado ≥3) nei pazienti con nmCRPC trattati con NUBEQA sono stati cardiopatia ischemica (2,0%), insufficienza cardiaca (0,9%), fratture (0,9%) e conta dei neutrofili diminuita (0,7%).

Gli effetti collaterali più frequentemente osservati nei pazienti con mHSPC che hanno ricevuto NUBEQA in combinazione con docetaxel sono stati eruzione cutanea (17% di tutti i pazienti) e ipertensione (14% di tutti i pazienti). Le anomalie più frequenti agli esami di laboratorio sono state aumentati valori dell'AST (44%) e dell'alanina aminotransferasi (ALT) (42%) come pure della bilirubina (20%). Gli effetti indesiderati più gravi (grado ≥3) nei pazienti con mHSPC trattati con NUBEQA in combinazione con docetaxel sono stati ipertensione (6,7%) compresa l'emergenza ipertensiva (0,2%), ALT aumentata (2,8%), AST aumentata (2,6%).

Per gli effetti indesiderati dei medicamenti utilizzati in combinazione con NUBEQA, si rimanda alle rispettive Informazioni professionali.

Di seguito sono riepilogati gli effetti indesiderati nei pazienti con nmCRPC trattati con NUBEQA e nei pazienti con mHSPC trattati con NUBEQA in combinazione con docetaxel, riepilogati per classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10) e comune (≥1/100, <1/10).

¹ Basato su anomalie agli esami di laboratorio.

² Comprende arteriosclerosi coronarica, malattia coronarica, occlusione dell'arteria coronarica, stenosi dell'arteria coronarica, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico acuto, angina pectoris, angina instabile, infarto miocardico, ischemia miocardica.

³ Comprende insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogenico.

⁴ Comprende ipertensione, pressione arteriosa aumentata, emergenza ipertensiva.

⁵ L'incidenza è stata massima nei primi 6 mesi di trattamento.

⁶ Comprende eruzione cutanea, reazione esantematico da farmaci, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eritema, dermatite.

⁷ Comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eritema, dermatite.

⁸ Comprende stanchezza e astenia, letargia e malessere.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Epatotossicità

Nel corso del trattamento con NUBEQA sono stati riportati casi di danno epatico da farmaci idiosincratico, con aumenti dell'ALT e/o dell'AST a ≥5 e ≥20 volte il limite superiore della norma (ULN), incluso un aumento concomitante della bilirubina totale fino a ≥2 volte il limite superiore della norma (ULN) (legge di Hy).

Fratture

Nei pazienti con nmCRPC (ARAMIS) le fratture si sono verificate nel 4,2% dei pazienti trattati con NUBEQA e nel 3,6% dei pazienti trattati con placebo.

Cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca

Nei pazienti con nmCRPC (ARAMIS) la cardiopatia ischemica si è verificata nel 3,2% dei pazienti trattati con NUBEQA e nel 2,5% dei pazienti trattati con placebo. Eventi avversi di grado 5 si sono verificati nello 0,3% dei pazienti trattati con NUBEQA e nello 0,2% di pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca si è verificata nell'1,9% dei pazienti trattati con NUBEQA e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo.

Ipertensione

Nello studio ARASENS, è stata segnalata ipertensione nel 13,8% dei pazienti trattati con NUBEQA+docetaxel e nel 9,4% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel.

Ipertensione di grado 3 è stata segnalata nel 6,4% dei pazienti trattati con NUBEQA+docetaxel, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Un paziente ha manifestato ipertensione di grado 4 in ciascun braccio del trattamento.

Nel braccio trattato con NUBEQA+docetaxel, è stato segnalato un caso di ipertensione di grado 5 con arteriosclerosi di grado 5. Il paziente in questione era fumatore e presentava da lungo tempo un'anamnesi di ipertensione e l'evento si era verificato più di 3 anni dopo l'inizio del trattamento con NUBEQA. In entrambi i bracci di trattamento, i casi di ipertensione sono stati segnalati più comunemente in pazienti senza una storia pregressa di ipertensione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose di NUBEQA massima esaminata in ambito clinico è stata di 900 mg due volte al giorno, corrispondente a una dose giornaliera totale di 1800 mg. A questa dose non sono state osservate tossicità limitanti la dose.

