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NUBEQA^®

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Darolutamidum.

Excipients

Calcii hydrogenophosphas, carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié) corresp. à natrium 2.7 mg, lactosum monohydricum 186 mg, magnesii stearas, povidonum K 30, hypromellosum 15 cP, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, de 16 mm de long et de 8 mm de large, portant l'inscription «300» sur une face et «BAYER» sur l'autre.

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de darolutamide.

Indications/Possibilités d’emploi

NUBEQA, associé à un traitement antiandrogénique (ADT), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC) qui présentent un risque élevé de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir rubrique «Efficacité clinique»).

NUBEQA, associé au docétaxel et à un ADT, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (mHSPC) pour lesquels un traitement par docétaxel est indiqué (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

nmCRPC et mHSPC

NUBEQA est administré par voie orale. La dose recommandée est de 600 mg (deux comprimés pelliculés de 300 mg) de darolutamide deux fois par jour, ce qui correspond à une dose totale de 1 200 mg par jour.

Les comprimés doivent être avalés entiers pendant un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Le traitement par NUBEQA doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu' la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les patients sous NUBEQA doivent également recevoir simultanément un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale.

Si une dose de NUBEQA a été oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient, avant la prochaine dose prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose qu'il a oubliée de prendre.

mHSPC

Le traitement par NUBEQA doit être administré en association du docétaxel chez les patients atteints de mHSPC (voir rubrique «Efficacité clinique»). Le premier de 6 cycles de docétaxel doit être administré dans les 6 semaines suivant le début du traitement par NUBEQA. Les recommandations indiquées dans l'information professionnelle du docétaxel doivent être respectées. Le traitement par NUBEQA doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, même si un cycle de docétaxel est décalé, interrompu ou annulé.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Chez les patients qui présentent une toxicité ≥ grade 3 ou un effet secondaire non tolérable lié à NUBEQA, l'administration du médicament doit être interrompue ou la posologie doit être réduite à 300 mg deux fois par jour jusqu'à amélioration des symptômes (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Par la suite, le traitement peut être repris à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Il est déconseillé de réduire la posologie en deçà de 300 mg deux fois par jour. La dose journalière la plus efficace est la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Les données disponibles sur la pharmacocinétique du darolutamide en présence de troubles modérés de la fonction hépatique sont limitées.

Le darolutamide n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (voir également rubrique «Pharmacocinétique»).

Chez les patients présentant des troubles modérés à sévères de la fonction hépatique (classes Child Pugh B et C), la dose initiale recommandée est de 300 mg deux fois par jour.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe 15 à 29 ml/min/1.73 m²) non hémodialysés, la dose initiale recommandée est de 300 mg deux fois par jour.

Patients âgés

Lors des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée du point de vue de la sécurité et de l'efficacité entre les patients âgés des tranches d'âge 65-74 ans, 75-84 ans et ≥85 ans et les patients plus jeunes (< 65 ans). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de NUBEQA n'ont pas été démontrées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Génotype / polymorphismes génétiques

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes ethniques. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire du fait de l'appartenance ethnique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

·Chez la femme enceinte ou en âge de procréer.

Mises en garde et précautions

Troubles de la fonction rénale

Les données disponibles chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale sont limitées.

En raison d'une possible augmentation de l'exposition, l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée chez ces patients (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique sont limitées, et le darolutamide n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

En raison d'une possible augmentation de l'exposition, l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée chez ces patients (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Hépatotoxicité

Sous traitement par NUBEQA, on a rapporté des cas d'atteinte hépatique idiosyncrasique d'origine médicamenteuse avec des élévations du taux d'alanine-aminotransférase (ALT) et/ou d'aspartate-aminotransférase (AST) de grade ≥3 incluant des cas associés à une élévation simultanée de la bilirubine totale ≥2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (loi de Hy). Le délai jusqu'à la survenue de cette réaction était d'environ 1 mois à 12 mois après l'instauration du traitement par NUBEQA. Les anomalies du bilan hépatique étaient pour la plupart réversibles après arrêt de NUBEQA. En présence d'anomalies du bilan hépatique indiquant une atteinte hépatique idiosyncrasique d'origine médicamenteuse, le traitement par NUBEQA doit être arrêté définitivement (voir rubrique «Effets indésirables»).

