▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Besremi®
Composition
Principes actifs
Ropeginterféron alfa-2b (produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées)
Excipients
Chlorure de sodium, acétate de sodium (teneur totale en sodium: 1.8 mg par stylo à 0.5 ml), acide acétique glacial, alcool benzylique (5 mg par stylo à 0.5 ml), polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Besremi 250 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli s.c.
Chaque stylo prérempli de 0.5 ml de solution contient 250 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 500 microgrammes/ml.
Besremi 500 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli s.c.
Chaque stylo prérempli de 0.5 ml de solution contient 500 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 1 000 microgrammes/ml.
Le dosage indique la quantité de la fraction interféron alfa-2b du ropeginterféron alfa-2b sans tenir compte de la pégylation.
Indications/Possibilités d’emploi
Besremi est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu’un traitement cytoréducteur est indiqué (voir «Efficacité clinique»).
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Vaquez.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Ajustement de la posologie/titration
La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement, dans la mesure du possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite <45%, plaquettes <400 x 109/l et leucocytes <10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est de 500 microgrammes toutes les deux semaines.
Traitement d’entretien
La dose ayant permis la stabilisation des paramètres hématologiques doit être maintenue pendant au moins 1 an et demi à raison d’une administration toutes les deux semaines. Ensuite, la dose peut être adaptée et/ou l’intervalle d’administration allongé jusqu’à quatre semaines en fonction des besoins du patient.
Ajustement de la posologie en raison d’effets indésirables/d’interactions
Si des événements indésirables apparaissent pendant le traitement, la dose administrée doit être réduite ou le traitement interrompu provisoirement jusqu’à ce que les événements indésirables s’atténuent; en outre, le traitement doit être repris avec une dose inférieure à celle ayant provoqué les événements indésirables.
Si une augmentation des paramètres hématologiques (hématocrite, plaquettes, leucocytes) est observée, il faut adapter au cas par cas la dose et/ou l’intervalle posologique. L’intervalle ne devrait cependant jamais être inférieur à deux semaines.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.-à-d. Child-Pugh A), un autre médicament de la famille des interférons alfa pégylés (interféron alfa-2a pégylé) a démontré sa sécurité d’utilisation. Un ajustement posologique de ropeginterféron alfa-2b n’est pas nécessaire chez les patients adultes présentant des troubles de la fonction hépatique légers.
L’utilisation de l’interféron alfa n’a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.-à-d. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l’élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l’abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le profil pharmacocinétique d’autres médicaments à base d’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du ropeginterféron alfa-2b chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60–89 ml/min) ou modérée (DFG 30–59 ml/min).
Des analyses post-hoc réalisées pendant le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b (N=178) n’ont mis en évidence aucune différence significative en termes de dose administrée, de durée de traitement, de réponse hématologique et de profil d’effets indésirables du ropeginterféron alfa-2b entre les patients dont la fonction rénale était altérée (DFG <60 ml/min; 20 patients sur 178), légèrement altérée (DFG 60–89 ml/min; 74 patients sur 178) et normale (DFG ≥90 ml/min; 84 patients sur 178).
Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15–29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFG <15 ml/min) (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Il n’est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l’instauration du traitement chez des personnes âgées (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients obèses ou en sous-poids
Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n’a pas été établi chez les patients obèses ou en sous-poids. Aucune recommandation d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b ne peut être donnée à ces patients.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, du personnel soigant, un membre de la famille ou le patient lui-même après une formation à l’administration d’injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions d’utilisation figurant dans la notice d’emballage.
Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale autour du nombril (à plus de 5 cm de distance de celui-ci) ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.
Contre-indications
•Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition
•Maladie thyroïdienne préexistante à moins qu’un traitement classique permette de la contrôler
•Existence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou passage à l’acte
•Pré-existence d’une maladie cardiovasculaire sévère (c.-à-d.hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive [≥ classe 2 NYHA], arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde lors des 6 derniers mois
•Antécédents ou présence d’une maladie auto-immune
•Patients immunodéprimés à la suite d’une transplantation
•Association avec la telbivudine (voir «Interactions»)
•Cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C)
•Insuffisance rénale terminale (DFG <15 ml/min)
•Grossesse
Mises en garde et précautions
Phase d’ajustement posologique
La posologie recommandée pendant la phase d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir «Posologie/Mode d’emploi») a pour conséquence un temps plus long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l’hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase d’ajustement posologique individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3.7 mois de traitement, alors qu’elle était d’environ 2.6 mois pour l’hydroxycarbamide. Ainsi, d’autres produits (p. ex., l’hydroxycarbamide) devraient être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.
