â–ĽQuesto medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Besremi®
Composizione
Principi attivi
Ropeginterferone alfa-2b (prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati)
Sostanze ausiliarie
Sodio cloruro, sodio acetato (contenuto totale di sodio: 1.8 mg per penna da 0.5 ml), acido acetico al 99%. Alcol benzilico (5 mg per penna da 0.5 ml), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Besremi 250 microgrammi/0.5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita s.c.
Ogni penna preriempita da 0.5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di ropeginterferone alfa-2b misurato su base proteica, corrispondente a 500 microgrammi/ml.
Besremi 500 microgrammi/0.5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita s.c.
Ogni penna preriempita da 0.5 ml di soluzione contiene 500 microgrammi di ropeginterferone alfa-2b misurato su base proteica, corrispondente a 1’000 microgrammi/ml.
La concentrazione indica la quantità della frazione interferone alfa-2b di ropeginterferone alfa-2b senza considerare la pegilazione.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Besremi è indicato come monoterapia negli adulti per il trattamento della policitemia vera senza splenomegalia sintomatica e con indicazione per la terapia citoriduttiva (cfr. «Efficacia clinica»).
Posologia/impiego
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della malattia.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Aggiustamento della dose/titolazione
La dose viene titolata individualmente con una dose iniziale raccomandata di 100 microgrammi (o 50 microgrammi nei pazienti sottoposti a un'altra terapia citoriduttiva). La dose deve essere aumentata gradualmente di 50 microgrammi ogni due settimane (allo stesso tempo, qualsiasi altra terapia citoriduttiva deve essere diminuita gradualmente, come appropriato) fino a raggiungere la stabilizzazione dei parametri ematologici (ematocrito <45%, piastrine <400 x 109/l e leucociti <10 x 109/l). La massima dose singola raccomandata è di 500 microgrammi iniettati ogni due settimane.
Terapia di mantenimento
La dose alla quale si ottiene la stabilizzazione dei parametri ematologici deve essere somministrata ad intervalli di due settimane per almeno 1.5 anni. Quindi, la dose può essere adattata e/o l'intervallo di somministrazione prolungato fino a ogni quattro settimane, come appropriato per il paziente.
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Se, durante la terapia, si sviluppano eventi avversi, la dose somministrata deve essere ridotta o il trattamento interrotto temporaneamente fino all'attenuazione degli eventi avversi; inoltre, il trattamento deve essere riavviato con una dose inferiore a quella che ha provocato gli eventi avversi.
Se si osserva un aumento dei parametri ematologici (ematocrito, piastrine, leucociti), la dose e/o l'intervallo di dosaggio devono essere adattati individualmente. Tuttavia, l'intervallo non deve mai essere inferiore a due settimane.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con cirrosi compensata (ovvero Child-Pugh A), si è dimostrato sicuro un altro medicamento a base di interferone alfa-pegilato (interferone alfa-2a pegilato). Per i pazienti adulti con compromissione epatica lieve, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.
L'uso di interferone alfa non è stato valutato nei pazienti con cirrosi scompensata (ovvero Child-Pugh B o C) ed è controindicato in questi pazienti (cfr. «Controindicazioni»).
È stato osservato l’aumento dei livelli di enzimi epatici in pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b. Quando l’aumento dei livelli di enzimi epatici è progressivo e persistente, la dose deve essere ridotta. Se l’aumento degli enzimi epatici è progressivo e clinicamente significativo nonostante la riduzione della dose, o se vi è evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Il profilo farmacocinetico di altri medicamenti a base di interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato e interferone alfa-2b pegilato) è stato valutato in pazienti con compromissione renale (cfr. «Farmacocinetica»).
Nei pazienti adulti con compromissione renale lieve (VFG 60–89 ml/min) o moderata (VFG 30–59 ml/ min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.
Le analisi post-hoc degli studi condotti nel quadro del programma di sviluppo clinico di ropeginterferone alfa-2b (N=178) non hanno mostrato differenze significative in relazione alla dose somministrata, alla durata del trattamento, alla risposta ematologica e al profilo degli effetti collaterali di ropeginterferone alfa-2b tra i pazienti con compromissione renale (VFG < 60 ml/min; 20 pazienti su 178), compromissione renale lieve (VFG 60–89 ml/min; 74 pazienti su 178) e funzione renale normale (VFG ≥90 ml/min; 84 pazienti su 178).
Non ci sono dati disponibili per i pazienti con compromissione renale grave (VFG 15–29 ml/min). Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (VFG <15 ml/min) (cfr. «Controindicazioni»).
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di ropeginterferone alfa-2b quando si inizia la terapia nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
Nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Besremi. Non ci sono dati disponibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti obesi o sottopeso
Il profilo farmacocinetico di ropeginterferone alfa-2b non è stato determinato nei pazienti obesi e sottopeso. Per questi pazienti non può essere fornita alcuna raccomandazione sull'aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.
Modo di somministrazione
Per uso sottocutaneo. Il medicamento deve essere usato per il trattamento a lungo termine e può essere somministrato dal medico, dall'infermiere, da un familiare o dal paziente stesso una volta ricevute istruzioni sulla somministrazione delle iniezioni sottocutanee con penna preriempita. Attenersi alle istruzioni per l'uso contenute nel foglio illustrativo.
La sede di iniezione raccomandata è la cute addominale circostante ma oltre 5 cm di distanza dall'ombelico, oppure la coscia. Non iniettare in un'area dove la cute mostri segni di irritazione, arrossamento, contusione, infezione o cicatrizzazione. La penna può essere regolata per somministrare le dosi a intervalli di 50 microgrammi, nel range da 50 a 250 microgrammi, o da 50 a 500 microgrammi.
