AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles connaissances relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Breyanzi^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Le lisocabtagene maraleucel est une immunothérapie cellulaire anti-CD19 génétiquement modifiée et autologue, qui est administrée sous forme de composé défini de cellules T viables positives pour le récepteur antigénique chimérique (CAR) (constituées de composants cellulaires CD8+ et CD4+).

Excipients

Cryostor CS10 (DMSO 7,5 % (v/v), Dextran 40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, d'acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium, albumine humaine, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique et eau pour préparations injectables.

Breyanzi contient jusqu'à 100 mg de sodium et jusqu'à 52 mg de potassium par dose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Dispersion pour perfusion.

Le produit fini comprend une dispersion cellulaire légèrement trouble à trouble, incolore à jaune ou jaune brunâtre.

Composant cellulaire CD8+

Flacons perforables contenant 5,1-322 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives dans 4,6 ml (1,1-70 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives/ml).

Composant cellulaire CD4+

Flacons perforables contenant 5,1-322 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives dans 4,6 ml (1,1-70 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives/ml).

Plusieurs flacons de chaque composant cellulaire CD8+ et/ou CD4+ peuvent être nécessaires pour atteindre la dose cible de Breyanzi.

Le volume de perfusion est calculé sur la base de la concentration cryoconservée en cellules T viables CAR-positives dans le médicament. Le volume peut être différent pour chaque composant injecté. Pour plus de détails, veuillez consulter le «Release for Perfusion Certificate» (certificat RFI).

Indications/Possibilités d’emploi

Breyanzi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints

·d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), d'un lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) ou d'un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), réfractaire à l'immunochimiothérapie de première ligne ou récidivant dans les 12 mois après l'immunochimiothérapie de première ligne.

·d'un LDGCB, d'un LHGCB ou d'un LBPM récidivant ou réfractaire (r/r) après deux ou davantage de lignes thérapeutiques systémiques.

Posologie/Mode d’emploi

Breyanzi doit être administré dans un centre de traitement qualifié avec accès immédiat à des unités de soins intensifs appropriées par des professionnels de santé formés à l'utilisation de Breyanzi.

Le traitement par Breyanzi doit être instauré sous la supervision d'un médecin qui a l'expérience du traitement des hémopathies malignes et a reçu une formation pour l'administration de Breyanzi et la prise en charge des patients traités par Breyanzi, y compris le traitement du syndrome de libération de cytokines (Cytokine Release Syndrome, CRS) et des effets secondaires neurotoxiques sévères.

Avant la perfusion de Breyanzi, au moins deux doses de tocilizumab doivent être à disposition pour chaque patient pour une utilisation en cas de survenue d'un syndrome de libération de cytokines, ainsi qu'un équipement d'urgence approprié. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.

Mode d'administration

Breyanzi est exclusivement destiné à un usage autologue et intraveineux.

Posologie recommandée

La dose cible est de 100 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives (cellules CD8+ et CD4+ dans un ratio cible de 1:1) dans l'intervalle de 44 à 120 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives.

Les informations sur le nombre réel de cellules ou sur le volume devant être perfusé peuvent être consultées pour chaque composant dans le certificat RFI joint.

La disponibilité de Breyanzi doit être confirmée avant le début du régime de chimiothérapie pour la déplétion lymphocytaire.

Prétraitement

Une chimiothérapie lymphodéplétive, composée de fludarabine 30 mg/m²/jour par voie intraveineuse (i.v.) et de cyclophosphamide 300 mg/m²/jour i.v., doit être administrée pendant 3 jours.

Pour de plus amples informations sur l'ajustement posologique en cas de troubles de la fonction rénale, veuillez consulter les informations professionnelles du cyclophosphamide et de la fludarabine.

Breyanzi est administré entre 2 et 7 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive.

La perfusion de Breyanzi doit être reportée si l'une des situations suivantes s'applique à un patient:

·Effets secondaires graves persistants (notamment effets secondaires pulmonaires ou cardiaques ou hypotension), y compris ceux consécutifs à une chimiothérapie antérieure.

·Infection incontrôlée active ou maladie inflammatoire.

·Maladie active du greffon contre l'hôte (graft-versus-host-disease, GVHD).

Dans les études cliniques, l'intervalle de temps médian entre la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Breyanzi était de 4 jours (plage de 3 à 14 jours). Si la perfusion n'avait pas pu être terminée dans un délai de 14 jours, une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive a été administrée aux patients avant la perfusion.

Prémédication

Pour minimiser le risque de réactions liées à la perfusion, le patient doit recevoir du paracétamol et de la diphenhydramine (25-50 mg par voie intraveineuse ou orale) ou un autre antihistaminique H1 environ 30 à 60 minutes avant la perfusion de Breyanzi.

L'utilisation prophylactique de la dexaméthasone ou d'autres corticostéroïdes systémiques devrait être évitée, car ils peuvent affecter l'activité de Breyanzi.

Surveillance

·La surveillance et le suivi des patients sous thérapie cellulaire CAR-T doivent être effectués dans un établissement clinique qualifié. Les patients devraient être contrôlés quotidiennement pendant au moins la première semaine suivant la perfusion afin de déceler les signes et symptômes d'un CRS potentiel, d'événements neurologiques et d'autres toxicités. Ensuite, les patients devraient être surveillés selon le tableau clinique, dont l'évaluation est laissée à la discrétion du médecin. Les patients devraient faire l'objet d'une surveillance hospitalière si des signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques graves apparaissent.

·Les patients devraient être invités à rester à proximité d'un centre clinique qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction hépatique avec Breyanzi.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction rénale avec Breyanzi.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans. Parmi les patients de TRANSFORM randomisés dans le bras Breyanzi, 39 % étaient âgés de 65 ans et plus et personne n'avait 75 ans ou plus. Dans TRANSCEND, 39 % des patients avaient 65 ans ou plus et 8 % avaient 75 ans ou plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Breyanzi pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Précautions importantes à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Lors de la préparation du médicament, confirmez que l'identité du patient correspond aux informations relatives au patient figurant sur le conteneur d'expédition et sur l'emballage extérieur, c'est-à-dire la boîte en carton de Breyanzi.

Avant l'administration de Breyanzi, vérifiez à nouveau l'identité du patient à l'aide des informations relatives au patient sur les étiquettes des flacons.

N'utilisez AUCUN filtre de leucodéplétion lors de l'administration de Breyanzi.

Assurez-vous que le tocilizumab et un équipement d'urgence sont disponibles avant la perfusion et pendant la phase de récupération.

D'autres indications détaillées importantes sur la manipulation et l'administration du médicament doivent être impérativement respectées (voir «Remarques particulières»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Les contre-indications de la chimiothérapie lymphodéplétive figurant dans l'information professionnelle doivent être respectées.

Mises en garde et précautions

Raisons d'un report de la perfusion

En raison des risques associés au traitement par Breyanzi, la perfusion doit être reportée si l'un des états suivants est présent chez un patient:

Progression du lymphome avec complications cliniques graves, telles que des effets secondaires graves (en particulier des effets secondaires pulmonaires ou cardiaques ou une hypotension), y compris après une chimiothérapie antérieure, une infection incontrôlée ou une maladie inflammatoire, ou une maladie active du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GVHD).

Utilisation autologue

Breyanzi est uniquement destiné à un usage autologue. Avant la perfusion, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux indications relatives au patient figurant sur les boîtes en carton, les flacons et le certificat RFI. Ne procédez pas à la perfusion si les indications figurant sur l'étiquette du patient ne correspondent pas au patient prévu.

Syndrome de libération de cytokines (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, peuvent survenir après le traitement par Breyanzi.

Dans les études cliniques, un CRS est survenu chez 41 % (227/561) des patients auxquels Breyanzi avait été administré, y compris un CRS ≥ grade 3 (critères de Lee) chez 2 % (10/561) des patients. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (intervalle de 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).

116 patients sur 561 (21 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre le CRS après la perfusion de Breyanzi. 55 (10 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 53 (9 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde, et 8 (1 %) seulement des corticostéroïdes.