L’efficacité de la diminution des risques cardiovasculaires et thromboemboliques causés par la maladie sous-jacente n’est pas pleinement établie pendant la phase d’ajustement posologique. Il convient donc de surveiller étroitement les patients, en particulier pendant la phase d’ajustement posologique: analyses régulières de la formule sanguine, incluant le taux d’hématocrite, la numération des leucocytes et des plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l’hyperviscosité sanguine.
Système endocrinien
Avant d’instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir «Contre-indications»). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.
Des cas de diabète sucré ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé de manière optimale par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
Système nerveux central (SNC)
Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir «Effets indésirables»). D’autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout symptôme de troubles psychiatriques. En cas d’apparition de tels symptômes, le médecin traitant doit envisager un traitement approprié. Si les symptômes psychiatriques s’aggravent, il est recommandé d’arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir «Contre-indications»).
Système cardiovasculaire
Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d’affection doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante sévère ou ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde (voir «Contre-indications»).
Système respiratoire
Des affections respiratoires telles que présence d’infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées dans de rares cas chez des patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
Système oculaire
Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont été observées dans de rares cas chez des patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l’hypertension. Tout patient signalant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou d’autres symptômes oculaires doit être soumis immédiatement à un examen ophtalmologique. L’arrêt du ropeginterféron alfa-2b devrait être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d’aggravation des affections existantes.
Hypersensibilité aiguë
Des réactions d’hypersensibilité aiguë graves (p. ex., urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été observées dans de rares cas avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.
Fonction hépatique
Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d’insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C ont été signalés avec d’autres produits à base d’interféron alfa (voir «Effets indésirables»).
Des augmentations de l’ALAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l’ASAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (>2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.
Des affectations hépatiques ont été rapportées chez des patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir «Effets indésirables»). Un contrôle des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique doit avoir lieu régulièrement chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir «Contre-indications»).
Fonction rénale
La fonction rénale des patients doit être surveillée, quelle que soit la dose initiale ou le degré des troubles rénaux existants. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ropeginterféron alfa-2b devrait être suspendu. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir «Contre-indications»).
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, peuvant conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). En outre, la sécheresse buccale occasionnée lors d’un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
Affections cutanées
L’utilisation du ropeginterféron alfa-2b est corrélée à des affections cutanées (prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose). En cas d’apparition ou d’aggravation d’affections cutanées, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Excipients
Besremi contient 5 mg d’alcool benzylique par stylo de 0.5 ml, ce qui correspond à 10 mg/ml.
L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Les volumes importants doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité absolue, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»).
La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue.
Les enfants en bas âge présentent un risque accru associé à une accumulation.
Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
On estime que les enzymes du catabolisme protéique sont impliquées dans le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b. On ignore dans quelle mesure les protéines de transport sont impliquées dans l’absorption, la distribution et l’élimination du ropeginterféron alfa-2b. Il a été montré que l’interféron alfa avait un effet sur l’activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 (CYP).
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le ropeginterféron alfa-2b.
Études d’interactions avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa
La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints d’hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
L’administration de 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé, une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé n’a montré aucune interaction significative avec le tolbutamide (substrat du CYP2C9), le midazolam (substrat du CYP3A4), la dapsone (substrat de la N-acétyltransférase) et a entraîné une augmentation modeste de l’exposition à la caféine (substrat du CYP1A2) et à la désipramine (substrat du CYP2D6).
Par conséquent, la prudence s’impose en cas de co-administration du ropeginterféron alfa-2b avec des substrats du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline ou la méthadone. De même, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 (p. ex., vortioxétine, rispéridone) s’ils sont associés au ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d’inhiber l’activité du CYP1A2 et du CYP2D6 et peut donc augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.
Un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n’est normalement pas nécessaire en cas d’administration concomitante avec des produits métabolisés via CYP2C9/19, CYP3A4 ou par la N-acétyltransférase.