Controindicazioni
•Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione
•Malattia tiroidea preesistente, salvo quando questa possa essere controllata con il trattamento convenzionale
•Esistenza o anamnesi di disturbi psichiatrici gravi, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentato suicidio
•Malattia cardiovascolare preesistente grave (ovvero ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia [classe NYHA ≥2], aritmia cardiaca grave, stenosi coronarica significativa, angina instabile) o ictus o infarto miocardico negli ultimi sei mesi
•Anamnesi o presenza di malattia autoimmune
•Pazienti trapiantati immunodepressi
•Combinazione con telbivudina (cfr. «Interazioni»)
•Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh B o C)
•Malattia renale allo stadio terminale (VFG <15 ml/min)
•Gravidanza
Avvertenze e misure precauzionali
Fase di titolazione della dose
La posologia raccomandata per la fase di titolazione di ropeginterferone alfa-2b (cfr. «Posologia/impiego») porta ad un tempo lungo per il raggiungimento della dose ottimale individuale rispetto a idrossicarbamide. In uno studio clinico sulla policitemia vera, la fine della fase individuale di titolazione media per ropeginterferone alfa-2b è stata raggiunta dopo circa 3.7 mesi, mentre per idrossicarbamide dopo circa 2.6 mesi di trattamento. Pertanto, possono preferirsi altri medicamenti (ad es. idrossicarbamide) in pazienti per i quali sia necessaria una riduzione rapida delle conte ematiche elevate per prevenire la trombosi e il sanguinamento.
Durante la fase di titolazione, l’efficacia di ridurre il rischio cardiovascolare e di tromboembolia della malattia di base può non essere del tutto stabilita. I pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare durante la fase di titolazione, devono essere eseguite regolarmente conte ematiche complete, compresa la determinazione del livello di ematocrito, le conte dei leucociti e piastrine, anche dopo aver stabilito la dose ottimale individuale. Può essere necessaria la flebotomia come trattamento di soccorso per normalizzare l’iperviscosità del sangue.
Sistema endocrino
Prima di iniziare la terapia con ropeginterferone alfa-2b, è necessario controllare e trattare qualsiasi malattia tiroidea preesistente con la terapia convenzionale (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti che sviluppano sintomi indicativi di una disfunzione tiroidea durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, devono far valutare i livelli di ormone tireostimolante (TSH). La terapia può essere continuata se i livelli di TSH possono essere mantenuti all'interno dell'intervallo normale.
Il diabete mellito è stato osservato con altri medicamenti a base di interferone alfa (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con questa condizione, che non possono essere controllati efficacemente con i medicamenti, non devono iniziare la terapia con ropeginterferone alfa-2b. I pazienti che sviluppano questa condizione durante il trattamento e non possono essere controllati dai medicamenti, devono interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b.
Sistema nervoso centrale (SNC)
In alcuni pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b durante il programma di sviluppo clinico sono stati osservati effetti sul SNC, in particolare la depressione (cfr. «Effetti indesiderati»). Con altri medicamenti a base di interferone alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC, tra cui ideazione suicidaria, tentato suicidio, aggressività, disturbo bipolare, mania e stato confusionale. È necessario monitorare attentamente i pazienti per eventuali sintomi di disturbi psichiatrici e, se tali sintomi emergono, il medico curante deve considerare un appropriato trattamento. Se i sintomi psichiatrici peggiorano, si raccomanda di sospendere la terapia con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b non deve essere somministrato a pazienti con presenza o anamnesi di disturbi psichiatrici gravi, in particolare depressione grave, ideazione suicida o tentato suicidio (cfr. «Controindicazioni»).
Sistema cardiovascolare
Al trattamento con interferone alfa sono stati associati eventi cardiaci comprendenti cardiomiopatia, infarto miocardico, fibrillazione atriale e coronaropatie ischemiche (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, è necessario monitorare attentamente i pazienti con disturbi cardiovascolari preesistenti o risultanti dall'anamnesi. Questo medicamento è controindicato nei pazienti con malattia cardiovascolare grave preesistente o che sono stati recentemente colpiti da ictus o infarto miocardico (cfr. «Controindicazioni»).
Sistema respiratorio
Nei pazienti trattati con interferone alfa sono stati osservati raramente disturbi respiratori come ad esempio infiltrazione polmonare, infiammazione del parenchima polmonare, polmonite o ipertensione arteriosa polmonare (cfr. «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti che sviluppano sintomi respiratori e, se necessario, interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b.
Apparato visivo
Nei pazienti trattati con interferone alfa, sono stati osservati raramente disturbi oculari gravi come ad esempio retinopatia, emorragia retinica, essudato retinico, distacco di retina e occlusione dell'arteria o della vena retinica che possono causare cecità (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono sottoporsi a esami oculistici prima e durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, in particolare i pazienti con malattia associata a retinopatia come ad esempio diabete mellito o ipertensione. Qualsiasi paziente che riferisca una diminuzione o una perdita della vista o altri sintomi oculari deve essere sottoposto a visita oculistica immediata. Nei pazienti che sviluppano disturbi oculari nuovi o in peggioramento, deve essere presa in considerazione l'interruzione di ropeginterferone alfa-2b.
Ipersensibilità acuta
Con altri medicamenti a base di interferone alfa, sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità acute gravi (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, si deve interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b e iniziare immediatamente una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l'interruzione del trattamento.
Funzione epatica
La terapia con interferone alfa è stata associata a epatotossicità caratterizzata da aumenti potenzialmente significativi negli enzimi epatici. Nei pazienti con infezione da virus dell'epatite C e trattati con altri medicamenti a base di interferone alfa, è stata segnalata insufficienza epatica (cfr. «Effetti indesiderati»).
Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT (≥3 volte il limite normale superiore), AST (≥3 volte il limite normale superiore), GGT (≥3 volte il limite normale superiore) e bilirubina (>2 volte il limite normale superiore) in pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b. Questi aumenti erano per lo più transitori e si sono verificati durante il primo anno di trattamento.
Nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b sono stati segnalati disturbi epatici (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b è necessario controllare regolarmente gli enzimi epatici e la funzionalità epatica. Il trattamento con ropeginterferone alfa-2b deve essere interrotto quando, nonostante una riduzione della dose, l’aumento dei livelli di enzimi epatici sia progressivo e clinicamente significativo. È necessario interrompere il trattamento con ropeginterferone alfa-2b nei pazienti che sviluppano un'evidenza di scompenso epatico durante il trattamento. Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con cirrosi epatica scompensata (cfr. «Controindicazioni»).
Funzione renale
I pazienti devono essere monitorati, indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado di insufficienza renale. Se la funzionalità renale diminuisce durante il trattamento, è necessario interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Controindicazioni»).
Disturbi dentali e periodontali
Con altri medicamenti a base di interferone alfa, sono stati segnalati disturbi dentali e periodontali, che possono causare perdita dei denti (cfr. «Effetti indesiderati»). Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulle mucose orali. I pazienti devono lavarsi accuratamente i denti due volte al giorno e sottoporsi a esami dentali regolari.
Disturbi cutanei
L'uso di ropeginterferone alfa-2b è associato a disturbi cutanei (prurito, alopecia, eruzione cutanea, eritema, psoriasi, xeroderma, dermatite acneiforme, ipercheratosi, iperidrosi). Si raccomanda la sospensione del trattamento, in caso di comparsa o peggioramento di questi disturbi cutanei.
Altri componenti
Besremi contiene 5 mg di alcol benzilico per penna da 0.5 ml, equivalenti a 10 mg/ml.
L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche.
Volumi elevati devono essere usati con cautela e solo se necessario specialmente nei soggetti con insufficienza epatica o renale dato il rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
L'uso endovenoso di alcol benzilico è stato associato a gravi effetti collaterali e decessi nei neonati (sindrome da respiro agonico).
La quantità minima di alcol benzilico alla quale si può manifestare tossicità non è nota.
Il rischio risulta aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo.
Besremi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Gli enzimi del catabolismo proteico sono considerati coinvolti nel metabolismo di ropeginterferone alfa-2b. Non è noto il coinvolgimento delle proteine di trasporto a livello di assorbimento, distribuzione ed eliminazione di ropeginterferone alfa-2b. L'interferone alfa ha mostrato di influenzare l'attività degli isoenzimi CYP1A2 e CYP2D6 del citocromo P450 (CYP).
Non sono stati effettuati studi di interazione con ropeginterferone alfa-2b.
Studi di interazione di altri medicamenti a base di interferone alfa pegilato
La co-somministrazione di interferone alfa-2a pegilato con telbivudina in pazienti con epatite B ha aumentato il rischio di sviluppare neuropatia periferica. Una terapia combinata con telbivudina e ropeginterferone alfa-2b è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).
La somministrazione di 180 microgrammi di interferone alfa-2a pegilato una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha mostrato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefenitoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide, suggerendo che interferone alfa-2a pegilato non abbia alcun effetto sull'attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450 (CYP). Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nella AUC della teofillina (substrato di CYP1A2) dimostrando che interferone alfa-2a pegilato è un inibitore dell'attività di CYP1A2.
La co-somministrazione di interferone alfa-2b pegilato non ha mostrato interazioni significative con tolbutamide (substrato di CYP2C9), midazolam (substrato di CYP3A4), dapsone (substrato di N-acetiltransferasi) e ha aumentato moderatamente l'esposizione a caffeina (substrato di CYP1A2) e desipramina (substrato di CYP2D6).
Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si co-somministra ropeginterferone alfa-2b con substrati di CYP1A2, in particolare quelli con margine terapeutico stretto come ad esempio teofillina o metadone. Allo stesso modo, si raccomanda cautela con i substrati di CYP2D6 (ad es. vortioxetina, risperidone) combinati con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b può inibire l'attività di CYP1A2 e CYP2D6 e quindi aumentare le concentrazioni ematiche di questi medicamenti.
Non sono necessari adattamenti della dose per ropeginterferone alfa-2b se somministrato in concomitanza con medicamenti metabolizzati tramite CYP2C9/19, CYP3A4 o N-acetiltransferasi.
Attenzione deve essere prestata durante la somministrazione di ropeginterferone alfa-2b in combinazione con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi/chemioterapici.
Narcotici, ipnotici o sedativi devono essere somministrati con cautela se usati in concomitanza con ropeginterferone alfa-2b.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Ropeginterferone alfa-2b può essere utilizzato nelle donne in età fertile solo se durante il periodo di trattamento utilizzano un metodo contraccettivo affidabile. L'inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Esistono dati limitati o nulli sull'uso dell'interferone alfa nelle donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). È stato osservato un effetto abortivo nei primati che hanno ricevuto altri medicamenti a base di interferone alfa.
Allattamento
Non è noto se il principio attivo del medicamento sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Per il rischio di reazioni avverse al medicamento nei lattanti, occorre interrompere l'allattamento al seno prima di iniziare il trattamento.
Fertilità
Non esistono dati sull'effetto della terapia con ropeginterferone alfa-2b sulla fertilità femminile o maschile.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Besremi può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che, durante la terapia con Besremi, soffrono di vertigini, sonnolenza o allucinazioni (cfr. «Effetti indesiderati») devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono leucopenia (20.2%), trombocitopenia (18.5%), artralgia (13.5%), affaticamento (12.4%), aumento delle gamma-glutamiltransferasi (11.2%), malattia simil-influenzale (11.2%), mialgia (10.7%), anemia (9.6%), aumento dell’alanina aminotransferasi (8.4%), neutropenia (7.9%), piressia (7.9%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (7.3%), prurito (6.8%), dolore alle estremità (6.7%), alopecia (6.7%), cefalea (6.2%), diarrea (5.7%), reazione nella sede di iniezione (5.6%), brividi (5.1%) e vertigini (5.1%).
