AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Qarziba^®

Medius AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dinutuximab beta.

Dinutuximab beta ist ein in einer Säugetierzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler IgG1-Antikörper.

Hilfsstoffe

Histidin, Sucrose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 ml Konzentrat enthält 4.5 mg Dinutuximab beta.

Jede Durchstechflasche enthält 20.25 mg Dinutuximab beta in 4.5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erstlinien-Postkonsolidierungstherapie des Neuroblastoms

Qarziba wird in Kombination mit Isotretinoin angewendet für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, die zuvor eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Behandlung des rezidivierten oder refraktären Neuroblastoms

Qarziba wird in Kombination mit Isotretinoin oder als Monotherapie angewendet für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären Neuroblastomen mit oder ohne Residualerkrankung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, bei denen keine aktiv progrediente Erkrankung vorliegt. (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Qarziba ist ausschliesslich auf die Anwendung im Spital beschränkt. Die Anwendung von Qarziba muss in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter unmittelbarer Aufsicht einer in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes.

Vor jeder Verabreichung von Qarziba soll stets eine antiallergische Prämedikation sowie eine Vortherapie mit Gabapentin erfolgen. Zudem sind die Anweisungen zur Begleitmedikation zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung - Art der Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die Behandlung mit Qarziba besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die individuelle Dosis wird anhand der Körperoberfläche bestimmt und sollte insgesamt 100 mg/m² pro Zyklus betragen.

Es sind zwei Arten der Verabreichung möglich:

·eine kontinuierliche Infusion über die ersten 10 Tage eines jeden Zyklus (insgesamt 240 Stunden), mit einer täglichen Dosis von 10 mg/m²

·oder fünf täglich stattfindende Infusionen zu je 20 mg/m², verabreicht über 8 Stunden an den ersten 5 Tagen eines jeden Zyklus.

Vor Beginn eines jeden Behandlungszyklus sind die folgenden klinischen Parameter zu überprüfen, und die Behandlung sollte so lange verschoben werden, bis diese Werte erreicht sind:

·Pulsoximetrie > 94% bei Raumluft

·ausreichende Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥500/µl, Thrombozytenzahl ≥20'000/µl, Hämoglobin > 8.0 g/dl

·ausreichende Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) < das 5-Fache der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN)

·ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GRF) > 60 ml/min/1.73 m²

Dosisanpassung

Auf der Grundlage der ärztlichen Bewertung der Schwere von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta kann bei Patienten die Dosis um 50% reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Damit einhergehend wird entweder der Infusionszeitraum verlängert oder, sofern vom Patienten vertragen, kann die Infusionsrate auf bis zu 3 ml/h (kontinuierliche Infusion) erhöht werden, um die vollständige Dosis zu verabreichen.

Empfohlene Dosisanpassungen für Dinutuximab beta

Ausserdem sollte die Behandlung mit Qarziba dauerhaft abgesetzt werden, wenn folgende Toxizitäten auftreten:

·länger anhaltende periphere motorische Neuropathie Grad 2

·periphere Neuropathie Grad 3

·Augentoxizität Grad 3

·Hyponatriämie Grad 4 (< 120 mval/l) trotz angemessenen Flüssigkeitsmanagements

Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zu älteren Patienten vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Population - Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qarziba bei Kindern unter 12 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Qarziba ist zur intravenösen Infusion bestimmt. Die Lösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Bei kontinuierlichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von 2 ml pro Stunde (48 ml pro Tag) mithilfe einer Infusionspumpe verabreicht.

Bei 8-stündigen täglichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von ca. 13 ml pro Stunde verabreicht.

Eine Prämedikation sollte vor Beginn jeder Infusion stets in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».

Prä- und Co-Medikation

Nichtopioid-Analgetika

Während der Behandlung sollten durchgehend Nichtopioid-Analgetika, wie z.B. Paracetamol oder Ibuprofen, angewendet werden.

