AIPS - Einzelabfrage

Deferasirox Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Deferasiroxum.

Hilfsstoffe

Filmtablette zu 90 mg: Lactosum monohydricum 27 mg, Natrium 0.55 mg.

Filmtablette zu 180 mg: Lactosum monohydricum 54 mg, Natrium 1.1 mg.

Filmtablette zu 360 mg: Lactosum monohydricum 108 mg, Natrium 2.2 mg.

Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Poloxamerum 188, Povidonum K 30, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras, Ricini oleum hydrogenatum, Hypromellosum (E464), Titani dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 90 mg, 180 mg, 360 mg Deferasirox.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der transfusionsbedingten Hämosiderose.

Behandlung von chronischer Eisenüberladung, die eine Chelattherapie erfordert, bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie ab 10 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Dosisanpassung/Titration

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die Dosis von Deferasirox bei Bedarf alle 3 bis 6 Monate entsprechend der Entwicklung des Serumferritins anzupassen. Die Dosisanpassung kann in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg erfolgen und ist individuell auf das Ansprechen des Patienten und die therapeutischen Ziele (Erhaltung oder Reduktion der Eisenbelastung) abzustimmen. Bei Patienten, die mit einer Dosis von 21 mg/kg nur unzureichend eingestellt sind (z.B. Serumferritinspiegel persistierend über 2500 µg/l und keine Tendenz zur Reduktion zeigend), können Dosen von bis zu 28 mg/kg/d in Erwägung gezogen werden. Eine Dosierung über 28 mg/kg/d wird nicht empfohlen, da man nur über limitierte Erfahrung mit Dosen über 28 mg/kg/d verfügt.

Bei Patienten, deren Serumferritinspiegel den Zielwert erreicht hat (i.a. zwischen 500 und 1000 µg/l), sollten Dosisreduzierungen in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg in Erwägung gezogen werden, um die Serumferritinspiegel im Zielbereich zu halten und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fällt das Serumferritin durchgängig auf Werte unter 500 µg/l, sollte ein Unterbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Deferasirox erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und wenn verfügbar, das LIC alle 6 Monate zu kontrollieren. Während der Behandlung sollte alle 3 bis 6 Monate eine Dosiserhöhung in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg erwogen werden, sofern die LIC des Patienten ≥7 mg Fe/g Trockengewicht beträgt oder das Serumferritin durchgängig bei >2000 µg/l liegt und kein Trend nach unten erkennbar ist und sofern der Patient das Arzneimittel gut verträgt. Eine Dosierung über 14 mg/kg wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämiesyndromen keine Erfahrungen mit höheren Dosen vorliegen.

Bei Patienten ohne Bestimmung der LIC und bei denen das Serumferritin bei ≤2000 µg/l liegt, sollte die Dosis nicht mehr als 7 mg/kg betragen.

Bei Patienten, bei denen die Dosis auf >7 mg/kg erhöht wurde, wird eine Dosisreduktion auf nicht mehr als 7 mg/kg empfohlen, wenn die LIC <7 mg Fe/g Trockengewicht oder das Serumferritin ≤2000 µg/l beträgt.

Sobald ein zufriedenstellender Eisenspiegel im Körper erreicht ist (LIC <3 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin <300 µg/l), sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Behandlung sollte dann wieder aufgenommen werden, wenn durch klinische Überwachung nachgewiesen wird, dass eine chronische Eisenüberladung vorliegt.

Therapieeinleitung

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Die empfohlene Anfangsdosis Deferasirox ist einmal täglich 14 mg/kg Körpergewicht.

Eine Anfangsdosis von 21 mg/kg/Tag kann für Patienten in Erwägung gezogen werden, die mehr als 14 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. mehr als 4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen eine Reduktion der bestehenden Eisenüberladung angestrebt wird.

Eine Anfangsdosis von 7 mg/kg/Tag kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die weniger als 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. weniger als 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen das Körpereisen weder weiter ansteigen noch abnehmen soll. Bei Patienten, die bereits gut auf eine Behandlung mit Deferoxamin eingestellt sind, könnte eine Anfangsdosis Deferasirox in Erwägung gezogen werden, die numerisch einem Drittel der Deferoxamin-Dosis entspricht (z.B. könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder äquivalent] erhält, auf eine Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag Deferasirox umgestellt werden).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie

Die empfohlene Anfangsdosis von Deferasirox ist einmal täglich 7 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Übliche Dosierung

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Es wird empfohlen, die Therapie mit Deferasirox nach der Transfusion von ca. 20 Einheiten (etwa 100 ml/kg) Erythrozytenkonzentrat zu beginnen oder wenn die klinische Überwachung Hinweise auf eine chronische Eisenüberladung ergibt (z.B. Serumferritin >1'000 µg/l). Die Dosis (in mg/kg) ist zu berechnen und auf die nächste ganze Tablettengrösse zu runden.