A fronte dell'assorbimento saturabile (cfr. rubrica «Farmacocinetica») e dell'assenza di evidenze di tossicità acuta, con l'assunzione di una dose di darolutamide superiore a quella raccomandata non si prevede alcuna tossicità.

Se è stata assunta una dose superiore a quella raccomandata, è possibile proseguire la terapia con NUBEQA con la successiva dose prevista.

Non esiste un antidoto specifico per NUBEQA, e i sintomi di sovradosaggio non sono stati esaminati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BB06

Meccanismo d'azione

Darolutamide è un antagonista non steroideo del recettore androgenico con struttura pirazolica flessibile, a sostituzione polare, che si lega con elevata affinità direttamente ai domini dei ligandi del recettore per mantenere un forte effetto antagonista verso il recettore androgenico (AR).

Darolutamide inibisce competitivamente il legame con gli androgeni, la traslocazione del recettore androgenico nel nucleo e la trascrizione indotta da AR.

In vivo, darolutamide mostra elevata efficacia antitumorale (ridotta proliferazione delle cellule tumorali), che in modelli di xenotrapianto del tumore prostatico, incluso il modello del carcinoma prostatico resistente alla castrazione con cellule VcaP (sovraespressione di AR), ha determinato una riduzione del volume del tumore.

Farmacodinamica

Sono state eseguite un'analisi QT/QTc (sottostudio ECG-PK basato su triplici misurazioni ECG con campioni PK adatti) nell'ambito dello studio cardine di fase 3 (ARAMIS) e un'analisi della relazione concentrazione-QTc. Nel sottostudio ECG-PK con 520 pazienti, dopo somministrazione orale di 600 mg di darolutamide due volte al giorno vs placebo non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTcF medio (ovvero superiore a 10 ms). Questi risultati sono stati confermati dallo studio della relazione concentrazione-QTc, che per darolutamide non ha evidenziato effetti clinicamente significativi sulla ripolarizzazione cardiaca (QTc).

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza sono state dimostrate in due studi di fase III multicentrici, randomizzati e controllati con placebo in pazienti con nmCRPC (ARAMIS) e mHSPC (ARASENS). Tutti i pazienti erano trattati in concomitanza con un analogo dell'ormone stimolante il rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.

Carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC)

L'efficacia e la sicurezza di NUBEQA sono state esaminate in uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ARAMIS) in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico e con tempo di raddoppio dell'antigene prostatico-specifico (prostate-specific antigen doubling time, PSADT) ≤10 mesi. In totale 1509 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 600 mg di darolutamide due volte al giorno per via orale (n=955) o placebo (n=554).

Solo pazienti con linfonodi pelvici <2 cm (diametro trasversale) al di sotto della biforcazione aortica sono stati ammessi allo studio. La presenza o l'assenza di metastasi agli esami radiologici è stata verificata da un comitato centrale indipendente che retrospettivamente ha riscontrato metastasi al tempo t=0 in 89 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati in base al PSADT (≤6 mesi vs >6 mesi) e alla risposta (sì o no) fornita alla domanda, posta a inizio studio, se avessero ricevuto in precedenza una terapia mirata agli osteoclasti.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano bilanciati in entrambi i bracci di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 74 anni (48-95 anni) e il 9% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 85 anni. In termini di composizione etnica, i pazienti erano bianchi al 79%, asiatici al 13% e neri al 3%. Al momento della diagnosi, la maggioranza dei pazienti (73%) presentava un punteggio di Gleason pari o superiore a 7. Il PSADT mediano è risultato di 4.5 mesi. Il 9% dei pazienti aveva subito in precedenza un'orchiectomia, il 25% dei pazienti era stato sottoposto a una prostatectomia e il 50% dei pazienti ad almeno una radioterapia. Il 76% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza più di una terapia antiormonale. I pazienti con crisi convulsive in anamnesi non sono stati esclusi. Nel braccio con darolutamide sono stati inclusi 12 pazienti con crisi convulsive in anamnesi. All'ingresso nello studio, la maggioranza dei pazienti (69%) presentava un Performance Status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) pari a 0.