La prudence s’impose en cas d’association du ropeginterféron alfa-2b à d’autres agents potentiellement myélosuppresseurs/chimiothérapeutiques.
La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de narcotiques, d’hypnotiques et de sédatifs avec le ropeginterféron alfa-2b.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Les femmes en âge de procréer peuvent utiliser le ropeginterféron alfa-2b uniquement si elles ont recours à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. L’instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Il n’existe pas de données ou uniquement des données limitées concernant l’emploi de l’interféron alfa chez la femme enceinte.
Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Un effet abortif a été observé chez les primates recevant d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
Allaitement
On ne sait pas si le principe actif du médicament est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En raison d’effets indésirables pouvant survenir chez le nourrisson allaité, il convient d’arrêter l’allaitement avant de commencer le traitement.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur l’effet du traitement par le ropeginterféron alfa-2b sur la fertilité féminine ou masculine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Besremi peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des étourdissements, une somnolence ou des hallucinations (voir «Effets indésirables») pendant le traitement par Besremi ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.
Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: leucopénie (20.2%), thrombocytopénie (18.5%), arthralgies (13.5%), fatigue (12.4%), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11.2%), syndrome grippal (11.2%), myalgies (10.7%), anémie (9.6%), élévation de l’alanine aminotransférase (8.4%), neutropénie (7.9%), pyrexie (7.9%), élévation de l’aspartate aminotransférase (7.3%), prurit (6.8%), douleurs dans les extrémités (6.7%), alopécie (6.7%), céphalées (6.2%), diarrhée (5.7%), réaction au site d’injection (5.6%), frissons (5.1%) et étourdissements (5.1%).
Les effets indésirables graves sont la dépression (1.1%), la fibrillation auriculaire (1.1%) et l’état de stress aigu (0.6%).
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000), très rares (<1/10’000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables répertoriés ci-dessous et liés au traitement ont été rapportés lors des études cliniques menées avec le ropeginterféron alfa-2b auprès de 178 patients adultes atteints de polycythémie vraie.
Infections et infestations
Fréquents: infection des voies respiratoires, grippe, rhinite, mycose cutanée.
Occasionnels: herpès labial, zona, candidose buccale, sinusite, candidose œsophagienne, mycose vulvovaginale, orgelet, onychomycose.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: leucopénie (20.2%), thrombocytopénie (18.5%).
Fréquents: anémie, neutropénie, pancytopénie, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine.
Occasionnels: thrombocytose, élévation de l’acide urique sanguin, test de Coombs positif.
Affections du système immunitaire
Fréquents: positivité anticorps antithyroïdiens, positivité anticorps antinucléaires
Occasionnels: sarcoïdose#.
Très rares: purpura idiopathique ou thrombotique thrombocytopénique#.
Cas isolés: maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions d’hypersensibilité aiguë#**.
Affections endocriniennes
Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine, anticorps anti-hormone thyroïdienne positifs.
Occasionnels: maladie de Basedow, diabète sucré#.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypertriglycéridémie, baisse de l’appétit.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, altérations de l’humeur, sautes d’humeur, troubles de l’humeur.
Occasionnels: tentative de suicide#, pensées suicidaires#, état de confusion#, état de stress aigu, hallucinations, détresse émotionnelle, nervosité, apathie, cauchemars, irritabilité.
Rares: troubles bipolaires#, manie#.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, étourdissements, hypoesthésie, somnolence, paresthésie.
Occasionnels: polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique, radiculopathie, migraine, affaiblissement mental, tremblements, aura.
Affections oculaires
Fréquents: sécheresse oculaire.
Occasionnels: hémorragie rétinienne#, exsudats rétiniens#, déficience visuelle, acuité visuelle réduite, vision floue, gêne oculaire, eczéma palpébral.
Rares: rétinopathie#, neuropathie optique#, occlusion artérielle rétinienne#, occlusion veineuse rétinienne#.
Très rares: cécité#.
Fréquence inconnue: décollement rétinien#.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Occasionnels: surdité, acouphènes, vertige.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire
Occasionnels: infarctus du myocarde#, bloc auriculoventriculaire, thrombus intracardiaque, insuffisance aortique, troubles cardiovasculaires.
Rares: cardiomyopathie#, angor#.
