AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Breyanzi^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composizione

Principi attivi

Il lisocabtagene maraleucel è un'immunoterapia cellulare autologa, geneticamente modificata, mirata al CD19, somministrata come composizione definita di cellule T vitali positive per il recettore dell'antigene chimerico (CAR) (costituita da componenti cellulari CD8+ e CD4+).

Sostanze ausiliarie

Cryostor CS10 (7,5% DMSO (v/v), destrano-40), cloruro di sodio, gluconato di sodio, sodio acetato triidrato, cloruro di potassio, cloruro di magnesio, albumina umana, N-acetil-DL-triptofano, acido caprilico e acqua per preparazioni iniettabili.

Ciascuna dose di Breyanzi contiene fino a 100 mg di sodio e fino a 52 mg di potassio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Dispersione per infusione.

Il prodotto finito si presenta come una dispersione cellulare da leggermente torbida a torbida, da incolore a gialla o giallo-brunastra.

Componenti cellulari CD8+

Flaconcini contenenti 5,1–322 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive in 4,6 ml (1,1–70 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive/ml).

Componenti cellulari CD4+

Flaconcini contenenti 5,1–322 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive in 4,6 ml (1,1–70 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive/ml).

Per ottenere una dose target di Breyanzi, può essere necessario più di un flaconcino perforabile di ogni componente cellulare CD8+ e/o CD4+.

Il volume di infusione è calcolato in base alla concentrazione di cellule vitali T CAR-positive criopreservate del medicamento. Il volume può essere diverso per ciascun componente infuso. Si prega di fare riferimento al «Release for Infusion Certificate» (Certificato RFI).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Breyanzi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con

·linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) o linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL), refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea

·DLBCL, HGBCL o PMBCL recidivante o refrattario (r/r) dopo due o più linee terapeutiche sistemiche.

Posologia/Impiego

Breyanzi deve essere somministrato da personale medico specializzato e appositamente formato per la somministrazione di Breyanzi, presso un centro terapeutico qualificato con accesso immediato ad appropriate strutture di medicina intensiva.

La terapia con Breyanzi deve essere iniziata sotto la direzione e la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici e formato nella somministrazione e gestione di pazienti trattati con Breyanzi, incluso il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) e di gravi effetti collaterali neurotossici.

Prima dell'infusione di Breyanzi, devono essere disponibili per ogni paziente almeno due dosi di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine e un'adeguata attrezzatura di emergenza. Il centro terapeutico deve avere accesso a un'ulteriore dose di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di tocilizumab.

Modo di somministrazione

Breyanzi è destinato al solo uso autologo ed endovenoso.

Posologia raccomandata

La dose target è di 100 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive (in un rapporto target 1:1 di componenti cellulari CD8+ e CD4+) in un range di 44-120 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive.

Per informazioni sul numero effettivo di cellule o sul volume da infondere per ogni componente, fare riferimento al certificato RFI allegato.

La disponibilità di Breyanzi deve essere confermata prima di iniziare il regime chemioterapico per la linfodeplezione.

Pretrattamento

La chemioterapia di linfodeplezione, costituita da fludarabina 30 mg/m²/al giorno per via endovenosa (e.v.) e ciclofosfamide 300 mg/m²/al giorno e.v., viene somministrata in un periodo di tempo pari a 3 giorni.

Per informazioni sull'adeguamento della dose in caso di disfunzioni renali, fare riferimento all'Informazione professionale dei prodotti fludarabina e ciclofosfamide.

Breyanzi viene somministrato da 2 a 7 giorni dopo aver completato la chemioterapia di linfodeplezione.

L'infusione di Breyanzi deve essere posticipata se nel paziente si verifica una delle seguenti situazioni:

·Effetti collaterali seri persistenti (in particolare, effetti collaterali polmonari o cardiaci o ipotensione), inclusi quelli successivi alle precedenti chemioterapie.

·Infezione attiva incontrollata o malattia infiammatoria.

·Malattia da trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD).

Negli studi clinici, l'intervallo di tempo medio tra la chemioterapia di linfodeplezione e l'infusione con Breyanzi era di 4 giorni (range: 3–14 giorni). Nei casi in cui non è stato possibile completare l'infusione entro 14 giorni, i pazienti sono stati trattati nuovamente con chemioterapia di linfodeplezione prima dell'infusione.

Premedicazione

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni all'infusione, circa 30–60 minuti prima dell'infusione di Breyanzi il paziente deve ricevere paracetamolo e difenidramina (25–50 mg, per via endovenosa o orale) oppure un altro antistaminico H1.

L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici deve essere evitato poiché questi possono compromettere l'attività di Breyanzi.

Monitoraggio

·Il monitoraggio e il follow-up dei pazienti che ricevono una terapia con cellule CAR-T devono essere effettuati in una struttura clinica qualificata. Durante almeno la prima settimana dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per segni e sintomi di una potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. Dopodiché, il monitoraggio dei pazienti deve proseguire, in base al quadro clinico, a discrezione del medico. Ai primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici gravi, i pazienti devono essere monitorati in regime di ricovero.

·I pazienti devono essere avvisati della necessità di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l'infusione.

Indicazioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità epatica con Breyanzi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità renale con Breyanzi.

Pazienti anziani

Nessun adeguamento della dose è richiesto nei pazienti di età superiore a 65 anni. Il 39% dei pazienti randomizzati nel braccio con Breyanzi nello studio TRANSFORM aveva un'età pari o superiore a 65 anni e nessuno aveva più di 75 anni. Nello studio TRANSCEND, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni erano il 39% e l'8% aveva più di 75 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Breyanzi in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state valutate.

Importanti precauzioni da osservare prima della manipolazione o della somministrazione del medicamento

Quando si prepara il medicamento, confermare che l'identità del paziente corrisponda alle informazioni del paziente riportate sul contenitore di spedizione e sulla confezione esterna in cartone di Breyanzi.

Prima di somministrare Breyanzi, confermare nuovamente la corrispondenza dell'identità del paziente con le informazioni del paziente riportate sulle etichette dei flaconcini.

Per la somministrazione di Breyanzi, NON utilizzare alcun filtro per leucodeplezione.

Assicurarsi che tocilizumab e le attrezzature di emergenza siano disponibili prima dell'infusione e durante la fase di recupero.

Ulteriori e importanti informazioni dettagliate sulla manipolazione e la somministrazione del medicamento (cfr. «Ulteriori indicazioni») devono essere assolutamente rispettate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella sezione «Composizione».

È opportuno considerare le controindicazioni della chemioterapia di linfodeplezione, conformemente alle relative informazioni per il personale specializzato.

Avvertenze e misure precauzionali

Motivi per posticipare l'infusione

A causa dei rischi associati al trattamento con Breyanzi, l'infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una delle seguenti condizioni:

Progressione del linfoma con gravi complicazioni cliniche, come effetti collaterali gravi persistenti (in particolare, effetti collaterali polmonari o cardiaci o ipotensione), inclusi quelli successivi alle precedenti chemioterapie, infezione attiva incontrollata o malattia infiammatoria, malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva.

Impiego autologo

Breyanzi è destinato al solo uso autologo. Prima dell'infusione, è necessario verificare che l'identità del paziente corrisponda ai dati identificativi del paziente riportati sulle confezioni in cartone, sui flaconcini e sul certificato RFI. Il medicamento non deve essere infuso se le informazioni sull'etichetta specifica del paziente non corrispondono ai dati del paziente previsto.

Sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS)

In seguito al trattamento con Breyanzi, possono manifestarsi una CRS e reazioni fatali o potenzialmente fatali.

Negli studi clinici, una CRS si è verificata nel 41% (227/561) dei pazienti cui è stato somministrato Breyanzi, inclusa una CRS di grado ≥3 (criteri di Lee) nel 2% (10/561) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4 giorni (range: da 1 a 63 giorni, con valore limite superiore basato su un paziente che aveva segnalato CRS senza piressia) e la durata mediana della CRS è stata di 5 giorni (range: da 1 a 17 giorni).

Dopo l'infusione di Breyanzi, 116 pazienti su 561 (21%) hanno ricevuto tocilizumab e/o un corticosteroide per la CRS. 55 pazienti (10%) sono stati trattati solo con tocilizumab, 53 (9%) con tocilizumab e un corticosteroide e 8 (1%) solo con corticosteroidi.

Monitoraggio e gestione della CRS

È necessario assicurarsi che siano disponibili almeno 2 dosi di tocilizumab per ciascun paziente prima dell'infusione di Breyanzi. Il centro terapeutico deve avere accesso a un'ulteriore dose di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di tocilizumab.

Durante almeno la prima settimana dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente presso il centro terapeutico qualificato per segni e sintomi di una CRS.