Gabapentin

Der Patient sollte ab 3 Tagen vor der Dinutuximab beta-Infusion mit 10 mg/kg/Tag Gabapentin vorbehandelt werden. Die tägliche Dosis Gabapentin wird am darauf folgenden Tag auf 2×10 mg/kg/Tag oral und am Tag vor dem Beginn der Dinutuximab beta-Infusion sowie danach auf 3×10 mg/kg/Tag oral erhöht. Die maximale Einzeldosis Gabapentin beträgt 300 mg. Dieses Dosierungsschema sollte so lange beibehalten werden, wie dies für den Patienten erforderlich ist.

Orales Gabapentin sollte nach der Entwöhnung von intravenösen Morphin-Infusionen, jedoch spätestens nach Ende der Behandlung mit Dinutuximab beta-Infusionen, ausgeschlichen werden.

Opioide

Die Behandlung mit Opioiden ist im Rahmen der Behandlung mit Dinutuximab beta Teil der Standardtherapie. Der erste Infusionstag und Zyklus erfordert in der Regel eine höhere Dosis als nachfolgende Tage und Zyklen.

·Vor der Einleitung einer kontinuierlichen intravenösen Morphin-Infusion sollte 2 Stunden vor der Infusion mit Dinutuximab beta eine Bolusinfusion mit 0.02 bis 0.05 mg/kg/Stunde Morphin begonnen werden.

·Anschliessend wird eine Dosisrate von 0.03 mg/kg/Stunde gleichzeitig mit der Dinutuximab beta-Infusion empfohlen.

·Bei täglichen Infusionen mit Dinutuximab beta sollte die Morphin-Infusion nach Ende der Infusion mit Dinutuximab beta 4 Stunden lang mit einer verringerten Rate (z.B. 0.01 mg/kg/h) fortgesetzt werden.

·Bei einer kontinuierlichen Infusion ist es, abhängig vom Schmerzempfinden des Patienten, unter Umständen möglich, eine Entwöhnung von Morphin über einen Zeitraum von 5 Tagen durchzuführen, indem dessen Dosisrate stufenweise reduziert wird (z.B. auf 0.02 mg/kg/Stunde, 0.01 mg/kg/Stunde, 0.005 mg/kg/Stunde).

·Wenn über einen längeren Zeitraum als 5 Tage eine kontinuierliche Morphin-Infusion notwendig ist, sollte die Behandlung nach dem letzten Tag der Dinutuximab beta-Infusion schrittweise um 20% pro Tag reduziert werden.

Nach der Entwöhnung von intravenösem Morphin kann bei schweren neuropathischen Schmerzen orales Morphinsulfat (0.2 bis 0.4 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden) bei Bedarf verabreicht werden. Bei mässigen neuropathischen Schmerzen kann orales Tramadol verabreicht werden.

Antiallergische Prämedikation

Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) sollte ca. 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab beta-Infusion durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Es wird empfohlen, während der Dinutuximab beta-Infusion die Verabreichung des Antihistaminikums je nach Bedarf alle 4 bis 6 Stunden zu wiederholen.

Die Patienten sollten insbesondere während des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf Anaphylaxie und allergische Reaktionen hin überwacht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».

Akute Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) Grad 3 oder 4 oder extensive Form der chronischen GvHR.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schmerzen

Neuropathische Schmerzen treten in der Regel zu Beginn der Behandlung auf, und vor jeder Infusion mit Dinutuximab beta ist eine Prämedikation mit Analgetika, einschliesslich intravenös zu verabreichender Opioide, erforderlich. Zur Schmerzbehandlung wird eine Dreifachtherapie mit Nichtopioid-Analgetika (gemäss WHO-Leitlinien), Gabapentin und Opioiden empfohlen. Die individuell erforderlichen Dosen können stark variieren (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom)

Schwere infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), anaphylaktischer Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen, können trotz der Anwendung einer Prämedikation auftreten. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion (einschliesslich CRS) erfordert das sofortige Absetzen der Therapie mit Dinutuximab beta und macht unter Umständen eine Notfallbehandlung erforderlich.