Surveillance et traitement du CRS

Il convient de s'assurer avant la perfusion de Breyanzi qu'au moins 2 doses de tocilizumab sont disponibles pour chaque patient. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.

Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant au moins la première semaine suivant la perfusion dans un centre de traitement qualifié afin de déceler tout signe ou symptôme de CRS.

Il convient de surveiller la survenue de signes ou symptômes de CRS pendant au moins 4 semaines après la perfusion. Les patients doivent être invités à se tenir à proximité d'un centre de traitement qualifié et à consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes de CRS apparaissent à n'importe quel moment. Lors des premiers signes de CRS, un traitement avec des mesures de soutien, du tocilizumab ou du tocilizumab en association avec des corticostéroïdes doit être instauré conformément aux recommandations du tableau 1.

Les patients présentant un CRS devraient être surveillés étroitement jusqu'à la disparition des symptômes liés aux fonctions cardiaques et organiques. En cas de CRS sévère ou potentiellement mortel, une surveillance cardio-pulmonaire continue doit être envisagée en unité de soins intensifs et un traitement médical intensif de soutien doit être envisagé.

Identifiez le CRS sur la base du tableau clinique. D'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension devraient être envisagées. Chez les patients atteints de CRS sévère ou ne répondant pas au traitement, un diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation macrophagique (LH/SAM) devrait être envisagé. Le traitement de la LH/du SAM devrait être effectué conformément aux directives institutionnelles. En cas de suspicion de CRS, il convient de procéder conformément aux recommandations du tableau 1. Si une toxicité neurologique concomitante est suspectée pendant le CRS, administrer les éléments traitements suivants:

·Corticostéroïdes en fonction de l'intervention agressive sur la base du grade du CRS et du grade de toxicité neurologique dans les tableaux 1 et 2

·Tocilizumab selon le degré du CRS dans le tableau 1

·Médicaments contre les convulsions en fonction du degré de toxicité neurologique dans le tableau 2.

Tableau 1: Classification du CRS et guide de traitement

^a Utilisation des critères de Lee pour la classification du grade du CRS

En cas d'utilisation de stéroïdes, ceux-ci doivent être poursuivis pendant au moins 3 doses ou jusqu'à la disparition complète des symptômes. Envisagez ensuite la diminution progressive des stéroïdes.

Toxicités neurologiques

Des toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant être graves ou mortelles sont survenues après le traitement par Breyanzi, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS. Dans les études cliniques, 24 % (133/561) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade ≥3 chez 9 % (48/561) des patients. Le délai médian d'apparition d'un premier événement était de 8 jours (plage: 1 à 66 jours). La durée médiane des toxicités neurologiques était de 8 jours (plage: 1 à 89 jours).

Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions et un œdème cérébral sont également survenus.

Surveillance et gestion des toxicités neurologiques

Les patients doivent être suivis tous les jours pendant au moins la première semaine suivant la perfusion dans un centre de traitement qualifié pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique et, le cas échéant, immédiatement traités. Les patients doivent être invités à se tenir à proximité d'un centre de traitement qualifié et à consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes de CRS apparaissent à n'importe quel moment.

Les patients doivent être surveillés pour déceler des signes et symptômes de toxicité neurologique (p.ex. encéphalopathie, tremblements, aphasie, délire, vertiges, céphalées) (tableau 2). D'autres causes des symptômes neurologiques doivent être exclues, car elles peuvent nécessiter d'autres traitements. En cas de toxicité neurologique sévère ou potentiellement mortelle, une surveillance cardio-pulmonaire continue doit être assurée et un traitement de soutien en unité de soins intensifs devrait être envisagé. En cas de suspicion de toxicité neurologique, celle-ci doit être traitée conformément aux recommandations du tableau 2.

En cas de suspicion de CRS en concomitance avec la toxicité neurologique, administrer les traitements suivants:

·Corticostéroïdes en fonction de l'intervention agressive sur la base du grade du CRS et du grade de toxicité neurologique dans les tableaux 1et 2

·Tocilizumab selon le grade du CRS dans le tableau 1

·Médicaments contre les convulsions en fonction du grade de toxicité neurologique dans le tableau 2.

Tableau 2: Classification des toxicités neurologiques (TN) et guide thérapeutique

^a Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) pour la classification des toxicités neurologiques

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions allergiques peuvent survenir lors de la perfusion de Breyanzi. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) contenu dans Breyanzi.

Infections et neutropénie fébrile

Breyanzi ne doit pas être administré aux patients présentant des infections systémiques cliniquement significatives. Des infections sévères et graves, y compris des infections engageant le pronostic vital ou mortelles, sont survenues chez des patients après la perfusion de Breyanzi (voir rubrique «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, des infections de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d'une infection (y compris infections fongiques systémiques, infections bactériennes et virales opportunistes et réactivation d'infections bactériennes et virales (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) avant et après l'administration de Breyanzi et traités de manière appropriée. Les substances antimicrobiennes prophylactiques doivent être administrées conformément aux directives locales de l'établissement médical. La possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central doit être envisagée chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et des examens diagnostiques appropriés doivent être effectués.

Dans les études cliniques, une neutropénie fébrile pouvant être associée à un CRS a été observée chez 8 % des patients après l'administration de Breyanzi. En cas de neutropénie fébrile, le patient doit être évalué pour détecter une infection et des traitements de soutien médical, y compris des antibiotiques à large spectre et un apport liquidien, doivent être instaurés.

Réactivation virale

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), qui entraîne dans certains cas une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et la mort, peut survenir chez les patients traités par des médicaments ciblant les cellules B.

Les patients atteints d'une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH étaient exclus des études cliniques. Dans les études cliniques, aucun cas de réactivation de l'hépatite n'a été rapporté chez des patients ayant eu une infection par le VHB ou le VHC dans le passé et traités par Breyanzi. Dix des 11 patients de l'étude TRANSCEND ont été traités par un traitement antiviral suppresseur concomitant afin d'éviter une réactivation du VHB pendant et après le traitement par Breyanzi.

Le dépistage du VHB, du VHC et du VIH devrait être effectué conformément aux directives cliniques avant le prélèvement de cellules pour la fabrication.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent développer des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie, anémie) persistant pendant plusieurs semaines, y compris des cytopénies de grade 3 et supérieur, après un traitement par chimiothérapie lymphodéplétive et Breyanzi. Des cytopénies de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées lors des études cliniques (voir «Effets indésirables»).

Surveillez l'hémogramme complet avant et après l'administration de Breyanzi.

Hypogammaglobulinémie

Des cas d'aplasie des cellules B et d'hypogammaglobulinémie sont survenus chez des patients dans le cadre des études cliniques avec Breyanzi (voir rubrique «Effets indésirables»). Les taux d'immunoglobuline doivent être surveillés après le traitement par Breyanzi. Le cas échéant, des mesures préventives contre les infections, une antibioprophylaxie et/ou le remplacement des immunoglobulines sont indiquées.

Cancers secondaires

Les patients traités par Breyanzi peuvent développer des cancers secondaires ou une récidive d'un cancer traité antérieurement. Les patients devraient être surveillés à vie pour déceler des cancers secondaires. En cas de cancer secondaire, contactez le titulaire de l'autorisation pour l'informer et recevoir des instructions.

Lymphomes du système nerveux central

On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Breyanzi chez les patients atteints d'un lymphome primaire du SNC. Pour le lymphome secondaire du SNC, voir la rubrique «Efficacité clinique».

Lymphomes cardiaques

On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Breyanzi chez les patients atteints de lymphome cardiaque.

LDGCB à CD19 négatif

Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Breyanzi chez les patients atteints de LDGCB à CD19 négatif (voir «Propriétés/Effets»).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT peut survenir chez les patients traités par thérapie des cellules CAR-T. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients présentant des taux d'acide urique élevés ou une charge tumorale élevée devraient recevoir de l'allopurinol ou une prophylaxie alternative avant la perfusion de Breyanzi. Les signes et symptômes de SLT devraient être surveillés et traités conformément aux directives cliniques.