In seguito all'infusione, il monitoraggio dei segni o sintomi di una CRS nei pazienti deve proseguire per almeno 4 settimane. I pazienti devono essere informati della necessità, durante questo periodo, di rimanere vicino a un centro terapeutico qualificato e di rivolgersi immediatamente a un medico se in un qualsiasi momento insorgono segni o sintomi di una CRS. Ai primi segni di CRS, deve essere istituito un trattamento con misure di supporto, tocilizumab o tocilizumab e corticosteroidi, secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 1.

I pazienti che sviluppano una CRS devono essere attentamente monitorati nella funzione cardiaca e d'organo fino alla risoluzione dei sintomi. In caso di CRS grave o potenzialmente fatale, dovrebbero essere considerati il monitoraggio cardiopolmonare continuo in terapia intensiva e una terapia medica intensiva di supporto.

Identificare la CRS in base al quadro clinico. Dovrebbero essere considerate anche altre cause per la febbre, l'ipossia e l'ipotensione. Nei pazienti con CRS grave o non responsiva a un trattamento, si dovrebbe considerare il test per la linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome d'attivazione macrofagica (HLH/MAS). Il trattamento della HLH/MAS deve essere eseguito conformemente alle linee guida istituzionali. In caso di sospetta CRS, devono essere seguite le raccomandazioni riportate nella tabella 1. Se si sospetta una tossicità neurologica concomitante durante la CRS, somministrare quanto segue:

·Corticosteroidi per un intervento più aggressivo a seconda del grado della CRS e di tossicità neurologica riportati nelle tabelle 1 e 2

·Tocilizumab a seconda del grado della CRS riportato nella tabella 1

·Medicamenti contro le convulsioni a seconda del grado di tossicità neurologica riportato nella tabella 2.

Tabella 1. Classificazione della CRS e linee guida per il trattamento

^a Utilizzo dei criteri di Lee per la classificazione del grado di CRS

Se vengono impiegati steroidi, questi devono essere continuati per almeno 3 dosi o fino alla risoluzione completa dei sintomi. Successivamente, prendere in considerazione la possibilità di ridurre gradualmente gli steroidi.

Tossicità neurologiche

Tossicità neurologiche, tra cui la sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), che possono essere serie o potenzialmente fatali, si sono verificate dopo il trattamento con Breyanzi, anche in concomitanza con la CRS, dopo la risoluzione della CRS e in assenza di CRS.

Negli studi clinici, nel 24% (133/561) dei pazienti si sono verificati eventi neurologici, inclusi eventi neurologici di grado ≥3 nel 9% (48/561) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento è stato di 8 giorni (range: da 1 a 66 giorni). La durata mediana delle tossicità neurologiche è stata di 8 giorni (range: da 1 a 89 giorni).

Nei pazienti trattati con Breyanzi si sono manifestati anche convulsioni ed edema cerebrale.

Monitoraggio e gestione delle tossicità neurologiche

Durante almeno la prima settimana dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per segni e sintomi di tossicità neurologiche presso

il centro terapeutico qualificato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità neurologiche per almeno 4 settimane dopo l'infusione e trattati prontamente. I pazienti devono essere informati della necessità, durante questo periodo, di rimanere vicino a un centro terapeutico qualificato e di rivolgersi immediatamente a un medico se in qualsiasi momento insorgono segni e sintomi di una tossicità neurologica.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità neurologiche (ad esempio encefalopatia, tremore, afasia, delirio, capogiri, cefalea) (tabella 2). Devono essere escluse altre cause per sintomi neurologici, in quanto questi possono richiedere terapie diverse. In caso di tossicità neurologiche gravi o potenzialmente fatali, deve essere garantito un monitoraggio cardiopolmonare continuo e deve essere considerata una terapia medica intensiva di supporto. Se si sospetta una tossicità neurologica, questa deve essere trattata secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 2.

Se si sospetta una CRS concomitante durante la tossicità neurologica, somministrare quanto segue:

·Corticosteroidi per un intervento più aggressivo a seconda del grado della CRS e di tossicità neurologica riportati nelle tabelle 1 e 2

·Tocilizumab a seconda del grado della CRS riportato nella tabella 1

·Medicamenti contro le convulsioni a seconda del grado di tossicità neurologica riportato nella tabella 2.

Tabella 2. Classificazione delle tossicità neurologiche (TN) e linee guida per il trattamento

^a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) per la classificazione delle tossicità neurologiche

Reazioni da ipersensibilità

Con l'infusione di Breyanzi possono verificarsi reazioni allergiche. Gravi reazioni da ipersensibilità, inclusa l'anafilassi, possono essere riconducibili al dimetilsolfossido (DMSO) in Breyanzi.

Infezioni e neutropenia febbrile

Breyanzi non deve essere somministrato a pazienti con infezioni sistemiche attive clinicamente significative. Infezioni serie e gravi, incluse infezioni potenzialmente fatali o a esito fatale, si sono verificate nei pazienti dopo l'infusione di Breyanzi (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, le infezioni di grado 3 e superiore sono state osservate molto frequentemente. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di una infezione (incluse le infezioni fungine sistemiche, le infezioni batteriche e virali opportunistiche e la riattivazione di infezioni batteriche e virali (ad es. HHV-6 e leucoencefalopatia multifocale progressiva)) prima e dopo la somministrazione di Breyanzi e trattati in modo appropriato. Gli antimicrobici profilattici devono essere somministrati secondo le linee guida delle istituzioni mediche locali. La possibilità di infezioni opportunistiche del sistema nervoso centrale deve essere presa in considerazione nei pazienti con effetti collaterali neurologici e devono essere eseguite indagini diagnostiche appropriate.

Negli studi clinici, nell'8% dei pazienti, dopo la somministrazione di Breyanzi, è stata osservata neutropenia febbrile che può accompagnare la CRS. In caso di neutropenia febbrile, deve essere accertata la presenza di un'infezione nel paziente e devono essere istituite delle terapie di supporto secondo l'indicazione medica, inclusi gli antibiotici ad ampio spettro e i liquidi.

Riattivazione virale

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che in alcuni casi porta a epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso, può verificarsi in pazienti trattati con medicamenti anti-cellule B.

Negli studi clinici, i pazienti con infezione attiva da HBV, HCV o HIV sono stati esclusi. Negli studi clinici, non è stato riportato alcun caso di riattivazione dell'epatite nei pazienti con precedente infezione da HBV o HCV trattati con Breyanzi. 10 degli 11 pazienti dello Studio TRANSCEND con una storia precedente di HBV sono stati trattati con una terapia antivirale soppressiva concomitante per prevenire la riattivazione dell'HBV durante e dopo la terapia con Breyanzi.

Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in conformità alle linee guida cliniche prima del prelievo di cellule necessario per produrre il medicamento.

Citopenie prolungate

Dopo il trattamento con la chemioterapia di linfodeplezione e al trattamento con Breyanzi, i pazienti possono sviluppare citopenie (trombocitopenia, neutropenia, anemia) che durano diverse settimane, incluse citopenie di grado 3 e superiore. Negli studi clinici sono state osservate molto frequentemente citopenie di grado 3 e superiore (cfr. «Effetti indesiderati»).

Monitorare l'emocromo completo prima e dopo la somministrazione di Breyanzi.

Ipogammaglobulinemia

L'aplasia delle cellule B e l'ipogammaglobulinemia si sono verificate nei pazienti negli studi clinici con Breyanzi (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»). I livelli di immunoglobulina devono essere monitorati dopo il trattamento con Breyanzi. All'occorrenza, sono indicate delle misure preventive contro le infezioni, la profilassi antibiotica e/o le immunoglobuline sostitutive.

Tumori maligni secondari

I pazienti trattati con Breyanzi possono sviluppare tumori maligni secondari o una recidiva di un tumore maligno precedentemente trattato. I pazienti devono essere monitorati per i tumori maligni secondari per tutta la vita. Se si manifesta un tumore maligno secondario, contattare il titolare dell'omologazione per la stesura del rapporto e per ottenere istruzioni.

Linfomi del sistema nervoso centrale

Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all'uso di Breyanzi in pazienti con linfoma primario del SNC. Per il linfoma secondario del SNC, cfr. la sezione «Efficacia clinica».

Linfomi a livello del cuore

Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all'uso di Breyanzi in pazienti con patologia linfomatosa del cuore.

DLBCL CD19-negativo

Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza di Breyanzi in pazienti con DLCBL CD19-negativo (cfr. «Proprietà/effetti»).

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La TLS può manifestarsi nei pazienti trattati con terapie cellulari CAR-T. Per ridurre al minimo il rischio di TLS, i pazienti con elevati livelli di acido urico o elevato carico tumorale devono ricevere allopurinolo o una profilassi alternativa prima dell'infusione di Breyanzi. Segni e sintomi della TLS devono essere monitorati e trattati conformemente alle linee guida cliniche.

Vaccini vivi

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccino virale vivo durante e dopo il trattamento con Breyanzi non è stata studiata. Una vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia di linfodeplezione, durante il trattamento con Breyanzi e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con Breyanzi.