Das Zytokinfreisetzungssyndrom manifestiert sich häufig innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einleitung der ersten Infusion und ist durch systemische Symptome wie Fieber, Hypotonie und Urtikaria gekennzeichnet.

Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb weniger Minuten nach der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auftreten und gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Kapillarlecksyndrom (Capillary Leak Syndrome, CLS)

Das CLS ist gekennzeichnet durch einen Verlust des Gefässtonus und Extravasation von Plasmaproteinen und -flüssigkeit in den Extravasalraum. Ein CLS entwickelt sich in der Regel innerhalb von Stunden nach Einleitung der Therapie, während klinische Symptome (d.h. Hypotonie, Tachykardie) Berichten zufolge nach 2 bis 12 Stunden auftreten. Die Kreislauf- und Atemfunktion müssen sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Neurologische Erkrankungen des Auges

Erkrankungen des Auges (einschliesslich geweiteter, ungleicher oder starrer Pupillen, Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen, Sehstörungen oder Photophobie) können auftreten, da Dinutuximab beta an Sehnervzellen bindet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über ein gelegentliches Auftreten von peripherer Neuropathie berichtet. Fälle von länger als 4 Tage anhaltender motorischer oder sensorischer Neuropathie müssen untersucht werden, und es sollte ein Ausschluss nicht entzündlicher Ursachen, wie z.B. Krankheitsprogression, Infektionen, metabolische Syndrome und Begleitmedikationen, erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Zentrale Neurotoxizität

Es liegen Berichte über eine zentrale Neurotoxizität nach der Behandlung mit Qarziba vor. Potentielle berichtete Symptome sind zytotoxisches Ödem des Hirnstamms, Entmarkung, transverse Myelitis, demyelinisierende Neuropathie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), Krampfanfälle, affektive Störungen, Photophobie, toxische demyelinisierende Enzephalopathie (Parese und Koma) sowie entzündliche ZNS-Läsionen. Bei Auftreten einer zentralen Neurotoxizität ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung des Patienten einzuleiten. Andere Einflussfaktoren wie eine aktive Infektion, eine Metastasierung des Neuroblastoms in das ZNS, neurotoxische Begleitmedikationen sind auszuschliessen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Systemische Infektionen

Es ist wahrscheinlich, dass die Patienten aufgrund früherer Therapien immungeschwächt sind. Da sie in der Regel einen zentralen Venenkatheter in situ haben, besteht bei ihnen das Risiko, dass sie eine systemische Infektion entwickeln. Bei den Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektion vorliegen und eine bekannte Infektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome systemischer Infektionen zu überwachen.

Hämatologische Toxizitäten

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über das Auftreten hämatologischer Toxizitäten, wie z.B. Erythropenie, Thrombozytopenie oder Neutropenie, berichtet. Hämatologische Toxizitäten Grad 4, die sich bis zum Beginn des nächsten Behandlungszyklus mindestens auf Grad 2 oder die Ausgangswerte bessern, erfordern keine Dosisanpassung. Das periphere Blutbild ist während der Therapie mit Qarziba engmaschig zu kontrollieren.

Von der Norm abweichende Laborwerte

Die Behandlung mit Qarziba führt zu einer Abnahme der Leukozyten-, Erythrozyten- und Thrombozytenzahl und zu einer vorübergehenden Hepatotoxizität, wobei bis zum Behandlungsende eine vollständige Erholung festzustellen war. Es wird empfohlen, die Leberfunktion und die Elektrolyte regelmässig zu kontrollieren.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt. Ein Risiko für eine indirekt reduzierte CYP-Aktivität aufgrund höherer TNF-α- und IL-6-Konzentrationen und somit Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln können nicht ausgeschlossen werden.

Kortikosteroide

Aufgrund ihrer immunsupprimierenden Wirkung wird die gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden innert 2 Wochen vor dem ersten Behandlungszyklus und bis 1 Woche nach dem letzten Behandlungszyklus mit Dinutuximab beta nicht empfohlen; Ausnahmen bilden lebensbedrohliche Erkrankungen bzw. Zustände.