Die Ziele der Eisenchelattherapie bestehen in der Entfernung der Eisenmenge, die transfundiert wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Eisenüberladung. Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen.

Deferasirox Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox dispergierbare Tabletten unterziehen und auf Deferasirox Filmtabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox Filmtabletten um 30% niedriger sein als die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten und auf die nächste ganze Tablette gerundet werden.

Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Dosierungsvergleich zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten (transfusionsbedingte Eisenüberladung)

Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox Filmtabletten unterziehen und die auf Deferasirox dispergierbare Tabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten um 40% höher sein als die Dosis von Deferasirox Filmtabletten und auf die nächste ganze dispergierbare Tablette gerundet werden.

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie

Eine Chelattherapie sollte nur begonnen werden, wenn nachweislich eine Eisenüberladung vorliegt (Lebereisenkonzentration [LIC] ≥5 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin durchgängig >800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung der Eisenüberladung und sollte wenn immer verfügbar angewendet werden. Bei Patienten ohne LIC-Bestimmung ist während der Chelattherapie Vorsicht geboten, um das Risiko einer Überchelatierung zu minimieren.

Deferasirox Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox dispergierbare Tabletten unterziehen und die auf Deferasirox Filmtabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox Filmtabletten um 30% niedriger sein als die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten und auf die nächste ganze Tablette gerundet werden.

Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Dosierungsvergleich zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten (NTDT)

Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox Filmtabletten unterziehen und die auf Deferasirox dispergierbare Tabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten um 40% höher sein als die Dosis von Deferasirox Filmtabletten und auf die nächste ganze dispergierbare Tablette gerundet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf ungefähr 50% reduziert werden. Deferasirox sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden.

Die Leberfunktion sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Deferasirox wurde bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht. Deferasirox muss bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Niereninsuffizienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min gelten dieselben Anfangsdosen wie oben. Für Verlaufskontrolle und Dosisanpassung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ältere Patienten

Keine spezielle Dosisempfehlung. In klinischen Studien entwickelten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten und sollten daher aufmerksam auf Nebenwirkungen beobachtet werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen könnten.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern <10 Jahren mit Thalässamie ohne Transfusionsbedürfnis liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung vor.

Bei transfusionsbedingter Eisenüberladung ist folgendes bei Kindern <6 Jahren zu berücksichtigen:

Bei Kindern von 2-<6 Jahren ist die Exposition niedriger als bei Erwachsenen. Daher sind ev. höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich. Die Anfangsdosis sollte jedoch die gleiche sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von einer individuellen Dosistitration.

Bei Kindern <2 Jahren liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Deferasirox vor, daher wird die Behandlung hier nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu kontrollieren, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Wasser einzunehmen.

Bei Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, kann Deferasirox Accord verabreicht werden, indem man die Filmtabletten zerkleinert und die volle Dosis auf weiche Lebensmittel (z.B. Joghurt oder Apfelmus) sprenkelt. Die Dosis sollte sofort und vollständig eingenommen und nicht für zukünftige Verwendung aufbewahrt werden.

Deferasirox Accord ist einmal täglich, vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit, einzunehmen. Es kann auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Kreatinin-Clearance <60 ml/min.

Patienten mit Hochrisiko-MDS (myelodysplastisches Syndrom) und Patienten mit anderen hämatologischen und nicht-hämatologischen Tumorkrankheiten, die aufgrund des raschen Fortschreitens ihrer Krankheit voraussichtlich nicht von einer Chelattherapie profitieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit MDS (myelodysplastischem Syndrom) und bei älteren Patienten sind Ereignisse wie Nierenversagen, potentiell fatale Magen-Darm-Blutungen und Todesfälle häufiger aufgetreten als bei jüngeren Patienten unter Deferasirox. Da diese Ereignisse bei den erwähnten Patienten öfter auftreten als bei jüngeren Patienten, ist es schwierig, auf eine Ursache von Deferasirox zu schliessen. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis bei diesen Patienten soll vor Beginn der Therapie mit einem Chelatbildner sorgfältig bedacht werden. Gemäss MDS-Richtlinien ist eine Fe-Chelator-Therapie nur bei Patienten mit regelmässigem Transfusionsbedarf und niedrigerem MDS-Risiko, die eine Lebenserwartung von über 1 Jahr haben, empfohlen.