Diagnostica dell'HIV

L'HIV e il lentivirus utilizzato per la produzione di Breyanzi dispongono di una breve e limitata sezione di materiale genetico identico (RNA). Pertanto, alcuni test commerciali per la rilevazione degli acidi nucleici dell'HIV possono fornire risultati falsi positivi nei pazienti che hanno ricevuto Breyanzi.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

Ai pazienti trattati con Breyanzi non è consentito donare sangue, organi, tessuti e cellule per i trapianti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene fino a 100 mg di sodio per dose, equivalente al 5,0% della dose massima giornaliera, pari a 2 g di sodio, raccomandata dall'OMS per un adulto.

Questo medicamento contiene fino a 52 mg di potassio per dose. Questo fatto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con funzione renale limitata o che seguono una dieta controllata a basso contenuto di potassio.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Anticorpi monoclonali (mAB) contro il recettore del fattore di crescita epidermico (anti-EGFR-mAB)

Sussiste un rischio teorico che gli anti-EGFR-mAB (ad esempio cetuximab, panitumumab) possano ridurre il numero di cellule di Breyanzi, poiché un EGFR ridotto viene espresso sulle cellule CAR-T e può quindi ridurre il beneficio di Breyanzi. I medici prescrittori dovrebbero valutare attentamente i benefici e i rischi prima di istituire una terapia con degli anti-EGFR-mAB.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

È necessario verificare un eventuale stato di gravidanza delle donne in età fertile mediante test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Breyanzi.

Prima di iniziare la chemioterapia di linfodeplezione e durante la terapia con Breyanzi, le pazienti dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo sicuro. Per ulteriori raccomandazioni pertinenti riguardanti la fludarabina e la ciclofosfamide, fare riferimento alle rispettive informazioni professionali.

Non sono disponibili sufficienti dati di esposizione per fornire una raccomandazione specifica relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Breyanzi. È possibile che le cellule CAR-T trasferite persistano nell'organismo per mesi o più.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Breyanzi nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sperimentali sugli animali relativi alla tossicità riproduttiva e dello sviluppo con Breyanzi per valutare se Breyanzi possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza.

Non è noto se Breyanzi possa essere trasmesso al feto. In base al meccanismo d'azione, se le cellule trasdotte attraversano la barriera placentare, esse possono causare tossicità fetale, inclusa la linfocitopenia delle cellule B.

Breyanzi non è quindi raccomandato per le donne in gravidanza o per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. Le donne in gravidanza devono essere informate in merito ai possibili rischi per il feto. In seguito alla terapia con Breyanzi è necessario discutere in merito a un'eventuale gravidanza con il medico curante.

È necessario considerare un esame dei livelli di immunoglobuline e delle cellule B nei neonati nati da madri trattate con Breyanzi.

Allattamento

Non è noto se le cellule di Breyanzi passino nel latte materno o se vengano trasmesse al bambino allattato al seno. Le donne che allattano devono essere informate in merito al potenziale rischio per il bambino allattato al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati in relazione all'effetto di Breyanzi sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa della possibilità che si verifichino eventi neurologici, tra cui alterazione dello stato mentale o convulsioni, i pazienti che ricevono Breyanzi non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per almeno 8 settimane dopo la somministrazione di Breyanzi.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali descritti in questa sezione si basano sui dati raggruppati di 6 studi clinici, in cui 561 pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario hanno ricevuto una dose nel range di dose di 44–120 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive.

L'età mediana del gruppo di dati raggruppati era di 65 anni (range: da 18 a 86); il 50% aveva almeno 65 anni e il 63% erano uomini. Il performance status ECOG allo screening era 0 nel 42% dei pazienti, 1 nel 53% e 2 nel 5%. Il tempo mediano di follow-up è stato di 12,2 mesi (range: da 0,2 a 45,2 mesi).

Gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado sono stati neutropenia (69%), anemia (45%), CRS (41%), trombocitopenia (39%) e stanchezza (34%).

Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono stati CRS (16%), encefalopatia (9%), infezione con un agente patogeno indeterminato (5%), piressia (4%), neutropenia (3%), malattie infettive batteriche (3%), trombocitopenia (3%), neutropenia febbrile (3%), afasia (3%), tremore (3%), ipotensione (2%) e anemia (2%).

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 o superiore hanno incluso neutropenia (65%), anemia (33%), trombocitopenia (30%), leucopenia (22%), linfopenia (11%) e infezione con un agente patogeno indeterminato (7%). Il 3% (14/561) dei pazienti ha segnalato un effetto indesiderato a esito fatale.

Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati vengono classificati in base alla frequenza (%) e alla categoria di frequenza utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a < 1/10) non comune (≥1/1000 fino a < 1/100), raro (≥1/10 000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni ed infestazioni^a

Molto comune: Infezioni con agente patogeno indeterminato (17,8%), malattie infettive batteriche (10,2%)

Comune: Malattie infettive virali, infezioni fungine

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Neutropenia (68,8%), anemia (44,7%), trombocitopenia (38,5%), leucopenia (24,2%), linfopenia (12,3%)

Comune: Neutropenia febbrile, ipofibrinogenemia

Non comune: Pancitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: Sindrome da rilascio di citochine (CRS) (40,5%), ipogammaglobulinemia (10,5%)

Non comune: Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipofosfatemia

Non comune: Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Insonnia (11,4%)

Comune: Ansia^c, delirio^b

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea^d (25,3%), encefalopatia^e (21,7%), capogiri^f (18,2%), tremore^g (13,5%)

Comune: Afasia^h, neuropatia perifericaⁱ, disturbi visivi^j, atassia, disturbi del gusto, sindrome cerebellare^k, malattia cerebrovascolare^l, convulsioni^m

Non comune: Paralisi facciale, edema cerebrale

Patologie cardiache

Molto comune: Tachicardia (14,4%)

Comune: Aritmiaⁿ

Non comune: Cardiomiopatia

Patologie vascolari

Molto comune: Ipotensione^o (19,4%)

Comune: Trombosi^p, ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: Tosse (16,6%), dispnea^q (11,4%)

Comune: Versamento pleurico, ipossia

Non comune: Edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (26,2%), diarrea (20,7%), stipsi (19,8%), dolore addominale (13,7%), vomito (13,5%)

Comune: Emorragie gastrointestinali

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea

Patologie renali e urinarie

Comune: Lesione renale acuta^r

Patologie generali e disturbi relativi alla sede di somministrazione

Molto comune: Stanchezza (33,9%), piressia (20,5%), edema^s (15,0%)

Comune: Brividi

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Reazioni correlate all'infusione

^a Le infezioni e le malattie parassitarie sono raggruppate in base al termine di gruppo di alto livello di MedDRA

^b Il delirio include agitazione, delirio, paranoia, disorientamento, allucinazione, «allucinazioni visive», irritabilità, irrequietezza.

^c L'ansia include ansia e attacchi di panico.

^d Le cefalee includono cefalea, emicranie, emicranie con aura, mal di testa da sinusite.

^e L'encefalopatia include amnesia, disturbo cognitivo, stato confusionale, depersonalizzazione/derealizzazione, disturbo depressivo della coscienza, disturbo dell'attenzione, encefalopatia, affetto superficiale, letargia, leucoencefalopatia, perdita di coscienza, disturbo della memoria, compromissione mentale, alterazioni dello stato mentale, paranoia, sonnolenza, stupor.

^f Capogiri includono capogiri, capogiri ortostatici, presincope e sincope.

^g Il tremore include il tremore essenziale, il tremore intenzionale, il tremore a riposo e il tremore.

^h L'afasia include afasia, linguaggio disorganizzato, disartria, disfonia, linguaggio rallentato.

ⁱ La neuropatia periferica include polineuropatia demielinizzante, iperestesia, ipoestesia, iporeflessia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensitiva, paresi del nervo peroneo, perdita sensoriale.

^j I disturbi visivi includono cecità, cecità unilaterale, rigidità dello sguardo, midriasi, nistagmo, visione offuscata, difetti del campo visivo, disturbi visivi.

^k La sindrome cerebellare include disturbi dell'equilibrio, disdiadococinesia, discinesia, dismetria, compromissione della coordinazione occhio-mano.

^l Gli eventi cerebrovascolari includono infarto cerebrale, trombosi venosa cerebrale, apoplessia, emorragia, attacco ischemico transitorio.

^m Le convulsioni includono attacchi convulsivi e stato epilettico.

ⁿL'aritmia include aritmia, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare completo, blocco atrioventricolare di secondo grado, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare.

^o L'ipotensione include ipotensione ortostatica e ipotensione.

^p La trombosi include trombosi venosa profonda, embolia, embolia venosa, embolia polmonare, trombosi, trombosi venosa, trombosi venosa delle estremità, trombosi della vena cava.

^q La dispnea include insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, insufficienza respiratoria.