Vaccins vivants

La sécurité de l'immunisation par des vaccins viraux vivants pendant et après le traitement par Breyanzi n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Breyanzi et jusqu'à la récupération immunitaire après le traitement par Breyanzi.

Diagnostic de VIH

Le VIH et le lentivirus utilisé pour la fabrication de Breyanzi présentent un matériel génétique (ARN) identique sur un domaine limité et court. C'est pourquoi certains tests commerciaux de dépistage du VIH (test d'amplification des acides nucléiques) chez les patients ayant reçu Breyanzi peuvent fournir des résultats faux positifs.

Dons de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Breyanzi ne doivent pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour les transplantations.

Excipients

Breyanzi contient jusqu'à 100 mg de sodium par dose, ce qui correspond à 5 % de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS qui est de 2 g de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient jusqu'à 52 mg de potassium par dose. Ceci doit être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients suivant un régime alimentaire pauvre en potassium.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Anticorps monoclonaux contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (Anti-EGFR-mAB)

Il existe un risque théorique que les anti-EGFR-mAB (p.ex. cétuximab, panitumumab) réduisent le nombre de cellules de Breyanzi, car une expression EGFR moindre sur les cellules CAR-T peut réduire le bénéfice de Breyanzi. Les médecins prescripteurs devraient évaluer soigneusement les bénéfices et les risques avant un traitement par anti-EGFR-mAB.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse devrait être contrôlée avant le début du traitement par Breyanzi au moyen de tests de grossesse.

Une méthode contraceptive sûre doit être utilisée par les patientes avant le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive et pendant le traitement par Breyanzi. Vous trouverez d'autres recommandations concernant la fludarabine et le cyclophosphamide dans les informations professionnelles correspondantes.

Il n'existe pas suffisamment de données sur l'exposition pour fournir une recommandation spécifique concernant la durée de la contraception après le traitement par Breyanzi. Les cellules CAR-T transférées peuvent éventuellement persister plusieurs mois ou plus dans le corps.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Breyanzi chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée chez l'animal avec Breyanzi pour évaluer si Breyanzi peut avoir des effets nuisibles sur le fœtus en cas d'administration à une femme enceinte.

On ne sait pas si Breyanzi a le potentiel d'être transmis au fœtus. Sur la base du mécanisme d'action, les cellules transduites, si elles passent la barrière placentaire, peuvent provoquer une toxicité fœtale, notamment une lymphocytopénie à cellules B.

Breyanzi n'est pas recommandé pour les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées des risques possibles pour le fœtus. Une grossesse après un traitement par Breyanzi doit être discutée avec le médecin traitant.

Une analyse des taux d'immunoglobuline et de cellules B chez les nouveau-nés de mères traitées par Breyanzi doit être envisagée.

Allaitement

On ne sait pas si les cellules de Breyanzi passent dans le lait maternel ou si elles sont transmises à l'enfant allaité. Les femmes qui allaitent devraient être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur les effets de Breyanzi sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de la possibilité d'événements neurologiques, y compris une altération de l'état mental ou des convulsions, les patients recevant Breyanzi ne devraient pas conduire de véhicules ni utiliser de machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après l'administration de Breyanzi.

Effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les données regroupées de 6 études cliniques, dans lesquelles 561 patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ont reçu une dose de l'ordre de 44-120 x 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs viables.

L'âge médian dans ces données regroupées était de 65 ans (plage: 18 à 86 ans) ; 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 63 % étaient des hommes. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 pour 42 % des patients, de 1 pour 53 % et de 2 pour 5 %. La durée médiane de la période de suivi était de 12,2 mois (plage: 0,2 à 45,2 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents de tous grades étaient la neutropénie (69 %), l'anémie (45 %), le CRS (41 %), la thrombocytopénie (39 %) et la fatigue (34 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient le CRS (16 %), l'encéphalopathie (9 %), l'infection par un pathogène indéterminé (5 %), la pyrexie (4 %), la neutropénie (3 %), les maladies infectieuses bactériennes (3 %), la thrombocytopénie (3 %), la neutropénie fébrile (3 %), l'aphasie (3 %), les tremblements (3 %), l'hypotension (2 %) et l'anémie (2 %).

Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur comprenaient la neutropénie (65 %), l'anémie (33 %), la thrombocytopénie (30 %), la leucopénie (22 %), la lymphopénie (11 %) et l'infection par un pathogène indéterminé (7 %). Une issue fatale a été rapportée dans 3 % (14/561) des cas d'effets indésirables.

Les effets indésirables sont listés comme suit par classe de système d'organes de la classification MedDRA par fréquence (%) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant.

Infections et infestations^a

Très fréquents: infections par un pathogène indéterminé (17,8 %), infections bactériennes (10,2 %)

Fréquents: infections virales, infections fongiques

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (68,8 %), anémie (44,7 %), thrombocytopénie (38,5 %), leucopénie (24,2 %), lymphopénie (12,3 %)

Fréquents: neutropénie fébrile, hypofibrinogénémie

Occasionnels: pancytopénie

Affections du système immunitaire

Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (CRS) (40,5 %), hypogammaglobulinémie (10,5 %)

Occasionnels: lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypophosphatémie

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale (SLT)

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (11,4 %)

Fréquents: anxiété^c, délire^b

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées^d (25,3 %), encéphalopathie^e (21,7 %), vertiges^f (18,2 %), tremblements^g (13,5 %)

Fréquents: aphasie^h, neuropathie périphériqueⁱ, troubles visuels^j, ataxie, troubles du goût, syndrome cérébelleux^k, trouble cérébrovasculaire^l, convulsions^m

Occasionnels: paralysie faciale, œdème cérébral

Affections cardiaques

Très fréquents: tachycardie (14,4 %)

Fréquents: arythmieⁿ

Occasionnels: cardiomyopathie

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension^o (19,4 %)

Fréquents: thrombose^p, hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (16,6 %), dyspnée^q (11,4 %)

Fréquents: épanchement pleural, hypoxie

Occasionnels: œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (26,2 %), diarrhée (20,7 %), constipation (19,8 %), douleurs abdominales (13,7 %), vomissements (13,5 %)

Fréquents: hémorragies gastro-intestinales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: lésion rénale aiguë^r

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (33,9 %), pyrexie (20,5 %), œdème^s (15,0 %)

Fréquents: frissons

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Fréquents: réactions liées à la perfusion

^a Les infections et les infestations sont rassemblées sous le groupe de termes de haut niveau (HLGT) de MedDRA.

^b Le délire comprend l'agitation, le délire, les idées délirantes, la désorientation, l'hallucination, l'« hallucination visuelle », l'irritabilité, la nervosité.

^c L'anxiété comprend les états anxieux et les crises de panique.

^d Les céphalées comprennent les maux de tête, les migraines, les migraines avec aura, les maux de tête sinusaux.

^e L'encéphalopathie comprend l'amnésie, la maladie cognitive, l'état confusionnel, la dépersonnalisation/déréalisation, le trouble de la conscience dépressive, le trouble de l'attention, l'encéphalopathie, l'affect émoussé, la léthargie, la leucoencéphalopathie, la perte de conscience, la perte de mémoire, la déficience intellectuelle, les altérations de l'état mental, la paranoïa, la somnolence, la stupeur.

^f Les vertiges comprennent les vertiges, les vertiges orthostatiques, la présyncope et la syncope.

^g Les tremblements comprennent les tremblements essentiels, les tremblements intentionnels, les tremblements de repos et les tremblements.

^h L'aphasie comprend l'aphasie, le langage désorganisé, la dysarthrie, la dysphonie et le ralentissement de la parole.

ⁱ La neuropathie périphérique comprend la polyneuropathie démyélinisante, l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, l'hyporéflexie, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique sensitive, la parésie nerveuse péronière, la perte sensorielle.

^j Les troubles visuels comprennent la cécité, la cécité unilatérale, la fixité du regard, la mydriase, le nystagmus, la vision floue, la perte de champ visuel, les troubles visuels.

^k Le syndrome cérébelleux comprend les troubles de l'équilibre, la dysdiadochocinésie, la dyskinésie, la dysmétrie, le défaut de coordination œil-main.