Bei Patienten mit angeborenen Störungen der Glukuronidierung ist Deferasirox Accord mit Vorsicht anzuwenden.

Niere

Während klinischer Studien wurde bei einem Teil der mit Deferasirox behandelten Patienten ein dosisabhängiger Anstieg des Serumkreatinins beobachtet. In einer solchen klinischen Studie wurde bei 38% der Patienten unter Deferasirox und bei 14% der Patienten unter Deferoxamin ein Anstieg des Serumkreatinins von >33% an zwei aufeinander folgenden Messungen festgestellt. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von akutem (auch Dialyse-pflichtigem) Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, berichtet.

In den Fällen mit tödlichem Verlauf kann ein Zusammenhang zwischen Deferasirox und der Nierenfunktionsstörung zwar nicht vollständig ausgeschlossen werden, allerdings ist der fatale Ausgang bei diesen schwerkranken Patienten wahrscheinlich Folge der zugrunde liegenden Erkrankungen. Die Tatsache, dass es nach Abbruch der Behandlung in den meisten der nicht tödlich verlaufenden Fälle zu einer Verbesserung der Nierenfunktion kam, weist auf eine Beteiligung von Deferasirox bei dem akuten Nierenversagen hin.

Es wird empfohlen, das Serumkreatinin und/oder die Kreatinin-Clearance vor Einleitung der Therapie zweimal zu bestimmen. Während des ersten Monats der Behandlung oder nach Modifikationen der Behandlung sollte das Serumkreatinin wöchentlich, danach monatlich kontrolliert werden. Auf Proteinurie sollte monatlich getestet werden. Patienten mit bestehender Nierenerkrankung oder Patienten mit Medikamenten, welche die Nierenfunktion einschränken können, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko aufweisen.

Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1500 Mikrogramm/l.

Wenn Auffälligkeiten bei den Spiegeln der Marker für die tubuläre Nierenfunktion auftreten und/oder bei entsprechender klinischer Indikation kann eine Dosisreduktion oder ein Unterbruch der Therapie in Betracht gezogen werden.

Es sind Fälle von renaler tubulärer Nekrose unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten.

Unter Behandlung mit Deferasirox wurde nach Markteinführung über das Auftreten von metabolischer Azidose berichtet. Die Mehrzahl dieser Patienten hatten Niereninsuffizienz, renale Tubulopathie (Fanconi-Syndrom), Diarrhö oder Zustände, in denen ein Ungleichgewicht des Säure-Basen-Haushalts als bekannte Komplikation auftreten kann. Bei diesen Patientengruppen sollte der Säure-Basen-Haushalt wenn klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei Patienten, welche eine metabolische Azidose entwickeln, sollte ein Unterbruch der Deferasirox-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen muss auf eine ausreichende Hydrierung geachtet werden.

Bei erwachsenen Patienten kann die Tagesdosis von Deferasirox um 7 mg/kg reduziert werden, wenn an zwei aufeinander folgenden Messungen ein nicht-progressiver Anstieg des Serumkreatinins um >33% über dem Mittel der beiden Messungen vor Therapiebeginn festgestellt wird, sofern sich dieser Anstieg nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt. (s. «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen sollte die Dosis um 7 mg/kg reduziert werden, wenn das Serumkreatinin an zwei aufeinander folgenden Messungen über den altersentsprechenden oberen Normwert steigt.

Zu beachten ist, dass in klinischen Studien bei 11% der Patienten solche Dosisanpassungen auf Grund eines Kreatininanstiegs vorgenommen werden mussten. Bei den meisten Patienten, in denen die Dosis reduziert werden musste, ging der Serumkreatininwert nicht auf den Ausgangswert zurück. Bei 60% der Patienten mit einer Dosisreduktion blieb der Serumkreatininwert um >33% erhöht, ohne weitere Zunahme.

Ist der Anstieg des Serumkreatinins progressiv, sollte die Therapie mit Deferasirox unterbrochen werden. Ebenfalls unterbrochen werden sollte die Therapie mit Deferasirox, wenn das Serumkreatinin über 33% erhöht bleibt, oder wenn die Kreatinin- Clearance unter den altersentsprechenden Normbereich fällt. Die Wiederaufnahme richtet sich nach der individuellen klinischen Situation.

