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Deferasirox Accord^®

Composizione

Principi attivi

Deferasiroxum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 90 mg: Lactosum monohydricum 27 mg, Natrium 0.55 mg.

Compresse rivestite con film da 180 mg: Lactosum monohydricum 54 mg, Natrium 1.1 mg.

Compresse rivestite con film da 360 mg: Lactosum monohydricum 108 mg, Natrium 2.2 mg.

Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Poloxamerum 188, Povidonum K 30, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras, Ricini oleum hydrogenatum, Hypromellosum (E464), Titani dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 90 mg, 180 mg, 360 mg di deferasirox.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'emosiderosi trasfusionale.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti a partire dai 10 anni di età.

Posologia/Impiego

Adeguamento della dose/titolazione

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica una volta al mese e di adeguare la dose di deferasirox, se necessario, ogni 3–6 mesi sulla base dell'andamento dei valori della ferritina sierica. Gli adeguamenti della dose possono essere effettuati a intervalli compresi tra 3.5 e 7 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti non adeguatamente controllati con dose da 21 mg/kg (ad es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2500 µg/l e che non mostrano un andamento decrescente), possono essere considerate dosi fino a 28 mg/kg/die. Non si consiglia una dose superiore a 28 mg/kg/die, poiché l'esperienza con dosi oltre tale valore è limitata.

Nei pazienti i cui livelli di ferritina sierica raggiungono il valore di riferimento (di norma compreso tra 500 e 1000 µg/l), è necessario considerare una riduzione della dose a intervalli compresi tra 3.5 e 7 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l'intervallo di riferimento e per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se la ferritina sierica scende costantemente sotto i 500 µg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento. Come in caso di trattamento con altri chelanti del ferro, il rischio di tossicità di deferasirox può aumentare se viene somministrata una dose elevata nei pazienti con carico di ferro ridotto o che presentano solamente un lieve aumento dei livelli di ferritina sierica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome talassemica non trasfusione-dipendente

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica una volta al mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e, se disponibile, di controllare la LIC ogni 6 mesi. Durante il trattamento, è necessario prendere in considerazione un aumento della dose ogni 3–6 mesi, con incrementi da 3.5 a 7 mg/kg, se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g/peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 µg/l e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicamento. Non sono raccomandate dosi superiori a 14 mg/kg perché non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Nei pazienti in cui la LIC non è stata determinata e la ferritina sierica è ≤2000 µg/l, la dose non deve superare i 7 mg/kg.

Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata a 7 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a non più di 7 mg/kg se la LIC è <7 mg Fe/g/peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 µg/l.

Una volta raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo (LIC <3 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica <300 µg/l), il trattamento deve essere interrotto. La ripresa del trattamento è dunque possibile solo in presenza di sovraccarico di ferro cronico dimostrato mediante monitoraggio clinico.

Avvio della terapia

Sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente

La dose giornaliera iniziale raccomandata di deferasirox è di 14 mg/kg di peso corporeo.

Nei pazienti che ricevono più di 14 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (ovvero più di 4 unità/mese per un adulto) e nei quali è necessario ridurre l'attuale sovraccarico di ferro, può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 21 mg/kg/die.

Nei pazienti che ricevono meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (ovvero meno di 2 unità/mese per un adulto) e nei quali non è necessario né aumentare né diminuire il livello di ferro corporeo, può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 7 mg/kg/die.

Nei pazienti già adeguatamente preparati per il trattamento con deferoxamina, può essere considerata una dose iniziale di deferasirox numericamente corrispondente a un terzo della dose di deferoxamina (ad es. un paziente che riceve una dose da 40 mg/kg/die di deferoxamina 5 giorni alla settimana [o equivalente] può passare a una dose iniziale da 14 mg/kg/die di deferasirox).

Sindrome talassemica non trasfusione-dipendente

La dose giornaliera iniziale raccomandata di deferasirox è di 7 mg/kg di peso corporeo/die.

Posologia abituale

Sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente

Si raccomanda di iniziare il trattamento con deferasirox dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (ad es. ferritina sierica >1000 µg/l). La dose (in mg/kg) deve essere calcolata e arrotondata alla compressa intera più vicina.

Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono quelli di eliminare la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente. La decisione di somministrare una terapia di chelazione del ferro deve tener conto del rapporto individuale di rischio-beneficio.

Le compresse rivestite con film di deferasirox sono una formulazione aggiustata per il dosaggio di deferasirox e presentano una maggiore biodisponibilità rispetto a deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse dispersibili e che passano a deferasirox compresse rivestite con film, la dose di deferasirox compresse rivestite con film deve essere inferiore del 30% rispetto a quella di deferasirox compresse dispersibili e deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Le dosi corrispondenti di entrambe le formulazioni sono rappresentate nella Tabella 1.