^r I danni renali acuti includono danno renale acuto, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale, danno renale.

^s Gli edemi includono edemi, edemi genitali, edemi periferici, edemi generalizzati, edemi localizzati, edema scrotale, gonfiore periferico, gonfiore.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

La CRS si è manifestata nel 41% dei pazienti, dei quali il 2% ha avuto una CRS di grado 3 o 4 (grave, potenzialmente fatale). Non si sono verificati eventi fatali. Tra i pazienti deceduti dopo aver ricevuto Breyanzi, 4 pazienti avevano una CRS persistente al momento del decesso. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4 giorni (range: da 1 a 63 giorni, con valore limite superiore basato su un paziente che aveva segnalato CRS senza piressia) e la durata mediana è stata di 5 giorni (range: da 1 a 17 giorni).

Le manifestazioni più comuni di CRS includevano piressia (40%), ipotensione (16%), tachicardia (10%), brividi (7%) e ipossia (7%). 116 dei 561 pazienti (21%) hanno ricevuto tocilizumab e/o un corticosteroide contro la CRS dopo l'infusione di Breyanzi. 55 (10%) pazienti hanno ricevuto solo tocilizumab, 53 (9%) pazienti tocilizumab e un corticosteroide e 8 (1%) pazienti hanno ricevuto solo un corticosteroide.

Cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni su monitoraggio e gestione.

Effetti collaterali neurologici

Le tossicità neurologiche associate a CAR-T riscontrate dagli sperimentatori si sono verificate nel 24% dei pazienti che hanno ricevuto Breyanzi, inclusi eventi di grado ≥3 nel 9% dei pazienti. Non si sono verificati eventi letali. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento è stato di 8 giorni (range: da 1 a 66 giorni); il 99% di tutte le tossicità neurologiche si è verificato entro le prime 8 settimane dopo l'infusione di Breyanzi. La durata mediana delle tossicità neurologiche è stata di 8 giorni (range: da 1 a 89 giorni).

Le tossicità neurologiche più comuni includevano encefalopatia (16%), tremore (7%), afasia (7%), delirio (5%) e capogiri (3%). Nei pazienti trattati con Breyanzi si sono manifestati anche convulsioni (1%) ed edema cerebrale (0,2%). Cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni su monitoraggio e gestione.

La sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) è stata identificata come reazione avversa dopo l'introduzione sul mercato di Breyanzi. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne la frequenza.

Neutropenia febbrile e infezioni

La neutropenia febbrile è stata osservata nell'8% dei pazienti dopo la somministrazione di Breyanzi.

Le infezioni (di tutti i gradi) si sono verificate nel 34% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate nell'11% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o superiore con un agente patogeno non specificato si sono verificate nel 7% dei pazienti, infezioni batteriche si sono verificate nel 4% dei pazienti e infezioni virali e fungine si sono verificate ciascuna nell'1% dei pazienti. Cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni su monitoraggio e gestione.

Citopenie prolungate

Le citopenie di grado 3 o superiore presenti il giorno 29 (o al giorno 35 nei pazienti nello studio TRANSFORM) dopo la somministrazione di Breyanzi si sono verificate nel 37% dei pazienti e includevano trombocitopenia (30%), neutropenia (23%) e anemia (8%). Il tempo mediano (min, max) alla risoluzione (risoluzione della citopenia di grado 2 o inferiore) è stato di 32 giorni (2, 329) in caso di trombocitopenia, 30 giorni (3, 339) in caso di neutropenia e 21 giorni (3, 78) in caso di anemia. Cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni su monitoraggio e gestione.

Ipogammaglobulinemia

L'ipogammaglobulinemia si è manifestata nel 11% dei pazienti. Cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni su monitoraggio e gestione.

Immunogenicità

L'immunogenicità di Breyanzi è stata studiata utilizzando un test per rilevare gli anticorpi contro il dominio di legame del CD19.

Nei pazienti con DLBCL r/r, HGBCL r/r o PMBCL r/r dopo chemioimmunoterapia di prima linea sono stati rilevati anticorpi antiterapeutici (ATA) preesistenti nello 0,6% dei pazienti e ATA indotti dal trattamento nel 4% dei pazienti.

Nei pazienti con DLBCL r/r, HGBCL r/r o PMBCL r/r dopo due o più linee terapeutiche sistemiche sono stati rilevati anticorpi antiterapeutici preesistenti (ATA) nel 9% dei pazienti. Nel 15% dei pazienti sono stati rilevati ATA indotti dal trattamento o potenziati dal trattamento.

A causa del ridotto numero di partecipanti allo studio che presentavano ATA preesistenti, indotti dal trattamento o potenziati dal trattamento, le relazioni tra lo stato degli ATA e l'efficacia, la sicurezza o la farmacocinetica sono state inconcludenti.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella sicurezza di Breyanzi tra pazienti anziani e giovani.

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o grave, tramite il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Informazioni al riguardo sono disponibili all'indirizzo www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati derivanti da studi clinici sulla posologia eccessiva di Breyanzi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XL08

Meccanismo d'azione

Breyanzi è un'immunoterapia cellulare autologa, geneticamente modificata, mirata al CD19, somministrata sotto forma di una composizione definita di cellule T CD8+ e CD4+. Il legame del CAR al CD19 espresso sulla superficie cellulare delle cellule B tumorali e normali induce l'attivazione e la proliferazione delle cellule CAR-T, il rilascio di citochine pro-infiammatorie e l'uccisione citotossica delle cellule target. Il CAR è costituito da un frammento variabile a singola catena (scFv) derivato dall'anticorpo monoclonale FMC63, una regione cerniera di IgG4, un dominio transmembrana CD28, un dominio costimolatorio 4-1BB (CD137) e un dominio di attivazione di CD3-zeta. La cascata di segnalazione intracellulare mediata da CD3-zeta è fondamentale per avviare l'attivazione delle cellule T e l'attività antitumorale, mentre la co-stimolazione tramite 4-1BB (CD137) migliora l'espansione cellulare e la persistenza cellulare delle CAR-T.

Farmacodinamica

Dopo l'infusione di Breyanzi, le reazioni farmacodinamiche sono state valutate nel corso di quattro settimane misurando l'aumento transitorio dei biomarcatori solubili come citochine, chemochine e altre molecole. Sono state analizzate le concentrazioni di citochine e chemochine come interleuchina (IL) IL-6, IL-15, fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), interferone-gamma (IFN - γ) e la proteina infiammatoria dei macrofagi 1beta (MIP-1 β). Un aumento massimo dei biomarcatori solubili è stato osservato entro i primi 14 giorni dopo l'infusione di Breyanzi ed è tornato ai livelli basali entro 28 giorni.

L'aplasia delle cellule B, definita come una condizione in cui meno del 3% dei linfociti periferici del sangue sono composti da cellule B CD19+, è un effetto mirato di Breyanzi. Un aplasia delle cellule B è stata osservata nel 56% dei pazienti dello studio TRANSFORM e nel 73% dei pazienti dello studio TRANSCEND un anno dopo l'infusione di Breyanzi.

Efficacia clinica

TRANSFORM

L'efficacia e la sicurezza di Breyanzi sono state confrontate con lo standard di cura (SOC) in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, TRANSFORM (BCM-003), in pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin a grandi cellule con refrattarietà primaria alla terapia di prima linea o recidivanti entro 12 mesi dalla terapia di prima linea e che erano eleggibili per HSCT. Il SOC consisteva in una chemioimmunoterapia di salvataggio seguita da chemioterapia ad alte dosi (HDCT) e HSCT autologo. Sono risultati idonei allo studio i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), (NHL non altrimenti specificato (NOS), indolente de novo o trasformato), con linfoma a cellule B altamente maligno con istologia DLBCL e riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6 (linfoma double/triple hit [DHL/THL]), con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL), con linfoma a cellule B ricco di cellule T/istiociti (THRBCL) o con linfoma follicolare di grado 3B (FL3B). Lo studio ha incluso pazienti con performance status ECOG ≤1 e con un coinvolgimento secondario del linfoma del SNC. I criteri di inclusione e di esclusione sono stati scelti per garantire una funzionalità d'organo sufficiente e un emocromo compatibile con HSCT. I criteri di esclusione erano la clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min, l'alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%, nonché la conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 × 10⁹ cellule/l e la conta piastrinica < 50 × 10⁹ cellule/l. Allo stesso modo, sono stati esclusi i pazienti con un evento cardiovascolare clinicamente significativo negli ultimi 6 mesi prima dello studio nonché i pazienti con epatite B o C attiva e i pazienti positivi all'HIV.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere Breyanzi o SOC. La randomizzazione è stata stratificata in base alla risposta alla terapia di prima linea e all'indice prognostico internazionale secondario aggiustato per età (sAAIPI) (0 / 1 contro 2 / 3). I pazienti nel braccio di studio con Breyanzi hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva con fludarabina 30 mg/m²/die e ciclofosfamide 300 mg/m²/die per 3 giorni, seguita da un'infusione di Breyanzi (dose bersaglio di 100 × 10⁶ cellule T vitali CAR+) da 2 a 7 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. Nel braccio con Breyanzi, tra la leucoaferesi e l'inizio della chemioterapia di eliminazione dei linfonodi, è stata consentita la chemioterapia ponte con un ciclo di chemioimmunoterapia (ad es. rituximab, desametasone, citarabina e cisplatino [R-DHAP], rituximab, ifosfamide, carboplatino ed etoposide [R-ICE] o rituximab, gemcitabina, desametasone e cisplatino [R-GDP]). A tutti i pazienti randomizzati al braccio con SOC sono stati programmati tre cicli di chemioimmunoterapia di salvataggio (cioè R-DHAP, R-ICE o R-GDP). I pazienti che hanno risposto dopo 3 cicli (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) erano eleggibili per HDCT e HSCT autologo. I pazienti che avevano ricevuto un trattamento SOC potevano ricevere Breyanzi (cross-over) in caso di mancato raggiungimento di una risposta completa o parziale dopo 3 cicli di chemioimmunoterapia di salvataggio, se la malattia progrediva in qualsiasi momento o se il paziente doveva iniziare un nuovo trattamento a causa di problemi di efficacia.