L'ADT peut allonger l'intervalle QT

Chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointe, une hypokaliémie ou chez les patients traités par des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique «Interactions»), une surveillance de l'ECG doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.

Contraception pour l'homme et la femme

Si le patient a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, il doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement afin d'éviter une grossesse.

Si le patient a des rapports sexuels avec une femme enceinte, il doit utiliser un préservatif pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Il convient d'éviter toute exposition de l'enfant à naître à un inhibiteur du récepteur des androgènes transmis à la femme enceinte par le biais du sperme, car une telle exposition pourrait entraver son développement.

Modification de la densité osseuse

Aucune évaluation de la densité osseuse n'a été réalisée au cours des études cliniques avec le darolutamide. On peut supposer que la suppression de la testostérone qui se produit sur une longue durée pendant le traitement par le darolutamide a une incidence sur la densité osseuse. Une diminution de la densité osseuse a été rapportée durant le traitement par les agonistes de la GnRH ainsi que chez les patients ayant subi une orchidectomie.

Antécédents récents de maladies cardiovasculaires

Les patients ayant eu une pathologie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois, notamment un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, un angor sévère/instable, un pontage artériel périphérique/coronarien et une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, la sécurité du darolutamide chez ces patients n'a pas été établie. Si NUBEQA est prescrit, les patients ayant présentés une maladie cardiovasculaire cliniquement significative doivent être traités pour ces affections conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose à administrer (2 comprimés pelliculés), c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effet de NUBEQA sur d'autres médicaments

Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) et des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3

Le darolutamide est un inhibiteur de la BCRP et des OATP 1B1 et 1B3.

L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 5 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de rosuvastatine (5 mg) au cours d'un repas a entraîné une augmentation d'un facteur de 5 environ de l'exposition moyenne (AUC) et de la C_max de rosuvastatine.

Ceci laisse supposer que l'administration concomitante de NUBEQA peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP et des OATP 1B1 et 1B3 (p.ex. méthotrexate, sulfasalazine, fluvastatine, atorvastatine). En conséquence, il convient de respecter les recommandations qui figurent à ce sujet dans l'information professionnelle de ces substrats en cas d'administration concomitante de NUBEQA.

Docétaxel

L'administration concomitante de darolutamide et de docétaxel n'a entraîné aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du docétaxel chez les patients atteints de mHSPC (voir rubrique «Efficacité clinique»). Pour plus d'informations sur les interactions du docétaxel, se reporter à l'information professionnelle de ce médicament.

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

En cas d'administration concomitante de darolutamide et de dabigatran étexilate, un substrat sensible de la P-gp, aucune augmentation de l'exposition au dabigatran (AUC et C_max) n'a été mise en évidence.

Cela indique que NUBEQA peut être administré avec des substrats de la P-gp sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Substrats du CYP

Le darolutamide est un faible inducteur du CYP3A4. L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 9 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de midazolam (1 mg), un substrat sensible du CYP3A4, au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne (AUC) et de la C_max du midazolam respectivement de 29 % et 32 %.

In vitro, le darolutamide n'a pas inhibé le métabolisme d'une sélection de substrats du CYP à des concentrations cliniquement significatives.

Cela indique que NUBEQA peut être administré avec des substrats du CYP (p.ex. warfarine, lévothyroxine, oméprazole) sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Effet d'autres médicaments sur NUBEQA

Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

Le darolutamide est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp.

L'administration concomitante répétée de rifampicine (600 mg), un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg) au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la C_max du darolutamide respectivement de 72 % et 52 %.

Il convient d'éviter l'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) pendant le traitement par NUBEQA. En conséquence, le recours à un traitement concomitant sans effet inducteur ou avec un effet inducteur faible sur le CYP3A4 ou la P-gp doit être pris en considération.

Docétaxel

L'administration concomitante de darolutamide et de docétaxel n'a entraîné aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du darolutamide chez les patients atteints de mHSPC (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP

Le darolutamide est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP.

