AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Qarziba^®

Medius AG

Composition

Principes actifs

Dinutuximab bêta.

Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain) de type IgG1 produit dans une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipients

Histidine, saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

1 ml de solution à diluer contient 4,5 mg de dinutuximab bêta.

Chaque flacon contient 20,25 mg de dinutuximab bêta dans 4,5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de première ligne de post-consolidation du neuroblastome

Qarziba est indiqué en association avec l'isotrétinoïne dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 12 mois et plus atteints d'un neuroblastome à haut risque, qui ont précédemment reçu une chimiothérapie d'induction et ont présenté au moins une réponse partielle, suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches (voir « Efficacité clinique »).

Traitement du neuroblastome récidivant ou réfractaire

Qarziba est indiqué en association avec l'isotrétinoïne ou en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 12 mois et plus atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire avec ou sans maladie résiduelle, chez lesquels aucune progression active de la maladie n'a été constatée. (voir « Efficacité clinique »).

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation de Qarziba est strictement réservée au milieu hospitalier. Qarziba doit être utilisé dans un établissement médical dans lequel les moyens nécessaires pour une réanimation efficace peuvent immédiatement être mis en place, sous la surveillance immédiate d'un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments anticancéreux.

Avant chaque administration de Qarziba, une prémédication antiallergique et un prétraitement par gabapentine doivent toujours avoir lieu. De plus, les instructions relatives aux médicaments concomitants doivent être respectées (voir « Posologie/Mode d'emploi - Mode d'administration » et « Mises en garde et précautions »).

Afin de garantir la traçabilité des médicaments biologiques, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot du produit lors de chaque traitement.

Posologie

Le traitement par Qarziba s'effectue en 5 cycles consécutifs, chaque cycle comprend 35 jours. La dose individuelle est déterminée sur la base de la surface corporelle et doit atteindre un total de 100 mg/m² par cycle.

Il peut être administré de deux manières:

·au moyen d'une perfusion continue durant les 10 premiers jours de chaque cycle (240 heures au total) à une dose de 10 mg/m² par jour

·ou par 5 perfusions quotidiennes de 20 mg/m² administrées sur une durée de 8 heures durant les 5 premiers jours de chaque cycle.

Avant le début de chaque cycle de traitement, les paramètres cliniques suivants doivent être évalués et le traitement doit être reporté jusqu'à ce que les valeurs suivantes soient atteintes:

·saturation en oxygène > 94 % à l'air ambiant

·fonction médullaire adéquate: nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥500/μl, nombre de plaquettes ≥20 000/μl, hémoglobine > 8,0 g/dl

·fonction hépatique adéquate: alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

·fonction rénale adéquate: clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire (DFG) > 60 ml/min/1,73 m²

Ajustement posologique

Sur la base de l'évaluation de la gravité des effets indésirables du dinutuximab bêta par le médecin, une réduction de 50 % de la dose ou une interruption temporaire de la perfusion peut être appliquée. Par conséquent, la période de perfusion peut être prolongée ou, si le patient le tolère, le débit de perfusion peut être augmenté à 3 ml/h (perfusion continue), afin d'administrer la dose totale.

Modifications de la dose recommandée pour dinutuximab bêta

En outre, le traitement par Qarziba doit être définitivement arrêté en cas d'apparition des toxicités suivantes:

·neuropathie motrice périphérique prolongée de grade 2

·neuropathie périphérique de grade 3

·toxicité oculaire de grade 3

·hyponatrémie de grade 4 (< 120 mEq/l) malgré une bonne prise en charge des troubles hydro-électrolytiques

Patients atteints de troubles de la fonction rénale et/ou hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisances rénale et hépatique (voir la rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »).

Patients âgés

Aucune donnée n'est disponible sur les patients âgés (voir la rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »).

Population pédiatrique - Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Qarziba chez les enfants âgés de moins de 12 mois n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Qarziba est destiné à un usage par voie intraveineuse. La solution doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion séparée (voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation »).