Très rares: ischémie myocardique#.
Affections vasculaires
Fréquents: microangiopathie.
Occasionnels: syndrome de Raynaud, hypertension, hématomes, bouffées vasomotrices (flushing).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée.
Occasionnels: pneumonite, toux, épistaxis, irritation de la gorge.
Très rares: infiltrats pulmonaires#.
Cas isolés: fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle pulmonaire#*.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, constipation, distension abdominale, sécheresse buccale.
Occasionnels: gastrite, affection de la paroi abdominale, flatulences, défécations fréquentes, odynophagie, saignements gingivaux.
Cas isolés: affections dentaires#, parodontopathie#.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11.2%).
Fréquents: troubles hépatiques, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines.
Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatomégalie, porphyrie (non aiguë).
Rares: insuffisance hépatique#.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose, sécheresse cutanée.
Occasionnels: réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée, dystrophie unguéale.
Cas isolés: dépigmentation de la peau#.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (13.5%), myalgies (10.7%).
Fréquents: syndrome de Sjögren, arthrite, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, spasmes musculaires.
Occasionnels: faiblesse musculaire, douleurs au cou, douleurs à l’aine.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: cystite hémorragique, dysurie, miction impérieuse, rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile, hémospermie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: syndrome grippal (11.2%), fatigue (12.4%).
Fréquents: pyrexie, réaction au site d’injection, asthénie, frissons, détérioration de l’état général, érythème au site d’injection, élévation de la température corporelle, perte de poids.
Occasionnels: douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, sensibilité aux variations météorologiques.
Cas isolés: hyperpigmentation de la langue#.
#Rapporté comme effet indésirable pendant le traitement par d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
*Indication obligatoire pour tous les médicaments contenant de l’interféron.
**p. ex., urticaire, angiœdème, bronchoconstriction ou anaphylaxie.
Description d’effets indésirables spécifiques
Les effets indésirables les plus fréquents (incluant le nombre de patients, le taux d’incidence, le degré de sévérité, la nécessité d’ajustement posologique et l’issue), sont résumés dans le Tableau 1.
Tableau 1. Effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b.
EIM >10% des patients | N (%) | IR | Intensité CTCAE
≥3 N (%) | Réduction de la dose N (%) | Interruption du traitement N (%) | Arrêt du traitement N (%) | Guérison N (%) |
| N=178 | | | | | | |
Leucopénie | 36 (20.2%) | 21.2 | 3 (8.3) | 5 (13.9) | 4 (11.1) | n.r. | 8 (22.2) |
Thrombocyto-pénie | 33 (18.5%) | 11.2 | 4 (12.1) | 3 (9.1) | 2 (6.1) | n.r. | 6 (18.2) |
Arthralgie | 24 (13.5%) | 5.2 | 1 (4.2) | 4 (16.7) | 3 (12.5) | 1 (4.2) | 15 (62.5) |
Fatigue | 22 (12.4%) | 6.6 | n.b. | 3 (13.6) | 1 (4.5) | 1 (4.5 | 11 (50.0) |
Gamma-glutamyl-transférase élevée | 20 (11.2%) | 7.9 | 7 (35.0) | 3 (15.0) | n.r. | n.r. | 4 (20.0) |
Symdrome grippal | 20 (11.2%) | 4.9 | n.r. | 4 (20.0) | 2 (10.0) | n.r. | 10 (50.0) |
Myalgie | 19 (10.7%) | 3.5 | n.r. | 2 (10.5) | 1 (5.3) | n.r. | 9 (47.4) |
Abréviations: CTCAE (common terminology criteria for adverse events) critères communs de terminologie pour les effets indésirables; n.r., non rapporté; EIM, effet indésirable médicamenteux; PT, terme préférentiel (Preferred Term); IR, taux d’incidence des événements indésirables se produisant en moyenne pour 100 patients par an; N, nombre de patients.
Affections gastro-intestinales
Des cas d’affections gastro-intestinales ont été rapportés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa, ainsi que chez 15.7% des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Les affections gastro-intestinales le plus fréquemment rapportées lors des études ont été diarrhées (5.1%; taux d’incidence 2.8 [événements/100 patients par an]) et nausées (4.5%; taux d’incidence 1.2 [événements/100 patients par an]).