Leber

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist Deferasirox nicht empfohlen.

Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden erhöhte Leberwerte beobachtet. Die Behandlung mit Deferasirox wurde nur bei Patienten begonnen, deren Lebertransaminasen vor Behandlungsbeginn auf nicht mehr als den 5-fachen oberen Normalwert erhöht waren. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch solche Transaminasespiegel nicht beeinflusst. Deferasirox wird hauptsächlich durch Glukuronidierung ausgeschieden, und es wird in sehr geringem Masse (etwa 8%) durch oxidative Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert (s. «Pharmakokinetik»).

Gelegentlich (0.3%) wurden in klinischen Studien auf Hepatitis hinweisende Transaminaseerhöhungen auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert beobachtet. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie können bei mit Deferasirox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während einer Deferasirox-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustandes entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen. Bei Patienten, die unter Flüssigkeitsverlust (wie Durchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich vorbestehenden chronischen Lebererkrankungen (inklusive Leberzirrhose und Hepatitis C) sowie Multiorganversagen, auf. Die Rolle von Deferasirox als ein mitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase sollten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht anderen Ursachen zuordnen lässt, so sollte die Behandlung mit Deferasirox unterbrochen werden. Nachdem die Ursache der abnormalen Leberfunktionstestwerte geklärt ist oder nach deren Normalisierung kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Deferasirox mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 3: Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheitsmonitoring

Gastrointestinaltrakt

Unter der Behandlung mit Deferasirox können gastrointestinale Reizungen auftreten. Ulcera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt wurden bei Patienten, einschliesslich Kindern und Jugendlichen, die mit Deferasirox behandelt wurden, berichtet. Es liegen seltene Berichte über tödliche Magendarmblutungen vor, besonders bei älteren Patienten mit hämatologischen Tumorkrankheiten im fortgeschrittenen Stadium und/oder niedrigen Plättchenzahlen. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulcera beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten während einer Deferasirox-Behandlung aufmerksam auf Symptome von Gastrointestinalulcera und Blutungen achten. Im Falle einer gastrointestinalen Ulzeration oder Blutung sollte Deferasirox abgesetzt werden und weitere Abklärungen und eine entsprechende Behandlung müssen umgehend eingeleitet werden. Es liegen Berichte vor über Ulzera mit Komplikation einer gastrointestinalen Perforation (einschliesslich fataler Ausgang). Es wurden Fälle schwerer akuter Pankreatitis mit und ohne dokumentierter zugrunde liegender Gallenerkrankung beobachtet.

Bei Patienten, welche Deferasirox in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate einnehmen, bei Patienten unter Antikoagulantien und bei Patienten mit Plättchenzahlen <50x 10⁹/l ist Vorsicht angezeigt (s. «Interaktionen»).

Haut

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können wurden berichtet. Patienten sollten über Zeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen informiert werden und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf SCARs sollte Deferasirox unverzüglich abgesetzt und nicht mehr erneut verabreicht werden.

Es liegen Berichte über seltene Fälle von Erythema multiforme unter Deferasirox-Behandlung vor.

Unter der Behandlung mit Deferasirox kann ein Hautausschlag auftreten. Bei einem leichten bis mittelschweren Hautausschlag kann man die Behandlung mit Deferasirox ohne Dosisanpassung fortsetzen, da sich der Hautausschlag oft spontan zurückbildet. Ein schwerer Hautausschlag kann die Unterbrechung der Behandlung erfordern; nach Rückbildung des Hautausschlages kann die Behandlung mit Deferasirox mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung wieder aufgenommen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden seltene Fälle von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet, welche in den meisten Fällen während des ersten Behandlungsmonats auftraten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren Reaktionen müssen die üblichen, geeigneten medizinischen Massnahmen ergriffen werden und die Behandlung mit Deferasirox muss abgebrochen werden. Deferasirox darf bei Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Deferasirox gezeigt haben, aufgrund des Risikos eines anaphylaktischen Schocks nicht erneut angewendet werden.

Augen und Ohren

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Augenstörungen (Linsentrübung) gemeldet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung einschliesslich Spiegelung des Augenhintergrunds vor Beginn der Behandlung mit Deferasirox und danach in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) werden empfohlen. Beim Auftreten von Störungen ist eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.