Reazioni avverse gravi sono depressione (1.1%), fibrillazione atriale (1.1%) e disturbo da stress acuto (0.6%).
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Negli studi clinici condotti su 178 pazienti adulti con policitemia vera, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento con ropeginterferone alfa-2b.
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione delle vie respiratorie, influenza, rinite, infezione cutanea fungina.
Non comune: herpes orale, herpes zoster, candidosi orale, sinusite, candidosi esofagea, infezione micotica vulvovaginale, orzaiolo, onicomicosi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: leucopenia (20.2%), trombocitopenia (18.5%).
Comune: anemia, neutropenia, pancitopenia, aumento della lattato-deidrogenasi ematica.
Non comune: aumento della conta piastrinica, aumento dell'acido urico nel sangue, test di Coombs positivo.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: positività agli anticorpi antitiroidei, positività agli anticorpi antinucleari.
Non comune: sarcoidosi#.
Molto raro: porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica#.
Singoli casi: sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada#, reazioni di ipersensibilità acuta#**.
Patologie endocrine
Comune: ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite, aumento della tireotropina nel sangue, positività agli anticorpi anti-ormoni tiroidei.
Non comune: morbo di Basedow, diabete mellito#.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: ipertrigliceridemia, diminuzione dell'appetito.
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione, aggressività#, insonnia, ansia, umore alterato, sbalzi d'umore, disturbi dell’umore.
Non comune: tentato suicidio#, ideazione suicidaria#, stato confusionale#, disturbo da stress acuto, allucinazioni, stress emotivo, nervosismo, apatia, incubi, irritabilità.
Raro: disturbo bipolare#, mania#.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, vertigini, ipoestesia, sonnolenza, parestesia.
Non comune: polineuropatia, neuropatia motoria periferica, radicolopatia, emicrania, ritardo mentale, tremore, aura.
Patologie dell’occhio
Comune: occhio secco.
Non comune: emorragia retinica#, essudato retinico#, compromissione della vista, acuità visiva ridotta, visione offuscata, fastidio oculare, eczema palpebrale.
Raro: retinopatia#, neuropatia ottica#, occlusione dell’arteria retinica#, occlusione della vena retinica#
Molto raro: cecità#.
Frequenza non nota: distacco di retina#.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: sordità, tinnito, vertigine.
Patologie cardiache
Comune: fibrillazione atriale.
Non comune: infarto miocardico#, blocco atrioventricolare, trombo intracardiaco, insufficienza della valvola aortica, disturbi cardiovascolari.
Raro: cardiomiopatia#, angina pectoris#.
Molto raro: ischemia miocardica#.
Patologie vascolari
Comune: microangiopatia.
Non comune: fenomeno di Raynaud, ipertensione, ematoma, eccessivo rossore (flushing).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea.
Non comune: infiammazione del parenchima polmonare, tosse, epistassi, irritazione della gola
Molto raro: infiltrazione polmonare#.
Singoli casi: fibrosi polmonare#, polmonite#, ipertensione arteriosa polmonare#*.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, secchezza delle fauci.
Non comune: gastrite, condizioni della parete addominale, flatulenza, evacuazioni frequenti, odinofagia, sanguinamento gengivale.
Singoli casi: condizioni dentali#, malattia periodontale#.
Patologie epatobiliari
Molto comune: aumento della gamma-glutamiltransferasi (11.2%).
Comune: condizioni epatiche, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica.
Non comune: epatotossicità, epatite tossica, epatomegalia, porfiria (non acuta).
Raro: insufficienza epatica#.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito, alopecia, eruzione cutanea, eritema, psoriasi, xeroderma, dermatite acneiforme, ipercheratosi, iperidrosi, secchezza cutanea.
Non comune: reazione di fotosensibilità, esfoliazione cutanea, distrofia ungueale.
Singoli casi: depigmentazione cutanea#.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia (13.5%), mialgia (10.7%).
Comune: sindrome di Sjögren, artrite, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo, spasmi muscolari.
Non comune: debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale.
Patologie renali e urinarie
Non comune: cistite emorragica, disuria, urgenza della minzione, ritenzione urinaria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione erettile, ematospermia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: malattia simil-influenzale (11.2%), affaticamento (12.4%).
Comune: piressia, reazione al sito di iniezione, astenia, brividi, deterioramento generale della salute fisica, eritema al sito di iniezione, aumento della temperatura corporea.
Non comune: dolore al sito di iniezione, prurito al sito di iniezione, sensibilità ai cambiamenti climatici, diminuzione del peso.
Singoli casi: iperpigmentazione della lingua#.
# Segnalate come reazioni avverse durante il trattamento con altri medicamenti a base di interferone alfa.
*Indice di classe per i medicamenti a base di interferone.
**Per es. orticaria, angioedema, broncocostrizione o anafilassi.
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Gli effetti indesiderati più comuni (inclusi numero di pazienti, tasso di incidenza, gravità, necessità di aggiustamento della dose ed esito) sono riepilogati nella Tabella 1.
Tabella 1: Effetti collaterali più comuni durante un trattamento con ropeginterferone alfa-2b.