Système nerveux central
Dans le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, deux cas de dépression sévère (1.1%; taux d’incidence 0.4 [événements/100 patients par an]) se sont produits. La guérison des patients a été complète après l’arrêt définitif du traitement. Un patient a présenté un état de stress aigu grave d’intensité modérée (0.6%; taux d’incidence 0.2 [événements/100 patients par an]). Le trouble a complètement disparu lorsque la dose de ropeginterféron alfa-2b a été réduite. Des effets sur le système nerveux central, incluant tentative de suicide, pensées suicidaires, agressivité, troubles bipolaires, manie et état de confusion, ont été rapportés avec l’interféron alfa.
Système cardiovasculaire
Au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, trois cas de fibrillation auriculaire (1.1%; taux d’incidence 0.3 [événements/100 patients par an]) d’intensités de grades 1 à 3 se sont produits chez deux patients. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi et les patients ont reçu des médicaments appropriés pour traiter ces événements. Deux événements étaient résolus; un événement était toujours en cours au moment de l’évaluation.
Système oculaire
Des affections oculaires graves ont été rapportées avec l’interféron alfa, p. ex. rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine et occlusion artérielle ou veineuse rétinienne (voir «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Pendant le programme d’études cliniques, un cas accidentel de surdosage avec le ropeginterféron alfa-2b a été rapporté. Le patient a reçu une dose initiale 10 fois supérieure à celle recommandée et a développé pendant trois jours des symptômes pseudo-grippaux considérés comme non graves. Le rétablissement du patient a été complet après administration de paracétamol et l’interruption temporaire du traitement par ropeginterféron alfa-2b.
Il n’existe pas d’antidote du médicament. En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient et un traitement symptomatique, si nécessaire, sont recommandés.
Propriétés/Effets
Code ATC
L03AB15
Le ropeginterféron alfa-2b est un interféron alfa-2b recombinant conjugué à un groupement méthoxy polyéthylène glycol (mPEG) à deux ramifications avec un degré de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 60 kDa, le groupement PEG en composant environ 40 kDa.
Mécanisme d’action
L’interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l’interféron alfa (IFNAR). La liaison à l’IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l’activation de kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d’expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L’interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l’action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes contribuent peut-être aux effets thérapeutiques de l’interféron alfa sur la maladie de Vaquez.
Il a été par ailleurs démontré que l’interféron alfa est capable d’abaisser la charge allélique des allèles JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (la mutation ponctuelle V617F dans la kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95% des patients).
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l’efficacité et la sécurité du ropeginterféron alfa-2b par rapport à l’hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les principaux critères d’inclusion étaient: diagnostic de maladie de Vaquez selon les critères de 2008 de l’Organisation Mondiale de la Santé, âge ≥18 ans et soit un traitement préalable par l’hydroxycarbamide soit la justification d’une indication de traitement cytoréducteur. Au moins l’un des critères suivants devait être rempli pour justifier une indication de traitement cytoréducteur: âge >60 ans, antécédent d’évènement cardiovasculaire important lié à la maladie de Vaquez, faible réponse à la phlébotomie ou mauvaise tolérance à la phlébotomie, splénomégalie évolutive, plaquettes >1 000 x 109/L ou leucocytes >10 x 109/L.
Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l’hydroxycarbamide, de leur âge à l’inclusion (≤60 ou >60 ans) et de l’existence d’événements thromboemboliques antérieurs.
Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), resp. 12.6 ± 24.70 et 15.7 ± 25.65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), resp. 41.9 ± 23.49 et 42.8 ± 24.14; hématocrite (%), resp. 47.8 ± 5.22 et 48.6 ± 5.39; plaquettes (109/l), resp. 537.7 ± 273.08 et 516.8 ± 254.43; leucocytes (109/l), resp. 11.5 ± 4.76 et 11.9 ± 4.88. Douze patients (9.4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11.8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
Les patients vierges de traitement par l’hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l’hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l’hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse à la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (± 141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2 b.
La réponse hématologique (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie [intervalle d’au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes <400 x 109/l et des leucocytes <10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43.1% [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45.6% [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d’évaluation principal composite de l’étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n’a pu être démontrée (resp. taux de réponse de 21.3% [26 patients sur 122] et de 27.6% [34 patients sur 123]; p=0.2).