Pour les perfusions continues, la solution doit être administrée à un débit de 2 ml par heure (48 ml par jour) à l'aide d'une pompe à perfusion.

Pour les perfusions de 8 heures par jour, la solution doit être administrée à un débit approximatif de 13 ml par heure.

Une prémédication doit systématiquement être envisagée avant de commencer chaque perfusion (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».

Pré- et co-médication

Analgésiques non opioïdes

Des analgésiques non opioïdes doivent être utilisés en continu tout au long du traitement, par exemple du paracétamol ou de l'ibuprofène.

Gabapentine

Trois jours avant la perfusion de dinutuximab bêta, le traitement par gabapentine doit être débuté à la dose 10 mg/kg/jour. Le jour suivant, la dose journalière de gabapentine est augmentée à 2 × 10 mg/kg/jour par voie orale, puis à 3 × 10 mg/kg/jour par voie orale la veille du début du traitement par perfusion de dinutuximab bêta et par la suite. La dose maximale par prise de gabapentine est de 300 mg. Ce schéma posologique doit être maintenu aussi longtemps que nécessaire pour le patient.

La prise de gabapentine par voie orale doit être diminuée après le sevrage des perfusions intraveineuses de morphine, au plus tard après l'arrêt des perfusions de dinutuximab bêta.

Opioïdes

Le traitement par opioïdes est fréquent avec dinutuximab bêta. Une dose plus élevée est habituellement nécessaire le premier jour du premier cycle de traitement par rapport aux jours et cycles suivants.

·Avant de débuter une perfusion intraveineuse continue de morphine, l'injection d'un bolus de morphine de 0,02 à 0,05 mg/kg/heure doit débuter 2 heures avant la perfusion de dinutuximab bêta.

·Par la suite, la dose recommandée est de 0,03 mg/kg/heure, administrée de façon concomitante à la perfusion de dinutuximab bêta.

·Pour les perfusions quotidiennes de dinutuximab bêta, la perfusion de morphine doit être maintenue à un débit réduit (par ex. 0,01 mg/kg/h) pendant les 4 heures suivant la fin de la perfusion de dinutuximab bêta.

·Lors d'une perfusion continue, en fonction de la perception de la douleur du patient, le sevrage de la morphine peut être réalisé en 5 jours en diminuant progressivement la dose (par ex. à 0,02 mg/kg/heure, puis 0,01 mg/kg/heure, puis 0,005 mg/kg/heure).

·Si une perfusion continue de morphine est nécessaire durant plus de 5 jours, la dose doit être progressivement réduite de 20 % par jour après le dernier jour de perfusion de dinutuximab bêta.

Après le sevrage de la morphine en intraveineuse et en cas de douleurs neuropathiques sévères, du sulfate de morphine (0,2 à 0,4 mg/kg toutes les 4 à 6 heures) peut être administré par voie orale le cas échéant. En cas de douleurs neuropathiques modérées, du tramadol peut être administré par voie orale.

Prémédication antiallergique

Une prémédication par antihistaminique (par exemple par diphénhydramine) doit être administrée par voie intraveineuse environ 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab bêta. Il est recommandé de répéter l'administration du traitement antihistaminique toutes les 4 à 6 heures si nécessaire au cours de la perfusion de dinutuximab bêta.

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter la survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques, en particulier durant le premier et le deuxième cycle de traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la «Composition».

Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) chronique extensive ou aiguë de grade 3 ou 4.

Mises en garde et précautions

Douleurs

Des douleurs neuropathiques surviennent généralement au début du traitement et nécessitent une prémédication par analgésiques, incluant des opioïdes par voie intraveineuse, avant chaque perfusion de dinutuximab bêta. Une trithérapie, associant des analgésiques non opioïdes (selon les recommandations de l'OMS), de la gabapentine et des opioïdes, est recommandée pour le traitement de la douleur. La dose individuelle peut varier dans des proportions importantes (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Réactions d'hypersensibilité (y compris le syndrome de libération de cytokines)

Des réactions graves liées à la perfusion, y compris un syndrome de relargage de cytokines (Cytokine Release Syndrome, SRC) ainsi que des réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité, peuvent survenir malgré la prémédication. La survenue de réactions graves liées à la perfusion (y compris le SRC) nécessite l'arrêt immédiat du traitement par dinutuximab bêta et peut nécessiter un traitement d'urgence.