Dei 92 pazienti randomizzati nel braccio con Breyanzi, 89 (97%) hanno ricevuto Breyanzi e 1 (1%) paziente ha ricevuto un prodotto non conforme. Due pazienti non hanno ricevuto Breyanzi. Di questi due pazienti, 1 (1%) non ha ricevuto Breyanzi a causa di un errore di produzione e 1 (1%) ha ritirato il consenso prima del trattamento. Breyanzi è stato somministrato in un centro di trattamento qualificato per l'uso di tale medicamento in regime di ricovero o ambulatoriale. 70 (79%) pazienti hanno ricevuto Breyanzi in regime di ricovero e 19 (21%) in regime ambulatoriale. La dose mediana di Breyanzi è stata di 99,9 × 10⁶ cellule T vitali CAR+ (range: 97–103 × 10⁶ cellule T vitali CAR+). Dei 92 pazienti randomizzati nel braccio con SOC, 91 (99%) hanno iniziato il trattamento. Un paziente (1%) ha ritirato il consenso prima di iniziare il trattamento. 43 (47%) pazienti hanno completato la chemioimmunoterapia, il trattamento con HDCT e HSCT. 48 (53%) pazienti hanno ricevuto chemioimmunoterapia di salvataggio ma non HDCT e HSCT. 58 (63%) pazienti hanno ricevuto Breyanzi dopo il fallimento del trattamento con SOC (cross-over).

Le analisi di efficacia si sono basate sul gruppo di analisi ITT (n=184), definito come tutti i pazienti randomizzati a un braccio di trattamento. Il tempo mediano dalla leucoaferesi alla disponibilità del prodotto è stato di 26 giorni (range: da 19 a 84 giorni) e il tempo mediano dalla leucoaferesi all'infusione è stato di 36 giorni (range: da 25 a 91 giorni).

La Tabella 3 fornisce una panoramica del basale e delle caratteristiche della malattia dei pazienti nello studio TRANSFORM.

Tabella 3: Caratteristiche demografiche e di malattia al basale per TRANSFORM (set di analisi intention-to-treat [ITT])

^a Si definisce chemorefrattario il raggiungimento di una malattia stabile (SD) o progressiva (PD) dopo l'ultimo trattamento contenente chemioterapia.

^b Lo status era refrattario se un paziente aveva ottenuto SD, PD, PR o CR con recidiva meno di 3 mesi prima.

^c Lo status era recidivante se un paziente con CR aveva una recidiva nei 3–12 mesi dopo la CR.

Questo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nell'endpoint primario della sopravvivenza libera da eventi (EFS) e negli endpoint secondari chiave del tasso di risposta completa (CR) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) per i pazienti randomizzati a Breyanzi rispetto a SOC. L'efficacia si è basata sulla EFS, che è stata determinata da un comitato di revisione indipendente (IRC) utilizzando i criteri di Lugano 2014 (Tabella 4). L'EFS è stata definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa, alla progressione della malattia, al mancato raggiungimento di CR o PR entro 9 settimane dalla randomizzazione (cioè, dopo tre cicli di chemioimmunoterapia di salvataggio e 5 settimane dopo l'infusione di Breyanzi) o all'inizio di una nuova terapia antineoplastica per problemi di efficacia, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

In un'analisi ad interim prespecificata nell'80% della frazione informativa con un follow-up mediano di 6,2 mesi (range 0,9–20 mesi), Breyanzi ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS rispetto al gruppo SOC (HR=0,349 [IC al 95%: 0,229, 0,530], valore p unilaterale < 0,0001). Il valore p è stato confrontato con lo 0,012 del valore alfa assegnato per l'analisi ad interim prespecificata.

I risultati della successiva analisi primaria (cfr. Tabella 4), con un follow-up mediano di 17,5 mesi (range da 0,9 a 37 mesi), erano coerenti con i risultati dell'analisi ad interim. Dei 92 pazienti nel braccio con Breyanzi, 80 (68 CR, 12 PR) hanno risposto, per un tasso di risposta complessivo dell'87%.

La Figura 1 mostra il grafico di Kaplan-Meier della OS basato sulla valutazione dell'IRC al momento dell'analisi primaria e include 58 (63%) pazienti nel braccio con SOC che hanno ricevuto Breyanzi dopo il fallimento del trattamento con SOC.

Tabella 4: Studio TRANSFORM: tasso di risposta, sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza libera da progressione (set di analisi ITT)

NR = non raggiunto (not reached); IC = intervallo di confidenza.

^a Secondo i criteri di Lugano, valutati da un IRC.

^b Stima di Kaplan-Meier

^c Sulla base del modello Cox-Proportional-Hazard stratificato.

^d Il valore p è stato confrontato con lo 0,021 del valore alfa assegnato per questa analisi ad interim prespecificata.

^e Test di Cochran-Mantel-Haenszel.

Figura 1: Studio TRANSFORM: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (OS) basata sulla valutazione dell'IRC (set di analisi ITT)

Abbreviazioni: Arm A = Pazienti nel braccio con SOC; Arm B = pazienti nel braccio con Breyanzi; CI = intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; ITT = intent-to-treat; OS = sopravvivenza globale

PILOT

L'efficacia e la sicurezza di Breyanzi sono state confrontate con lo standard di cura (SOC) in uno studio di fase II multicentrico, a braccio singolo, in aperto, PILOT (017006), in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) r/r, non altrimenti specificato (NOS; linfoma de novo o trasformato da linfoma follicolare [tFL]), linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 con istologia DLBCL (DHL/THL) o FL3B (secondo la classificazione OMS 2016) dopo chemioterapia di prima linea, per i quali non era programmato il trapianto. Nello studio sono stati inclusi i pazienti che soddisfacevano almeno uno dei seguenti criteri: età ≥70 anni, capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) corretta per il sesso ≤60%, LVEF < 50%, clearance della creatinina < 60 ml/min, aspartato o alanina aminotransferasi (AST/ALT) > 2 × ULN o performance status ECOG=2. Erano eleggibili anche i pazienti con coinvolgimento secondario del linfoma del SNC. I pazienti con precedente HSCT, performance status ECOG pari a 3, clearance della creatinina ≤30 ml/min, AST/ALT > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40 % sono stati esclusi dallo studio. Non esisteva una soglia prespecificata per l'emocromo; i pazienti erano eleggibili se avevano una funzionalità del midollo osseo sufficiente per la chemioterapia linfodepletiva, secondo il giudizio dello sperimentatore.

Tra l'aferesi e l'inizio della chemioterapia linfodepletiva, è stata consentita una terapia antitumorale ponte per il controllo della malattia. Dei 61 pazienti trattati con Breyanzi, 32 (53%) hanno ricevuto una terapia antitumorale ponte per il controllo della malattia.

Il trattamento consisteva in una chemioterapia di eliminazione dei linfonodi, fludarabina 30 mg/m²/die e ciclofosfamide 300 mg/m²/die per 3 giorni, seguita dalla somministrazione di Breyanzi da 2 a 7 giorni dopo. La dose bersaglio di Breyanzi era di 100 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive. La dose mediana di Breyanzi è stata di 99,9 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive (range: 64–103 × 106 cellule T vitali CAR-positive).

