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Mictonorm^® 30 mg

Labatec Pharma SA

L’efficacité et la sécurité de Mictonorm 30 mg, gélules à libération modifiée n’ont été que sommairement contrôlées par Swissmedic. L’autorisation de Mictonorm 30 mg, gélules à libération modifiée repose sur celle de Mictonorm XL 30 mg, qui contient le même principe actif et est autorisé au Royaume Uni et dont l’information a été mise à jour en novembre 2017.

Composition

Principes actifs

Propiverinum hydrochloridum.

Excipients

Granulés

·acidum citricum

·polyvidonum

·lactosum monohydricum 5.7 mg

·talcum

·triethylis citras

·magnesii stearas

·acidi methacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum 1:1

·acidi methacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum 1:2

·ammonio methacrylatis copolymerum A

·ammonio methacrylatis copolymerum B

Gélule

·gelatina

·titanii dioxidum E 171

·ferrum oxydatum rubrum E 172

·ferrum oxydatum flavum E 172

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule à libération modifiée. Chaque gélule contient 30 mg de chlorhydrate de propivérine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire et/ou de l'augmentation de la fréquence et urgence urinaire comme cela peut arriver aux patients qui présentent un syndrome de vessie hyperactive.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Les doses journalières recommandées sont:

Adultes: la dose standard recommandée est d'une gélule (= 30 mg de chlorhydrate de propivérine) par jour.

Ajustement de la posologie du fait d'interactions

Patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 combinés au méthimazole

Chez les patients recevant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la monooxygénase à flavine (FMO), tels que le méthimazole associé à de puissants inhibiteurs du CYP 3A4/5, le traitement doit débuter par une dose de 15 mg par jour. Cette dose n'est pas réalisable avec Mictonorm 30 mg et doit être réalisé en utilisant des préparations de propivérine autorisées et disponibles en Suisse. Cette dose peut ensuite être revue pour une dose supérieure. Il convient toutefois d'être prudent et les médecins doivent suivre ces patients attentivement pour détecter tout effet indésirable.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère; mais le traitement doit s'effectuer avec prudence. Aucune étude n'a été réalisée pour étudier l'utilisation de propivérine chez les patients qui présentent une déficience hépatique modérée à grave. L'utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience rénale légère à modérée.

Patients âgés

En général, aucune posologie spécifique n'est recommandée chez les sujets âgés.

Enfants et adolescents

Compte tenu de l'absence de données, le médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant.

Mode d'administration

Gélules: Voie orale.

Ne pas écraser ou mâcher les gélules.

Il n'existe pas d'effet clinique notoire des aliments ingérés sur la pharmacocinétique de propivérine. En conséquence, aucune recommandation particulière n'est justifiée pour une prise de propivérine associée à un aliment.

Contre-indications

Le médicament est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients et chez ceux qui présentent l'un des troubles suivants:

·occlusion intestinale

·degré significatif d'obstruction vésicale pouvant donner lieu à une rétention urinaire

·myasthénie grave

·atonie intestinale

·colite ulcéreuse sévère

·mégacôlon toxique

·glaucome à angle fermé non contrôlé

·déficience hépatique modérée à sévère

·tachyarhythmies

Mises en garde et précautions

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant:

·une neuropathie autonome

·une déficience rénale

·une déficience hépatique

L'administration du médicament peut donner lieu à une aggravation des symptômes de pathologies telles que:

·insuffisance cardiaque congestive sévère (classe NYHA IV)

·grossissement prostatique

·hernie hiatale avec œsophagite de reflux

·arythmie cardiaque

·tachycardie

La propivérine, comme les autres anticholinergiques, entraîne une mydriase. Le risque d'induction d'un glaucome à angle fermé aigu chez les sujets prédisposés aux angles étroits de la chambre antérieure peut être accru.

Il a été rapporté que les médicaments de cette classe, y compris la propivérine, induisent ou précipitent un glaucome à angle fermé aigu.

Les pollakiuries et nocturies dues à une pathologie rénale ou à un arrêt cardiaque congestif ainsi que les pathologies vésicales organiques (par ex. infections de l'appareil urinaire, manifestations malignes) doivent être éliminées avant tout traitement.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Des interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) sont possibles. Toutefois, une augmentation très marquée des concentrations de ces médicaments n'est pas à attendre car les effets de la propivérine sont faibles comparés à ceux des inhibiteurs enzymatiques classiques (par ex. le kétoconazole ou le jus de pamplemousse). La propivérine peut être considérée comme un inhibiteur modéré du CYP 3A4. Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée sur des patients sous traitement concomitant d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés (par ex. le kétoconazole, l'itraconazole) ou d'antibiotiques de la famille des macrolides (par ex. l'érythromycine, la clarithromycine).