Le syndrome de relargage de cytokines se manifeste fréquemment dans les minutes voire les heures qui suivent la première perfusion. Il se caractérise par des symptômes systémiques tels que de la fièvre, une hypotension et de l'urticaire.

Des réactions anaphylactiques peuvent se manifester dès les premières minutes suivant la première perfusion de dinutuximab bêta et sont généralement associées à un bronchospasme et de l'urticaire (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Syndrome de fuite capillaire (SFC)

Le SFC se caractérise par une perte de tonicité vasculaire et une extravasation des protéines plasmatiques ainsi que par une fuite de liquide dans l'espace extravasculaire. Le SFC se développe habituellement dans les heures qui suivent le début du traitement, alors que les symptômes cliniques (hypotension, tachycardie) apparaissent après 2 à 12 heures. Une surveillance étroite des fonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Affections oculaires neurologiques

Des affections oculaires (y compris des pupilles dilatées, inégales ou figées, des troubles de l'accommodation, une vision trouble, des troubles visuels ou une photophobie) peuvent apparaître en raison de la capacité du dinutuximab bêta à se lier aux cellules du nerf optique (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Neuropathie périphérique

Occasionnellement, des neuropathies périphériques ont été signalées avec Qarziba. Les patients atteints de neuropathie sensitive ou motrice durant plus de 4 jours doivent être examinés et les causes non inflammatoires telles que la progression de la maladie, des infections, des syndromes métaboliques et les médicaments concomitants doivent être exclues (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Neurotoxicité centrale

Des cas de neurotoxicité centrale suite au traitement par Qarziba ont été rapportés. Les symptômes potentiels signalés sont un œdème cytotoxique du tronc cérébral, une démyélinisation, une myélite transverse, une neuropathie démyélinisante, un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome), des convulsions, des troubles affectifs, une photophobie, une encéphalopathie démyélinisante toxique (parésie et coma) ainsi que des lésions inflammatoires du SNC. En cas de survenue d'une neurotoxicité centrale, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion, d'instaurer un traitement symptomatique et d'exclure la présence d'autres facteurs d'influence tels qu'une infection active, une dissémination métastatique du neuroblastome dans le SNC ou un traitement concomitant neurotoxique (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Infections systémiques

Les patients sont susceptibles d'être immunodéprimés à la suite des traitements antérieurs. Comme ces patients sont généralement porteurs d'un cathéter veineux central in situ, ils risquent de développer une infection systémique. Les patients ne doivent montrer aucun signe d'infection systémique et toute infection identifiée doit être contrôlée avant de débuter le traitement. Il convient de surveiller étroitement tout signe et symptôme d'infections systémiques chez les patients.

Toxicités hématologiques

Des toxicités hématologiques telles que l'érythropénie, la thrombocytopénie et la neutropénie ont été rapportées avec Qarziba. Des toxicités hématologiques de grade 4 qui, jusqu'au début du cycle de traitement suivant, s'améliorent au moins jusqu'au grade 2 ou jusqu'aux valeurs notées avant le début du traitement, ne nécessitent pas d'ajustement posologique. Il convient de surveiller étroitement l'hémogramme sur sang périphérique pendant le traitement par Qarziba.

Valeurs de laboratoires anormales

Le traitement par Qarziba entraîne une diminution du nombre de leucocytes, d'érythrocytes et de thrombocytes et une hépatotoxicité temporaire, une récupération complète ayant été constatée jusqu'à la fin du traitement. Une surveillance régulière de la fonction hépatique et des électrolytes est recommandée.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Un risque de réduction indirecte de l'activité du CYP due aux niveaux plus élevés de TNF-α et d'IL-6, et, par conséquent, des interactions avec les médicaments pris concomitamment ne peuvent être exclus.