Tabella 1: Confronto dose tra compresse rivestite con film e compresse dispersibili (sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente)

Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse rivestite con film e che passano a deferasirox compresse dispersibili, la dose di deferasirox compresse dispersibili deve essere superiore del 40% rispetto alla dose di deferasirox compresse rivestite con film e deve essere arrotondata alla compressa dispersibile intera più vicina.

Sindrome talassemica non trasfusione-dipendente

La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica costantemente >800 µg/l). La LIC è il metodo preferito per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ogniqualvolta disponibile. In tutti i pazienti in cui la LIC non è stata determinata, deve essere prestata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva.

Le compresse rivestite con film di deferasirox sono una formulazione aggiustata per il dosaggio di deferasirox e presentano una maggiore biodisponibilità rispetto a deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse dispersibili e che passano a deferasirox compresse rivestite con film, la dose di deferasirox compresse rivestite con film deve essere inferiore del 30% rispetto alla dose di deferasirox compresse dispersibili e deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Le dosi corrispondenti di entrambe le formulazioni sono rappresentate nella Tabella 2.

Tabella 2: Confronto dose tra compresse rivestite con film e compresse dispersibili (NTDT, sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti)

Nei pazienti attualmente sottoposti a terapia chelante a base di deferasirox compresse rivestite con film e che passano a deferasirox compresse dispersibili, la dose di deferasirox compresse dispersibili deve essere superiore del 40% rispetto alla dose di deferasirox compresse rivestite con film e deve essere arrotondata alla compressa dispersibile intera più vicina.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B), la dose deve essere ridotta di circa il 50%. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), deferasirox non deve essere somministrato.

La funzione epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento e successivamente ogni mese (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Deferasirox non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con aumento della creatinina sierica, deferasirox deve essere somministrato con cautela.

In caso di insufficienza renale con clearance della creatinina ≥60 ml/min, si applicano le stesse dosi iniziali come precedentemente indicato. Per il follow-up e l'aggiustamento della dose, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

Non esiste alcuna raccomandazione specifica per questa popolazione di pazienti. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani e devono pertanto essere controllati molto attentamente per effetti indesiderati che possono richiedere un adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

Per i bambini di età <10 anni con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, non è disponibile alcuna esperienza con il trattamento.

In caso di sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente, nei bambini di età <6 anni è necessario osservare quanto segue:

i bambini con età 2-<6 anni presentano un'esposizione minore rispetto agli adulti. Di conseguenza, potrebbero necessitare di dosi maggiori rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere uguale a quella somministrata negli adulti, seguita da una titolazione della dose individuale.

Per i bambini di età <2 anni non esiste alcuna esperienza sull'efficacia e la sicurezza di deferasirox. Di conseguenza, il trattamento in questa fascia di pazienti non è raccomandato (vedere «Farmacocinetica»).

Si raccomanda di controllare la ferritina sierica una volta al mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di una chelazione eccessiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con dell'acqua.

Per i pazienti che non sono in grado di ingerire compresse intere, Deferasirox Accord può essere somministrato frantumando le compresse rivestite con film e cospargendo l'intera dose su cibi cremosi (come yogurt o composta di mele). La dose deve essere ingerita subito e per intero e non conservata per un utilizzo successivo.

Deferasirox Accord deve essere assunto una volta al giorno e preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Può essere assunto a stomaco vuoto oppure dopo un pasto leggero (vedere «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Clearance della creatinina <60 ml/min.

Pazienti affetti da SMD (sindrome mielodisplastica) ad alto rischio e pazienti con altre neoplasie ematologiche e non ematologiche, i quali difficilmente trarranno beneficio da una terapia chelante a causa della rapida progressione della malattia.

Avvertenze e misure precauzionali

La decisione di somministrare una terapia di chelazione del ferro deve tener conto del rapporto individuale di rischio-beneficio (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti affetti da SMD (sindrome mielodisplastica) e nei pazienti anziani, si sono verificati eventi come insufficienza renale, emorragie gastrointestinali potenzialmente fatali e casi di decesso con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti più giovani trattati con deferasirox. Poiché tali eventi si verificano più frequentemente nei pazienti menzionati rispetto ai pazienti più giovani, è difficile attribuirne la causa a deferasirox. Il rapporto rischio-beneficio in tali pazienti deve essere valutato con attenzione prima dell'inizio della terapia con un agente chelante. In base alle linee guida della SMD, si consiglia una terapia ferrochelante solo nei pazienti con regolare necessità di trasfusioni e SMD a basso rischio, con un'aspettativa di vita superiore a 1 anno.

Nei pazienti con disturbi congeniti della glucuronidazione, Deferasirox Accord deve essere utilizzato con cautela.