L'administration concomitante d'itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1 et une fois par jour pendant les 7 jours suivants), un inhibiteur puissant du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg le jour 5 au cours d'un repas) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la C_max du darolutamide respectivement d'un facteur de 1.7 et 1.4.

L'apparition d'effets indésirables doit être surveillée plus fréquemment chez les patients; la posologie de NUBEQA doit être adaptée au besoin.

Médicaments allongeant l'intervalle QT

Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, disopyramide) ou de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques (p. ex., halopéridol), doit être évaluée avec précaution.

Grossesse, allaitement

Grossesse

NUBEQA n'est pas indiqué pour le traitement chez la femme. Compte tenu de son mécanisme d'action, NUBEQA peut entraîner des atteintes fœtales en cas d'utilisation pendant la grossesse. Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'emploi chez la femme enceinte. Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée sur la reproduction et le développement.

Allaitement

NUBEQA n'est pas indiqué pour le traitement chez la femme. Il n'existe aucune donnée quant au passage du darolutamide ou de ses métabolites dans le lait maternel, aux effets sur le nourrisson allaité ou aux effets sur la production de lait maternel.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée relative aux effets de NUBEQA sur la fertilité chez l'humain.

Les études chez l'animal ont montré que le darolutamide perturbe le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'influence du darolutamide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. De la fatigue a été observée (très fréquemment) durant le traitement par le darolutamide. Les patients présentant de tels symptômes doivent être informés du risque concernant l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général de NUBEQA s'appuie sur les données provenant de 1 508 patients atteints de nmCRPC de l'étude ARAMIS, dont 954 ont reçu au moins une dose de NUBEQA, ainsi que sur les données provenant de 1 302 patients atteints de mHSPC de l'étude ARASENS, dont 652 ont reçu au moins une dose de NUBEQA.

L'effet secondaire le plus fréquemment observé chez les patients atteints de nmCRPC qui recevaient NUBEQA était la fatigue (16 % de tous les patients). Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une diminution du nombre de neutrophiles (20 %) ainsi qu'une élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23 %) et de bilirubine (16 %). Les effets indésirables les plus graves (grade ≥3) chez les patients atteints d'un nmCRPC qui avaient reçu NUBEQA étaient la cardiopathie ischémique (2.0 %), l'insuffisance cardiaque (0.9 %), les fractures (0.9 %) et la diminution du nombre de neutrophiles (0.7 %).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de mHSPC qui recevaient NUBEQA en association du docétaxel étaient l'éruption cutanée (17 % de tous les patients) et l'hypertension (14 % de tous les patients). Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une élévation du taux AST (44 %) ainsi qu'une élévation des taux d'alanine-aminotransférase (ALT) (42 %) et de bilirubine (20 %). Les effets indésirables les plus graves (grade ≥3) chez les patients atteints d'un mHSPC qui avaient reçu NUBEQA en association avec le docétaxel étaient l'hypertension (6.7 %), incluant l' urgence hypertensive (0.2 %), l'élévation du taux d'ALT (2.8 %) et l'élévation du taux d'AST (2.6 %).

Pour plus d'informations sur les effets indésirables des médicaments utilisés en association de NUBEQA, se reporter à l'information professionnelle des médicaments en question.

Les effets indésirables survenus chez les patients atteints de nmCRPC qui recevaient NUBEQA, ainsi que ceux survenus chez les patients atteints de mHSPC qui recevaient NUBEQA en association du docétaxel sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10).

¹ Sur la base des anomalies des analyses en laboratoire.

² Inclut artériosclérose de l'artère coronaire, maladie de l'artère coronaire, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronaire aigu, infarctus du myocarde aigu, angine de poitrine, angor instable, infarctus du myocarde, ischémie myocardique.

³ Inclut insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique.

⁴ Inclut hypertension, élévation de la pression artérielle, urgence hypertensive.

⁵ L'incidence était maximale dans les 6 premiers mois de traitement.

⁶ Inclut éruption cutanée, exanthème médicamenteux, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée vésiculaire, érythème, dermatite.

⁷ Inclut éruption cutanée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, érythème, dermatite.

⁸ Inclut fatigue et asthénie, léthargie et malaise.