Corticoïdes

En raison de leur activité immunosuppressive, un traitement concomitant par corticoïdes est déconseillé dans les 2 semaines précédant le premier cycle de traitement et jusqu'à 1 semaine après le dernier cycle de traitement par dinutuximab bêta, sauf dans des conditions engageant le pronostic vital du patient.

Vaccinations

Les vaccinations doivent être évitées pendant l'administration du dinutuximab bêta jusqu'à 10 semaines après le dernier cycle de traitement en raison de la stimulation immunitaire induite par dinutuximab bêta et du risque potentiel de toxicités neurologiques rares.

Immunoglobulines intraveineuses

Il est déconseillé d'utiliser en concomitance des immunoglobulines intraveineuses puisqu'elles pourraient interférer avec la cytotoxicité cellulaire dépendante du dinutuximab bêta.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Qarziba ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode de contraception pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par dinutuximab bêta.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dinutuximab bêta chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données animales sur la tératogénicité ou l'embryotoxicité chez les animaux. La structure cible (GD2) du dinutuximab bêta est exprimée à la surface des tissus nerveux, particulièrement lors du développement embryofoetal, et peut traverser le placenta, c'est pourquoi Qarziba peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Qarziba ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dinutuximab bêta chez la femme qui allaite. On ignore si le dinutuximab bêta est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Qarziba et jusqu'à 6 mois après la dernière dose.

Fertilité

Les effets du dinutuximab bêta sur la fertilité de l'Homme ne sont pas connus. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée. Cependant, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs n'a été mis en évidence lors des études de toxicité chez le cochon d'Inde et le singe cynomolgus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le dinutuximab bêta a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines pendant le traitement par dinutuximab bêta.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du dinutuximab bêta a été évaluée chez 791 patients présentant un neuroblastome à haut risque et récidivant ou réfractaire et ayant reçu le médicament sous la forme de perfusion continue (212) ou de plusieurs perfusions quotidiennes (416). Le dinutuximab bêta a été associé avec l'isotrétinoïne chez la plupart des patients et avec l'IL-2 chez 307 patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la fièvre (86 %) et la douleur (57 %), malgré un traitement par analgésique. Parmi les autres effets indésirables fréquents, on retrouve également l'hypersensibilité (74,1 %), les vomissements (55 %), la diarrhée (52 %), le syndrome de fuite capillaire (36 %), l'anémie (49 %), la neutropénie (46 %), la thrombopénie (42 %) et l'hypotension (41 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont présentés par classe de systèmes d'organe et fréquence et résumés dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés selon la classe de systèmes d'organes et la fréquence MedDRA, conformément aux catégories de fréquence suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100). Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence. La nature des effets indésirables rapportés depuis la commercialisation est cohérente avec celle des effets indésirables observés dans les études cliniques.

* Comprend: douleur abdominale, extrémités douloureuses, douleur oropharyngée et dorsalgies, rapportées chez > 10 % des patients. De plus, les autres types de douleur fréquemment rapportés étaient: arthralgies, douleurs au site d'injection, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, douleurs thoraciques et cervicalgie.

Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité les plus fréquentes incluent l'hypotension (42,2 %), l'urticaire (7 %) et le bronchospasme (1 %). Un syndrome de relargage de cytokines a également été signalé chez 32 % des patients. Des réactions anaphylactiques graves se sont produites chez 3,5 % des patients.

Douleur

La douleur survient généralement pendant la première perfusion de dinutuximab bêta et diminue au fil des cycles de traitement. Les patients ont le plus souvent fait état de douleur abdominale, de douleur aux extrémités, de douleur dorsale, de douleur thoracique ou d'arthralgie.

Syndrome de fuite capillaire (SFC)

De façon générale, seuls 10 % des syndromes de fuite capillaire étaient sévères (grade 3-4) et leur fréquence a diminué au fil des cycles de traitement.