^l Les événements cérébrovasculaires comprennent l'infarctus du myocarde, la thrombose veineuse cérébrale, l'apoplexie, l'hémorragie, l'accident ischémique transitoire.

^m Les convulsions comprennent les convulsions et l'état de mal épileptique.

ⁿ L'arythmie comprend l'arythmie, la fibrillation auriculaire, le bloc atrio-ventriculaire complet, le bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire.

^j L'hypotension comprend l'hypotension et l'hypotension orthostatique.

^p La thrombose comprend la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie veineuse, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose veineuse, la thrombose veineuse des extrémités, la thrombose de la veine cave.

^q La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, l'insuffisance respiratoire.

^r Les lésions rénales aiguës comprennent les lésions rénales aiguës, l'augmentation de la créatinine sanguine, l'insuffisance rénale, l'atteinte rénale.

^s L'œdème comprend l'œdème, les œdèmes dans les parties génitales, les œdèmes périphériques, les œdèmes généralisés, l'œdème local, l'œdème des testicules, le gonflement périphérique, les gonflements.

Description de certains effets indésirables du médicament

Syndrome de libération de cytokines (CRS)

Un CRS est survenu chez 41 % des patients, dont 2 % avaient un CRS de grade 3 ou 4 (grave, pronostic vital engagé). Il n'y a pas eu d'événement mortel. Chez les patients décédés après avoir reçu Breyanzi, 4 patients présentaient un CRS persistant au moment du décès. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (plage: 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).

Les manifestations les plus fréquentes du CRS comprenaient la pyrexie (40 %), l'hypotension (16 %), la tachycardie (10 %), les frissons (7 %) et l'hypoxie (7 %). Après la perfusion de Breyanzi, 116 patients sur 561 (21 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre les CRS. 55 (10 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 53 (9 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde et 8 (1 %) seulement des corticostéroïdes.

Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Effets secondaires neurologiques

Des toxicités neurologiques liées aux CAR-T ont été observées chez 24 % des patients ayant reçu Breyanzi, y compris de grade ≥3 chez 9 % des patients. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 8 jours (plage de 1 à 66 jours); 99 % de toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 8 jours (plage de 1 à 89 jours).

Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient l'encéphalopathie (16 %), les tremblements (7 %), l'aphasie (7 %), le délire (5 %) et les vertiges (3 %). Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions (1 %) et un œdème cérébral (0,2 %) sont également survenus. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) a été identifié comme un effet indésirable lors de l'utilisation de Breyanzi après sa mise sur le marché. Comme il s'agit de déclarations provenant d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en estimer la fréquence.

Neutropénie et infections fébriles

Une neutropénie fébrile a été observée chez 8 % des patients après administration de Breyanzi.

Des infections (tous grades) sont survenues chez 34 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 11 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur par un pathogène indéterminé sont survenues chez 7 % des patients, des infections bactériennes chez 4 % des patients et des infections virales et fongiques chez respectivement 1 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Cytopénies prolongées

Des cytopénies de grade 3 ou supérieur sont apparues le jour 29 (ou le jour 35 chez les patients dans TRANSFORM) après l'administration de Breyanzi chez 37 % des patients, comprenant la thrombocytopénie (30 %), la neutropénie (23 %) et l'anémie (8 %). Le délai médian (min, max) de résolution (retour de la cytopénie au grade 2 ou inférieur) était de 32 jours (2, 329) pour la thrombocytopénie, 30 jours (3, 339) pour la neutropénie et 21 jours (3, 78) pour l'anémie. Voir la rubrique «Avertissements et précautions» pour la surveillance et la manipulation.

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 11 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Immunogénicité

L'immunogénicité de Breyanzi a été étudiée au moyen d'un test visant à détecter la présence d'anticorps contre les domaines de liaison CD19.

Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r suite à une première ligne d'immunochimiothérapie, des anticorps antithérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectées chez 0,6 % des patients et des ATA induits par le traitement chez 4 % des patients.

Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, des anticorps anti-thérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectés chez 9 % des patients. Des ATA induits par le traitement ou renforcés par le traitement ont été détectés chez 15 % des patients.

Les relations entre le statut ATA et l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique n'ont pas été jugées concluantes en raison du nombre réduit de participants à l'étude présentant des ATA préexistants, induits ou renforcés par le traitement.

Patients âgés

Aucune différence cliniquement significative concernant la sécurité de Breyanzi n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.

Déclaration de suspicion d'effets secondaires

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune donnée d'études cliniques sur le surdosage de Breyanzi.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XL08

Mécanisme d'action

Breyanzi est une immunothérapie cellulaire anti-CD19 génétiquement modifiée et autologue administrée sous la forme d'un composé défini constitué de cellules T CD8+ et CD4+. La liaison CAR au CD19, exprimé à la surface des cellules tumorales et des cellules B normales, induit l'activation et la prolifération des cellules CAR-T, la libération de cytokines pro-inflammatoires et la destruction cytotoxique des cellules cibles. Le CAR se compose d'un fragment variable à chaîne unique (scFv) dérivé de l'anticorps monoclonal FMC63, d'une région charnière IgG4, d'un domaine transmembranaire CD28, d'un domaine co-stimulant 4-1BB (CD137) et d'un domaine d'activation CD3-Zeta. La cascade de signalisation intracellulaire médiée par CD3-Zeta est décisive pour l'activation des cellules T et l'activité antitumorale, tandis que la co-stimulation par 4-1BB (CD137) renforce l'expansion et la persistance des cellules CAR-T.

Pharmacodynamique

Après la perfusion de Breyanzi, les réactions pharmacodynamiques ont été évaluées sur une période de quatre semaines en mesurant l'augmentation temporaire des biomarqueurs solubles tels que les cytokines, les chimiokines et d'autres molécules. Les concentrations de cytokines et de chimiokines telles que l'interleukine (IL) IL-6, IL-15, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l'interféron-gamma (IFN-γ) et la protéine inflammatoire des macrophages de type 1-bêta (MIP-1β) ont été analysées. Une augmentation maximale des biomarqueurs solubles a été observée au cours des 14 premiers jours suivant la perfusion de Breyanzi, puis la valeur a baissé en 28 jours pour retrouver son niveau initial.

L'aplasie des cellules B, définie comme un état dans lequel moins de 3 % des lymphocytes périphériques sont constitués de cellules sanguines B CD19+, est une action ciblée de Breyanzi. Une aplasie des cellules B a été observée chez 56 % des patients de TRANSFORM et 73 % des patients de TRANSCEND un an après la perfusion de Breyanzi.

Efficacité clinique

TRANSFORM

L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été comparées au traitement standard (SOC) dans une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, multicentrique de phase 3, TRANSFORM (BCM-003), réalisée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien à grandes cellules B initialement réfractaires au traitement de première ligne ou en rechute dans les 12 mois suivant la thérapie initiale et qui étaient éligibles à une HSCT. Le SOC consistait en une chimiothérapie de sauvetage, suivie d'une chimiothérapie à haute dose (HDCT) et d'une HSCT autologue. Les patients éligibles à l'étude présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), (non spécifié autrement [NOS], de novo ou NHL indolent transformé), un lymphome à cellules B à haute malignité avec histologie LDGCB et MYC et BCL2 et/ou des réarrangements BCL6 (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), lymphome médiastinal primaire (LBPM), lymphome B riche en lymphocytes T/histiocytes (THRBCL) ou lymphome folliculaire de grade 3B (FL3B). L'étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG ≤1 et une atteinte secondaire de lymphome du SNC. Les critères d'inclusion et d'exclusion ont été choisis de manière à garantir une fonction suffisante des organes et une hémographie compatible avec une HSCT. Les critères d'exclusion étaient une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, une alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 10⁹ cellules/L et un nombre de plaquettes < 50 x 10⁹ cellules/L. Les patients ayant présenté un événement cardiovasculaire cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois précédant l'étude, ainsi que les patients atteints d'hépatite B ou C active et les patients séropositifs étaient également exclus.

Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit Breyanzi soit le SOC. La randomisation était stratifiée d'après la réponse au traitement de première ligne et l'indice de pronostic international secondaire ajusté à l'âge (sAAIPI) (0/1 vs 2/3). Les patients du bras de l'étude Breyanzi ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive de fludarabine à 30 mg/m²/jour et de cyclophosphamide à 300 mg/m²/jour pendant 3 jours, suivie d'une perfusion de Breyanzi (dose cible de 100 x 10⁶ cellules CAR+ viables) 2 à 7 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. Dans le bras Breyanzi, une chimiothérapie relais avec un cycle d'immunochimiothérapie entre la leucaphérèse et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive (c.-à-d. rituximab, dexaméthasone, cytarabine et cisplatine [R-DHAP], rituximab, ifosfamide, carboplatine et étoposide [R-ICE] ou rituximab, gemcitabine, dexaméthasone et cisplatine [R-GDP]) était autorisée. Trois cycles d'immunochimiothérapie de sauvetage étaient prévus (c.-à-d. R-DHAP, R-ICE ou R-GDP) pour tous les patients randomisés dans le bras SOC. Les patients ayant répondu après 3 cycles (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) étaient admissibles à une HDCT et à une HSCT autologue. Les patients ayant reçu un traitement SOC pouvaient recevoir Breyanzi (cross-over) s'ils n'atteignaient pas de RC ou de RP après trois cycles de chimiothérapie de sauvetage, si leur maladie avait progressé à un moment quelconque ou si le patient avait dû commencer un nouveau traitement en raison de problèmes d'efficacité.

Sur 92 patients randomisés dans le bras Breyanzi, 89 (97 %) ont reçu Breyanzi et 1 (1 %) patient a reçu un produit non conforme. Deux patients n'ont pas reçu Breyanzi. De ces 2 patients, 1 (1 %) n'a pas reçu Breyanzi en raison d'un défaut de fabrication et 1 (1 %) patient a retiré son consentement avant le traitement. Breyanzi était administré dans un centre de traitement Breyanzi qualifié dans un cadre hospitalier ou ambulatoire. 70 (79 %) patients ont reçu Breyanzi en hospitalisation et 19 (21 %) patients en ambulatoire. La dose médiane de Breyanzi était de 99,9 x 10⁶ cellules T CAR+ viables (plage: 97-103 x 10⁶ cellules T CAR+ viables). Sur les 92 patients randomisés dans le bras SOC, 91 (99 %) patients ont commencé le traitement. Un patient (1 %) a retiré son consentement avant le début du traitement. 43 (47 %) patients ont terminé l'immunochimiothérapie, le traitement HDCT et le traitement HSCT. 48 (53 %) patients ont reçu une immunochimiothérapie de sauvetage, mais pas de HDCT ni de HSCT. 58 (63 %) patients ont reçu Breyanzi après l'échec du traitement SOC (cross-over).

Les analyses d'efficacité étaient basées sur le groupe d'analyse ITT (n=184), défini comme tous les patients randomisés dans un bras de traitement. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 26 jours (intervalle de 19 à 84 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 36 jours (intervalle de 25 à 91 jours).

Le tableau 3 donne un aperçu des patients à l'inclusion et des caractéristiques de la maladie dans l'étude TRANSFORM.

Tableau 3: caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion pour TRANSFORM (Intention-to-treat [ITT])

^a La notion de réfractaire à la chimiothérapie est définie comme une maladie stable (stable disease, SD) ou une maladie progressive (progressive disease, PD) après la dernière chimiothérapie.

^b L'état était dit réfractaire lorsqu'un patient SD, PD, RP ou RC faisait une récidive dans les 3 mois.

^c L'état était dit récidivant lorsqu'un patient avec une RC faisait une récidive au cours d'une période entre 3 et 12 mois après la RC.

Cette étude a montré des améliorations statistiquement significatives du critère principal d'évaluation de la survie sans événement (EFS) et des principaux critères secondaires, du taux de réponse complète (RC) et de la survie sans progression (SSP) chez les patients randomisés avec Breyanzi par rapport au SOC. L'efficacité était basée sur l'EFS déterminée par une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) sur la base des critères de Lugano de 2014 (tableau 4). L'EFS a été défini comme la période allant de la randomisation jusqu'au décès toutes causes, la progression de la maladie, l'absence de RC ou de RP jusqu'à 9 semaines après la randomisation (c.-à-d. après trois cycles de chimiothérapie de sauvetage et 5 semaines après la perfusion de Breyanzi) ou le début d'un nouveau traitement antinéoplasique en raison de problèmes d'efficacité, selon la première éventualité.

Dans une analyse intermédiaire prédéfinie de 80 % de la fraction de l'information avec une durée de suivi médiane de 6,2 mois (intervalle de 0,9 à 20 mois), Breyanzi a montré une amélioration statistiquement significative de l'EFS par rapport au groupe SOC (HR = 0,349 [IC à 95 %: 0,229, 0,530], valeur-p unilatérale <0,0001). La valeur-p a été comparée à 0,012 de la valeur alpha attribuée pour l'analyse intermédiaire prédéfinie.

Les résultats de l'analyse primaire consécutive (voir tableau 4) avec une durée de suivi médiane de 17,5 mois (intervalle de 0,9 à 37 mois) concordaient avec les résultats de l'analyse intermédiaire. Sur les 92 patients du bras Breyanzi, 80 (68 RC, 12 RP) ont répondu au traitement, ce qui correspond à un taux de réponse global de 87 %.

La figure 1 montre le diagramme Kaplan-Meier de la SG sur la base de l'évaluation du CRI au moment de l'analyse primaire et comprend 58 (63 %) patients du bras SOC ayant reçu Breyanzi après l'échec du traitement SOC.

Tableau 4: Étude TRANSFORM: taux de réponse, survie sans événements, survie sans progression (ensemble d'analyse ITT)

NR= non atteint (not reached) ; IC = intervalle de confiance.

^a Selon les critères de Lugano de 2014, évalués par l'IRC

^b Évaluation Kaplan-Meier

^c Basé sur un modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.

^d La valeur-p est comparée à 0,021 de la valeur alpha attribuée à cette analyse intermédiaire prédéterminée.

^e Test de Cochran-Mantel-Haenszel.

Figure 1: étude TRANSFORM: courbe de survie globale (OS) de Kaplan-Meier basée sur l'évaluation de l'IRC (Analyse ITT)

Abréviations: Arm A = patients du bras SOC ; Arm B = patients du bras Breyanzi ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; ITT = intent-to-treat; OS = survie globale

PILOT

L'efficacité et la sécurité de Breyanzi n'ont pas été autrement spécifiées dans une étude en ouvert, multicentrique, de phase 2 à un bras PILOT (017006) portant sur des patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B diffus (LDGCB) r/r (NOS ; de novo ou transformé à partir de lymphome folliculaire [tFL]), de lymphome à cellules B de haut grade avec MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6 avec histologie LDGCB (DHL/THL) ou FL3B selon la classification 2016 de l'OMS) après une première ligne de chimiothérapie, chez lesquels une transplantation n'était pas envisagée. L'étude comprenait des patients répondant à au moins un des critères suivants: âge ≥70 ans, capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ≤60 %, FEVG < 50 %, clairance de la créatinine < 60 ml/min, aspartate ou alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) > 2 LSN ou ECOG = 2. Les patients atteints de lymphome secondaire du SNC étaient également éligibles. L'étude excluait les patients avec HSCT antérieure, un statut de performance ECOG de 3, une clairance de la créatinine de 30 ml/min, ASAT/ALAT > 5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %. Il n'y avait pas de seuil préétabli pour la numération sanguine ; les patients étaient éligibles s'ils présentaient une fonction adéquate de la moelle osseuse pour une chimiothérapie lymphodéplétive selon l'évaluation de l'investigateur.

Entre l'aphérèse et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, un traitement anticancéreux de relais pour contrôler la maladie était autorisé. Sur les 61 patients traités avec Breyanzi, 32 (53 %) ont reçu un traitement anticancéreux de relais pour contrôler la maladie.

Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive de fludarabine à 30 mg/m²/jour et de cyclophosphamide 300 mg/m²/jour pendant 3 jours, suivie d'une administration de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard. La dose cible de Breyanzi était de 100 x 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs. La dose médiane de Breyanzi était de 99,9 x 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs (plage: 64-103 x 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs).

Sur 74 patients soumis à une leucaphérèse, 61 (82 %) ont reçu Breyanzi et 1 (1 %) a reçu un produit non conforme. 12 (16 %) n'ont pas reçu Breyanzi. Sur ces 12 patients, 5 sont décédés, 1 a eu des complications, 5 n'ont plus rempli les critères d'éligibilité et 1 n'a pas reçu Breyanzi pour d'autres raisons. Breyanzi a été administré en milieu hospitalier (67 %) ainsi qu'en ambulatoire (33 %). La sécurité et l'efficacité chez les patients traités en ambulatoire étaient cohérentes avec la population globale. Le nombre de patients évaluables en termes d'efficacité était de 61. Chez ces patients, un IRC a confirmé qu'ils avaient une maladie PET positive au début de l'étude, même après un traitement anticancéreux de relais. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 35 jours (intervalle de 25 à 187 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 36 jours (plage: 25 à 188 jours).

Les caractéristiques de base des patients et de la maladie dans l'étude PILOT sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5: données démographiques et caractéristiques de base de la maladie dans PILOT

^a La notion de réfractaire à la chimiothérapie est définie comme une maladie stable (stable disease, SD) ou une maladie progressive (progressive disease, PD) après la dernière chimiothérapie

^b L'état était dit réfractaire lorsqu'un patient avait obtenu moins d'une RC au traitement antérieur précédent sinon, le statut était récidivant.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère principal, le taux de réponse global (ORR). En outre, les critères secondaires suivants ont été utilisés pour l'évaluation de l'efficacité: la RC (taux de réponse complète), la durée de la réponse (DOR), déterminée par une commission d'examen indépendante (IRC) sur la base des critères de Lugano de 2014, et la survie globale (SG) (Tableau 6). La durée médiane de suivi de l'étude était de 12,3 mois (plage: 1,2 à 26,5 mois). Le délai médian de réponse initiale (RC ou RP) était de 0,95 mois (0,8 à 2,7 mois). La période médiane jusqu'à la première RC était de 0,95 mois (plage: 0,8 à 6,9 mois). La durée de la réponse était plus longue chez les patients avec une RC que chez les patients avec une RP.

Tableau 6: étude PILOT: taux de réponse, durée de réponse et survie globale

IC = intervalle de confiance ; KM = Kaplan-Meier ; NR = non atteint (not reached)

^a Selon les critères de Lugano de 2014, évalués par l'IRC

^b Intervalles de confiance Clopper Pearson bilatéral exacts à 95 %.

^c La méthode Kaplan-Meier (KM) est utilisée pour obtenir des intervalles de confiance à 95 % bilatéral.

TRANSCEND

L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été étudiées dans le cadre de l'étude multicentrique et en ouvert TRANSCEND (CSR 017001), menée chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif R/R, défini selon la classification de l'OMS de 2016. Dans l'étude, les patients de ≥18 ans étaient atteints de lymphome diffus R/R à grandes cellules B (LDGCB) non spécifié (not otherwise specified, NOS), LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent (lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules, macroglobulinémie de Waldenström ou autre), lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB), lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) et lymphome folliculaire de grade 3B et avaient reçu au moins 2 lignes de traitement (2 lignes de traitement N = 96, 3 lignes de traitement N = 58, 4 lignes de traitement N = 39, 5 lignes de traitement N = 28). L'étude comprenait des patients avec un indice général ECOG ≤2 (ECOG 0 N = 92, ECOG 1 N = 133, ECOG 2 N = 4). Trente-huit pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue et/ou allogénique. Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-CD19 étaient éligibles si la positivité à CD19 était confirmée par biopsie tumorale à n'importe quel moment après ce traitement anti-CD19 (N = 12). Six patients ont présenté une atteinte secondaire du SNC. Les patients suivants ont été exclus de l'étude: patients présentant un lymphome primitif du SNC, patients présentant une infection systémique active, en particulier une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH, patients sous traitement immunosuppresseur, patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), une insuffisance hépatique (alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale), ou présentant une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche actuelle ≤40 %, insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ou tout autre trouble cliniquement significatif de la fonction cardiaque). Il n'y avait pas de seuil prédéfini pour l'hémogramme. Les patients ont pu être inclus dans l'étude s'ils présentaient une fonction médullaire adéquate selon l'évaluation du médecin de l'étude pour recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive.

Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive (LD), de la fludarabine 30 mg/m²/jour et du cyclophosphamide 300 mg/m²/jour pendant 3 jours, suivis de l'administration de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard. La dose médiane de Breyanzi était de 87 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives (plage de 44-120 x 10⁶ cellules T viables CAR-positives).

Un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie (traitement d'attente) entre l'aphérèse et la lymphodéplétion était autorisé à la discrétion du médecin de l'étude. Sur les 229 patients traités par Breyanzi, 60 % ont reçu un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie.

Parmi les 298 patients ayant subi une leucaphérèse, 229 ont reçu Breyanzi à des doses de 44-120 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives. Chez les 69 autres patients, une erreur de fabrication s'est produite 27 fois, 2 patients n'ayant pas reçu Breyanzi et 25 patients ayant été traités par un médicament expérimental qui ne correspondait pas aux spécifications d'autorisation. 42 autres patients n'ont pas été traités par Breyanzi, les raisons principales étant le décès ou des complications de la maladie.

Breyanzi a été administré en milieu hospitalier (214 patients) ou en ambulatoire (17 patients) à la discrétion de l'équipe de traitement. La sécurité et l'efficacité étaient comparables dans les deux groupes.

Le nombre de patients évaluables en ce qui concerne l'efficacité était de 216. Le suivi moyen était de 19,9 mois (entre 0,2 et 45,2 mois). Treize patients n'ont pas pu être évalués en ce qui concerne l'efficacité, dont 10 patients qui ne présentaient pas de maladie TEP-positive à l'inclusion dans l'étude ou pour lesquels une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) n'a pas pu confirmer une maladie TEP-positive après un traitement anticancéreux (après leucaphérèse et avant la perfusion de Breyanzi), et 3 patients pour d'autres raisons. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 24 jours (plage de 17 à 51 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 37 jours (plage de 27 à 224 jours).

Le tableau 7 résume les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude TRANSCEND.

Tableau 7: données démographiques et caractéristiques de base de la maladie

^a MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6 avec histologie LDGCB.

^b La notion de réfractaire à la chimiothérapie est définie comme une maladie stable (stable disease, SD) ou une maladie progressive (progressive disease, PD) pendant le dernier protocole de traitement chimiothérapeutique ou une récidive < 12 mois après une greffe de cellules souches autologue.

^c L'état était dit réfractaire lorsqu'un patient avait obtenu moins d'une réponse complète (RC) au traitement antérieur précédent.

^d L'état était dit récidivant lorsqu'un patient avait atteint une RC au traitement antérieur précédent.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de réponse global (TRG). En outre, les critères secondaires suivants ont été pris en compte pour l'évaluation de l'efficacité: réponse complète (RC), durée de la réponse (duration of response, DOR) et survie globale (SG) (tableau 8).

Tableau 8: Étude clinique TRANSCEND: taux de réponse, durée de la réponse et survie globale, examen par l'IRC

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; IRC = commission d'examen indépendante (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = non disponible (not available); NR = non atteint (not reached)

^a Selon les critères de Lugano de 2014, évalués par l'IRC

^b La méthode de KM a été utilisée pour obtenir un IC bilatéral à 95 %.

^c Une méthode de KM inversée a été utilisée pour obtenir le suivi médian et son IC à 95 %.

⁺ En cours.

Le délai médian jusqu'à la première réponse (RC ou réponse partielle [RP]) était de 1,0 mois (plage de 0,7 à 8,9 mois). Le délai médian jusqu'à la première RC était de 1,0 mois (plage de 0,8 à 12,5 mois). La durée de la réponse était plus longue chez les patients ayant atteint une RC que chez les patients présentant une RP.