Hämatologische Störungen

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden nach Markteinführung (sowohl als Spontanmeldungen als auch als Meldungen aus klinischen Studien) über das Auftreten von Zytopenien berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende hämatologische Störungen, welche mit Knochenmarkversagen einhergehen können. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Deferasirox ist ungewiss. Gemäss klinischem Standardmanagement solcher hämatologischer Störungen sollten regelmässige periphere Blutbilder gemacht werden. Ein Unterbruch der Deferasirox-Behandlung sollte bei Patienten, welche eine unerklärte Zytopenie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Deferasirox kann erwogen werden, wenn der Grund für die Zytopenie geklärt ist und ein Zusammenhang mit Deferasirox mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden konnte.

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Deferasirox erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden.

Es wird eine monatliche Kontrolle des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und eine Überchelierung zu vermeiden. Während Phasen, in denen mit hohen Dosen behandelt wird, und wenn der Serumferritinspiegel in der Nähe des Zielbereichs liegt, wird eine engmaschigere Kontrolle des Serumferritinspiegels sowie der Leber- und Nierenfunktion empfohlen. Dabei kann eine Dosisreduktion zur Vermeidung einer Überchelierung in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Als allgemeine Vorsichtsmassnahme soll bei pädiatrischen Patienten das Körpergewicht und Längenwachstum in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) kontrolliert werden. Im Verlauf einer 5-jährigen Nachbeobachtung von Kindern im Rahmen klinischer Studien war Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette nicht mit verzögertem Wachstum assoziiert.

Zur Häufigkeit von Sichelzellkrisen im Vergleich zu nicht mit Chelator-Therapie behandelten Patienten gibt es bisher keine Erfahrungen.

Deferasirox wurde bei Patienten mit Aluminiumüberladung nicht untersucht und sollte in dieser Indikation nicht eingesetzt werden.

Deferasirox soll nicht mit anderen Eisenkomplexbildnern (Chelatoren) kombiniert werden, es sei denn, dies wird vom Behandler nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für notwendig erachtet. Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen unter Kombination von Deferasirox mit anderen Chelatoren kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht ausgeschlossen werden.

Deferasirox Accord enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Aluminium-haltigen Antazida ist nicht systematisch untersucht worden. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium als zu Eisen hat, ist die Einnahme von Deferasirox-Filmtabletten und Aluminium-haltigen Antazida innerhalb von 2 h zu vermeiden.

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) zu einer um 17% verminderten Exposition von Midazolam. In der klinischen Praxis kann dieser Effekt ausgeprägter sein. Es ist daher wegen einer möglichen Wirksamkeitsverminderung auch Vorsicht angezeigt, wenn Deferasirox mit Substanzen kombiniert wird, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Simvastatin, hormonale Kontrazeptiva).

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox (Einzeldosis von 30 mg/kg) und Rifampicin (wiederholte Dosis von 600 mg/Tag), einem potenten Induktor der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), zu einer Verminderung der Deferasirox-Exposition um 44% (90% CI: 37%-51%). Demzufolge kann die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox mit potenten UGT-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) zu einer verminderten Wirksamkeit von Deferasirox führen, und es sollte entsprechend dem Ansprechen auf die Therapie eine Dosiserhöhung von Deferasirox in Erwägung gezogen werden.

Die C_max von Deferasirox Filmtabletten war bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit mässig erhöht (um 29%). Deferasirox kann auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Bei Hemmung der Reabsorption durch Cholestyramin ist die Deferasirox-Exposition um 45% verringert.

In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (wiederholte Dosis von 30 mg/kg) und dem CYP2C8-Substrat Repaglinid (Einzeldosis von 0.5 mg) zu einer Erhöhung der AUC und C_max von Repaglinid um 131% (90% CI: 103%-164%) resp. 62% (90% CI: 42%-84%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Repaglinid sollten die Glukosespiegel sorgfältig überwacht werden. Bei Kombination von Deferasirox mit anderen CYP2C8-Substraten wie z.B. Paclitaxel ist Vorsicht geboten.

In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (wiederholte Dosis von 30 mg/kg/Tag) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin (Einzeldosis von 120 mg) zu einer Erhöhung der AUC von Theophyllin um 84% (90% CI: 73%-95%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Theophyllin sollten die Theophyllinspiegel überwacht und eine Dosisreduktion von Theophyllin in Erwägung gezogen werden. Interaktionen von Deferasirox mit anderen CYP1A2-Substraten sind möglich.