Impfungen

Während der Verabreichung von Dinutuximab beta und bis 10 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus sind Impfungen zu vermeiden, da durch Dinutuximab beta eine Immunstimulation stattfindet und ein mögliches Risiko seltener neurologischer Toxizitäten besteht.

Intravenöses Immunglobulin

Die gleichzeitige Anwendung intravenöser Immunglobuline wird nicht empfohlen, da diese die Dinutuximab beta-abhängige zelluläre Zytotoxizität stören können

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung

Qarziba sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der Behandlung mit Dinutuximab beta Verhütungsmittel anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu Schwangeren vor. Es liegen keine tierexperimentellen Daten zur Teratogenität oder zur Embryotoxizität vor. Die Zielstruktur (GD2) von Dinutuximab beta wird, insbesondere während der embyrofetalen Entwicklung, auf neuronalem Gewebe exprimiert und Dinutuximab beta kann plazentagängig sein; daher kann Qarziba den Fetus schädigen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Qarziba sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zu stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Dinutuximab beta beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Qarziba sowie 6 Monate lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Dinutuximab beta auf die Fertilität beim Menschen sind nicht bekannt. Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt; im Rahmen von an Meerschweinchen und Javaneraffen durchgeführten Toxizitätsstudien wurden jedoch keine negativen Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dinutuximab beta hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Dinutuximab beta kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Dinutuximab beta wurde bei 791 Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom und rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom bewertet, die das Arzneimittel als kontinuierliche Infusion (212) oder als wiederholte tägliche Infusionen (416) erhielten. Es wurde bei den meisten Patienten mit 13-cis-Retinsäure sowie bei 307 Patienten mit IL-2 kombiniert.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Fieber (86%) und Schmerzen (57%), die trotz einer Behandlung mit Analgetika auftraten. Andere häufige unerwünschte Wirkungen waren Überempfindlichkeit (74.1%), Erbrechen (55%), Diarrhoe (52%), Kapillarlecksyndrom (36%), Anämie (49%), Neutropenie (46%), Thrombozytopenie (42%) und Hypotonie (41%).

Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen

Aus klinischen Prüfungen berichtete unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt und in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Diese unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt. Die Art der nach Markteinführung festgestellten unerwünschten Wirkungen stimmt mit den unerwünschten Wirkungen überein, die in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.

* Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen in den Gliedmassen, oropharyngeale Schmerzen und Rückenschmerzen, die von > 10% der Patienten gemeldet wurden. Darüber hinaus wurden andere häufige Schmerzarten gemeldet, wie Arthralgie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen und Nackenschmerzen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Überempfindlichkeit

Die häufigsten Überempfindlichkeitsreaktionen waren Hypotonie (42.2%), Urtikaria (7%) und Bronchospasmus (1%). Ausserdem wurde bei 32% der Patienten über ein Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen traten bei 3.5% der Patienten auf.

Schmerzen

Schmerzen treten typischerweise während der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auf und nehmen im Laufe der Behandlungszyklen ab. Am häufigsten haben Patienten über Abdominalschmerz, Schmerzen in den Gliedmassen, Rückenschmerzen, Brustkorbschmerzen oder Arthralgie berichtet.

Kapillarlecksyndrom (CLS)

Insgesamt waren 10% der CLS-Fälle stark ausgeprägt (Grad 3-4) und ihre Häufigkeit nahm im Laufe der Behandlungszyklen ab.

Augenprobleme

Hierzu zählten durch das Tragen einer Brille korrigierbare beeinträchtigte Akkommodation des Auges sowie Mydriasis (2%), periorbitales Ödem und Augenlidödem (3%), verschwommenes Sehen (3%) oder Photophobie (3%); diese Symptome waren in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Ausserdem wurde über schwere Augenerkrankungen berichtet, einschliesslich Ophthalmoplegie (2%) und Optikusatrophie.