Six patients atteints d'un lymphome secondaire du SNC ont été traités dans le cadre de l'étude TRANSCEND et ont été évaluables en ce qui concerne l'efficacité. Trois patients ont atteint une RC, et la durée de la réponse était de 23 mois chez 2 patients et de 1,9 mois chez le troisième patient.

Onze patients avaient reçu auparavant un traitement anti-CD19 et présentaient des résultats d'efficacité et de sécurité similaires à ceux de la population générale. Tous les patients avaient une expression CD19 avant la perfusion de Breyanzi.

Résultats chez les patients atteints de sous-types histologiques rares.

Dans le groupe de patients évalué en ce qui concerne l'efficacité, les résultats en termes de TRG pour le LBPM et le FL3B étaient respectivement de 79 % (11/14 patients) et 100 % (4/4 patients). Les taux de RC étaient de 50 % pour le LBPM et de 100 % pour le FL3B. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé.

Dans le groupe d'efficacité, les résultats en termes de TRG chez les patients atteints d'un LDGCB secondaire à un lymphome indolent, à savoir un lymphome folliculaire (LF), un lymphome de la zone marginale (LZM), une leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules (LLC/LPC) ou une macroglobulinémie de Waldenström (MW), étaient respectivement de 86 % (38/44 patients), 43 % (3/7 patients), 50 % (2/4 patients) et 50 % (1/2 patients). Les taux de RC étaient de 61,4 % pour le tLF, de 29 % pour le tLZM, de 25 % pour le tLLC/LPC (syndrome de Richter) et de 0 % pour le tMW. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé dans ces sous-groupes.

Étude clinique TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)

TRANSCEND WORLD est une étude multicentrique de phase II à un bras et cohortes multiples, encore en cours. La cohorte européenne présente un schéma similaire à celui de l'étude TRANSCEND et son objectif consiste à examiner l'efficacité et la sécurité de Breyanzi dans une cohorte de patients européens adultes pour le traitement du lymphome à cellules B 3L+, dont le LDGCB R/R (LDGCB NOS [de novo]), le LF transformé, le lymphome à cellules B de haut grade et le FL3B. Les patients qui avaient été traités auparavant par un traitement anti-CD19 ont été exclus. À la date de fin de la collecte de données (4 janvier 2021), 45 patients de la cohorte européenne ont été soumis à une leucaphérèse et 36 ont été traités par Breyanzi avec une durée de suivi médiane de 11,6 mois. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 29 jours (plage de 24 à 38 jours). Dans le groupe traité par Breyanzi, le TRG était de 61,1 % (IC à 95 %: 43,5-76,6) et le taux de RC de 33,3 % (IC à 95 %: 18,6-51,0). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. La charge de la maladie et les données démographiques initiales indiquaient des caractéristiques pathologiques agressives avancées.

Patients âgés

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité de Breyanzi entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Pharmacocinétique

Absorption

L'étude TRANSCEND évaluait des patients ayant déjà reçu deux ou davantage de lignes de traitement. L'expansion maximale dans le sang périphérique a été atteinte dans un délai médian de 12 jours après la première perfusion. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.

Dans l'étude TRANSCEND, les patients qui ont répondu au traitement (N = 150) présentaient une C_max en moyenne 2,85 fois supérieure à celle des non-répondeurs (N = 45) (33'766,0 vs 11'846,0 copies/µg). Les répondeurs avaient une ASC_0-28j médiane 2,22 fois supérieure à celle des non-répondeurs (257'769,0 vs 116'237,3 jours*copies/µg).

Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement du CRS et des toxicités neurologiques. Chez les patients traités par tocilizumab (N = 47), la valeur moyenne de la C_max et de l'ASC_0-28j était respectivement 4,15 et 4,06 fois supérieure à celle des patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (N = 198).

De même, les patients qui ont reçu des corticostéroïdes (N = 46) ont présenté une C_max et une ASC_0-28j respectivement 4,39 et 3,90 fois supérieure à celle des patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (N = 199).

La C_max médiane des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure (TRANSFORM) était de 33'285 vs 95'618 copies/μg chez les patients répondeurs (N = 46) et les non répondeurs (N = 7). Chez les répondeurs et les non répondeurs, l'ASC_0-28j médiane était de 268'887 vs 733'406 jour*copies/μg. Aucun lien clair n'a été découvert entre la pharmacocinétique et la réponse.

Distribution

Breyanzi était présent dans la moelle osseuse.

Métabolisme

Les informations ne sont pas pertinentes pour Breyanzi (un produit à base de cellules CAR-T).

Élimination

Breyanzi se compose de cellules T autologues humaines. Les métabolites attendus sont des produits de dégradation cellulaire typiques, qui sont produits par des mécanismes de clairance cellulaire normaux. C'est pourquoi les cellules CAR-T devraient être dégradées avec le temps. Après la perfusion, Breyanzi a présenté une expansion initiale, suivie d'une diminution bi-exponentielle. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.

Cinétique pour certains groupes de patients

Le sexe, la race, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont pas montré de relation claire avec la C_max ou l'ASC_0-28j.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction hépatique avec Breyanzi.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction rénale avec Breyanzi.

Patients âgés

Les patients âgés de < 65 ans (N = 144) présentaient une C_max et une ASC_0-28j respectivement 2,91 et 2,30 fois plus élevées que les patients âgés de ≥65 ans (N = 101).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de Breyanzi chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Données précliniques

Mutagénicité/carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée sur la génotoxicité et la carcinogénicité. Des études in vitro sur des cellules T issues de donneurs sains et de patients n'ont révélé aucune transformation et/ou immortalisation ni aucune intégration prioritaire à proximité de gènes dangereux avec Breyanzi.

En raison de la nature de ce produit, aucune étude non clinique n'a été réalisée sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Breyanzi est stable pendant 13 mois lorsque les flacons non ouverts sont conservés à une température ≤ -130 °C dans la phase de vapeur de l'azote liquide.

Après la décongélation

Le médicament doit être administré immédiatement après la décongélation. La durée de conservation et les conditions d'utilisation ne doivent pas dépasser 2 heures à température ambiante (de 15 °C à 25 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver et transporter sous forme congelée (≤ -130 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Breyanzi contient des cellules sanguines humaines qui ont été génétiquement modifiées par un vecteur lentiviral auto-inactivé non réplicatif. Les professionnels de santé qui manipulent Breyanzi doivent prendre les précautions nécessaires pour la manipulation et l'élimination (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter une transmission potentielle des maladies infectieuses (voir rubrique « Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination »).

Préparation de Breyanzi pour la perfusion

Matériel nécessaire:

·Vêtements de protection (gants, lunettes de protection)

·Gants cryo

·Ciseaux

·Support de protection

·Seringue Luer-Lock

·Tampon imbibé d'alcool

·Aiguille 20 G de 1-1,5 pouce

·Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) - Solution pour perfusion

Avant de décongeler les flacons

·Assurez-vous que l'identité du patient correspond aux informations concernant le patient figurant sur le conteneur d'expédition et sur l'emballage extérieur, à savoir la boîte en carton de Breyanzi.

·Lisez le certificat RFI (fixé à l'intérieur du conteneur de livraison) pour obtenir des informations sur le nombre de seringues nécessaires à l'administration des composants cellulaires CD8+ et CD4+ (les étiquettes des seringues sont fournies avec le certificat RFI). Il existe un certificat RFI séparé pour chaque composant cellulaire.

·Les flacons de Breyanzi ne doivent pas être retirés de la boîte en carton si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu. En cas de divergence entre les étiquettes et les informations concernant le patient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté immédiatement.

·Ouvrez chaque boîte en carton et vérifiez visuellement que le ou les flacon(s) n'est/ne sont pas endommagé(s). Si les flacons sont endommagés, adressez-vous au titulaire de l'autorisation.

·Confirmez au préalable à quel moment la perfusion doit être effectuée. Le temps de décongélation doit alors être adapté de manière à ce que Breyanzi soit disponible pour la perfusion dès que le patient est prêt.