Description de certains effets indésirables

Hépatotoxicité

Sous traitement par NUBEQA, on a rapporté des cas d'atteinte hépatique idiosyncrasique d'origine médicamenteuse avec des élévations du taux d'ALT et/ou d'AST ≥5 et ≥20 fois la limite supérieure de la normale (LSN), incluant des cas associés à une élévation simultanée de la bilirubine totale ≥2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (loi de Hy).

Fractures

Chez les patients atteints de nmCRPC (ARAMIS), des fractures sont survenues chez 4,2 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 3,6 % des patients ayant reçu le placebo.

Cardiopathie ischémique et insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints de nmCRPC (ARAMIS), une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,2 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 2,5 % des patients ayant reçu le placebo. Des événements de grade 5 sont survenus chez 0,3 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 0,2 % des patients ayant reçu le placebo. Une insuffisance cardiaque a été observée chez 1,9 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 0,9 % des patients ayant reçu le placebo.

Hypertension

Dans l'étude ARASENS, une hypertension a été rapportée chez 13,8 % des patients ayant reçu NUBEQA + docétaxel et chez 9,4 % des patients ayant reçu le placebo + docétaxel.

Une hypertension de grade 3 a été rapportée chez 6,4 % des patients ayant reçu NUBEQA + docétaxel et chez 3,5 % des patients ayant reçu le placebo+docétaxel. Un patient a présenté une hypertension de grade 4 dans chaque groupe de traitement.

Un cas d'hypertension de grade 5 avec artériosclérose de grade 5 a été rapporté dans le groupe NUBEQA + docétaxel. Le patient concerné avait des antécédents d'hypertension et de tabagisme de longue date et l'événement s'est produit plus de 3 ans après le début du traitement par NUBEQA. La survenue d'une hypertension a été rapportée plus fréquemment chez les patients qui ne présentaient pas d'antécédents médicaux d'hypertension dans les deux groupes de traitement.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus forte dose de NUBEQA étudiée dans le cadre d'essais cliniques était de 900 mg deux fois par jour, soit une dose journalière totale de 1 800 mg. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à cette dose.

Compte tenu de l'absorption saturable (voir rubrique «Pharmacocinétique») et de l'absence de signe de toxicité aiguë, la prise d'une dose de darolutamide supérieure à la dose recommandée ne devrait pas entraîner de toxicité.

En cas d'ingestion d'une dose supérieure à la dose recommandée, le traitement par NUBEQA peut être poursuivi et la dose suivante peut être prise comme prévu.

Il n'existe aucun antidote spécifique à NUBEQA et les symptômes d'un surdosage n'ont pas été étudiés.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BB06

Mécanisme d'action

Le darolutamide est un antagoniste non stéroïdien du récepteur des androgènes doté d'une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur afin de maintenir un effet antagoniste puissant sur le récepteur des androgènes (RA).

Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du récepteur des androgènes et la transcription médiée par le RA.

Le darolutamide a montré in vivo une puissante activité antitumorale (réduction de la prolifération des cellules tumorales), ce qui a entraîné une réduction du volume tumoral dans les modèles de xénogreffe de tumeur prostatique, y compris dans le modèle pour le cancer de la prostate résistant à la castration à cellules VcaP (surexpression du RA).

Pharmacodynamique

Une analyse QT/QTc (sous-étude ECG-PK s'appuyant sur trois mesures ECG avec échantillons PK correspondants) dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 (ARAMIS) ainsi qu'une analyse concentration-QTc ont été réalisées. Lors de la sous-étude ECG-PK portant sur 520 patients, aucun allongement de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. plus de 10 ms) n'a été observé après l'administration par voie orale de 600 mg de darolutamide deux fois par jour comparativement au placebo. L'étude concentration-QTc a confirmé ces résultats en ne mettant en évidence aucune incidence cliniquement significative du darolutamide sur la repolarisation cardiaque (QTc).

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité ont été démontrées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo, menées auprès de patients atteints de nmCRPC (ARAMIS) et de mHSPC (ARASENS). Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale.

Cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC)

L'efficacité et la sécurité de NUBEQA ont été évaluées lors d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ARAMIS) menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique et présentant un temps de doublement de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Au total, 1 509 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour (n=955) ou le placebo (n=554).

Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant < 2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs > 6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).

Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (48-95 ans) et 9 % des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante: 79 % de patients caucasiens, 13 % de patients asiatiques et 3 % de patients noirs. Chez la majorité des patients (73 %), le score de Gleason était ≥7 au moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4.5 mois. 9 % des patients avaient subi précédemment une orchidectomie, 25 % une prostatectomie et 50 % au moins une radiothérapie. 76 % des patients avaient reçu précédemment plus d'un traitement anti-hormonal. Les patients avec des antécédents de convulsions n'avaient pas été exclus de l'étude. Dans le bras sous darolutamide, 12 patients avec des antécédents de convulsions étaient inclus dans l'étude. La majorité des patients (69 %) présentaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 à l'inclusion.

Le traitement par NUBEQA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (déterminée au moyen d'examens d'imagerie conventionnelle [scanner, IRM, scintigraphie osseuse au 99mTc]), jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'arrêt du traitement.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans métastases (SSM). Parmi les quatre critères secondaires figuraient notamment la survie globale (SG) et le délai jusqu'à la progression de la douleur.

Le traitement par NUBEQA a induit un allongement statistiquement significatif de la SSM en comparaison avec le placebo (voir tableau 1). Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre tous les sous-groupes de patients, indépendamment du PSADT à l'inclusion, de l'utilisation antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique ou de la pathologie locorégionale.

Au moment de l'analyse finale avec une durée médiane de suivi de 29 mois, 15.5 % des patients du bras NUBEQA (148/955) et 19.1 % (106/554) des patients du bras placebo, HR 0.685 étaient décédés (IC à 95 % 0.533; 0.881). La médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Le délai médian jusqu'à la progression de la douleur était allongé par rapport au placebo (voir tableau 1).

Tableau 1: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ARAMIS

^a Un hazard ratio < 1 est en faveur de NUBEQA

^b Auto-évaluation par le patient (questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form)

NA Non atteint

Cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (mHSPC)

L'efficacité et la sécurité de NUBEQA associé au docétaxel ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ARASENS), menée auprès de patients atteints de mHSPC. Un traitement par ADT et docetaxel devait être indiqué pour les patients, à l'appréciation du médecin-investigateur. Au total, 1306 patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu soit du darolutamide par voie orale à raison de 600 mg deux fois par jour (n=651), soit le placebo correspondant (n=655), dans les deux cas associé à 6 cycles de docétaxel à une posologie de 75 mg/m². Les patients ayant été traités antérieurement par des inhibiteurs des récepteurs des androgènes de deuxième génération, des inhibiteurs de l'enzyme CYP17 ou par une chimiothérapie du carcinome de la prostate étaient exclus de l'étude. Le traitement par NUBEQA ou le placebo a été poursuivi jusqu'à une progression symptomatique de la maladie, un changement du traitement antinéoplasique, une toxicité inacceptable, le décès ou l'arrêt du traitement.

La présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un établissement centralisé indépendant. Les patients qui présentaient uniquement une atteinte des ganglions lymphatiques régionaux (M0) étaient exclus de l'étude. La randomisation a été effectuée avec une stratification selon l'étendue de la maladie (métastases dans des ganglions lymphatiques non régionaux uniquement (M1a), métastases osseuses avec ou sans métastases dans des ganglions lymphatiques (M1b) ou métastases viscérales avec ou sans métastases dans des ganglions lymphatiques ou avec ou sans métastases osseuses (M1c)) ainsi que selon le taux de phosphatases alcalines (< ou ≥ limite supérieure de la normale [LSN]) à l'inclusion dans l'étude.