ADR >10% dei pazienti | N (%) | IR | Intensità CTCAE
≥3 N (%) | Riduzione della dose N (%) | Sospensione del trattamento N (%) | Interruzione del trattamento N (%) | Guariti N (%) |
| N=178 | | | | | | |
Leucopenia | 36 (20.2%) | 21.2 | 3 (8.3) | 5 (13.9) | 4 (11.1) | n.r. | 8 (22.2) |
Trombocitopenia | 33 (18.5%) | 11.2 | 4 (12.1) | 3 (9.1) | 2 (6.1) | n.r. | 6 (18.2) |
Artralgia | 24 (13.5%) | 5.2 | 1 (4.2) | 4 (16.7) | 3 (12.5) | 1 (4.2) | 15 (62.5) |
Stanchezza | 22 (12.4%) | 6.6 | n.r. | 3 (13.6) | 1 (4.5) | 1 (4.5) | 11 (50.0) |
Aumento della gamma glutamiltransferasi | 20 (11.2%) | 7.9 | 7 (35.0) | 3 (15.0) | n.r. | n.r. | 4 (20.0) |
Malattia simil-influenzale | 20 (11.2%) | 4.9 | n.r. | 4 (20.0) | 2 (10.0) | n.r. | 10 (50.0) |
Mialgia | 19 (10.7%) | 3.5 | n.r. | 2 (10.5) | 1 (5.3) | n.r. | 9 (47.4) |
Abbreviazioni: CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi; n.r., non riportato; ADR (Adverse Drug Reaction), reazioni avverse da medicamenti; PT (Preferred Term), termine preferito; IR (Incidence Rate), tasso di incidenza (numero medio di casi per 100 pazienti all’anno; N, numero di pazienti.
Patologie gastrointestinali
Sono stati descritti disturbi gastrointestinali con altri medicamenti contenenti interferone alfa, riportati anche da un 15.7% dei pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b. Le patologie gastrointestinali più comunemente segnalate negli studi sono state diarrea (5.1%; tasso di incidenza 2.8 [eventi/100 pazienti per anno]) e nausea (4.5%; tasso di incidenza 1.2 [eventi/100 pazienti per anno]).
Sistema nervoso centrale
Nel programma di sviluppo clinico di ropeginterferone alfa-2b vi sono stati 2 casi di depressione grave (1.1%; tasso di incidenza 0.4 [eventi/100 pazienti per anno]). I pazienti si sono ripresi completamente dopo l’interruzione permanente del trattamento. Un paziente che ha manifestato un disturbo acuto da stress di media intensità (0.6%; tasso di incidenza 0.2 [eventi/100 paziente per anno]) si è ripreso completamente dopo la riduzione della dose di ropeginterferone alfa-2b. Durante il trattamento con interferone alfa sono stati riportati effetti sul SNC, come tentato suicidio, ideazione suicidaria, aggressività, disturbi bipolari, mania e stato confusionale.
Sistema cardiovascolare
Durante il trattamento con ropeginterferone alfa-2b vi sono stati tre casi di fibrillazione atriale (1.1%; tasso di incidenza 0.3 [eventi/100 pazienti per anno]), con un grado di intensità di 1-3 in 2 pazienti. Il trattamento con ropeginterferone alfa-2b è stato proseguito e i pazienti hanno ricevuto una terapia appropriata per il trattamento di questi eventi. I pazienti si sono ripresi da questi 2 eventi; un evento era ancora in atto al momento dell’analisi.
Sistema visivo
Durante il trattamento con interferone alfa sono state riportate gravi patologie oculari, come retinopatia, sanguinamento retinico, essudato retinico, distacco retinico e occlusione dell’arteria o della vena retinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Durante il programma di studio clinico, è stato segnalato un caso accidentale di sovradosaggio con ropeginterferone alfa-2b. Il paziente ha ricevuto una dose iniziale 10 volte superiore a quella raccomandata e ha sviluppato sintomi simil-influenzali per tre giorni che sono stati giudicati non gravi. Il paziente è guarito completamente dopo la somministrazione di paracetamolo e la sospensione temporanea della terapia con ropeginterferone alfa-2b.
Non è disponibile alcun antidoto per il medicamento. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente e un trattamento sintomatico, se necessario.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L03AB15
Ropeginterferone alfa-2b è un interferone alfa-2b ricombinante coniugato con metossipolietilenglicole (mPEG) a due ramificazioni, con un grado di sostituzione di 1 mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è di circa 60 kDa, di cui la frazione PEG costituisce approssimativamente 40 kDa.
Meccanismo d’azione
L'interferone alfa appartiene alla classe degli interferoni di tipo I che mostrano i loro effetti cellulari legandosi a un recettore transmembrana chiamato recettore dell'interferone alfa (IFNAR). Il legame con IFNAR avvia una cascata di segnalazioni a valle attraverso l'attivazione di alcune chinasi, in particolare la chinasi Janus 1 (JAK1) e la tirosina chinasi 2 (TYK2), e proteine attivatrici della trascrizione (STAT). La traslocazione nucleare delle proteine STAT controlla diversi programmi di espressione genica e mostra vari effetti cellulari. L'interferone alfa ha mostrato un effetto inibitorio sulla proliferazione delle cellule ematopoietiche e delle cellule progenitrici fibroblastiche del midollo osseo, oltre ad antagonizzare l'azione dei fattori di crescita e di altre citochine che hanno un ruolo nello sviluppo della mielofibrosi. Queste azioni potrebbero essere coinvolte negli effetti terapeutici dell'interferone alfa nella policitemia vera.
Inoltre, è stato dimostrato che l'interferone alfa può ridurre il carico allelico JAK2V617F mutato nei pazienti con policitemia vera (in circa il 95% dei pazienti è presente una mutazione puntiforme V617F nella chinasi JAK2 che costituisce un segno distintivo della policitemia vera).