Su 74 pazienti sottoposti a leucoaferesi, 61 (82%) hanno ricevuto Breyanzi e 1 (1%) ha ricevuto un prodotto non conforme. 12 (16 %) non hanno ricevuto Breyanzi. Di questi 12 pazienti, 5 sono morti, 1 ha avuto complicazioni della malattia, 5 non soddisfacevano più i criteri di eleggibilità e 1 non ha ricevuto Breyanzi per altri motivi. Breyanzi è stato somministrato sia in regime di ricovero (67%) che ambulatoriale (33%). La sicurezza e l'efficacia dei pazienti trattati in regime ambulatoriale sono risultate coerenti con la popolazione complessiva. Il numero di pazienti valutabili per l'efficacia è stato di 61, per i quali un IRC ha confermato la presenza di malattia PET-positiva al basale, anche dopo una terapia del tumore. Il tempo mediano dalla leucoaferesi alla disponibilità del prodotto è stato di 35 giorni (range: 25–187 giorni) e il tempo mediano dalla leucoaferesi all'infusione è stato di 36 giorni (range: 25–188 giorni).

Le caratteristiche al basale dei pazienti e della malattia nello studio PILOT sono riassunte nella Tabella 5.

Tabella 5: Dati demografici e caratteristiche al basale relative alla malattia nello studio PILOT

^a Si definisce chemorefrattario il raggiungimento di una malattia stabile (SD) o progressiva (PD) dopo l'ultimo trattamento contenente chemioterapia.

^b Lo status era refrattario se un paziente aveva ottenuto meno di una CR all'ultima terapia precedente. Altrimenti lo status era recidiviante.

L'efficacia è stata valutata in base all'endpoint primario, il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR). Inoltre, per valutare l'efficacia sono stati utilizzati i seguenti endpoint secondari: tasso di risposta completa (complete response rate, CR), durata della risposta (duration of response, DOR) stabilita da un comitato di revisione indipendente (IRC) secondo i criteri di Lugano 2014 e sopravvivenza globale (overall survival, OS) (Tabella 6). La durata mediana del follow-up dello studio è stata di 12,3 mesi (range da 1,2 a 26,5 mesi). Il tempo mediano alla prima risposta (CR o PR) è stato di 0,95 mesi (range: 0,8-2,7 mesi). Il tempo mediano alla prima CR è stato di 0,95 mesi (intervallo: da 0,8 a 6,9 mesi). La durata della risposta era più lunga nei pazienti che come migliore risposta hanno ottenuto una CR rispetto ai pazienti con una PR.

Tabella 6: Studio PILOT: tasso di risposta, durata della risposta e sopravvivenza globale

IC = Intervallo di confidenza; KM = Kaplan-Meier; NR = non raggiunto (not reached)

^a Secondo i criteri di Lugano 2014, valutati da un IRC

^b Intervallo di confidenza di Clopper-Pearson esattamente bilaterale al 95%.

^c Il metodo di Kaplan-Meier (KM) è stato utilizzato per ottenere un IC bilaterale al 95%.

TRANSCEND

L'efficacia e la sicurezza di Breyanzi sono state valutate in uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo, TRANSCEND (CSR 017001), in pazienti con linfoma non-Hodgkin (NHL) aggressivo a cellule B r/r, definito secondo la classificazione OMS 2016. Nello studio sono stati inclusi pazienti di età ≥18 anni con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato (not otherwise specified, NOS) r/r, DLBCL da linfoma indolente (trasformato da linfoma follicolare, linfoma della zona marginale, leucemia linfocitica cronica/leucemia linfocitica a piccole cellule, macroglobulinemia di Waldenström o altro), linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma follicolare di grado 3B, che avevano ricevuto almeno 2 linee di terapia (2 linee di terapia N=96, 3 linee di terapia N=58, 4 linee di terapia N=39, 5 linee di terapia N=28). Lo studio includeva pazienti con uno stato generale ECOG ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). Il 38% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) autologo e/o allogenico. I pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia mirata al CD19 erano autorizzati a partecipare allo studio se la positività al CD19 era stata confermata in una biopsia del tumore in un qualsiasi momento successivo a tale terapia mirata al CD19 (N=12). Sei pazienti presentavano un coinvolgimento secondario del SNC. Lo studio ha escluso i seguenti pazienti: Pazienti con linfoma primario del SNC, pazienti con infezione sistemica attiva, in particolare un'infezione attiva da HBV, HCV o HIV, pazienti in terapia immunosoppressiva, pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), insufficienza epatica (livelli di alanina aminotransferasi (ALAT) > 5 volte il valore superiore della norma) o con insufficienza cardiaca (attuale frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%, insufficienza cardiaca NYHA grado III o IV o altro disturbo della funzione cardiaca clinicamente significativo). Non era stato prestabilito un valore soglia per l'emocromo; i pazienti potevano essere inclusi nello studio se secondo la valutazione dello sperimentatore presentavano una funzione del midollo osseo adeguata a ricevere la chemioterapia di linfodeplezione.

Il trattamento consisteva in una chemioterapia di linfodeplezione (LD), fludarabina 30 mg/m²/al giorno e ciclofosfamide 300 mg/m²/al giorno nel corso di 3 giorni, seguita dalla somministrazione di Breyanzi da 2 a 7 giorni dopo. La dose mediana di Breyanzi era 87 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive (range: 44–120 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive).

La terapia del tumore per il controllo della malattia tra aferesi e linfodeplezione era consentita a discrezione dello sperimentatore. Dei 229 pazienti trattati con Breyanzi, il 60% ha ricevuto una terapia del tumore per il controllo della malattia.

Di 298 pazienti che si sono sottoposti a leucoaferesi, 229 pazienti hanno ricevuto Breyanzi nel range di dose di 44–120 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive. Nei restanti 69 pazienti, in 27 casi si è verificato un errore di produzione con il risultato che 2 pazienti non hanno ricevuto Breyanzi e 25 pazienti sono stati trattati con un preparato sperimentale che non soddisfaceva le specifiche di autorizzazione. Altri 42 pazienti non sono stati trattati con Breyanzi; le ragioni più frequenti in questi casi sono state il decesso o l'insorgenza di complicazioni della malattia nei pazienti.

Breyanzi è stato somministrato in regime di ricovero (214 pazienti) o ambulatoriale (17 pazienti) a discrezione del team di trattamento. La sicurezza e l'efficacia erano coerenti in entrambi i gruppi.

Il numero di pazienti valutabili per l'efficacia è stato di 216. Il follow-up mediano è stato di 19,9 mesi (range da 0,2 a 45,2 mesi). 13 pazienti non hanno potuto essere valutati per l'efficacia. Di questi, 10 non presentavano malattia PET-positiva al basale o in seguito alla terapia del tumore (dopo leucoaferesi e prima della prevista infusione di Breyanzi) non avevano una malattia PET-positiva confermata da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC); negli altri 3 pazienti invece sussistevano altri motivi. Il tempo mediano dalla leucoaferesi alla disponibilità del medicamento è stato di 24 giorni (range: da 17 a 51 giorni) e il tempo mediano dalla leucoaferesi all'infusione è stato di 37 giorni (range: da 27 a 224 giorni).

La tabella 7 riassume le caratteristiche di base dei pazienti e della malattia nello studio TRANSCEND.

Tabella 7: Dati demografici e caratteristiche di base correlate alla malattia

^a Riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 con istologia DLBCL.

^b Si definisce chemorefrattario il raggiungimento di una malattia stabile (stable disease, SD) o progressiva (progressive disease, PD) con l'ultimo regime di trattamento contenente chemioterapia o una recidiva dopo < 12 mesi da un trapianto autologo di cellule staminali.

^c Lo status era refrattario se un paziente aveva ottenuto meno di una risposta completa (complete response, CR) all'ultima terapia precedente.

^d Lo status era recidivante se un paziente aveva raggiunto una CR nell'ultima terapia precedente.

L'efficacia è stata valutata in base all'endpoint primario, il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR). Inoltre, per valutare l'efficacia sono stati utilizzati i seguenti endpoint secondari: tasso di risposta completa (complete response rate, CR), durata della risposta (duration of response, DOR) e sopravvivenza globale (overall survival, OS) (tabella 8).

Tabella 8: Studio clinico TRANSCEND: tasso di risposta, durata della risposta e sopravvivenza globale, indagine IRC

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa (complete response); IRC = comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = non disponibile (not available); NR = non raggiunto (not reached)

^a Secondo i criteri di Lugano 2014, valutati dall'IRC

^b Il metodo KM è stato utilizzato per ottenere un IC bilaterale al 95%.

^c Un metodo KM inverso è stato utilizzato per ottenere il follow-up mediano e il suo IC al 95%.

⁺ In corso.

Il tempo mediano alla prima risposta (CR o risposta parziale, [partial response, PR]) è stato di 1,0 mesi (range: da 0,7 a 8,9 mesi). Il tempo mediano alla prima CR è stato di 1,0 mesi (range: da 0,8 a 12,5 mesi). La durata della risposta è stata più lunga nei pazienti che hanno raggiunto una CR rispetto ai pazienti con una PR come miglior risposta.

Nell'ambito dello Studio TRANSCEND, sono stati trattati 6 pazienti con linfoma secondario del SNC; questi pazienti erano valutabili per l'efficacia. 3 pazienti hanno raggiunto una CR e la durata della risposta è stata di 23 mesi in 2 pazienti e di 1,9 mesi nel terzo paziente.