Les données démographiques et caractéristiques de la maladie suivantes étaient équilibrées dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 67 ans (plage 41–89) et 0,5 % des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. 52 % étaient blancs, 36 % asiatiques et 4 % noirs. La majorité des patients (78 %) présentaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic. 71 % des patients avaient un score de performance ECOG de 0 et 29 % des patients un score de performance ECOG de 1. Parmi les patients, 86,1 % présentaient une tumeur de novo et 12,9 % une récidive. À l'inclusion dans l'étude, 3 % des patients étaient au stade M1a, 79,5 % au stade M1b et 17,5 % au stade M1c; les phosphatases alcalines étaient < LSN chez 44,5 % des patients et ≥ LSN chez 55,5 % d'entre eux; le taux de PSA médian à la référence était de 30,3 μg/l dans le groupe NUBEQA et de 24,2 μg/l dans le groupe placebo. Les patients avec des antécédents de convulsions pouvaient participer à l'étude, et 4 (0,6 %) ont été inclus dans le bras NUBEQA + docétaxel.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Parmi les autres critères figurait le délai jusqu'à la progression de la douleur. La progression de la douleur a été évaluée au moyen d'un questionnaire rempli par le patient (instrument PRO), le Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), et était définie par une aggravation d'au moins 2 points par rapport à la valeur nadir et par le début de l'utilisation d'un antalgique opioïde à courte ou longue durée d'action pendant ≥7 jours consécutifs.

Dans le bras NUBEQA + docétaxel, on a atteint une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport au bras placebo+docétaxel, avec une baisse du risque de mortalité de 32,5 % (HR=0,675, p< 0,0001) (données d'efficacité, voir Tableau 2).

Tableau 2: Données d'efficacité issues de l'étude ARASENS

^a 1 patient du bras placebo a été exclu de toutes les analyses

^b Hazard ratio <1 en faveur de NUBEQA

^c Sur la base d'un test du log-rank stratifié

^d Évalué au travers du BPI-SF et du début de l'utilisation d'antalgiques opioïdes à courte ou longue durée d'action pendant ≥7 jours consécutifs

CRPC: cancer de la prostate résistant à la castration

NR: non atteint

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de 600 mg (2 comprimés de 300 mg), le pic de concentration plasmatique du darolutamide de 4.79 mg/l (coefficient de variation: 30.9 %) est atteint après environ 4 heures. Lorsque cette même dose est administrée au cours des repas, l'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours.

Par comparaison avec l'administration par injection intraveineuse, la biodisponibilité absolue est d'environ 30 % après l'administration à jeun d'un comprimé de NUBEQA contenant 300 mg de darolutamide. La biodisponibilité du darolutamide est accrue d'un facteur de 2.0 à 2.5 en cas d'administration au cours d'un repas. Une augmentation similaire de l'exposition a été observée pour le principal métabolite, le kéto-darolutamide.

Distribution

Le volume de distribution apparent du darolutamide après administration intraveineuse est de 119 l, ce qui indique que le darolutamide est largement distribué dans l'ensemble de l'organisme, aussi bien dans les compartiments liquidiens intracellulaires qu'extracellulaires.

Le darolutamide se lie modérément (92 %) aux protéines plasmatiques humaines. Le principal métabolite du darolutamide, le kéto-darolutamide, présente un taux de liaison élevé (99.8 %) aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de ¹⁴C-darolutamide en solution buvable, le kéto-darolutamide est le seul métabolite majeur significatif. L'exposition plasmatique totale est environ 2 fois supérieure à l'exposition au darolutamide. Ensemble, le darolutamide et le kéto-darolutamide représentent 87.4 % de la radioactivité émise par le carbone 14 dans le plasma, ce qui montre l'importance mineure de tous les autres métabolites.

Le darolutamide est majoritairement métabolisé par métabolisme oxydatif médié principalement par le CYP3A4, et par glucuroconjugaison directe médiée préférentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT1A1.

Élimination

La demi-vie effective du darolutamide et du kéto-darolutamide dans le plasma des patients est d'environ 20 heures.

La clairance du darolutamide après administration intraveineuse est de 116 ml/min (coefficient de variation: 39.7 %). Au total, 63.4 % du principe actif sont excrétés dans les urines (environ 7 % sous forme inchangée) et 32.4 % sont excrétés dans les selles. Plus de 95 % de la dose sont retrouvés dans les 7 jours suivant l'administration.