Reni

Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con deferasirox è stato osservato un aumento dose-dipendente della creatinina sierica. In uno di questi studi clinici, il 38% dei pazienti trattati con deferasirox e il 14% dei pazienti trattati con deferoxamina presentavano un aumento della creatinina sierica >33% su due esami consecutivi. Successivamente all'introduzione sul mercato di deferasirox, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta (anche con obbligo di dialisi), talvolta con esito fatale.

Sebbene nei casi di esito letale la correlazione tra deferasirox e compromissione renale non possa essere del tutto esclusa, l'esito fatale in tali pazienti gravemente malati è una probabile conseguenza delle malattie di base. Il fatto che la funzionalità renale sia migliorata nella maggior parte dei casi non fatali dopo l'interruzione del trattamento indica il coinvolgimento di deferasirox nell'insufficienza renale acuta.

Prima di iniziare la terapia, si consiglia di valutare due volte la creatinina sierica e/o la clearance della creatinina. Durante il primo mese di trattamento o in seguito alle modifiche del trattamento, la creatinina sierica deve essere controllata con cadenza settimanale e successivamente con cadenza mensile. Il test della proteinuria deve essere effettuato ogni mese. I pazienti con malattia renale preesistente o i pazienti in trattamento con medicamenti che possono compromettere la funzione renale, possono presentare un rischio maggiore di complicanze.

Durante il trattamento con deferasirox, si sono verificati casi di tubulopatia renale. La maggior parte di questi pazienti era costituita da bambini e adolescenti affetti da beta-talassemia e con un livello di ferritina sierica <1500 microgrammi/l.

Se si verificano anomalie nei livelli dei marcatori della funzione renale tubulare e/o se clinicamente indicato, si può prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Durante il trattamento con deferasirox, si sono verificati casi di necrosi tubulare.

Successivamente all'introduzione sul mercato, durante il trattamento con deferasirox è stata osservata la comparsa di acidosi metabolica. La maggior parte di questi pazienti presentava insufficienza renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota. In queste popolazioni di pazienti, l'equilibrio acido-base deve essere controllato secondo indicazione clinica. Nei pazienti che sviluppano un'acidosi metabolica, è necessario considerare un'interruzione del trattamento con deferasirox.

I pazienti con diarrea o vomito devono essere idratati adeguatamente.

Nei pazienti adulti, la dose giornaliera di deferasirox può essere ridotta di 7 mg/kg se due misurazioni consecutive indicano un aumento non progressivo della creatinina sierica pari a >33% sopra alla media delle due misurazioni prima dell'inizio della terapia, a meno che tale aumento non sia dovuto ad altre cause (vedere «Posologia/impiego»). Nei bambini e negli adolescenti, la dose deve essere ridotta di 7 mg/kg se la creatinina sierica supera il limite superiore correlato all'età in due misurazioni consecutive.

È importante notare come l'11% dei pazienti negli studi clinici abbia dovuto effettuare tali aggiustamenti posologici a causa dell'aumento della creatinina. Nella maggior parte dei pazienti che hanno dovuto ridurre la dose, il valore della creatinina sierica non è tornato al valore basale. Nel 60% dei pazienti con una riduzione della dose il valore della creatinina sierica è rimasto incrementato del 33%, senza ulteriori aumenti.

Se l'aumento della creatinina sierica è progressivo, la terapia con deferasirox deve essere interrotta. Il trattamento con deferasirox deve essere interrotto anche se la creatinina sierica rimane elevata oltre il 33% o se la clearance della creatinina scende al di sotto del range di normalità correlato all'età. La ripresa del trattamento dipende dalla situazione clinica individuale.

Fegato

Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), l'impiego di deferasirox non è consigliabile.

Nei pazienti trattati con deferasirox è stato osservato un aumento dei valori epatici. Il trattamento con deferasirox è stato iniziato solo in pazienti le cui transaminasi epatiche erano elevate a non più di 5 volte il limite superiore del range di normalità prima di iniziare il trattamento. La farmacocinetica di deferasirox non è stata influenzata da tali livelli di transaminasi. Deferasirox viene principalmente escreto attraverso la glucuronidazione e viene metabolizzato in misura minima (circa l'8%) dagli enzimi ossidativi del citocromo P450 (vedere «Farmacocinetica»).

Con frequenza non comune (0.3%), negli studi clinici sono stati osservati aumenti delle transaminasi indicativi di epatite di oltre 10 volte il limite superiore del range di normalità. Successivamente all'immissione in commercio di deferasirox, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali con esito letale.

Nei pazienti trattati con deferasirox, in particolare nei bambini, possono manifestarsi forme gravi accompagnate da alterazioni dello stato di coscienza in ambito di una encefalopatia iperammoniemica. Nei pazienti che, durante il trattamento con deferasirox, sviluppano alterazioni non chiare dello stato mentale si consiglia di tenere conto di una encefalopatia iperammoniemica e di determinare i valori di ammoniaca. Nei pazienti che soffrono di perdita di fluidi (ad es. diarrea o vomito), in particolare nei bambini con patologia acuta, prestare attenzione a una sufficiente assunzione di liquidi.