Problèmes oculaires

Ils incluent les troubles de l'accommodation visuelle corrigibles par le port de lunettes ainsi que la mydriase (2 %), l'œdème périorbitaire et l'œdème palpébral (3 %), la vision floue (3 %) ou la photophobie (3 %), qui étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Des troubles oculaires graves ont également été signalés, dont une ophtalmoplégie (2 %) et une atrophie optique.

Neuropathie périphérique

Des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont été signalées chez un total de 9 % des patients. La plupart des événements étaient de grade 1-2 et ont disparu.

Neurotoxicité centrale

Des cas de neurotoxicité centrale et de neurotoxicité sévère, incluant syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (0,7 %) et convulsions (1,7 %), ont été rapportés.

Profil de sécurité avec et sans IL-2

L'association de Qarziba et de IL-2 augmente le risque de survenue des effets indésirables par rapport à l'utilisation de Qarziba sans IL-2, en particulier pour la fièvre (94 % contre 80 %), le syndrome de fuite capillaire (45 % contre 20 %), la douleur liée au dinutuximab bêta (70 % contre 62 %), l'hypotension (44 % contre 27 %) et la neuropathie périphérique (9 % contre 5 %).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage sous dinutuximab bêta n'a été signalé.

En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement pour déceler d'éventuels signes ou symptômes d'effets indésirables et le cas échéant, des soins de support devront être mis en place.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FX06

Mécanisme d'action

Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 spécifiquement dirigé contre les groupements carbohydrates du disialoganglioside 2 (GD2), qui est fortement exprimé à la surface des cellules de neuroblastomes.

Pharmacodynamique

Il a été démontré in vitro que le dinutuximab bêta pouvait se lier aux lignées cellulaires de neuroblastomes dont on sait qu'elles expriment le GD2 et qu'elles entraînent une cytotoxicité dépendante du complément (Complement Dependent Cytoxicity, CDC) et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytoxicity, ADCC). En présence de cellules effectrices humaines, y compris des cellules nucléées du sang périphérique et granulocytes de donneurs sains humains, le dinutuximab bêta a permis d'induire la lyse de lignées cellulaires de mélanome et de neuroblastome de manière dose-dépendante. De plus, les études in vivo ont démontré que le dinutuximab bêta pouvait éliminer les métastases hépatiques dans un modèle de foie syngénique chez la souris.

La neurotoxicité associée au dinutuximab bêta est probablement due à l'induction d'une allodynie mécanique pouvant être provoquée par la réaction du dinutuximab bêta avec l'antigène GD2 situé à la surface des fibres nerveuses périphériques et de la gaine de myéline.

Efficacité clinique

L'efficacité du dinutuximab bêta a été évaluée lors d'un essai contrôlé randomisé comparant l'administration du dinutuximab bêta avec et sans l'IL-2 dans le traitement de première ligne des patients présentant un neuroblastome à haut risque ainsi que dans deux études à bras unique menées sur des patients en rechute/réfractaires.

Patients en rechute/réfractaires

Dans le cadre d'un programme d'utilisation compassionnelle (étude 1), 54 patients ont reçu 10 mg/m²/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours lors d'un cycle de traitement de 5 semaines en même temps que du IL-2 par voie sous-cutanée (6 × 10⁶ UI/m²/jour les jours 1-5 et 8-12 de chaque cycle de traitement), suivis d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale (160 mg/m²/jour pendant 14 jours par cycle). Le même schéma thérapeutique a été utilisé lors d'une étude de phase II (étude 2) à laquelle ont participé 44 patients.

Ces 98 patients souffraient majoritairement de neuroblastome réfractaire primaire (40) ou de neuroblastome récidivant (49). Neuf autres patients ont ensuite été inclus à l'étude après une première ligne de traitement. La cohorte était composée de 61 patients de sexe masculin et de 37 patients de sexe féminin, âgés de 1 à 26 ans (médiane: 5 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). La plupart des patients dont la maladie était récidivante ont participé à l'étude après leur première rechute. La durée moyenne entre le diagnostic et la première rechute était d'environ 14 mois. Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au début de l'étude, 72 patients présentaient une maladie observable tandis qu'elle n'était pas détectable chez 26 patients.