Interaktion mit Busulfan

Basierend auf Literatur-Berichten, führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Busulfan zu einer Erhöhung der Busulfan-Exposition (AUC). Die Erhöhung der AUC liegt zwischen 40% und 150%. Der Interkationsmechanismus ist unklar. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Busulfan ist Vorsicht geboten und die Busulfan Konzentration im Blut sollte überwacht werden.

Es zeigte sich keine Interaktion zwischen Deferasirox und Digoxin.

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und Vitamin C ist nicht systematisch untersucht worden.

Interaktionen zwischen Deferasirox und Gallium-Kontrastmitteln wurden nicht untersucht. Es ist bekannt, dass Resultate bildgebender Gallium-67-Untersuchungen durch den Eisenkomplexbildner Deferoxamin, wegen der Chelatbildung von Gallium-67 verzerrt werden können. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Deferasirox mindestens 5 Tage vor einer Gallium-67-Scintigraphie wird empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate, und die Verabreichung bei Patienten unter Antikoagulantien kann das Risiko gastrointestinaler Reizungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Für Deferasirox liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung an Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren zeigten eine gewisse toxische Wirkung auf die reproduktive Funktion bei für das Muttertier toxischen Dosen. Aus diesen Gründen wird empfohlen, Deferasirox in der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Stillzeit

In Tierstudien tritt Deferasirox schnell und ausgiebig in die Muttermilch über. Es zeigte sich keine Auswirkung auf die Nachkommen. Es ist nicht bekannt, ob Deferasirox beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillen während der Einnahme von Deferasirox wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen die gelegentliche Nebenwirkung Schwindel auftritt, sollten beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Als häufigste unerwünschte Wirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und Kindern mit Deferasirox wurden bei ungefähr 26% der Patienten gastrointestinale Störungen (hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Bauchschmerzen) und bei ungefähr 7% ein Hautausschlag beobachtet. Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bilden sich auch unter fortschreitender Behandlung mit Deferasirox meistens zurück. Eine leichte, nicht progressive Zunahme des Serumkreatinins, meistens im normalen Bereich, kommt bei etwa 36% der Patienten vor. Diese ist dosisabhängig, bildet sich oft spontan zurück und lässt sich manchmal durch Dosisreduktion vermindern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Anstieg der Lebertransaminasen wurde bei ungefähr 2% der Patienten beobachtet. Dieser Anstieg war nicht dosisabhängig, und die meisten dieser Patienten hatten schon vor Behandlung mit Deferasirox erhöhte Transaminasen. Eine auf Hepatitis hinweisende Transaminasenerhöhung auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert ist gelegentlich (0.3%) aufgetreten. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich Leberzirrhose und Multiorganversagen, auf, und in einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben.

Wie mit anderen Eisenkomplexbildnern gab es auch unter der Behandlung mit Deferasirox gelegentlich Berichte über einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich und Linsentrübung (frühzeitiger Katarakt) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie wurden 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Aufnahme) mit transfusionsbedingter Eisenüberladung mit Deferasirox behandelt. Es waren keine bislang unbekannten Sicherheitsergebnisse bezüglich unerwünschter Ereignisse (UE) oder Anomalien in Labortests zu beobachten. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wurde, waren ein Anstieg der ALT/GPT (21,1%), ein Anstieg der AST/GOT (11,9%), Erbrechen (5,4%), Hautausschlag (5,0%), ein Anstieg der Serum-Kreatininwerte (3,8%), Abdominalschmerz (3,1%) und Diarrhö (1,9%).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien nach Behandlung mit Deferasirox berichtet. Unerwünschte Wirkungen sind mit abnehmender Häufigkeit wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien:

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz.

Gelegentlich: Schwindel.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Katarakt, Makulopathie.

Selten: Optische Neuritis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Nausea, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Magenulcera (einschliesslich multipler Ulcera), Duodenalulcera, Gastritis, Kehlkopfschmerz, akute Pankreatitis.

Selten: Oesophagitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Pigmentierungsstörung.

Selten: Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, erhöhtes Serumkreatinin (>ULN aber <2 x ULN).

Gelegentlich: Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Ödeme, Müdigkeit.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen werden freiwillig berichtet, und es ist daher nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang zur Behandlung genau zu bestimmen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden nach Markteinführung Zytopenien einschliesslich Neutropenien, Thrombozytopenien und Panzytopenien sowie verschlechterte Anämie gemeldet (sowohl Spontanmeldungen als auch Meldungen aus klinischen Studien). Die meisten dieser Patienten hatten bereits hämatologische Störungen, welche häufig mit Knochenmarkversagen verbunden sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Deferasirox ist ungewiss.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria).