Periphere Neuropathie

Es wurde sowohl über motorische als auch über sensorische periphere Neuropathien berichtet, dies insgesamt bei 9% der Patienten. Die meisten Ereignisse waren Grad 1-2 und klangen wieder ab.

Zentrale Neurotoxizität

Es liegen Berichte über das Auftreten von zentraler Neurotoxizität und schwerer Neurotoxizität, einschliesslich posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (0.7%) und Krampfanfälle (1.7%), vor.

Sicherheitsprofil mit und ohne IL-2

Durch die Kombination von Qarziba mit IL-2 wird das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Vergleich zur Anwendung von Qarziba ohne IL-2 erhöht, insbesondere im Hinblick auf Fieber (94% vs. 80%), CLS (45% vs. 20%), Schmerzen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta (70% vs. 62%), Hypotonie (44% vs. 27%) und periphere Neuropathie (9% vs. 5%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung mit Dinutuximab beta berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht und es sollte gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FX06

Wirkungsmechanismus

Dinutuximab beta ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den Kohlenhydratanteil von Disialogangliosid 2 (GD2) gerichtet ist, welches auf Neuroblastomzellen überexprimiert wird.

Pharmakodynamik

Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab beta in vitro an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermassen GD2 exprimieren. Ausserdem wurde gezeigt, dass es sowohl eine komplementabhängige Zytotoxizität (Complement Dependent Cytoxicity, CDC) als auch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytoxicity, ADCC) induziert. Dinutuximab beta vermittelt in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen, einschliesslich peripherer mononukleärer Blutzellen und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von menschlichen Neuroblastom- und Melanomzelllinien in dosisabhängiger Weise. Darüber hinaus belegten In-vivo-Studien, dass Dinutuximab beta die Bildung von Lebermetastasen in einem syngenen Lebermetastasen-Mausmodell unterdrücken kann.

Die mit Dinutuximab beta assoziierte Neurotoxizität ist wahrscheinlich auf die Induktion von mechanischer Allodynie zurückzuführen, die möglicherweise durch die Reaktivität von Dinutuximab beta mit dem GD2-Antigen, welches sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und Myelin befindet, vermittelt wird.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Dinutuximab beta wurde im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studie untersucht, in welcher die Verabreichung von Dinutuximab beta mit oder ohne IL-2 als Erstlinientherapie von Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom verglichen wurde. Ausserdem erfolgte eine Bewertung der Wirksamkeit in zwei einarmigen Studien in der rezidivierten/refraktären Situation.

Rezidivierte und refraktäre Patienten

Im Rahmen eines «Compassionate Use»-Programms (Studie 1) erhielten 54 Patienten 10 mg/m²/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10-tägige intravenöse Infusion im Rahmen eines 5-wöchigen Behandlungszyklus, gleichzeitig mit subkutan appliziertem IL-2 (6×10⁶ IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Behandlungszyklus), gefolgt von einer Behandlung mit oraler 13-cis-Retinsäure (160 mg/m²/Tag über 14 Tage pro Zyklus). Dasselbe Behandlungsschema wurde in einer Phase-II-Studie (Studie 2) angewendet, in die 44 Patienten aufgenommen wurden.

Überwiegend litten diese 98 Patienten an primären refraktären Neuroblastomen (40) oder rezidivierten Neuroblastomen (49); weitere 9 Patienten wurden nach Erstlinientherapie aufgenommen. Es handelte sich um 61 männliche und 37 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 26 Jahren (Median 5 Jahre). Bei den meisten Studienteilnehmenden lautete die Erstdiagnose auf ein Neuroblastom im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (16% der Studienteilnehmenden wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14% lagen hierzu keine Angaben vor). Die meisten Patienten mit rezidivierter Erkrankung wurden nach ihrem ersten Rezidiv aufgenommen und die mediane Zeit von der Diagnose bis zum ersten Rezidiv betrug ungefähr 14 Monate. Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie und chirurgischem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 72 Patienten eine messbare Erkrankung auf und bei 26 Patienten war keine Erkrankung nachweisbar.