Il trattamento con NUBEQA è proseguito fino alla comparsa di progressione della malattia (diagnosticata mediante esame di diagnostica convenzionale per immagini (CT, MRT, scintigrafia scheletrica con Tc99m)), fino a tossicità inaccettabile o fino all'interruzione della terapia.

L'endpoint primario dello studio era costituito dalla sopravvivenza libera da metastasi (Metastasis Free Survival, MFS). I quattro endpoint secondari comprendevano anche la sopravvivenza globale (OS) e il tempo alla progressione del dolore.

Il trattamento con NUBEQA ha prolungato in maniera statisticamente significativa la MFS rispetto al placebo (cfr. tabella 1). I risultati relativi alla MFS sono stati omogenei per tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dal PSADT all'ingresso nello studio, da una precedente terapia mirata agli osteoclasti o dal quadro patologico locoregionale.

Al momento dell'analisi finale, con un follow-up mediano di 29 mesi, risultavano deceduti il 15.5% (148/955) dei pazienti nel braccio NUBEQA e il 19.1% (106/554) dei pazienti nel braccio placebo (IC al 95% 0.533; 0.881). La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento. Il tempo mediano alla progressione del dolore è risultato aumentato rispetto al placebo (cfr. tabella 1).

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio ARAMIS

^a Hazard Ratio <1 a favore di NUBEQA

^b Segnalazioni di pazienti (valutazione mediante il Brief Pain Inventory-Short Form)

NR non raggiunto

Carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC)

L'efficacia e la sicurezza di NUBEQA in combinazione con docetaxel sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (ARASENS) in pazienti con mHSPC. La terapia con ADT e docetaxel doveva essere considerata indicata per i pazienti secondo il giudizio dello sperimentatore. In totale, 1306 pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con darolutamide 600 mg per via orale due volte al giorno (n=651) o placebo corrispondente (n=655), entrambi in combinazione con 6 cicli di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in ciascun caso. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti precedentemente trattati con inibitori del recettore androgenico di seconda generazione, inibitori dell'enzima CYP17 o chemioterapia per il carcinoma prostatico. Il trattamento con NUBEQA o placebo è stato continuato fino alla comparsa di progressione sintomatica della malattia, cambiamento della terapia antineoplastica, tossicità inaccettabile, morte o interruzione del trattamento.

La presenza di metastasi è stata valutata da esperti radiologi centrali indipendenti. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con interessamento esclusivo di linfonodi regionali (M0). La randomizzazione è stata stratificata in base all'estensione della malattia (solo metastasi linfonodali non regionali (M1a), metastasi ossee con o senza metastasi linfonodali (M1b) o metastasi viscerali con o senza metastasi linfonodali o con o senza metastasi ossee (M1c)), nonché in base al livello di fosfatasi alcalina (< o ≥ limite superiore della norma (ULN)) al momento dell'inclusione nello studio.

I seguenti dati demografici e le caratteristiche della malattia erano bilanciati in entrambi i bracci di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 67 anni (intervallo 41–89) e lo 0,5% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 85 anni. Il 52% era bianco, il 36% asiatico e il 4% nero. Al momento della diagnosi, la maggior parte dei pazienti (78%) presentava un punteggio di Gleason pari o superiore a 8. Il 71% dei pazienti aveva un punteggio ECOG PS pari a 0 e il 29% dei pazienti aveva un punteggio ECOG PS pari a 1. L'86.1% dei pazienti presentava un tumore de novo e il 12.9% una recidiva. Al momento dell'inclusione nello studio, la malattia nel 3% dei pazienti era in stadio M1a, nel 79.5% in stadio M1b e nel 17.5% in stadio M1c; la fosfatasi alcalina nel 44.5% dei pazienti era <ULN e nel 55.5% ≥ ULN; il PSA mediano al basale era di 30.3 μg/l nel gruppo NUBEQA e di 24.2 μg/l nel gruppo placebo. I pazienti con crisi convulsioni in anamnesi potevano partecipare allo studio e 4 pazienti (0.6%) sono stati arruolati nel braccio di trattamento NUBEQA+docetaxel.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS). Un altro endpoint era il tempo alla progressione del dolore. La progressione del dolore è stata valutata con un questionario per i pazienti (strumento PRO), il Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), ed è stata definita come peggioramento rispetto al nadir di almeno 2 punti e inizio dell'utilizzo di un oppioide a breve o lunga durata d'azione contro il dolore per ≥7 giorni consecutivi. Nel braccio di trattamento NUBEQA+docetaxel rispetto al braccio di trattamento placebo+docetaxel è stato conseguito un miglioramento statisticamente significativo della OS, con una riduzione del 32.5% del rischio di mortalità (HR=0.675, p<0.0001) (per i dati di efficacia, cfr. Tabella 2).