Les taux de survie (survie sans événement, survie globale) sont présentés par type de maladie dans le tableau 1. Le taux de réponse global (réponse complète et réponse partielle) chez les patients présentant des données analysables était de 36 % dans l'étude 1.

Tableau 1: Taux de survie sans événement et de survie globale

Patients en rechute et réfractaires – Randomisation IL-2

Dans l'étude 4 (étude de suivi de l'étude 2, phase II), 82 patients ont reçu 10 mg/m²/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours, avec de l'IL 2 par voie sous-cutanée (6×10⁶ UI/m²/jour, administré les jours 1 à 5 et 8 à 12 de chaque cycle) (bras standard), tandis que 81 patients ont reçu 10 mg/m²/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours sans IL-2 (bras expérimental), pendant un cycle de traitement de 5 semaines, respectivement. Dans les deux groupes de traitement, le traitement par dinutuximab bêta ± IL-2 était suivi d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale (160 mg/m²/jour pendant 14 jours par cycle).

Dans les deux bras, les patients souffraient de neuroblastome réfractaire primaire ou de neuroblastome récidivant. La cohorte était composée de 99 patients de sexe masculin et de 64 patients de sexe féminin, âgés de 1 à 20 ans (médiane: 5,7 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au départ, 95 patients présentaient des signes de la maladie (47 dans le bras expérimental et 48 dans le bras standard), tandis que 68 patients (34 dans chaque bras) ne présentaient aucun signe.

Le critère d'efficacité primaire de l'étude 4 était la survie sans événement, et le critère d'efficacité secondaire, la survie globale. L'objectif de l'étude était de prouver la supériorité du dinutuximab bêta par rapport au dinutuximab bêta avec IL-2 en cas d'erreur de type I de 20 %. Le rapport de risque (RR) pour la survie sans événement était de 1,07 (intervalle de 80 % des deux côtés, de 0,74 à 1,42), ce qui a démontré l'absence de supériorité. Le RR pour la survie globale était de 1,21 (intervalle de 80 % des deux côtés, de 0,79 à 1,69). Cependant, l'interprétation est limitée du fait que les courbes de Kaplan Meier se croisent plusieurs fois.

Patients de première ligne ayant reçu une autogreffe de cellules souches

Dans l'étude 3, les patients présentant un neuroblastome à haut risque ont participé à l'étude après avoir reçu une chimiothérapie d'induction et obtenu au moins une réponse partielle, suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches. Les patients dont la maladie progressait ont été exclus. Une dose de 20 mg/m²/jour de dinutuximab bêta a été administrée pendant 5 jours consécutifs, par perfusion intraveineuse de 8 heures pendant un cycle de traitement de 5 semaines, et associée à de l'isotrétinoïne avec ou sans IL-2 en injection sous-cutanée selon les mêmes posologies que dans les études précédentes.

Au total, 370 patients ont été randomisés et ont reçu un traitement. Parmi eux, 64 % étaient de sexe masculin et 36 % de sexe féminin. L'âge médian était de 3 ans (0,6 à 20 ans). 89 % souffraient d'une tumeur de stade 4, selon le classement de l'INSS, et une amplification du N-Myc a été signalée dans 44 % des cas. Le critère d'efficacité principal était le taux de survie sans événement à 3 ans, et le critère secondaire était le taux de survie globale. Les taux de survie sans événement et de survie globale sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Taux de survie sans événement et de survie globale

Immunogénicité

Dans trois études cliniques, l'incidence du développement d'anticorps anti-médicament (AAM) était de 57,1 % (112/196) chez les patients. Ces patients étaient classés comme positifs pour les AAM sur la base d'au moins une réponse en AAM mesurable au cours du traitement. Une activité neutralisante des anticorps a été observée chez 63,5 % (54/85) des patients positifs pour les AAM dans deux études. Il a été observé une tendance globale à une diminution de la concentration du dinutuximab bêta avec l'augmentation du titre d'anticorps (titre faible, moyen et élevé). Chez 16,8 % des patients (33/196) ayant un titre d'AAM élevé, la diminution de la concentration du dinutuximab bêta a eu un effet sur la réponse pharmacodynamique. Il n'est pas possible sur la base des données disponibles de déterminer un lien quantitatif entre le titre d'AAM et l'effet sur l'efficacité.