Die Überlebensraten (ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben) sind in Tabelle 1 nach Art der Erkrankung aufgeführt. Die Gesamtansprechrate (komplette Remissionen plus partielle Remissionen) lag bei den auswertbaren Patienten in Studie 1 bei 36%.

Tabelle 1: Raten des ereignisfreien Überlebens (Event Free Survival, EFS) und des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS)

Rezidivierte und refraktäre Patienten – IL-2-Randomisierung

In Studie 4 (Folgestudie zu Studie 2, Phase II) erhielten 82 Patienten 10 mg/m²/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10-tägige intravenöse Infusion, zusammen mit subkutan appliziertem IL-2 (6×10⁶ IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Zyklus) (Standardarm), während 81 Patienten 10 mg/m²/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10-tägige intravenöse Infusion, ohne IL-2 erhielten (experimenteller Arm), und zwar jeweils über einen 5-wöchigen Behandlungszyklus. In beiden Patientengruppen folgte auf die Behandlung mit Dinutuximab beta ± IL-2 eine Behandlung mit oral verabreichter 13-cis-Retinsäure (160 mg/m²/Tag über 14 Tage pro Zyklus).

Die Patienten in beiden Armen litten an primären refraktären oder rezidivierten Neuroblastomen. Es handelte sich um 99 männliche und 64 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 20 Jahren (Mittelwert 5.7 Jahre). Bei den meisten Studienteilnehmenden lautete die Erstdiagnose auf ein Neuroblastom im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (16% der Patienten wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14% lagen hierzu keine Angaben vor). Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie und chirurgischem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 95 Patienten Erkrankungsanzeichen auf (47 im experimentellen Arm und 48 im Standardarm), während bei 68 Patienten (34 in jedem Arm) keine Erkrankungsanzeichen vorlagen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Studie 4 war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei das Gesamtüberleben (OS) als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt definiert war. Die Studie war darauf ausgelegt, die Überlegenheit von Dinutuximab Beta gegenüber Dinutuximab Beta mit IL-2 bei einem Typ-I-Fehler von 20 % nachzuweisen. Das Hazard Ratio (HR) für das ereignisfreie Überleben (EFS) betrug 1,07 (80 %-Intervall beidseitig 0,74 bis 1,42), was keine Überlegenheit zeigte. Das HR für das Gesamtüberleben (OS) betrug 1,21 (80 %-Intervall beidseitig 0,79 bis 1,69). Die Interpretation ist jedoch aufgrund von mehrfachen Kreuzungen der Kaplan-Meier-Kurven eingeschränkt.

Erstlinienpatienten, die eine autologe Stammzelltransplantation erhielten

In Studie 3 wurden Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom aufgenommen, nachdem sie eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht hatten, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation. Patienten mit progredienter Erkrankung wurden ausgeschlossen. Dinutuximab beta wurde im Rahmen eines 5-wöchigen Behandlungszyklus an 5 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils als 8-stündige intravenöse Infusion in einer Dosis von 20 mg/m²/Tag verabreicht und mit 13-cis-Retinsäure mit oder ohne zusätzliche subkutane IL-2-Gabe in denselben Dosierungen wie in den vorherigen Studien kombiniert.

Insgesamt 370 Patienten wurden randomisiert und behandelt. Dieses Kollektiv umfasste 64% männliche und 36% weibliche Patienten mit einem medianen Alter von 3 Jahren (0.6 bis 20); 89% wiesen einen Tumor im INSS-Stadium 4 auf, und MYCN-Amplifikation wurde in 44% der Fälle berichtet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 3-Jahres-EFS-Rate; der sekundäre Endpunkt war das OS. Die EFS- und OS-Raten sind in der Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS)