Tabella 2: Risultati di efficacia dello studio ARASENS

^a 1 paziente nel braccio placebo è stato escluso da tutte le analisi

^b Hazard Ratio <1 a favore di NUBEQA

^c Basato su un test di rango logaritmico stratificato

^d Valutato mediante BPI-SF e l'inizio dell'uso di oppioidi a breve o lunga durata d'azione contro il dolore per ≥7 giorni consecutivi

CRPC: carcinoma prostatico resistente alla castrazione

NR non raggiunto

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo circa 4 ore dalla somministrazione orale di 600 mg (2 compresse da 300 mg ciascuna) sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche massime di darolutamide di 4.79 mg/l (coefficiente di deviazione: 30.9%). Se la stessa posologia viene assunta a un pasto, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2-5 giorni.

La biodisponibilità assoluta dopo l'assunzione di una compressa di NUBEQA da 300 mg di darolutamide a digiuno rispetto a un'iniezione endovenosa è del 30% circa. Con l'assunzione a un pasto, la biodisponibilità di darolutamide è aumentata di 2.0-2.5 volte. Un analogo aumento dell'esposizione è stato osservato per il metabolita principale keto-darolutamide.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di darolutamide dopo somministrazione endovenosa è di 119 l, il che indica che darolutamide si distribuisce ampiamente nell'intero organismo, sia negli spazi fluidi intracellulari che extracellulari.

Darolutamide si lega in misura moderata (92%) alle proteine plasmatiche umane. Keto-darolutamide, il principale metabolita di darolutamide, mostra un forte legame (99.8%) con le proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo somministrazione di una singola dose di 300 mg di ¹⁴C-darolutamide come soluzione orale, keto-darolutamide è l'unico metabolita principale rilevante. L'esposizione totale nel plasma è circa il doppio di quella di darolutamide. Darolutamide e keto-darolutamide rappresentano insieme l'87.4% della radioattività del ¹⁴C nel plasma, il che è indicativo della scarsa rilevanza di tutti gli altri metaboliti.

Darolutamide sottostà prevalentemente a un metabolismo ossidativo, principalmente tramite il CYP3A4, e a glucuronizzazione diretta prevalentemente tramite UGT1A9 e UGT1A1.

Eliminazione

L'emivita effettiva di darolutamide e keto-darolutamide osservata nel plasma dei pazienti è di circa 20 ore.

La clearance di darolutamide dopo somministrazione endovenosa è risultata di 116 ml/min (CV: 39.7%). In totale, il 63.4% del principio attivo viene escreto per via urinaria (immodificato per circa il 7%) e il 32.4% per via fecale. Più del 95% della dose è stato ritrovato 7 giorni dopo la somministrazione.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose da 100 a 700 mg (dopo una singola dose e allo stato stazionario), l'esposizione a darolutamide e al principale metabolita keto-darolutamide mostra un aumento lineare, in maniera pressoché dipendente dalla dose. Sulla base di una saturazione dell'assorbimento, con 900 mg due volte al giorno non sono stati osservati ulteriori aumenti dell'esposizione a darolutamide.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico di farmacocinetica, la C_max e l'AUC di darolutamide in pazienti non oncologici con disfunzione epatica moderata sono aumentate rispettivamente di 1.5 volte e 1.9 volte rispetto ai soggetti sani. Per pazienti con disfunzione epatica grave non sono disponibili dati.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico di farmacocinetica, l'AUC e la C_max di darolutamide in pazienti con disfunzione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di 15-29 ml/min/1.73 m²) sono aumentate rispettivamente di 2.5 volte e 1.6 volte rispetto ai soggetti sani.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un aumento dell'esposizione a darolutamide (AUC) in pazienti con disfunzione renale di grado lieve, moderato e grave (eGFR di 15-89 ml/min/1.73 m²) rispettivamente di 1.1, 1.3 e circa 1.5 volte rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di darolutamide in pazienti dializzati con insufficienza renale terminale (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) non è stata esaminata.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in funzione dell'età (41-95 anni) per quanto riguarda la farmacocinetica di darolutamide.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di NUBEQA nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Polimorfismi genetici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di darolutamide associate all'appartenenza etnica (bianchi, asiatici, neri o afroamericani).