La maggior parte dei casi di insufficienza epatica si è verificata in pazienti con comorbidità significative, comprese epatopatologie croniche preesistenti (incluse cirrosi epatica ed epatite C) nonché insufficienza multiorgano. Il ruolo di deferasirox quale fattore coadiuvante o rafforzante non può essere escluso (v. «Effetti indesiderati»).

Le transaminasi sieriche, la bilirubina e la fosfatasi alcalina devono essere controllate prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento e successivamente ogni mese. In presenza di un aumento persistente e progressivo delle transaminasi sieriche che non può essere attribuito ad altre cause, deferasirox deve essere interrotto. Una volta chiarita la causa dei risultati anomali della funzionalità epatica o in seguito alla loro normalizzazione, è possibile prendere in considerazione un cauto riavvio del trattamento con deferasirox a una dose più bassa e un aumento graduale della dose.

Tabella 3: Riassunto del monitoraggio consigliato per la sicurezza

Tratto gastrointestinale

Durante il trattamento con deferasirox possono verificarsi irritazioni gastrointestinali. Nei pazienti trattati con deferasirox, compresi bambini e adolescenti, sono stati osservati episodi di ulcere ed emorragie a carico del tratto gastrointestinale superiore. I casi di emorragia gastrointestinale fatale osservati sono rari, in particolare nei pazienti anziani affetti da neoplasia ematologica in stadio avanzato e/o una bassa conta piastrinica. In alcuni pazienti sono stati osservati casi di ulcera multipla (vedere «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con deferasirox, i medici e i pazienti devono prestare particolare attenzione ai sintomi di emorragie e ulcere gastrointestinali. In caso di ulcera o emorragia gastrointestinale è necessario sospendere il trattamento con deferasirox e avviare prontamente ulteriori valutazioni e un trattamento adeguato. Sono stati segnalati episodi di ulcere con complicanze di perforazione gastrointestinale (incluso esito fatale). Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave con o senza alterazioni biliari sottostanti documentate.

Prestare cautela nei pazienti che assumono deferasirox in combinazione con medicamenti con potenziale ulcerogeno noto, come FANS, corticosteroidi o bifosfonati orali, in pazienti trattati con anticoagulanti e in pazienti con conta piastrinica <50 x 10⁹/l (vedere «Interazioni»).

Cute

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee da farmaco (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e strettamente monitorati. Se si sospetta la presenza di SCAR, deferasirox deve essere sospeso immediatamente e non deve più essere nuovamente somministrato.

Sono stati segnalati rari casi di eritema multiforme durante il trattamento con deferasirox.

Durante il trattamento con deferasirox, possono verificarsi eruzioni cutanee. In caso di eruzione cutanea da lieve a moderata, il trattamento con deferasirox può essere continuato senza un adeguamento della dose in quanto l'eruzione scompare spesso spontaneamente. Un'eruzione cutanea grave può richiedere l'interruzione del trattamento. Dopo che l'eruzione si è risolta, il trattamento con deferasirox può essere ripreso a una dose più bassa con un aumento graduale della dose.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema), nella maggior parte dei casi con insorgenza entro il primo mese di trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni gravi devono essere adottate le normali misure mediche appropriate e il trattamento con deferasirox deve essere interrotto. A causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere riutilizzato in pazienti che hanno mostrato reazioni di ipersensibilità a deferasirox.

Occhi e orecchie

Durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell'udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare esami uditivi e oculistici, inclusa la fondoscopia, prima di iniziare il trattamento con deferasirox e successivamente a intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi, può essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Disturbi ematologici

Successivamente all'introduzione sul mercato (su segnalazione spontanea così come in base ai risultati degli studi clinici), durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati casi di citopenie (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava patologie ematologiche preesistenti, che possono essere associate a insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, la correlazione tra tali eventi e il trattamento con deferasirox è incerta. Secondo la gestione clinica standard di questi disturbi ematologici, i pazienti devono sottoporsi a regolari esami del sangue periferico. Nei pazienti che sviluppano citopenia inspiegabile, è necessario considerare l'interruzione del trattamento con deferasirox. La ripresa del trattamento con deferasirox può essere considerata se la causa della citopenia è stata chiarita e se è possibile escludere con certezza sufficiente la correlazione con deferasirox.

Misure precauzionali generali

Come in caso di trattamento con altri chelanti del ferro, il rischio di tossicità di deferasirox può aumentare se viene somministrata una dose elevata nei pazienti con carico di ferro ridotto o che presentano solamente un lieve aumento dei livelli di ferritina sierica.