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Perforation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Stevens-Johnson-Syndrom, Hypersensitivitaetsvaskulitis, Urtikaria, Alopezie, toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Renale tubuläre Nekrose.

Fälle von akutem Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, wurden beschrieben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), tubulointerstitielle Nephritis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unter Behandlung mit Deferasirox wurden Fälle von metabolischer Azidose berichtet, meistens bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom) oder Diarrhö (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Population

Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1'500 Mikrogramm/l.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 40 mg/kg Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (entsprechend einer Dosis von 28 mg/kg Deferasirox) bei Gesunden waren gut verträglich.

Anzeichen und Symptome

Frühe Anzeichen einer akuten Überdosierung sind gastrointestinale Wirkungen wie Abdominalschmerz, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Es wurden Erkrankungen der Leber und der Niere gemeldet, einschliesslich Fällen eines Anstiegs von Leberenzymen bzw. des Kreatinins, der nach Beendigung der Therapie rückläufig war. Eine irrtümlich verabreichte Einzeldosis von 90 mg/kg führte zu einem Fanconi-Syndrom, das nach der Behandlung wieder abklang.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Deferasirox. Standardmassnahmen zur Behandlung einer Überdosierung (z.B. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung) sowie eine symptomatische Behandlung, soweit aus medizinischer Sicht sinnvoll, können indiziert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V03AC03

Wirkungsmechanismus

Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1 bindet.

Pharmakodynamik

Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen über die Galle. Deferasirox hat auch eine geringere Affinität zu Aluminium und eine viel geringere Affinität zu Zink und Kupfer.

Deferasirox führte bei Patienten mit transfusionsbedingter Hämosiderose bei unterschiedlichen Grunderkrankungen wie Beta-Thalassämie, Sichelzellänamie, myelodysplastisches Syndrom, Diamond-Blackfan-Syndrom zu ähnlichen Ergebnissen.

Klinische Wirksamkeit

Die klinischen Studien zur Wirksamkeit wurden mit Deferasirox dispergierbare Tabletten durchgeführt. Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen führte die tägliche Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur Abnahme des Gesamtkörpereisens, gemessen an der Eisenkonzentration in der Leber nahm diese durchschnittlich um 0.4 bzw. 8.9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 μg/l. Der Quotient Eisenausscheidung: Eisenzufuhr betrug 1.02 (ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1.67 (Eisenelimination). Der Verlauf des Serumferritins kann zum Überwachen des Ansprechens auf die Therapie verwendet werden.

Bei Patienten mit Eisenüberladung (erhöhtem Lebereisen) und normaler Herzfunktion zu Studienbeginn (114 Patienten mit kardialer Siderose) war die Eisenkonzentration im Herzen (gemessen in MRT T2) nach 1-jähriger Behandlung verringert und sank kontinuierlich während der 3-jährigen Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie und Eisenüberladung führte die Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag während eines Jahres zu einer Reduktion der mittleren Lebereisenkonzentration um 3.80 mg Fe/g Trockengewicht (LIC) gegenüber dem Ausgangswert, während bei mit Placebo behandelten Patienten eine Erhöhung von 0.38 mg Fe/g Trockengewicht beobachtet wurde. Zusätzlich wurde eine Reduktion des mittleren Serumferritins um 222 µg/l beobachtet.

In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit von Deferasirox Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wurden 173 erwachsene und pädiatrische Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder myelodysplastischem Syndrom 24 Wochen lang behandelt. Dabei wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Filmtablette und die dispergierbare Tablette beobachtet.

Es wurde eine placebokontrollierte, randomisierte Studie durchgeführt, an der 225 Patienten mit MDS (niedriges Risiko/intermediär-1 Risiko) und transfusionsbedingter Eisenüberladung teilnahmen. Von diesen Patienten wurden 149 mit Deferasirox behandelt und 76 erhielten Placebo. Die Studienergebnisse (Hazard Ratio 0.64 (95%-KI: 0.42, 0.96)) deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von Deferasirox auf das ereignisfreie Überleben (EFS) gibt. (Beim EFS handelte es sich um einen kombinierten Endpunkt, der definiert war als Tod, Verschlechterung der Herzfunktion, Spitalaufenthalt wegen dekompensierter Herzinsuffizienz, Beeinträchtigung der Leberfunktion, Leberzirrhose oder Progression zu einer akuten Leukämie, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftrat.)