Une étude d’extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 169 patients adultes qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu’à la fin à l’étude PROUD-PV, dans le but d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.
Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). Les posologies moyennes après 36 et 72 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois de traitement dans l’étude d’extension) étaient de 363 (± 149) microgrammes, resp. de 356 (±144) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes <400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d’une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 50.5% des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 36.8% des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 12 mois dans l’étude d’extension). Après 36 et 72 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois dans l’étude d’extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 53.7%, resp. 39.8% sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 40.3%, resp. 25.8% sous le traitement témoin.
Après 36 et 72 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l’allèle JAK2V617F (16.6%, resp. 15.5% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 42.6%, resp. 44.9% sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d’allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (-25.4%, resp.-26.0% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -0.2%, resp. +7.3% sous traitement témoin).
Pharmacocinétique
Absorption
L’absorption de ropeginterféron alfa-2b est prolongée chez les patients et les pics de concentrations sériques sont atteints après 3 à 6 jours.
La biodisponibilité absolue du ropeginterféron alfa-2b administré par voie sous-cutanée n’a pas été étudiée chez l’homme. Par conséquent, il n’est pas possible de fournir des informations valides sur la biodisponibilité absolue. D’après les données d’étude chez le singe, elle est à environ 80%, similaire à celle observée pour l’interféron alfa-2a pégylé.
Distribution
Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6.6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2.4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l’AUC0-t allait de 28.5 ng•h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552.6 ng•h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets de l’AUC et de la Cmax de 25%-35% a été observée chez des volontaires sains.
Dans une étude pharmacocinétique, dans laquelle les patients ont reçu le ropeginterféron alfa-2b à un intervalle de 2 semaines (400 µg - 500 µg, groupe PC1) ou à un intervalle de 4 semaines (100 µg - 500 µg, groupe PC2), le volume de distribution moyen Vd50 à l'état d'équilibre était de 10.7 litres dans le groupe PC1 et de 18.3 litres dans le groupe PC2.
La Cmax moyenne à l'état d'équilibre dans le groupe PC1 était de 28.26 ng/ml et l'AUCtau,ss correspondante de 312.67 ng•jour/ml.
Dans le groupe PC2, la valeur moyenne de la Cmax,ss était de 18.82 ng/ml et l'AUCtau,ss correspondante de 250.89 ng•jour/ml. Une variabilité inter-patients a été observée avec un coefficient de variation de 30.7% et 27.1% pour la Cmax et l'AUCtau,ss dans le groupe PC1 et de 64.4% et 69.8% pour la Cmax et l'AUCtau,ss dans le groupe PC2.
D’après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d’autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, il a été démontré qu’un autre médicament similaire contenant de l’interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.
Métabolisme
Le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b n’est pas entièrement caractérisé. La fixation de l’interféron alfa-2b à un groupement polyéthylène glycol ramifié de poids moléculaire élevé (40 kDa) est considérée comme la raison principale des différences d’élimination comparées aux interférons non pégylés. Des études réalisées chez le rat avec un médicament similaire contenant de l’interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) ont montré une élimination principale via le métabolisme hépatique. La même voie d’élimination est supposée pour le ropeginterféron alfa-2b.
Des études sur les interactions pharmacocinétiques avec l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir «Interactions»).
Élimination
L’élimination du ropeginterféron alfa-2b n’est pas entièrement caractérisée. Des études réalisées avec un médicament similaire contenant de l’interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) ont indiqué que le rein est un organe majeur pour l’excrétion de produits métaboliques radiomarqués (étude chez le rat) et que la clairance systémique de l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme est environ 100 fois inférieure à celle de l’interféron alfa-2a natif, non pégylé.
Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 500 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2b est comprise entre 0.023 et 0.066 l/h.
On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l’absorption, la distribution et l’élimination du ropeginterféron alfa-2b.
Linéarité/non-linéarité
L’augmentation de la Cmax du ropeginterféron alfa-2b était proportionnelle à la dose au cours d’une étude pharmacocinétique chez des sujets sains. L’exposition augmentait plus rapidement que la dose. Les variabilités interindividuelles pour le ropeginterféron alfa-2b étaient de 35% (Cmax) et de 25% (AUC).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une exposition et un profil pharmacocinétique comparables ont été rapportés pour un autre médicament contenant de l’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé) chez des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A) ou non. Les données pharmacocinétiques n’ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique plus sévères.