Inhibiteurs enzymatiques

Patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 associés au méthimazole:

Chez les patients recevant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la monooxygénase à flavine (FMO), tels que le méthimazole associé à de puissants inhibiteurs du CYP 3A4/5, le traitement doit débuter par une dose de 15 mg par jour. Cette dose peut ensuite être revue pour une dose supérieure. Il convient toutefois d'être prudent et les médecins doivent suivre ces patients attentivement pour détecter tout effet indésirable.

Effet de Mictonorm 30 mg gélules à libération modifiée sur d'autres médicaments

·Effets accrus en cas de prise concomitante d'antidépresseurs tricycliques (par ex. imipramine), de tranquillisants (par ex. benzodiazépines), d'anticholinergiques (si administrés en traitement systémique), d'amantadine, de neuroleptiques (par ex. phénothiazines) et d'agonistes des récepteurs béta-adrénergiques (bêta-sympathicomimétiques).

·Atténuation des effets en cas de prise concomitante de médicaments cholinergiques.

·Pression sanguine réduite chez les patients sous isoniazide.

·L'effet des prokinétiques comme le métoclopramide peut être atténué.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique « Données précliniques »).

Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si la propivérine ou les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles sur l'animal ont montré une excrétion de propivérine ou de ses métabolites dans le lait.

Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise, soit interrompre l'allaitement soit interrompre le traitement de propivérine en tenant compte du bénéfice pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme qui allaite.

Fertilité

Il n'y a pas de données concernant les humains sur l'effet de la propivérine sur la fertilité.

Les études animals ne révèlent pas d'effets indésirables directs ou indirects sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'y a pas de données relatives à l'effet de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules.

La propivérine peut produire de la somnolence et une vision floue. Cela peut nuire à la capacité du patient, lorsqu'il prend ce médicament, à exercer des activités exigeant une promptitude mentale, telles que la conduite d'un véhicule ou l'usage d'autre machine, ou à exercer un travail dangereux.

Les sédatifs peuvent accentuer la somnolence due à la propivérine.

Effets indésirables

Au sein de chaque système d'organe, les effets indésirables sont classés sous les rubriques de fréquence, utilisant l'usage suivant:

Très fréquents (≥1/10)

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

Rares (≥1/10 000 à <1/1000)

Très rares (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tous les effets indésirables sont transitoires et disparaissent entre 1 et 4 jours maximum après une diminution de la dose ou après l'arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Rares: hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Très rares: agitation, confusion.

Fréquence indéterminée: hallucination.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: tremblements, vertiges, dysgueusie.

Fréquence indéterminée: trouble du langage.

Affections oculaires

Fréquents: troubles de l'accommodation, anomalies de la vision.

Affections cardiaques

Rares: tachycardie.

Très rares: palpitations.

Affections vasculaires

Occasionnels: baisse de la pression sanguine avec somnolence, rougissement.

Affections gastro-intestinales.

Très fréquents: sécheresse buccale.

Fréquents: constipation, douleurs abdominales, dyspepsie.

Occasionnels: nausées/vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit.

Rares: éruption cutanée.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: rétention urinaire, symptômes de la vessie et de l'urètre

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue.

Description de certains effets indésirables

En traitement prolongé, les enzymes hépatiques doivent être surveillées, des altérations réversibles étant observées dans de rares cas.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Un surdosage d'antagoniste du récepteur muscarinique comme la propivérine peut entraîner de graves effets anticholinergiques. Des troubles du système nerveux périphérique et central peuvent se produire, tels que:

·sécheresse sévère de la bouche

·bradycardie, qui peut conduire ultérieurement à de la tachycardie

·mydriase et trouble de l'accomodation

·rétention urinaire

·inhibition de la motilité intestinale

·agitation, confusion, hallucination, fabulation

·vertiges, nausées, troubles de la parole, faiblesse musculaire

Traitement

·En cas de surdosage de propivérine, le patient doit être traité par l'administration d'une suspension de charbon activé et de grandes quantités d'eau.

·Le lavage d'estomac ne doit être envisagé que moyennant une intubation protectrice à l'aide d'un tube lubrifié (sécheresse des muqueuses) et s'il est réalisé dans l'heure qui suit l'ingestion de la propivérine. Ne pas faire vomir.

·La diurèse forcée et l'hémodialyse n'augmentent pas efficacement l'élimination rénale.