11 pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia mirata al CD19 e avevano mostrato risultati di efficacia e sicurezza simili a quelli della popolazione complessiva. Tutti i pazienti avevano un'espressione di CD19 prima dell'infusione di Breyanzi.

Esiti in pazienti con sottotipi istologici rari.

Nel gruppo di pazienti valutato per l'efficacia, i risultati ORR per PMBCL e FL3B sono stati pari al 79% (11/14 pazienti) e al 100% (4/4 pazienti), rispettivamente. I tassi di CR sono stati del 50% per il PMBCL e del 100% per il FL3B. Non sono stati osservati segnali di sicurezza inattesi.

Nel gruppo di efficacia, i risultati ORR nei pazienti con DLBCL derivante da un precedente linfoma indolente o linfoma follicolare (FL), da un linfoma a cellule marginali (MZL), da una leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico a piccole cellule (CLL/SLL) o da una macroglobulinemia di Waldenström (WM), sono stati pari a 86% (38/44 pazienti), 43% (3/7 pazienti), 50% (2/4 pazienti) e 50% (1/2 pazienti). I tassi di CR sono stati del 61,4% per tFL, del 29% per tMZL, del 25% per tCLL/SLL (sindrome di Richter) e dello 0% per tWM, rispettivamente. Nessun segnale di sicurezza inatteso è stato osservato in questi sottogruppi.

Studio clinico TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)

TRANSCEND WORLD è uno studio di fase II in corso, a braccio singolo, multicentrico e multi-braccio. La coorte di pazienti UE ha un disegno comparabile a quello dello Studio TRANSCEND e il suo obiettivo è quello di studiare l'efficacia e la sicurezza di Breyanzi in un collettivo di pazienti europei per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B 3L+, inclusi casi di R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo]), FL trasformato, linfoma a cellule B di alto grado e FL3B. I pazienti precedentemente trattati con una terapia mirata al CD19 sono stati esclusi. Al momento del cut-off dei dati (04 gennaio 2021), 45 pazienti della coorte UE erano stati sottoposti a leucoaferesi e 36 erano stati trattati con Breyanzi, con un follow-up mediano di 11,6 mesi. Il tempo mediano dalla leucoaferesi alla disponibilità del medicamento è stato di 29 giorni (range: da 24 a 38 giorni). Nel gruppo trattato con Breyanzi, l'ORR è stata del 61,1% (IC 95%: 43,5- 76,6) e il tasso di CR del 33,3% (IC 95%: 18,6 – 51,0). Non sono stati osservati nuovi aspetti relativi alla sicurezza. Il carico della malattia e i dati demografici al basale indicavano caratteristiche di malattia avanzate e aggressive.

Efficacia nei pazienti anziani

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'efficacia di Breyanzi tra pazienti anziani e giovani.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nello studio TRANSCEND sono stati presi in considerazione pazienti che avevano ricevuto due o più linee terapeutiche precedenti. La massima espansione nel sangue periferico è stata raggiunta in un tempo mediano di 12 giorni dopo la prima infusione. Breyanzi è risultato rilevabile nel sangue periferico fino a 2 anni.

Nello studio TRANSCEND, i pazienti che hanno risposto al trattamento (N=150), avevano una C_max mediana 2,85 volte superiore rispetto ai pazienti che non hanno risposto al trattamento (N=45) (33'766,0 vs 11'846,0 copie/µg). I rispondenti al trattamento avevano un'AUC_0-28d mediana 2,22 volte superiore rispetto ai non rispondenti (257'769,0 vs 116'237,3 giorno*copie/µg).

Alcuni pazienti hanno richiesto tocilizumab e corticosteroidi per il trattamento della CRS e delle tossicità neurologiche. Nei pazienti trattati con tocilizumab (N=47), il valore mediano di C_max e di AUC_0-28d è stato, rispettivamente, 4,15 volte e 4,06 volte superiore a quello dei pazienti che non hanno ricevuto tocilizumab (N=198).

Allo stesso modo, nei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi (N=46), i valori mediani di C_max e AUC_0-28d sono stati, rispettivamente, 4,39 volte e 3,90 volte superiori a quelli dei pazienti che non hanno ricevuto corticosteroidi (N=199).

Nei pazienti che avevano ricevuto una linea terapeutica precedente (TRANSFORM), la C_max mediana nei rispondenti (N=76) e nei non-rispondenti (N=7) è stata rispettivamente di 33'285 e 95'618 copie/μg. L'AUC_0-28d mediana nei rispondenti e nei non rispondenti è stata rispettivamente di 268'887 e 733'406 giorno*copie/μg. Non è stata riscontrata alcuna correlazione evidente tra farmacocinetica e risposta.

Distribuzione

Breyanzi era presente nel midollo osseo.

Metabolismo

Le informazioni non sono rilevanti per Breyanzi (un prodotto a cellule CAR-T).

Eliminazione

Breyanzi è costituito da cellule T umane autologhe. I metaboliti attesi sono tipici prodotti di degradazione cellulare risultanti dai normali meccanismi di clearance cellulare. Pertanto, ci si aspetta che le cellule CAR-T si degradino nel tempo. Dopo l'infusione, Breyanzi ha mostrato un'espansione iniziale seguita da un declino bi-esponenziale. Breyanzi è risultato rilevabile nel sangue periferico fino a 2 anni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso, razza, etnia e peso corporeo non hanno mostrato di avere alcun rapporto evidente con la C_max o l'AUC_0–28d.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità epatica con Breyanzi.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi su disturbi della funzionalità renale con Breyanzi.

Pazienti anziani

I pazienti con < 65 anni (N = 144) hanno mostrato, rispetto ai pazienti con ≥65 anni (N = 101), valori di C_max e AUC_0–28d superiori, rispettivamente, di 2,91 volte e 2,30 volte.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Breyanzi in pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata studiata.

Dati preclinici

Mutagenicità/cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di genotossicità e cancerogenicità. Studi di espansione in vitro con cellule T da donatori sani e pazienti non hanno evidenziato trasformazione e/o immortalizzazione e nessuna integrazione preferenziale vicino a geni preoccupanti in Breyanzi.

A causa della natura di questo prodotto, non è stato condotto alcuno studio non-clinico sulla fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Non utilizzare questo medicamento dopo la data di scadenza («EXP») indicata sulla confezione.

Breyanzi è stabile per 13 mesi purché i flaconcini non aperti vengano conservati nella fase vapore dell'azoto liquido a ≤ -130°C.

Dopo lo scongelamento

Il medicamento deve essere somministrato immediatamente dopo lo scongelamento. Il periodo e le condizioni di conservazione fino all'utilizzo del medicamento non devono superare le 2 ore a temperatura ambiente (15 °C–25 °C).

Precauzioni particolari per la conservazione

Mantenere il prodotto congelato durante la conservazione e il trasporto (≤ -130 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Misure precauzionali da osservare prima della manipolazione o della somministrazione del medicamento

Breyanzi contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate con un vettore lentivirale autoinattivante e incapace di replicarsi. Il personale medico specializzato che maneggia Breyanzi deve adottare opportune misure precauzionali per la manipolazione e lo smaltimento del prodotto (indossando guanti e occhiali di protezione) al fine di evitare una potenziale trasmissione di malattie infettive (cfr. la sezione «Precauzioni speciali per lo smaltimento e ulteriori manipolazioni»).

Preparazione di Breyanzi per l'infusione

Cosa è necessario:

·Indumenti protettivi (guanti, occhiali di protezione)

·Guanti criogenici

·Forbici

·Pad protettivo

·Siringa Luer lock

·Tampone imbevuto di alcol

·Ago 20 gauge, da 1-1 ½ pollici

·Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)

Prima di scongelare i flaconcini

·Confermare che l'identità del paziente corrisponda alle informazioni del paziente riportate sul contenitore di spedizione e sulla confezione esterna in cartone di Breyanzi.

·Leggere il certificato RFI (allegato all'interno del contenitore di spedizione) per ottenere informazioni sul numero di siringhe necessarie per somministrare le componenti cellulari CD8+ e CD4+ (le etichette delle siringhe sono fornite insieme al certificato RFI). È presente un certificato RFI separato per ciascun componente cellulare.

·I flaconcini di Breyanzi non devono essere rimossi dalla confezione in cartone se le informazioni sull'etichetta specifica del paziente non corrispondono ai dati del paziente previsto. In caso di mancata corrispondenza tra le etichette e i dati del paziente, è necessario contattare immediatamente il titolare dell'omologazione.

·Aprire ciascuna confezione interna in cartone e ispezionare visivamente il flaconcino perforabile (i flaconcini perforabili) per valutare l'eventuale presenza di danni. Se i flaconcini perforabili sono danneggiati, contattare il titolare dell'omologazione.