Troubles de la fonction rénale
Le profil pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et des patients au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) n’a été évalué que pour d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa pégylé.
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré resp. un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60% par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a entraîné une exposition au médicament inférieure de 34% par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1.0 microgramme/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’AUC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1.0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17% et 44% resp. chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques actuellement disponibles sur l’utilisation du ropeginterféron alfa-2b chez les personnes âgées sont limitées. En se basant sur les résultats des études PROUD-PV et CONTINUATION-PV sur l’exposition au médicament, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n’est pas considéré comme nécessaire chez les patients âgés.
Patients obèses ou en sous-poids
Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n’a pas été déterminé chez les patients obèses ou en sous-poids.
Données précliniques
Les études de toxicité étaient limitées à 4 semaines en raison de l’apparition d’anticorps anti-interféron chez la plupart des singes. Les effets indésirables précliniques concordent avec ceux qui ont été observés dans le cadre des études cliniques.
Le ropeginterféron alfa-2b n’a pas fait l’objet d’études sur la reproduction et le développement.
L’interféron alfa a montré un effet abortif chez les primates, le ropeginterféron alfa-2b est donc susceptible d’avoir un effet similaire. Les effets sur la fertilité n’ont pas été évalués.
Le ropeginterféron alfa-2b n’a présenté aucun potentiel génotoxique.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2-8°C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu’il soit conservé dans son carton à l’abris de la lumière. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur au maximum 15 minutes à l’avance pour être porté à température ambiante (15-25°C).
Puisque Besremi est une solution, une remise en suspension avant utilisation est inutile. Inspecter la solution avant d’utiliser le stylo. Celui-ci ne doit être utilisé que si la solution est d’un aspect limpide, incolore à jaune pâle, sans particules visibles.
Il est impératif de vérifier l’étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les confusions entre Besremi 250 microgrammes/0.5 ml solution injectable et Besremi 500 microgrammes/0.5 ml solution injectable.
Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0.5 ml présente un bouton-poussoir gris.
Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0.5 ml présente un bouton-poussoir bleu.
Avant chaque injection, une nouvelle aiguille stérile, telle qu'elle est fournie avec le stylo prérempli, doit être soigneusement fixée au stylo prérempli. Les aiguilles doivent être mises au rebut immédiatement après leur utilisation.
Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une «goutte» apparaisse dans la fenêtre d’affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les éventuelles bulles d’air vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche «0». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
La dose peut être ajustée par incréments de 50 microgrammes en tournant la molette de dosage. S’il est impossible de régler le stylo sur une certaine dose, il se peut qu’il contienne une quantité insuffisante de médicament et il faut alors utiliser un stylo neuf.
L’aiguille doit être insérée dans la peau. Il est nécessaire d’appuyer à fond sur le poussoir et de le maintenir enfoncé pendant au moins 10 secondes avant de retirer l’aiguille.
Afin d’empêcher toute transmission éventuelle de maladie ou autre contamination, l’utilisation du stylo prérempli Besremi doit être strictement réservée à un seul patient, même si l’aiguille est changée. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé plus de deux fois et doit être éliminé dans les 30 jours suivant sa première utilisation, quelle que soit la quantité de médicament restant dans le stylo prérempli.
Les stylos vides ne doivent jamais être réutiliser et doivent être éliminés de manière appropriée.
Numéro d’autorisation
67488 (Swissmedic)
Présentation
Besremi 250 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
Chaque emballage contient 1 stylo prérempli et 2 aiguilles (A)
Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration «250 µg /0.5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg et 250 μg.
Besremi 500 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
Chaque emballage contient 1 stylo prérempli et 2 aiguilles (A)
Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir bleu et l’indication de la concentration «500 µg /0.5 ml» est inscrite en bleu sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg et 500 μg.
Chaque stylo prérempli contient une cartouche (en verre incolore de type 1) avec un poussoir gris (bromobutyle) et un opercule serti (aluminium) avec un bouchon (bromobutyle). La cartouche est scellée dans un stylo-injecteur. Chaque cartouche contient 0.5 ml de solution.
Titulaire de l’autorisation
OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht
Mise à jour de l’information
Août 2023