·Remarque: une fois retirés du congélateur, les flacons contenant les cellules T viables CAR-positives (composants CD8+ et CD4+) doivent être entièrement décongelés et les cellules administrées dans les 2 heures.

·Retirez les flacons avec précaution des boîtes en carton, placez-les sur un support de protection et amenez-les à température ambiante. Décongelez tous les flacons en même temps. Veillez à séparer les composants cellulaires CD8+ et CD4+.

Préparation de la dose

·Sur la base de la concentration de cellules T viables CAR-positives, il peut être nécessaire pour chacun des composants cellulaires CD8+ et CD4+ d'utiliser plusieurs flacons pour atteindre la dose cible. Une seringue séparée doit être préparée pour chaque flacon de composant cellulaire CD8+ ou CD4+.
Remarque: le volume à prélever et à perfuser peut varier d'un composant à l'autre.

·Chaque flacon perforable de 5 ml contient un volume extractible de 4,6 ml de composant cellulaire CD8+ ou CD4+. Le certificat RFI pour chaque composant cellulaire indique le volume (ml) qui doit être prélevé dans chaque seringue. Utilisez la plus petite seringue Luer-Lock nécessaire (1 ml à 5 ml) pour prélever le volume indiqué dans chaque flacon. Une seringue de 5 ml ne devrait pas être utilisée pour des volumes inférieurs à 3 ml.

·Préparez d'abord la ou les seringue(s) du composant cellulaire CD8+. Confirmez que les informations relatives au patient sur l'étiquette de la seringue du composant cellulaire CD8+ correspondent à celles figurant sur l'étiquette du flacon du composant cellulaire CD8+. Collez les étiquettes de seringue CD8+ sur la ou les seringue(s) avant de prélever le volume nécessaire dans la ou les seringue(s).

·Répétez le processus pour le composant cellulaire CD4+.
Remarque: il est important de vérifier que le volume prélevé pour chaque composant correspond au volume indiqué dans le certificat RFI correspondant.

Le volume cellulaire nécessaire doit être prélevé de chaque flacon dans une seringue séparée, en respectant les instructions suivantes:

1. Maintenez le(s) flacon(s) de produit cellulaire décongelé en position verticale et retournez avec précaution le(s) flacon(s) afin de mélanger le produit cellulaire. Si des grumeaux sont visibles, tournez et retournez le(s) flacon(s) jusqu'à ce que les grumeaux soient dissous et que les cellules soient de nouveau en suspension uniforme.

2. Vérifiez visuellement que le(s) flacon(s) décongelé(s) n'est/ne sont pas endommagé(s) ou ne présente(nt) pas de fuite. Ne pas utiliser si le flacon est endommagé ou si les grumeaux ne se dissolvent pas. Dans ce cas, contactez le titulaire de l'autorisation. Le liquide contenu dans les flacons doit être de légèrement trouble à trouble, incolore à jaune ou jaune brunâtre.

3. Retirez l'opercule en polyaluminium (le cas échéant) au bas du flacon et essuyez la membrane avec un tampon d'alcool. Avant de continuer, laissez sécher à l'air.

REMARQUE: l'absence d'opercule en polyaluminium n'a aucune influence sur la stérilité du flacon.

4. Tenez le(s) flacon(s) en position verticale, coupez le sceau sur la tubulure située sur le flacon, directement au-dessus du filtre, pour ouvrir l'orifice de tirage sur le flacon.

REMARQUE: Veillez à sélectionner la tubulure correcte, c'est-à-dire celle munie du filtre. Ne coupez que la tubulure avec un filtre.

5. Tenez une aiguille (=20G, 1-1,5 pouce) avec l'ouverture de la pointe de l'aiguille à l'écart de la membrane du port de prélèvement.

a.Introduisez l'aiguille dans la membrane selon un angle de 45 à 60° afin de la percer.

b.Augmentez progressivement l'angle de l'aiguille à mesure qu'elle pénètre dans le flacon.

6. Prélever lentement le volume cible SANS laisser l'air entrer dans la seringue (comme indiqué dans le certificat RFI).

7. Avant de continuer, vérifiez soigneusement que la seringue ne présente aucun signe de dépôt. En cas de dépôts, adressez-vous au titulaire de l'autorisation.

8. Assurez-vous que le volume des composants cellulaires CD8+/CD4+ correspond au volume indiqué pour chaque composant dans le certificat RFI.

Une fois le volume vérifié, retirez la seringue/l'aiguille du flacon, détachez avec précaution l'aiguille de la seringue et fermez la seringue avec un capuchon protecteur. Conservez toujours le flacon à l'horizontale et replacez-le dans la boîte en carton afin d'éviter une fuite.

9. Éliminez en bonne et due forme les quantités de Breyanzi non utilisées (conformément aux directives locales en matière de biosécurité).

Administration

·N'utilisez PAS de filtre de leucodéplétion.

·Assurez-vous que le tocilizumab et un équipement d'urgence sont disponibles avant la perfusion et pendant la phase de récupération.

·Confirmez que l'identité du patient correspond aux informations relatives au patient figurant sur l'étiquette de la seringue.

·Dès que les composants de Breyanzi ont été prélevés dans les seringues, poursuivez l'administration dès que possible. Le temps total écoulé entre le retrait du congélateur et l'administration au patient ne doit pas dépasser 2 heures.

·Pour l'injection, utilisez une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour rincer toutes les tubulures de perfusion avant et après chaque administration de CD8+ ou CD4+.

·En premier lieu, administrez le composant cellulaire CD8+. Le volume total de composant cellulaire CD8+ est administré par voie intraveineuse à un débit de perfusion d'environ 0,5 ml/min en utilisant le port le plus proche ou le cathéter en Y.

·Si plusieurs seringues sont nécessaires pour obtenir une dose cible complète du composant cellulaire CD8+, administrez le volume dans chaque seringue sans pause (à moins qu'il n'y ait une raison clinique d'arrêter la dose, par exemple une réaction liée à la perfusion). Une fois le composant cellulaire CD8+ administré, rincez la tubulure avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

·Administrez le composant cellulaire CD4+ immédiatement après l'administration du composant CD8 en suivant la procédure décrite pour le composant cellulaire CD8+. Après l'administration du composant cellulaire CD4+, rincez suffisamment la tubulure à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin de nettoyer la tubulure, ainsi que le cathéter intraveineux sur toute sa longueur.

·La durée de la perfusion varie et devrait généralement prendre moins de 15 minutes pour chaque composant.

Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination

Breyanzi contient des cellules humaines génétiquement modifiées. Il est préparé à partir de sang autologue du patient, qui est obtenu par leucaphérèse. Le matériel de leucaphérèse des patients et de Breyanzi peut comporter un risque de transmission de virus infectieux à des professionnels de santé qui manipulent le médicament. Par conséquent, les professionnels de santé doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) lors de la manipulation du matériel de leucaphérèse ou de Breyanzi afin d'éviter une éventuelle transmission d'agents infectieux.

Les surfaces de travail qui ont été ou auraient pu être en contact avec Breyanzi doivent être décontaminées avec un produit désinfectant approprié. Les directives locales relatives à la biosécurité pour les médicaments non utilisés ou les déchets devraient être respectées. Tous les matériels qui sont entrés en contact avec Breyanzi (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux directives locales en matière de biosécurité.

Numéro d’autorisation

67469 (Swissmedic)

Présentation

Breyanzi est disponible en flacons perforables cryoconservés en copolymère d'oléfine cyclique. Chaque flacon contient 4,6 ml de dispersion cellulaire. [A]

Chaque boîte en carton de cellules T viables CAR-positives (composant cellulaire CD8+ ou CD4+) contient jusqu'à 4 flacons perforables de chacun des composants, en fonction de la concentration en cellules T viables CAR-positives cryoconservées du médicament.

Les boîtes en carton des composants cellulaires CD8+ et CD4+ sont conservées dans un emballage extérieur, également en carton, qui est expédié dans un conteneur d'azote liquide.

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Mai 2024