Si raccomanda un controllo mensile della ferritina sierica, per valutare la risposta del paziente alla terapia e per evitare una chelazione eccessiva. Durante le fasi di trattamento ad alte dosi e quando il livello di ferritina sierica è vicino all'intervallo di riferimento, si raccomanda un controllo più attento del livello di ferritina sierica così come della funzionalità epatica e di quella renale. A tal riguardo, è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose per evitare una chelazione eccessiva (vedere «Posologia/impiego»).

Come misura precauzionale generale, il peso corporeo e la crescita lineare nei pazienti pediatrici devono essere monitorati a intervalli regolari (ogni 12 mesi). Nel corso di un follow-up di 5 anni di bambini in studi clinici, deferasirox non era associato a ritardo nella crescita con la formulazione come compressa dispersibile.

L'incidenza della crisi falciforme rispetto ai pazienti non trattati con terapia chelante è attualmente sconosciuta.

Deferasirox non è stato studiato in pazienti con sovraccarico di alluminio e non deve essere usato per questa indicazione.

Deferasirox non deve essere combinato con altri chelanti del ferro, a meno che ciò non sia ritenuto necessario dal medico dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile escludere un aumento del rischio di effetti indesiderati in caso di somministrazione concomitante di deferasirox con altri chelanti.

Deferasirox Accord contiene di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Deferasirox Accord contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

La somministrazione concomitante di deferasirox e antiacidi contenenti alluminio non è stata studiata sistematicamente. Nonostante deferasirox abbia un'affinità inferiore per l'alluminio rispetto al ferro, evitare l'assunzione di deferasirox compresse rivestite con film e antiacidi contenenti alluminio nell'arco di 2 ore.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox e midazolam (un substrato del CYP3A4) ha determinato una riduzione del 17% dell'esposizione a midazolam. Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto, si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a sostanze metabolizzate attraverso il CYP3A4 (ad es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali) data la possibile riduzione della loro efficacia.

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg) e rifampicina (dose ripetuta di 600 mg/die), potente induttore dell'UDP-glucuronosil-transferasi (UGT), ha determinato una diminuzione dell'esposizione di deferasirox del 44% (IC 90%: 37%–51%). Pertanto, l'uso concomitante di deferasirox con potenti induttori dell'enzima UGT (ad es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) può portare ad una riduzione dell'efficacia di deferasirox e, in base alla risposta alla terapia, è necessario considerare un adeguamento della dose di deferasirox.

La C_max di deferasirox compresse rivestite con film è risultata moderatamente elevata (29%) se assunta con un pasto ricco di grassi. Deferasirox può essere assunto a stomaco vuoto oppure dopo un pasto leggero (vedere «Farmacocinetica»).

L'inibizione del riassorbimento da parte della colestiramina riduce l'esposizione di deferasirox del 45%.

In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (dose ripetuta di 30 mg/kg) e repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0.5 mg, ha determinato un aumento dell'AUC e della C_max di repaglinide rispettivamente del 131% (IC 90%: 103%–164%) e del 62% (IC 90%: 42%–84%). In caso di somministrazione concomitante di deferasirox con repaglinide, è necessario un attento monitoraggio dei livelli di glucosio. Prestare cautela in caso di combinazione di deferasirox con altri substrati del CYP2C8 come ad es. paclitaxel.

In uno studio su volontari adulti sani, la somministrazione concomitante di deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (dose ripetuta di 30 mg/kg/die) e teofillina, substrato del CYP1A2, somministrata alla dose singola di 120 mg, ha determinato un aumento dell'AUC di teofillina dell'84% (IC 90%: 73%–95%). In caso di somministrazione concomitante di deferasirox con teofillina, è necessario monitorare i livelli di teofillina e prendere in considerazione una riduzione della dose di quest'ultima. Sono possibili interazioni di deferasirox con altri substrati del CYP1A2.

Interazioni con busulfan

Sulla base di casi segnalati in letteratura, la somministrazione concomitante di deferasirox e busulfan ha determinato un aumento dell'esposizione al busulfan (AUC). L'aumento dell'AUC è compreso tra il 40% e il 150%. Il meccanismo di interazione non è chiaro. In caso di somministrazione concomitante di deferasirox e busulfan, prestare cautela e monitorare la concentrazione di busulfan nel sangue.

Non è stata dimostrata alcuna interazione tra deferasirox e digossina.

La somministrazione concomitante di deferasirox e vitamina C non è stata studiata sistematicamente.

Le interazioni tra deferasirox e mezzi di contrasto al gallio non sono state studiate. È noto che i risultati degli studi di imaging con gallio-67 possono essere distorti da parte del chelante del ferro deferoxamina a causa della chelazione del gallio-67. Si consiglia di interrompere il trattamento con deferasirox almeno 5 giorni prima di una scintigrafia con gallio-67.