·En présence de graves effets anticholinergiques centraux, tels qu'hallucinations ou excitation extrême, l'administration de physostigmine peut être tentée en antidote.

·Convulsions ou excitation extrême: traitement par benzodiazépines.

·Insuffisance respiratoire: traitement par ventilation artificielle.

·Rétention urinaire: traitement par cathétérisme.

·Mydriase: traitement par pilocarpine en collyre et/ou tamisage des lumières dans la chambre du patient

Propriétés/Effets

Code ATC

G04BD06

Classe pharmacothérapeutique

Urologiques, médicaments de l'instabilité vésicale et de l'incontinence.

Mécanisme d'action

Inhibition de l'influx de calcium et modulation du calcium intracellulaire dans les cellules des muscles lisses vésicaux, entraînant un effet antispasmodique musculotrope.

Inhibition de la connexion efférente du nerf pelvien due à l'effet anticholinergique.

Pharmacodynamique

Dans des modèles animaux, le chlorhydrate de propivérine entraîne une baisse de la pression intravésicale, qui dépend de la dose, ainsi qu'une augmentation de la capacité vésicale.

L'effet repose sur l'ensemble des propriétés pharmacologiques de la propivérine et de ses trois métabolites urinaires actifs, comme le montrent des fibres du muscle détruseur prélevées tant chez l'homme que chez l'animal.

Efficacité clinique

Non pertinent.

Pharmacocinétique

La propivérine est presque totalement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal. Elle subit un premier passage métabolique extensif. Ses effets sur les cellules des muscles lisses vésicaux sont dus au composé parent ainsi qu'à ses trois métabolites actifs, qui sont rapidement excrétés par l'urine.

Absorption

Après administration orale de Mictonorm 30 mg, la propivérine est absorbée à partir du tractus gastro-intestinal avec un pic plasmatique atteint après 9,9 heures. La biodisponibilité absolue moyenne de Mictonorm 30 mg est de 60,8 ± 17,3% [moyenne arithmétique ± SD pour ASC_0-∞ (per os) / ASC_0-∞ (voie i.v.)].

La prise d'aliment n'influe pas sur la pharmacocinétique de la propivérine.

La biodisponibilité de la propivérine observée après le repas a été évaluée à 99% de sa valeur chez le sujet à jeun. L'administration de la gélule à libération modifiée a entraîné un pic de concentration plasmatique (C_max) d'environ 70 ng/ml après 9,5 heures. Les valeurs de C_max de son principal métabolite, la propivérine N-oxyde, ont été en légère augmentation avec la prise d'aliment (f = 1,26) alors que l'importance de l'absorption est restée inchangée. La propivérine N-oxyde a présenté pour tous les paramètres pharmacocinétiques des intervalles de confiance à 90% situés à l'intérieur des limites acceptables.

Une adaptation posologique en fonction de la prise d'aliment n'est pas nécessaire.

Distribution

Après l'administration de Mictonorm 30 mg, l'état stationnaire est atteint après 4 à 5 jours à un niveau de concentration supérieur à celui obtenu après administration d'une seule dose (C_moyenne = 71 ng/ml).

Le volume de distribution a été évalué chez 21 volontaires sains après administration par voie i.v. de chlorhydrate de propivérine comme ayant varié de 125 à 473 l (moyenne de 279 l), indiquant qu'une grande quantité de la propivérine disponible est distribuée aux compartiments périphériques. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90 à 95% pour le composé parent et d'environ 60% pour son métabolite principal.

Caractéristiques pharmacocinétiques (moyenne géométrique, domaine ± SD) de la propivérine chez 10 volontaires sains après administration d'une dose unique de chlorhydrate de propivérine 30 mg et de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée:

Concentrations plasmatiques de propivérine chez 10 volontaires sains après administration d'une dose unique de chlorhydrate de propivérine 30 mg et de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée:

Caractéristiques à l'état stationnaire de la propivérine suivant l'administration à 24 volontaires sains de doses multiples de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée à raison d'une fois par jour pendant 7 jours:

* PTF: fluctuations pics/creux

Concentrations plasmatiques de propivérine au jour 7 et niveaux des creux pendant le traitement à la suite de l'administration à 24 volontaires sains de doses multiples de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée à raison d'une fois par jour pendant 7 jours:

Métabolisme

La propivérine est largement métabolisée par les enzymes intestinales et hépatiques. La voie métabolique primaire implique l'oxydation du N-pipéridyle et est relayée par le CYP 3A4 et les monooxydases flaviniques (FMO) 1 et 3. Elle mène à la formation du N-oxyde, beaucoup moins actif, et dont la concentration plasmatique excède grandement celle de la substance parent. Quatre métabolites ont été identifiés dans l'urine, dont trois sont pharmacologiquement actifs et peuvent contribuer à l'effet thérapeutique.