Il n'a pas été observé de corrélations claires entre la réponse en AAM et certains effets indésirables pertinents.

Du point de vue de l'efficacité et de la sécurité, il n'existe pas de raison d'ajuster ou d'arrêter le traitement sur la base des réponses en AAM mesurées.

Pharmacocinétique

Le dinutuximab bêta a été étudié avec des perfusions à court terme (Short-Term Infusions, STI: perfusions de huit heures pendant cinq jours à raison de 20 mg/m²/jour) et des perfusions à long terme (Long-Term Infusions, LTI: perfusion continue de dix jours à raison de 100 mg/m²).

Absorption

Le dinutuximab bêta est administré en perfusion intraveineuse. La concentration maximale (moyenne ± ET) à la fin de la perfusion continue était de 11,2 (± 3,3) mg/l. Les autres voies d'administration n'ont pas été étudiées.

Distribution

Les valeurs moyennes (± ET) du volume de distribution estimées à partir de l'analyse de population étaient de 2,04 (± 1,05) l pour le compartiment central et de 2,65 (± 1,01) l pour le compartiment périphérique.

Métabolisme

Le métabolisme du dinutuximab bêta n'a pas été étudié. Le dinutuximab bêta étant une protéine, il est attendu qu'il soit métabolisé en petits peptides et en acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires.

Élimination

La clairance après la perfusion continue était de 0,72 (± 0,24) l/j/m². Le rapport d'accumulation (moyenne ± ET) pour la C_max était de 1,13 (± 0,54) après 5 perfusions continues. La demi-vie apparente d'élimination (t_1/2) était de 8,7 (± 2,6) jours (moyenne ± ET). La clairance du dinutuximab bêta augmentait en présence de titres élevés d'anticorps anti-médicament, quelle que soit l'activité neutralisante (voir Immunogénicité à la rubrique «Propriétés/Effets»).

Linéarité/non-linéarité

Les variations de la dose de la première perfusion dans l'étude 2 ont montré une augmentation dose-proportionnelle de l'exposition (ASC∞) jusqu'à la dose recommandée de 100 mg/m² par cycle de traitement pendant 10 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'âge des patients allait de 1 à 27 ans (médiane: 6 ans). Le poids était de 9 à 75 kg (médiane: 18,5 kg) et la surface corporelle de 0,44 à 1,94 m² (médiane: 0,75 m²). En utilisant les données de 224 patients inclus dans quatre études [30 patients recevant des STI (perfusions de 8 heures) et 194 patients recevant des LTI (perfusions continues)], un modèle de pharmacocinétique de population bicompartimental avec élimination de premier ordre du compartiment central a été développé. Les valeurs du volume de distribution et de la clairance augmentaient avec l'augmentation de la taille. Le poids et le titre d'AAM étaient des covariables pour la clairance, tandis que le poids, l'âge et l'administration concomitante d'IL-2 étaient des covariables pour le volume de distribution.

Âge

Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré une exposition comparable au dinutuximab bêta chez les patients de tous les groupes d'âge étudiés traités à la dose de 100 mg/m².

Sexe

L'analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 89 patients de sexe féminin (40 %) et 135 patients de sexe masculin (60 %) n'a pas montré d'effet cliniquement significatif du sexe sur la pharmacocinétique du dinutuximab bêta.

Groupe ethnique

La population de l'analyse pharmacocinétique étant essentiellement blanche (92,9 %), le groupe ethnique n'a pas été examiné formellement en tant que covariable pharmacocinétique potentielle.

Poids

La posologie en fonction de la surface corporelle confère une exposition uniforme dans toutes les populations.