La somministrazione concomitante di deferasirox e medicamenti con potenziale ulcerogeno noto come FANS, corticosteroidi o bifosfonati orali e la somministrazione in pazienti in trattamento con anticoagulanti possono aumentare il rischio di irritazioni gastrointestinali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici controllati per l'utilizzo di deferasirox in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato alcuni effetti tossici sulla funzionalità riproduttiva a dosi tossiche per la madre. Per questi motivi, si raccomanda di usare deferasirox in gravidanza solo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Negli studi sugli animali è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se nell'uomo deferasirox venga escreto nel latte materno. Durante l'assunzione di deferasirox l'allattamento non è consigliato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che avvertono capogiri, effetto collaterale non comune, devono prestare attenzione durante la guida di un veicolo o l'utilizzo di macchine (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Fra gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento a lungo termine di adulti e bambini con deferasirox, sono stati riportati disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) in circa il 26% dei pazienti ed episodi di reazione cutanea in circa il 7% dei pazienti. Queste reazioni sono dose-dipendenti, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e in di solito regrediscono con l'avanzare del trattamento con deferasirox. In circa il 36% dei pazienti si è verificato un leggero aumento non progressivo della creatinina sierica, benché nella maggior parte dei casi sia rimasta entro l'intervallo di normalità. Tale aumento è dose-dipendente, spesso regredisce in maniera spontanea e talvolta diminuisce con la riduzione della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In circa il 2% dei pazienti è stato osservato un aumento delle transaminasi epatiche. Tale aumento non era dose-dipendente e la maggior parte di questi pazienti presentava livelli elevati di transaminasi già prima di iniziare il trattamento con deferasirox. Con frequenza non comune si è verificato un aumento delle transaminasi indicativo di epatite di più di 10 volte il limite superiore del range di normalità (0.3%). Successivamente all'introduzione sul mercato di deferasirox, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica si è verificata in pazienti con comorbidità significative, tra cui cirrosi epatica e insufficienza multiorgano, e in alcuni casi è stato segnalato un esito fatale.

Come con altri chelanti del ferro, nei pazienti trattati con deferasirox sono stati osservati con frequenza non comune ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio osservazionale della durata di 5 anni, deferasirox è stato somministrato in 267 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (all'inizio dello studio) con sovraccarico di ferro dovuto trasfusione-dipendente. Non sono stati osservati risultati di sicurezza precedentemente non noti riguardanti eventi avversi (AE) o anomalie nei test di laboratorio. Gli eventi avversi più osservati con frequenza più comune che si sospettano essere correlati al medicamento sperimentale sono stati un aumento dei valori di ALT/GPT (21.1%), un aumento dei valori di AST/GOT (11.9%), vomito (5.4%), reazione cutanea (5.0%), creatinina sierica aumentata (3.8%), dolore addominale (3.1%) e diarrea (1.9%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati negli studi clinici successivi al trattamento con deferasirox. Gli effetti collaterali sono elencati seguendo un ordine di frequenza decrescente: molto comune (≥1 /10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati da studi clinici

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini.

Patologie dell'occhio

Non comune: cataratta, maculopatia.

Raro: neurite ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia.

Non comune: emorragie gastrointestinali, ulcera gastrica (incluse ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite, dolore laringeo, pancreatite acuta.

Raro: esofagite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: epatite, colelitiasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: disturbi della pigmentazione.

Raro: eritema multiforme, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, creatinina sierica aumentata (> ULN ma <2 x ULN).

Non comune: nefropatia tubulare (Sindrome di Fanconi).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: piressia, edema, stanchezza.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Gli effetti indesiderati riportati derivano da segnalazioni spontanee e pertanto non è sempre possibile determinare con precisione la frequenza o la relazione causale con il trattamento.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Successivamente all'introduzione sul mercato, durante il trattamento con deferasirox sono stati segnalati casi di citopenie, incluse neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia, così come casi di anemia (su segnalazione spontanea così come in base ai risultati degli studi clinici). Nella maggior parte di questi pazienti si erano già manifestati disturbi ematologici, spesso associati a insufficienza del midollo osseo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Tuttavia, la correlazione tra tali eventi e il trattamento con deferasirox è incerta.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria).

Disturbi gastrointestinali

Perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sindrome di Stevens-Johnson, vasculite da ipersensibilità, orticaria, alopecia, necrolisi epidermica tossica.

Patologie renali e urinarie

Necrosi tubulare renale.

Sono stati descritti casi di insufficienza renale acuta, talvolta con esito letale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Durante il trattamento con deferasirox sono stati riportati casi di acidosi metabolica, principalmente in pazienti con insufficienza renale, nefropatia tubulare (sindrome di Fanconi) o diarrea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Durante il trattamento con deferasirox, si sono verificati casi di tubulopatia renale. La maggior parte di questi pazienti era costituita da bambini e adolescenti affetti da beta-talassemia e con un livello di ferritina sierica <1500 microgrammi/l.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In soggetti sani, sono state tollerate dosi singole fino a 40 mg/kg di deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile (equivalenti a una dose da 28 mg/kg di deferasirox).