In vitro, une légère inhibition des CYP 3A4 et CYP 2D6 peut être décelée. Elle a lieu à des concentrations dépassant de 10 à 100 fois les concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Élimination

A la suite de l'administration à des volontaires sains d'une dose orale de 30 mg de chlorhydrate de propivérine marqué au ¹⁴C, 60% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 21% a été retrouvée dans les fèces après 12 jours. Moins d'1% d'une dose orale est excrétée dans l'urine sans n'avoir subi aucune modification. La clairance totale moyenne après l'administration d'une dose unique de 30 mg est de 371 ml/min (valeurs comprises entre 191 à 870 ml/min).

Linéarité/non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques de la propivérine à la suite d'une administration orale de 10 à 45 mg de chlorhydrate de propivérine sont une fonction linéaire de la dose.

Corrélation entre la dose orale de propivérine à libération modifiée et l'ASC-∞ qui en résulte:

Corrélation entre la dose orale de propivérine à libération modifiée et la C_max qui en résulte:

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques à l'état stationnaire se sont révélés similaires chez 12 patients qui présentaient des troubles de la fonction hépatique due à une stéatohépatite et chez 12 autres patients témoins sains. Aucune donnée concernant l'insuffisance hépatique sévère n'est disponible.

Troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale sévère ne modifie pas de manière significative les caractéristiques de la propivérine et de son principal métabolite, la propivérine N-oxyde, comme le montre une étude portant sur l'administration d'une dose unique à 12 patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est à recommander.

Patients âgés

Une comparaison des concentrations plasmatiques minimales à l'état stationnaire ne révèle aucune différence entre des patients âgés (60 à 85 ans, moyenne de 68 ans) et des sujets jeunes et sains. Le rapport médicament parent/métabolite reste inchangé chez les patients âgés, ce qui tend à prouver que la transformation métabolique de la propivérine en son métabolite principal, la propivérine N-oxyde, ne dépend pas de l'âge ni d'un stade limitant de l'excrétion totale.

Comme la bioéquivalence de chlorhydrate de propivérine 15 mg comprimés enrobés administré 3 fois par jour et du chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée une fois par jour a été établie par une étude menée dans le respect des bonnes pratiques cliniques, on peut en tirer une conclusion identique pour les gélules de Mictonorm 30 mg.

Patients atteints d'un glaucome

Le traitement par Mictonorm 30 mg n'entraînera pas d'augmentation de la pression intraoculaire chez des patients atteints d'un glaucome à angle ouvert et à angle fermé traité (contrôlé). C'est ce qui ressort de 2 études contrôlées par placebo portant sur chlorhydrate de propivérine 15 mg comprimés enrobés administré 3 fois par jour pendant 7 jours.

Données précliniques

Dans des études de longue durée portant sur des doses orales administrées à deux espèces de mammifères, les principaux effets liés au traitement ont été des modifications intervenant au niveau hépatique (et notamment une élévation du taux d'enzymes hépatiques). Ces modifications étaient caractérisées par une hypertrophie hépatique et une dégénérescence graisseuse. Cette dernière a disparu après l'arrêt du traitement.

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité masculine et féminine et le comportement de reproduction lors d'études toxicologiques sur des rats.

Dans des études animales, un retard de croissance osseuse de la descendance s'est produit lorsque le médicament a été administré par la voie orale à des doses élevées à des femelles gravides. Chez les mammifères allaitants, la propivérine a été excrétée dans le lait.

Il n'y avait aucune preuve de mutagénicité. L'étude de cancérogénicité sur des souris a indiqué une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles ayant reçu des doses élevées. L'étude de cancérogénicité sur des rats a fait apparaître des adénomes hépatocellulaires, des adénomes rénales et des papillomes de la vessie chez les mâles ayant reçu des doses élevées, tandis que des polypes stromaux de l'endomètre ont été constatés chez les femelles ayant reçu des doses élevées. Les tumeurs des rats et des souris ont été considérées comme spécifiques à ces espèces, et donc sans incidence clinique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67514 (Swissmedic)

Présentation

Plaquettes en PVC/PVDC et films d'aluminium en boîtes de 7, 28 et 84 gélules (B).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève)

Mise à jour de l’information

Médicament de comparaison étranger: novembre 2017

Sans ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: mars 2020