Farmacodinamica
Efficacia clinica
L'efficacia e la sicurezza di ropeginterferone alfa-2b è stata valutata rispetto a idrossicarbamide in uno studio randomizzato di fase III in aperto (PROUD-PV), in 254 pazienti adulti con policitemia vera (randomizzazione 1:1). I criteri principali di inclusione erano: diagnosi di policitemia vera secondo i criteri 2008 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, età ≥18 anni e un pretrattamento con idrossicarbamide o un'indicazione per la terapia citoriduttiva. Per l'indicazione per la terapia citoriduttiva doveva essere soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: età >60 anni, un evento cardiovascolare significativo riconducibile alla policitemia vera all’anamnesi, limitata risposta alla flebotomia o scarsa tolleranza alla flebotomia, splenomegalia progressiva, piastrine >1000 x 109/l o leucociti >10 x 109/l.
I pazienti sono stati stratificati in base alla precedente esposizione a idrossicarbamide, all'età allo screening (≤60 o >60 anni) e alla presenza di eventi tromboembolici pregressi. Allo screening, i gruppi di trattamento erano abbastanza omogenei in termini di età, sesso ed etnia. Nel braccio di trattamento con ropeginterferone alfa-2b (n=127) e nel braccio di trattamento di controllo (n=127) sono stati registrati i seguenti valori medi (± DS) delle caratteristiche dei pazienti: durata della PV (mesi), rispettivamente 12.6 ± 24.70 e 15.7 ± 25.65; carico allelico JAK2V617F (%), rispettivamente 41.9 ± 23.49 e 42.8 ± 24.14; ematocrito (%), rispettivamente 47.8 ± 5.22 e 48.6 ± 5.39; piastrine (109/l), rispettivamente 537.7 ± 273.08 e 516.8 ± 254.43; leucociti (109/l), rispettivamente 11.5 ± 4.76 e 11.9 ± 4.88. Dodici pazienti (9.4%) nel braccio di trattamento con ropeginterferone alfa-2b e 15 pazienti (11.8%) nel braccio di trattamento di controllo presentavano una preesistente splenomegalia allo screening.
I pazienti naïve al trattamento con idrossicarbamide (n=160) o trattati con idrossicarbamide (n=94) sono stati randomizzati a ricevere ropeginterferone alfa-2b o idrossicarbamide. La dose è stata aumentata gradualmente in base alla risposta della malattia e alla tollerabilità (per ropeginterferone alfa-2b, da 50 a 500 microgrammi somministrati per via sottocutanea ogni due settimane). La dose media dopo 12 mesi di trattamento era di 382 (±141) microgrammi per ropeginterferone alfa-2b.
La risposta ematologica (definita come ematocrito < 45% senza flebotomia [almeno 3 mesi dall'ultima flebotomia], piastrine < 400 x 109/l e leucociti < 10 x 109/l dopo 12 mesi di trattamento era del 43.1% [53 pazienti su 123] nel braccio con ropeginterferone alfa-2b e del 45.6% [57 pazienti su 125] nel braccio di trattamento di controllo. Per l'endpoint primario composito dello studio PROUD-PV (risposta ematologica con dimensioni normali della milza dopo 12 mesi), non è stato possibile dimostrare la non inferiorità di ropeginterferone alfa-2b rispetto al trattamento di controllo (tasso di risposta rispettivamente del 21.3% [26/122] e 27.6% [34/123]; p=0.2).
In uno studio di estensione in fase IIIb in aperto (CONTINUATION-PV) sono stati arruolati 169 pazienti adulti con policitemia vera che avevano precedentemente completato lo studio PROUD-PV per valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di ropeginterferone alfa-2b. Poiché lo studio CONTINUATION-PV ha proseguito il trattamento randomizzato assegnato nello studio PROUD-PV, non può essere definito come uno studio randomizzato prospettico. Lo studio di estensione non ha stabilito una nuova ipotesi nulla, quindi tutti i risultati sono di natura esplorativa e formalmente non significativi. Novantacinque pazienti hanno continuato a ricevere ropeginterferone alfa-2b (da 50 a 500 microgrammi somministrati per via sottocutanea ogni due, tre o quattro settimane). Le dosi medie dopo 36 e 72 mesi di trattamento (durata del trattamento di 12 mesi nello studio PROUD-PV e di 24 e 60 mesi nello studio di estensione) sono state rispettivamente di 363 (±149) microgrammi e 356 (±144) microgrammi di ropeginterferone alfa-2b.
Una risposta ematologica completa con un miglioramento del carico di malattia (definita come ematocrito <45% senza flebotomia negli ultimi 3 mesi, piastrine <400 x 109/l e leucociti <10 x 109/l, miglioramento della splenomegalia clinicamente significativa e dei sintomi correlati alla malattia [disturbi microvascolari, prurito, cefalea]) è stata osservata nel 50.5% dei pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e nel 36.8% dei pazienti in trattamento di controllo dopo 24 mesi di trattamento (12 mesi nello studio PROUD-PV e 12 mesi nello studio di estensione). Dopo 36 e 72 mesi di trattamento (durata del trattamento 12 mesi nello studio PROUD-PV e 24 e 60 mesi nello studio di estensione) la risposta ematologica completa con miglioramento del carico di malattia è risultata rispettivamente del 53.7% e del 39.8% per i pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e rispettivamente del 40.3% e del 25.8% per i pazienti in trattamento di controllo.
Dopo 36 e 72 mesi di trattamento, i pazienti hanno mostrato una differenza in termini di carico allelico JAK2V617F (rispettivamente il 16.6% e 15.5% dei pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e rispettivamente il 42.6% e 44.9% dei pazienti in trattamento di controllo) e di variazione del carico allelico JAK2V617F rispetto al basale (rispettivamente -25.4% e -26.0% dei pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e rispettivamente -0.2% e +7.3% dei pazienti in trattamento di controllo).