Segni e sintomi

I segni precoci di un sovradosaggio acuto sono effetti gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono state segnalate patologie al fegato e ai reni, inclusi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina, i quali sono diminuiti dopo l'interruzione della terapia. Una singola dose somministrata erroneamente di 90 mg/kg ha causato la sindrome di Fanconi che è scomparsa dopo il trattamento.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per deferasirox. Possono essere indicate misure terapeutiche standard per il sovradosaggio (ad es. induzione del vomito o lavanda gastrica) così come un trattamento sintomatico, purché opportuni dal punto di vista medico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AC03

Meccanismo d'azione

Deferasirox è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro (III). Si tratta di un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1.

Farmacodinamica

Deferasirox favorisce l'escrezione del ferro attraverso la bile. Deferasirox presenta una bassa affinità per l'alluminio e un'affinità ancora minore per zinco e rame. Deferasirox ha avuto esito simile nei pazienti con emosiderosi trasfusionale in varie condizioni di base, quali beta-talassemia, anemia falciforme, sindrome mielodisplastica e anemia di Diamond-Blackfan.

Efficacia clinica

Gli studi clinici sull'efficacia sono stati eseguiti con deferasirox compresse dispersibili. Nei pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia e trasfusioni frequenti, la somministrazione giornaliera di deferasirox compresse dispersibili a dosi da 20 e 30 mg/kg ha comportato una diminuzione del ferro corporeo totale nell'arco di un anno, misurata in base alla concentrazione di ferro nel fegato, con una diminuzione media di 0.4 e 8.9 mg Fe/g di fegato (peso secco da biopsia) e una diminuzione media della ferritina sierica pari a 36 e 926 μg/l, rispettivamente. Il quoziente dell'escrezione di ferro: l'apporto di ferro era 1.02 (bilancio di ferro netto) e 1.67 (eliminazione di ferro netta). L'andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia.

Nei pazienti con sovraccarico di ferro (ferro epatico elevato) e normale funzione cardiaca all'inizio dello studio (114 pazienti con siderosi cardiaca), la concentrazione di ferro nel cuore (misurato in T2 con TRM) si è ridotta dopo un trattamento di 1 anno ed è diminuita continuamente durante il trattamento di 3 anni con compresse dispersibili di deferasirox.

Nei pazienti con talassemia non trasfusione-dipendente e sovraccarico di ferro, il trattamento con deferasirox compresse dispersibili alla dose da 10 mg/kg/die durante un anno ha ridotto la concentrazione media di ferro epatico di 3.80 mg Fe/g di peso secco (LIC) rispetto al basale, mentre nei pazienti trattati con placebo è stato osservato un aumento di 0.38 mg Fe/g di peso secco. È stata inoltre osservata una riduzione della ferritina sierica media di 222 µg/l.

In uno studio di valutazione della sicurezza di deferasirox compresse rivestite con film e compresse dispersibili, sono stati trattati 173 pazienti adulti e pediatrici affetti da talassemia trasfusione-dipendente o da sindrome mielodisplastica per un periodo di 24 settimane. È stato osservato un profilo di sicurezza simile tra le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili.

È stato condotto uno studio randomizzato controllato con placebo che ha coinvolto 225 pazienti con SMD (rischio basso/rischio intermedio 1) e sovraccarico di ferro trasfusione-dipendente. Di questi pazienti, 149 sono stati trattati con deferasirox e 76 hanno ricevuto placebo. I risultati dello studio [hazard ratio 0.64 (IC 95%: 0.42, 0.96)] indicano che deferasirox ha un'influenza positiva sulla sopravvivenza libera da eventi (EFS) (L'EFS era un endpoint combinato definito come morte, peggioramento della funzionalità cardiaca, ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca congestizia, compromissione della funzionalità epatica, cirrosi epatica o progressione alla leucemia acuta, a seconda dell'evento che si verificava per primo).

Farmacocinetica

Assorbimento

Le compresse rivestite con film di deferasirox sono una formulazione aggiustata per la dose di deferasirox con una biodisponibilità maggiore del 36% rispetto a deferasirox nella formulazione come compressa dispersibile. In seguito all'aggiustamento del dosaggio, la formulazione come compressa rivestita con film (dose da 360 mg) era equivalente alle compresse dispersibili di deferasirox (dose da 500 mg) rispetto alla media dell'area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche nel tempo in condizioni di digiuno. La C_max è risultata aumentata del 30% (IC 90%: 20.3%–40.0%), anche se l'analisi di esposizione/efficacia non ha rivelato alcun effetto clinicamente rilevante di tale aumento.