Dati preclinici

A prescindere dalle alterazioni osservate a carico degli organi della riproduzione in tutti gli studi di tossicità effettuati sugli animali, i dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità sistemica

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti su ratti (fino a 26 settimane) e cani (fino a 39 settimane) con dosi ≥50 mg/kg al giorno sono state osservate principalmente alterazioni a carico degli organi maschili della riproduzione (riduzione del peso degli organi con atrofia della prostata e dell'epididimo). Questi effetti si sono manifestati a esposizioni sistemiche comprese nell'intervallo dell'esposizione clinica attesa (0.6 volte nel ratto e 1 volta nel cane sulla base del valore di AUC) o inferiori a tale intervallo. Ulteriori alterazioni a carico dei tessuti riproduttivi sono state un aumento minimo della vacuolizzazione dell'ipofisi, atrofia a carico delle ghiandole vescicolari e mammarie nel ratto nonché ipospermia, dilatazione e degenerazione dei canali spermatici nel cane. Le alterazioni a carico degli organi maschili della riproduzione riscontrate in entrambe le specie sono risultate in linea con l'effetto farmacologico di darolutamide e si sono risolte completamente o parzialmente dopo una fase di recupero di 4-8 settimane. Nei ratti e nei cani, non sono stati osservati effetti a carico degli organi femminili della riproduzione. Per quanto riguarda la patologia clinica o l'istopatologia di altri sistemi e organi, compreso il fegato, non sono emerse alterazioni significative.

Genotossicità e cancerogenicità

Darolutamide non ha indotto mutazioni al test di mutagenesi batterica (test di Ames). In linfociti umani coltivati in vitro, darolutamide a concentrazioni elevate ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali. Tuttavia non è stata riscontrata genotossicità in vivo sulla base dei risultati combinati del test del micronucleo su midollo osseo e del test della cometa (Comet assay) su fegato e duodeno nel ratto. Nel complesso, per quanto riguarda l'utilizzo nell'uomo, darolutamide non ha mostrato un potenziale genotossico rilevante.

La somministrazione per 6 mesi di darolutamide, per via orale, a topi maschi transgenici rasH2, non ha evidenziato un potenziale cancerogeno a dosi fino a 1000 mg/kg/die, che corrispondono, rispettivamente, a 0.9-1.3 volte e a 2.1-2.3 volte l'esposizione clinica (AUC) di darolutamide e cheto-darolutamide alla dose clinica raccomandata di 1200 mg/die. Sulla base di questo studio, il rischio di cancerogenesi di darolutamide non può essere completamente escluso.

Embriotossicità/teratogenicità

Non sono stati effettuati studi di tossicità per lo sviluppo.

Tossicità per la riproduzione (fertilità)

Non sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta su ratti e cani sono state osservate atrofia e ipospermia a carico dell'apparato riproduttivo maschile, e questo riscontro è in linea con l'effetto farmacologico di darolutamide.

Altri dati

Darolutamide non è risultato fototossico in vitro.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Numero dell'omologazione

67521 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni da 112 compresse rivestite con film. (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Fabbricante

Orion Corporation, Orion Pharma, 24100 Salo, Finlandia.

Stato dell'informazione

Settembre 2023.