Pharmakokinetik

Absorption

Deferasirox Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer um 36% höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette. Nach Anpassung der Dosisstärke war die Formulierung als Filmtablette (Stärke 360 mg) im Hinblick auf die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) unter Nüchternbedingungen äquivalent zu Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tabletten (Stärke 500 mg). Die C_max war um 30% (90%-KI: 20.3%–40.0%) erhöht, wobei jedoch die Expositions-Wirkungs-Analyse keine Hinweise auf klinisch bedeutsame Wirkungen eines solchen Anstiegs ergab.

Deferasirox (in der Formulierung als dispergierbare Tablette) wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer medianen Zeit von etwa 1.5-4 Stunden bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (t_max). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox (aus der dispergierbaren Tablette) betrug etwa 70% des Wertes bei intravenöser Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit aus der Filmtablette wurde nicht ermittelt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox aus Deferasirox Filmtabletten war 36% höher als diejenige aus Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tabletten.

Eine Untersuchung zur Auswirkung von Nahrung auf die Verabreichung der Filmtabletten bei gesunden Freiwilligen unter Nüchternbedingungen sowie zu einer Mahlzeit mit geringem (Fettanteil <10% der Kalorien) oder hohem Fettanteil (Fettanteil >50% der Kalorien) liess auf ein geringfügiges Absenken von AUC und C_max nach einer fettarmen Mahlzeit schliessen (um 11% bzw. 16%). Nach einer fettreichen Mahlzeit waren AUC und C_max erhöht (um 18% bzw. 29%). Der Anstieg von C_max infolge der Änderung der Formulierung und aufgrund der Wirkung einer fettreichen Mahlzeit kann additiv sein. Daher wird empfohlen, Deferasirox auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit einzunehmen.

Distribution

Deferasirox wird in hohem Masse (zu 99%) an Plasmaproteine gebunden - fast ausschliesslich an Serumalbumin - und hat ein kleines Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Metabolismus

Die Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung stellt den Hauptstoffwechselweg von Deferasirox dar. Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Masse durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist gering. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer Studie bei gesunden Freiwilligen bewirkte die Verabreichung von Cholestyramin nach Gabe einer Deferasirox-Einzeldosis eine Verringerung der Deferasirox-Exposition (AUC) um 45%.

Elimination

Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis, 6% als hydroxyliertes Deferasirox). Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) beträgt 8 bis 16 h.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Deferasirox ist nicht dosisproportional.

Für die Dosisproportionalität unter Steady State wurden mit Deferasirox Filmtabletten keine Daten erhoben. Der Kumulationsfaktor von 1,3 bis 2,3 ist jedoch auch auf die Filmtabletten anzuwenden, da der Unterschied zwischen Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tabletten und Deferasirox Filmtabletten auf die Absorptionsphase beschränkt ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox ist bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht worden.

Die mittlere AUC von Deferasirox war im Vergleich zu 6 Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) um 16%, bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 76% erhöht.

Die mittlere C_max von Deferasirox war bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz im Vergleich zur C_max bei Probanden mit normaler Leberfunktion um 22% erhöht. Die Auswirkungen bei schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) wurde nur bei einem Probanden ausgewertet.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Die Gesamtexposition war bei Jugendlichen (12–18 Jahre) und Kindern (2–11 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen.

Bei weiblichen Personen war die apparente Clearance von Deferasirox im Vergleich zu männlichen Personen nicht klinisch relevant verschieden.

Präklinische Daten

Die wichtigsten Befunde zur Langzeitbehandlung waren Nephrotoxizität, Veränderung der Gallengänge und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befunde ähnlich.

In vitro Untersuchungen zur Genotoxizität waren entweder negativ (Ames Test, Chromosomen-Aberations-Test in humanen Lymphozyten) oder positiv (V79 Screen). In vivo verursachte Deferasirox in letalen Dosen die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark von nicht eisenbeladenen Ratten. In eisenvorbeladenen Ratten wurden jedoch solche zytotoxischen Effekte weder in der Leber noch im Knochenmark beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an Ratten in einer Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.

Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht Eisen-überladene Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von Skelettveränderungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion hatte Deferasirox keine weiteren Auswirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

67517 (Swissmedic).

Packungen

Deferasirox Accord 90 mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B]

Deferasirox Accord 180 mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B]

Deferasirox Accord 360 mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Mai 2021.