Deferasirox (formulazione compresse dispersibili) viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano da 1.5 a 4 ore circa per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (t_max). La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox (formulazione compresse dispersibili) è di circa il 70% rispetto a una dose per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta della formulazione compresse rivestite con film non è stata determinata. La biodisponibilità di deferasirox con formulazione compresse rivestite con film è risultata superiore del 36% rispetto a quella delle compresse dispersibili.

Uno studio degli effetti del cibo sulla somministrazione delle compresse rivestite con film in volontari sani in condizioni di digiuno e dopo un pasto a basso contenuto di grassi (contenuto di grassi <10% delle calorie) o ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi >50% delle calorie), ha mostrato che l'AUC e la C_max diminuiscono leggermente dopo un pasto a basso contenuto di grassi (rispettivamente dell'11% e del 16%). Dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, l'AUC e la C_max hanno presentato un aumento (rispettivamente del 18% e del 29%). L'aumento della C_max a causa del cambiamento di formulazione e per effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi può essere additivo. Pertanto, si raccomanda di assumere deferasirox compresse rivestite con film a stomaco vuoto o con un pasto leggero.

Distribuzione

Deferasirox si lega altamente (99%) alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all'albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.

Metabolismo

La glucuronidazione con successiva escrezione biliare è la via metabolica principale per deferasirox. Il principio attivo è principalmente glucuronidato tramite UGT1A1 e, in misura minore, tramite UGT1A3. Il metabolismo (ossidativo) di deferasirox catalizzato dal CYP450 è ridotto. È probabile che si verifichi la deconiugazione dei glucuronidati nell'intestino con successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico). In uno studio su volontari sani, la somministrazione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una diminuzione dell'esposizione di deferasirox (AUC) del 45%.

Eliminazione

Deferasirox e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci (84% della dose). L'escrezione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose, 6% come deferasirox idrossilato). L'emivita di eliminazione terminale (t_½) varia da 8 a 16 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di deferasirox non è proporzionale alla dose.

Allo stato di equilibrio dinamico, non sono stati raccolti dati su deferasirox compresse rivestite con film in merito alla proporzionalità alla dose. Tuttavia, il fattore di accumulo da 1.3 a 2.3 è applicabile anche alle compresse rivestite con film, poiché la differenza tra deferasirox compresse dispersibili e deferasirox compresse rivestite con film è limitata alla fase di assorbimento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica e disfunzioni renali

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.

L'AUC media di deferasirox è aumentata del 16% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh A) e del 76% nei soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh B) in confronto a 6 soggetti con normale funzionalità epatica.

Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata, la C_max media di deferasirox è aumentata del 22% rispetto alla C_max in soggetti con normale funzionalità epatica. Gli effetti della compromissione della funzionalità epatica grave (Child-Pugh C) sono stati valutati solo in un paziente.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti anziani (di età pari o superiore ai 65 anni).

Bambini e adolescenti

L'esposizione complessiva degli adolescenti (dai 12 ai 18 anni) e dei bambini (dai 2 agli 11 anni) a deferasirox, dopo somministrazioni singole e ripetute, è stata inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti. Nei bambini di età sotto i 6 anni, l'esposizione è stata inferiore di circa il 50% rispetto a quella degli adulti.

Le persone di sesso femminile presentavano una clearance apparente di deferasirox non clinicamente rivelante rispetto alle persone di sesso maschile.

Dati preclinici

Le evidenze principali del trattamento a lunga durata sono state tossicità renale, alterazioni dei dotti biliari e opacità del cristallino (cataratta). Evidenze simili sono state osservate in animali neonati e giovani.

I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) o positivi (screen V79). Deferasirox in dosi letali ha causato la formazione di micronuclei in vivo nel midollo osseo in ratti privi di carico di ferro. Tuttavia, nei ratti con carico di ferro, tali effetti citotossici non sono stati osservati nel fegato o nel midollo osseo. Deferasirox non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di 2 anni e nei topi eterozigoti p53+/- transgenici in uno studio della durata di 6 mesi.

Il potenziale di tossicità per la riproduzione è stato valutato nel ratto e nel coniglio. Deferasirox non è risultato teratogeno ma, a dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non sovraccaricata di ferro, ha causato un aumento della frequenza di alterazioni scheletriche e nati morti nel ratto. Deferasirox non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67517 (Swissmedic).

Confezioni

Deferasirox Accord 90 mg: confezioni da 30 e 90 compresse rivestite con film [B]

Deferasirox Accord 180 mg: confezioni da 30 e 90 compresse rivestite con film [B]

Deferasirox Accord 360 mg: confezioni da 30 e 90 compresse rivestite con film [B]

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Maggio 2021.