Farmacocinetica
Assorbimento
L'assorbimento di ropeginterferone alfa-2b è prolungato nei pazienti con concentrazioni sieriche di picco raggiunte dopo 3-6 giorni.
Nell'uomo, non è stata studiata la biodisponibilità assoluta di ropeginterferone alfa-2b somministrato per via sottocutanea. Pertanto, non è possibile effettuare una stima valida della biodisponibilità assoluta. Sulla base dei dati ottenuti sulle scimmie, è pari a circa l'80%, similmente a quanto osservato per l'interferone alfa-2a pegilato.
Distribuzione
Il ropeginterferone alfa-2b si trova principalmente nel flusso sanguigno e nel liquido extracellulare, come risulta dal volume di distribuzione (Vd) allo stato stazionario di 6.6-17 litri nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea (intervallo di dose 50–450 microgrammi). La Cmax media andava da 2.4 ng/ml (con una dose di 50–80 microgrammi) a 49 ng/ml (con una dose di 450 microgrammi), mentre la AUC0-t variava da 28.5 ng.h/ml (con una dose di 50-80 microgrammi) a 552.6 ng.h/ml (con una dose di 450 microgrammi) dopo la somministrazione sottocutanea di dosi multiple nei pazienti. È stata osservata variabilità tra soggetti con valori di 25-35% per AUC e Cmax in volontari sani.
Nello studio di farmacocinetica, nel quale i pazienti hanno ricevuto ropeginterferone alfa-2b a intervalli di 2 settimane (400 µg - 500 µg, Gruppo PK 1) o di 4 settimane (100 µg - 500 µg, Gruppo PK 2), il volume medio di distribuzione Vd50 allo stato stazionario era di 10.7 litri nel Gruppo PK 1 e di 18.3 litri nel Gruppo PK 2.
La Cmax allo stato stazionario era di 28.26 ng/ml nel Gruppo PK 1 e la AUCtau,ss corrispondente era pari a 312.67 ng•die/ ml.
Nel Gruppo PK 2, il valore medio della Cmax,ss era di 18.82 ng/ml e la AUCtau,ss corrispondente era pari a 250.89 ng•die/ml. È stata osservata una variabilità inter-paziente, con un coefficiente di variazione del 30.7% per la Cmax e del 27.1% per la AUCtau,ss nel Gruppo PK 1 e del 64.4% per la Cmax e 69.8% per la AUCtau,ss nel Gruppo PK 2. Dagli studi condotti nei ratti sul bilancio di massa, sulla distribuzione tissutale e sull'autoradio-luminografia corporea totale, è stato dimostrato che un medicamento simile contenente interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) si distribuisce nel fegato, nel rene e nel midollo osseo, oltre che concentrarsi in maniera elevata nel sangue.
Metabolismo
Il metabolismo di ropeginterferone alfa-2b non è completamente caratterizzato. Il legame dell'interferone alfa-2b a una frazione di polietilenglicole ramificata ad alto peso molecolare (40 kDa) è considerato il motivo principale delle differenze nell'eliminazione rispetto agli interferoni non pegilati. Studi condotti su ratti con un medicamento simile contenente interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) hanno mostrato che l'eliminazione avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico. La stessa via di eliminazione è considerata valida per ropeginterferone alfa-2b.
Studi di interazione farmacocinetica nell'uomo con interferone alfa-2a pegilato hanno indicato un effetto inibitorio moderato sui substrati metabolizzati da CYP1A2 e CYP2D6 (cfr. «Interazioni»).
Eliminazione
L'eliminazione di ropeginterferone alfa-2b non è completamente caratterizzata. Studi con un medicamento simile contenente interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) hanno indicato che il rene è un organo principale per l'escrezione dei prodotti metabolici radiomarcati (studio condotto sui ratti) e che la clearance sistemica dell'interferone alfa-2a pegilato nell'uomo è circa 100 volte inferiore rispetto all'interferone alfa-2a non pegilato.
Dopo la somministrazione sottocutanea di dosi multiple (intervallo di dose 50–500 microgrammi), l'emivita terminale di ropeginterferone alfa-2b nei pazienti è di circa 6-10 giorni, mentre la clearance di ropeginterferone alfa-2b è compresa tra 0.023 e 0.066 l/h.
Non è noto il coinvolgimento delle proteine di trasporto a livello di assorbimento, distribuzione ed eliminazione di ropeginterferone alfa-2b.
Linearità/non linearità
In uno studio farmacocinetico condotto su soggetti sani, la Cmax di ropeginterferone alfa-2b aumentava proporzionalmente alla dose. È stato osservato un aumento più che proporzionale dell'esposizione. La variabilità inter-individuale di ropeginterferone alfa-2b era del 35% (Cmax) e del 25% (AUC).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Per un altro medicamento a base di interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) sono stati segnalati un profilo di esposizione e un profilo farmacocinetico comparabili in pazienti cirrotici (Child-Pugh A) e non cirrotici. La farmacocinetica non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica di maggiore gravità.
Disturbi della funzionalità renale
Il profilo farmacocinetico nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è stato valutato solo per altri medicamenti a base di interferone alfa pegilato.
I pazienti con insufficienza renale moderata o grave trattati con 180 microgrammi di interferone alfa-2a pegilato una volta alla settimana hanno mostrato rispettivamente una concentrazione plasmatica comparabile o superiore del 60% rispetto ai soggetti con funzione renale normale.