Linéarité/non-linéarité

Dans l'intervalle de dose compris entre 100 mg et 700 mg (après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre), l'exposition au darolutamide et au principal métabolite, le kéto-darolutamide, augmente de façon linéaire et de manière presque proportionnelle à la dose. Sur la base d'une absorption saturée, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition au darolutamide n'a été observée à la dose de 900 mg deux fois par jour.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, la C_max et l'AUC du darolutamide étaient respectivement 1.5 fois et 1.9 fois plus élevées chez les patients non cancéreux présentant des troubles modérés de la fonction hépatique par comparaison avec les sujets sains. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'AUC et la C_max du darolutamide étaient respectivement 2.5 fois et 1.6 fois plus élevées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1.73 m²) par comparaison avec les sujets sains.

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué une exposition au darolutamide (AUC) respectivement 1.1, 1.3 et environ 1.5 fois plus élevée chez les patients présentant des troubles légers, modérés et sévères de la fonction rénale (DFGe compris entre 15 et 89 ml/min/1.73 m²) par comparaison avec les patients ayant une fonction rénale normale.

La pharmacocinétique du darolutamide chez les patients dialysés avec une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1.73 m²) n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Aucune différence cliniquement significative en fonction de l'âge (41-95 ans) n'a été observée concernant la pharmacocinétique du darolutamide.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de NUBEQA n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Polymorphismes génétiques

Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique du darolutamide n'a été observée en fonction de l'appartenance ethnique (patients caucasiens, asiatiques, noirs ou afro-américains).

Données précliniques

En dehors des modifications observées au niveau des organes reproducteurs lors de toutes les études de toxicité effectuées chez l'animal, les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité systémique

Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat (jusqu'à 26 semaines) et chez le chien (jusqu'à 39 semaines) avec des doses ≥50 mg/kg/jour, les principales observations ont été des modifications des organes reproducteurs mâles (diminution du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l'épididyme). Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition systémique inférieurs ou égales à l'exposition attendue chez l'homme (facteur de 0.6 chez le rat et facteur de 1 chez le chien d'après la valeur des AUC). Les autres modifications des tissus reproducteurs étaient les suivantes: augmentation minime de la vacuolisation de l'hypophyse, atrophie des vésicules séminales et des glandes mammaires chez le rat, et hypospermie, dilatation et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Les modifications observées au niveau des organes reproducteurs mâles chez les deux espèces étaient cohérentes avec l'activité pharmacologique du darolutamide et étaient totalement ou partiellement réversibles après une période de récupération de 4 à 8 semaines. Aucun effet n'a été observé au niveau des organes reproducteurs femelles du rat et du chien. Aucune modification significative n'a été observée dans la pathologie ou l'histopathologie clinique d'autres systèmes d'organes, y compris du foie.

Génotoxicité et carcinogénicité

Le darolutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse sur des souches bactériennes (test d'Ames). À des concentrations élevées, le darolutamide a induit des aberrations chromosomiques structurelles in vitro dans les lymphocytes humains mis en culture. Toutefois, aucune génotoxicité n'a été constatée in vivo sur la base des résultats combinés issus du test du micronoyau sur moelle osseuse et du test des comètes sur cellules hépatiques et duodénales réalisés chez le rat. Globalement, le darolutamide n'a pas révélé de potentiel génotoxique significatif en vue d'une utilisation chez l'humain.

L'administration orale de darolutamide à des souris transgéniques rasH2 mâles pendant 6 mois n'a pas mis en évidence de potentiel cancérogène à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond, pour le darolutamide, à 0.9-1.3 fois et, pour le céto-darolutamide, à 2.1-2.3 fois l'exposition clinique (AUC) atteinte à la dose clinique quotidienne recommandée de 1200 mg/jour. Sur la base de cette étude, un risque cancérogène lié au darolutamide ne peut être totalement exclu.

Embryotoxicité / tératogénicité

Aucune étude concernant la toxicité sur le développement n'a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction (fertilité)

Aucune étude concernant la toxicité sur la reproduction n'a été réalisée. Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat et le chien, on a observé une atrophie au niveau du système reproducteur mâle et une hypospermie, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique du darolutamide.

Autres données

Le darolutamide n'était pas phototoxique in vitro.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

67521 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 112 comprimés pelliculés. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Fabricant

Orion Corporation, Orion Pharma, 24100 Salo, Finlande.

Mise à jour de l’information

Septembre 2023.