Insuffisance hépatique

Il n'a pas été mené d'études formelles chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables chez les sujets ayant un taux d'ALAT > 3 x LSN et chez ceux dont le taux d'ALAT était ≤3 x LSN.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été mené d'études formelles chez des patients présentant une insuffisance rénale. La fonction rénale n'était pas une covariable significative dans les analyses de pharmacocinétique de population qui incluaient des patients ayant une fonction rénale normale et des patients présentant une insuffisance rénale légère.

Données précliniques

Toxicologie générale

Le dinutuximab bêta a été administré à de jeunes cobayes mâles et femelles, ainsi qu'à de jeunes singes cynomolgus mâles et femelles, sous forme de doses répétées supérieures à la dose clinique recommandée. Des diminutions du poids du thymus ainsi que des altérations de la moelle osseuse (atrophie affectant les lignées cellulaires précurseurs myéloïdes et érythroïdes) ont été constatées. Les altérations de la moelle osseuse allaient d'une sévérité légère à importante et se sont résorbées après l'arrêt du traitement. Aucun effet sur les fonctions cardio-vasculaires (ECG, pression artérielle) n'a été observé chez les singes.

Autre

Aucune étude non clinique n'a été réalisée sur le dinutuximab bêta afin d'évaluer son potentiel cancérogène, génotoxique ou sa possible toxicité sur le développement et la reproduction. Dans les études de toxicité en administration répétée menées sur des cobayes et des singes cynomolgus, aucun effet secondaire du dinutuximab bêta sur les organes reproducteurs n'a été observé à des niveaux d'exposition supérieurs aux niveaux cliniques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Solution diluée (solution pour perfusion)

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans les conditions cliniques d'utilisation a été démontrée jusqu'à 48 heures à 25 °C (seringue de 50 ml) et jusqu'à 7 jours à 37 °C (poche pour perfusion de 250 ml) après conservation au réfrigérateur (2 °C – 8 °C) pendant 72 heures (voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation »).

Toutefois du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution pour perfusion doit être préparée dans des conditions aseptisées. La solution ne doit pas être exposée directement à la lumière du soleil ou à la chaleur.

La dose journalière de Qarziba spécifique au patient est calculée sur la base de la surface corporelle (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Qarziba doit être dilué de manière aseptique dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d'albumine d'origine humaine (par ex. 5 ml d'albumine d'origine humaine à 20 % pour 100 ml de solution de chlorure de sodium) selon la dose/concentration spécifique au patient.

·Pour les perfusions continues, la solution pour perfusion peut être préparée chaque jour ou en quantité suffisante pour une durée allant jusqu'à 5 jours. La dose quotidienne recommandée est de 10 mg/m². La quantité de solution quotidienne devant être administrée par perfusion (dans un cycle de traitement de 10 jours consécutifs) doit être de 48 ml, soit 240 ml pour une dose de 5 jours. Il est recommandé de préparer une solution de 50 ml dans une seringue de 50 ml ou 250 ml dans une poche pour perfusion adaptée à la pompe à perfusion employée, soit un excès de 2 ml (seringue) ou 10 ml (poche pour perfusion) pour permettre des volumes morts dans les systèmes de perfusion.

·Pour les perfusions multiples de 8 heures par jour, la dose quotidienne est de 20 mg/m² et la dose calculée doit être diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d'albumine d'origine humaine.

La solution pour perfusion doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion séparée. Le récipient doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier qu'il ne contient pas de particules éventuelles. L'utilisation d'un filtre en ligne de 0,22 micromètre est recommandée durant la perfusion.

Pour les perfusions continues, n'importe quel dispositif adapté à une perfusion à un débit de 2 ml par heure peut être utilisé, par ex.: pompes à perfusion avec seringue/perfuseurs ou pompes à perfusion ambulatoires électroniques. Il convient de noter que les pompes élastomériques associées à des filtres en ligne ne sont pas considérées comme étant adaptées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

67463 (Swissmedic)

Présentation

Flacon de 20,25 mg/4,5 ml: 1 [A]

Flacon en verre transparent de type I (6 ml) avec un bouchon en caoutchouc d'halobutyle et un opercule amovible en aluminium.

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz

Mise à jour de l’information

Décembre 2023