In 13 pazienti con ESRD che necessitavano l'emodialisi, la somministrazione di 135 microgrammi di interferone alfa-2a pegilato una volta alla settimana ha determinato un'esposizione al medicamento inferiore del 34% rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I pazienti con insufficienza renale trattati con una dose singola da 1.0 microgrammi/kg di interferone alfa-2b pegilato hanno mostrato un aumento della relazione tra Cmax, AUC ed emivita rispetto al grado di insufficienza renale. Dopo un dosaggio multiplo di interferone alfa-2b pegilato (1.0 microgrammi/kg somministrato per via sottocutanea ogni settimana per quattro settimane), la clearance di interferone alfa-2b pegilato è stata ridotta in media del 17% e del 44%, rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Sulla base dei dati a dose singola, la clearance era simile nei pazienti con insufficienza renale grave non in emodialisi e nei pazienti che avevano ricevuto l'emodialisi.
Pazienti anziani
Negli anziani sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati sull'uso di ropeginterferone alfa-2b. In base ai risultati degli studi PROUD-PV e CONTINUATION-PV sull'esposizione al medicamento, sulla risposta farmacodinamica e sulla tollerabilità, non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose per ropeginterferone alfa-2b nella popolazione anziana.
Pazienti obesi o sottopeso
Il profilo farmacocinetico di ropeginterferone alfa-2b non è stato determinato nei pazienti obesi e sottopeso.
Dati preclinici
Gli studi di tossicità sono stati limitati a quattro settimane a causa della presenza di anticorpi anti-interferone nella maggior parte delle scimmie. Gli eventi avversi preclinici sono risultati in linea con quelli osservati negli studi clinici condotti.
Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione e lo sviluppo con ropeginterferone alfa-2b. Interferone alfa è risultato abortivo nei primati e il ropeginterferone alfa-2b dovrebbe avere un effetto simile. Non è stato valutato l’effetto sulla fertilità.
Ropeginterferone alfa-2b non ha mostrato potenziale genotossico.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Stabilità dopo apertura
La penna preriempita può essere conservata per un massimo di 30 giorni in frigorifero (2-8°C), se conservata con il cappuccio della penna montato e nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. La penna preriempita può essere utilizzata fino a due volte entro questi 30 giorni. Il medicamento rimasto nella penna preriempita dopo il secondo uso e/o dopo 30 giorni deve essere eliminato.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Prima dell'uso, la penna preriempita deve essere portata a temperatura ambiente (15-25°C) fino a un massimo di 15 minuti.
Poiché Besremi è una soluzione, non richiede la risospensione prima dell'uso. Ispezionare la soluzione prima dell'uso. Utilizzare solo se la soluzione è limpida, da incolore a giallo pallido, senza particelle in sospensione visibili.
Controllare sempre l'etichetta della penna preriempita prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione tra Besremi 250 microgrammi/0.5 ml soluzione iniettabile e Besremi 500 microgrammi/0.5 ml soluzione iniettabile.
La penna preriempita da 250 microgrammi/0.5 ml ha un pulsante grigio.
La penna preriempita da 500 microgrammi/0.5 ml ha un pulsante blu.
Prima di ogni iniezione, applicare alla penna preriempita un ago sterile nuovo tra quelli forniti con la penna stessa. Gli aghi devono essere gettati subito dopo l'uso.
Se si sta usando la penna preriempita per la prima volta, preparare la penna per l'iniezione ruotando la manopola di selezione della dose finché nella finestra di visualizzazione non si vede il simbolo della «goccia». Tenendo la penna preriempita con l'ago rivolto verso l'alto, picchiettare delicatamente con le dita in modo che eventuali bolle d'aria salgano verso l'ago. Quindi premere il pulsante finché la finestra di visualizzazione non mostra il numero «0». Questa operazione può essere ripetuta fino a sei volte. La comparsa di una gocciolina di liquido sulla punta dell'ago indica che la penna preriempita e l'ago funzionano correttamente.
La dose può essere impostata in incrementi di 50 microgrammi ruotando la manopola di selezione della dose. Se non è possibile impostare una certa dose, è possibile che nella penna sia rimasta una quantità insufficiente di medicamento; in questo caso è necessario utilizzare una nuova penna.
L'ago deve essere inserito nella cute. Il pulsante deve essere premuto a fondo e tenuto premuto per almeno 10 secondi prima di rimuovere l'ago.
Per prevenire la possibile trasmissione di malattie o qualsiasi tipo di contaminazione, l'uso della penna preriempita di Besremi deve rimanere strettamente riservato a un solo paziente, anche quando si cambia l'ago. La penna preriempita non può essere utilizzata più di due volte e deve essere eliminata 30 giorni dopo il primo utilizzo, a prescindere dal medicamento rimasto nella penna preriempita.
Le penne vuote non devono mai essere riutilizzate e devono essere gettate correttamente.
Numero dell’omologazione
67488 (Swissmedic)
Confezioni
Besremi 250 microgrammi/0.5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni confezione contiene 1 penna preriempita e 2 aghi per iniezione (A).
La penna preriempita è realizzata in polipropilene bianco, con un pulsante grigio e la concentrazione «250 µg/0.5 ml» è evidenziata in grigio sull'etichetta. Eroga dosi da 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg e 250 μg.
Besremi 500 microgrammi/0.5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni confezione contiene 1 penna preriempita e 2 aghi per iniezione (A).
La penna preriempita è realizzata in polipropilene bianco, con un pulsante blu e la concentrazione «500 µg/0.5 ml» è evidenziata in blu sull'etichetta. Eroga dosi da 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg e 500 μg.
Ogni penna preriempita contiene una cartuccia (vetro incolore tipo 1) con uno stantuffo grigio (gomma bromobutilica) e un cappuccio flangiato (alluminio) con tappo (gomma bromobutilica). La cartuccia è sigillata in un iniettore a penna. Ogni cartuccia contiene 0.5 ml di soluzione.
Titolare dell’omologazione
OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht
Stato dell’informazione
Agosto 2023