·Confermare anticipatamente quando il medicamento deve essere infuso. Il tempo di inizio dello scongelamento deve quindi essere regolato in modo tale che Breyanzi sia disponibile per l'infusione non appena il paziente è pronto.

·Nota: dopo che i flaconcini perforabili contenenti le cellule T vitali CAR-positive (componente cellulare CD8+ e componente cellulare CD4+) sono stati rimossi dalla conservazione congelata, lo scongelamento deve essere completato e le cellule somministrate entro 2 ore.

·Rimuovere i flaconcini perforabili con cautela dalla confezione in cartone, posizionarli su un pad protettivo e scongelarli a temperatura ambiente. Scongelare tutti i flaconcini contemporaneamente. Assicurarsi di mantenere separate le componenti cellulari CD8+- e CD4+.

Preparazione della dose

·In base alla concentrazione di cellule T vitali CAR-positive per ciascun componente cellulare, può essere necessario più di un flaconcino perforabile per ciascuna delle componenti cellulari CD8+ e CD4+ per completare una dose target. Una siringa separata deve essere preparata per ciascun flaconcino perforabile ottenuto di componenti cellulari CD8+ o CD4+.

Nota: il volume da estrarre e infondere può differire per ciascun componente.

·Ogni flaconcino perforabile da 5 ml contiene un volume estraibile di componenti cellulari CD8+ o CD4+ pari a 4,6 ml. Il certificato RFI per ciascuna componente cellulare indica il volume (ml) da prelevare con ciascuna siringa. Utilizzare la più piccola siringa Luer lock necessaria (da 1 ml a 5 ml) per prelevare da ciascun flaconcino perforabile il volume indicato. Non utilizzare siringhe da 5 ml per volumi inferiori a 3 ml.

·Preparare prima la siringa/le siringhe della componente cellulare CD8+. Confermare che i dati del paziente riportati sull'etichetta della siringa della componente cellulare CD8+ corrispondano ai dati del paziente sull'etichetta del flaconcino perforabile della componente cellulare CD8+. Attaccare le etichette della siringa CD8 sulla/e siringa/siringhe prima di prelevare il volume richiesto con la siringa/le siringhe.

·Ripetere la procedura per la componente cellulare CD4+.

Nota: è importante verificare che il volume prelevato per ciascun componente corrisponda a quello indicato nel certificato RFI corrispondente.

Il prelievo del volume necessario di cellule da ciascun flaconcino perforabile con una siringa separata deve essere eseguito rispettando le istruzioni seguenti:

1. Tenere il flaconcino/i flaconcini scongelato/i in verticale e capovolgerlo/i con cautela per mescolare il prodotto cellulare. Se sono evidenti dei grumi, continuare a capovolgere il flaconcino/i flaconcini fino a quando i grumi risultano disciolti e le cellule appaiono risospese in modo uniforme.

2. Ispezionare visivamente il flaconcino/i flaconcini scongelato/i per individuare eventuali danni o perdite. Non utilizzare il prodotto se il flaconcino perforabile è danneggiato o se i grumi non si disciolgono; in tal caso, contattare il titolare dell'omologazione. Il liquido nei flaconcini perforabili dovrebbe avere un aspetto da leggermente torbido a torbido, da incolore a giallo o giallo-brunastro.

3. Rimuovere la copertura in polialluminio (se presente) dal fondo del flaconcino perforabile e tamponare il setto con un tampone imbevuto di alcol. Lasciare asciugare all'aria prima di procedere.

NOTA: l'assenza della copertura in polialluminio non influisce sulla sterilità del flaconcino perforabile.

4. Mantenere il flaconcino/i flaconcini perforabile/i in posizione verticale, tagliare il sigillo sul tubicino flessibile nella parte superiore del flaconcino, subito sopra il filtro, per aprire lo sfiato sul flaconcino perforabile.

NOTA: assicurarsi di selezionare il corretto tubicino flessibile con il filtro. Tagliare SOLO il tubicino flessibile con il filtro.

5. Mantenere l'ago (20 gauge, 1–1,5 pollici) con l'apertura della punta dell'ago lontana dal setto della porta di prelievo.

a.Inserire l'ago nel setto con un angolo di 45–60° per forare il setto della porta di prelievo.

b.Aumentare gradualmente l'angolo dell'ago mano a mano che l'ago entra nel flaconcino perforabile.

6. SENZA aspirare aria nella siringa, prelevare lentamente il volume target (come indicato nel certificato RFI).

7. Prima di procedere, esaminare attentamente la siringa per vedere se ci sono segni di depositi/accumuli. Se sono presenti dei residui, contattare il titolare dell'omologazione.

8. Assicurarsi che il volume della componente cellulare CD8+/CD4+ corrisponda al volume specificato per quel componente nel certificato RFI.

Una volta verificato il volume, rimuovere la siringa/l'ago dal flaconcino perforabile, togliere con attenzione l'ago dalla siringa e chiudere la siringa con un cappuccio di protezione. Conservare il flaconcino perforabile in orizzontale e inserirlo nuovamente nella confezione in cartone per evitare che si rovesci o possa cadere.

9. Smaltire correttamente le quantità inutilizzate di Breyanzi (secondo le linee guida locali in materia di biosicurezza).

Somministrazione

·NON UTILIZZARE un filtro di leucodeplezione.

·Assicurarsi che tocilizumab e le attrezzature di emergenza siano disponibili prima dell'infusione e durante la fase di recupero.

·Confermare che l'identità del paziente corrisponda ai dati del paziente riportati sull'etichetta della siringa.

·Una volta che le componenti di Breyanzi sono state prelevate nelle siringhe, procedere alla somministrazione il prima possibile. Il tempo totale del prelievo dalla conservazione congelata alla somministrazione al paziente non deve superare le 2 ore.

·Per l'iniezione, utilizzare una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per lavare tutti i tubicini flessibili di infusione prima e dopo ciascuna somministrazione di componenti cellulari CD8+ o CD4+.

·Somministrare prima la componente cellulare CD8+. Somministrare l'intero volume della componente cellulare CD8+ per via endovenosa a una velocità di infusione di circa 0,5 ml/minuto utilizzando la porta o il connettore a Y più vicini.

·Se è necessaria più di una siringa per una dose target completa di componente cellulare CD8+, somministrare il volume in ciascuna siringa continuamente senza fare pause tra le somministrazioni del contenuto della siringa (a meno che non ci sia una ragione clinica per interrompere la dose, come ad esempio una reazione all'infusione). In seguito alla somministrazione della componente cellulare CD8+, sciacquare il tubicino flessibile con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

·Somministrare la componente cellulare CD4+ immediatamente dopo il completamento della somministrazione della componente CD8 utilizzando la stessa procedura descritta per la componente cellulare CD8+. In seguito alla somministrazione della componente cellulare CD4+, sciacquare abbondantemente il tubicino flessibile con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per pulire il tubicino e la lunghezza del catetere IV.

·Il tempo di infusione varia e normalmente richiede meno di 15 minuti per ciascuna componente.

Precauzioni speciali per lo smaltimento e ulteriori manipolazioni

Breyanzi contiene cellule del sangue umane geneticamente modificate. Viene prodotto dal sangue autologo del paziente ottenuto mediante leucoaferesi. Il materiale ottenuto dalla leucoaferesi dei pazienti e Breyanzi possono comportare un rischio di trasmissione di virus infettivi al personale medico specializzato che utilizza il medicamento. Di conseguenza, il personale medico specializzato deve adottare opportune misure precauzionali (indossando guanti e occhiali di protezione) quando utilizza/maneggia il materiale ottenuto dalla leucoaferesi o Breyanzi per evitare la possibile trasmissione di infezioni.

Le superfici di lavoro che sono o potrebbero essere venute a contatto con Breyanzi devono essere decontaminate con un disinfettante adeguato. Relativamente ai medicamenti non utilizzati o al materiale di scarto, è necessario seguire e rispettare le linee guida locali in materia di biosicurezza. Tutti i materiali che sono venuti a contatto con Breyanzi (rifiuti solidi e liquidi) devono essere maneggiati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi in conformità alle linee guida locali per la biosicurezza.

Numero dell'omologazione

67469 (Swissmedic)

Confezioni

Breyanzi è disponibile in flaconcini di crioconservazione realizzati in copolimero olefinico ciclico. Ciascun flaconcino perforabile contiene 4,6 ml di dispersione cellulare. [A]

Ciascuna confezione in cartone con cellule T vitali CAR-positive (componente cellulare CD8+ oppure CD4+) contiene fino a 4 flaconcini di ciascuna componente, a seconda della concentrazione di cellule T vitali CAR-positive crioconservate del medicamento.

Le confezioni in cartone della componente cellulare CD8+ e della componente cellulare CD4+ sono conservate in una confezione in cartone esterna e vengono spedite in un contenitore di spedizione per azoto liquido.

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stato dell'informazione

Maggio 2024