Immunogenität

In 3 klinischen Studien traten bei 57.1% (112/196) der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (Anti-Drug Antibodies, ADA) auf. Diese Studienteilnehmenden wurden als ADA-positiv eingestuft, weil sie im Verlauf der Behandlung mindestens eine messbare ADA-Reaktion zeigten. In 2 Studien wurde bei 63.5% (54/85) der ADA-positiven Patienten eine neutralisierende Antikörper-Aktivität beobachtet. Es zeigte sich ein allgemeiner Trend zu einer tieferen Dinutuximab-beta-Konzentration mit steigendem ADA-Titer (tief, mittel und hoch). Bei 16.8% (33/196) der Studienteilnehmenden mit einem hohen ADA-Titer wirkte sich die Verringerung der Dinutuximab-beta-Konzentration auf das pharmakodynamische Ansprechen aus. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ist es nicht möglich, einen quantitativen Zusammenhang zwischen dem ADA-Titer und den Auswirkungen auf die Wirksamkeit zu bestimmen.

Es wurden keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der ADA-Reaktion und relevanten ausgewählten Sicherheitsereignissen beobachtet.

Unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit und Sicherheit besteht kein Grund, die Behandlung auf der Grundlage der gemessenen ADA-Reaktionen anzupassen oder abzubrechen.

Pharmakokinetik

Dinutuximab beta wurde mit Kurzzeitinfusionen (Short-Term Infusions, STI – fünf Tage mit achtstündigen Infusionen mit 20 mg/m²/Tag) und Langzeitinfusionen (Long-Term Infusions, LTI; zehn Tage mit kontinuierlicher Infusion mit 100 mg/m²) untersucht.

Absorption

Dinutuximab beta wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximale Konzentration (Mittelwert (± SD)) am Ende der Langzeitinfusion betrug 11.2 (± 3.3) mg/l. Andere Arten der Anwendung wurden nicht untersucht.

Distribution

Der Populationsmittelwert (± SD) für das zentrale Verteilungsvolumen wurde auf 2.04 (± 1.05) l und für das periphere Verteilungsvolumen auf 2.65 (± 1.01) l geschätzt.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Dinutuximab beta ist nicht untersucht worden. Es wird erwartet, dass Dinutuximab beta als Protein durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Clearance nach der LTI betrug 0.72 (± 0.24) l/d/m². Das Akkumulationsverhältnis für C_max betrug 1.13 (± 0.54) nach 5 LTI-Zyklen (Mittelwert (± SD)). Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) betrug 8.7 (± 2.6) Tage (Mittelwert (± SD)). Die Clearance von Dinutuximab beta erhöhte sich in Gegenwart von hohen ADA-Titern unabhängig von der neutralisierenden Aktivität. (Siehe Immunogenität in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Linearität/Nicht Linearität

Bei Variationen der Dosis der ersten Infusion in Studie 2 zeigte sich ein dosisproportionaler Anstieg der Exposition (AUC∞) bis zur empfohlenen Dosis von 100 mg/m² pro Behandlungszyklus über 10 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Das Alter der Patienten reichte von 1 bis 27 Jahren (Median 6 Jahre). Das Körpergewicht lag zwischen 9 und 75 kg (Median 18.5 kg) und die Körperoberfläche reichte von 0.44 bis 1.94 m² (Median 0.75 m²). Anhand der Daten von 224 Patienten aus vier Studien (STI: 30 Patienten, LTI: 194 Patienten) wurde ein populationspharmakokinetisches Modell mit zwei Kompartimenten und Elimination erster Ordnung aus dem zentralen Kompartiment entwickelt. Die Volumen- und Clearance-Parameter stiegen mit zunehmender Körpergrösse an. Körpergewicht und ADA-Titer waren Kovariablen für die Clearance, während Körpergewicht, Alter und die gleichzeitige Anwendung von IL-2 Kovariablen für das Verteilungsvolumen waren.

Alter

Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten bei einer Dosierung von 100 mg/m² eine vergleichbare Exposition gegenüber Dinutuximab beta bei Patienten aller untersuchten Altersgruppen.

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Analyse mit 89 weiblichen (40%) und 135 männlichen (60%) Patienten zeigte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Dinutuximab beta.

Ethnie

Da die Population für die PK-Analyse überwiegend hellhäutig war (92.9%), wurde die Ethnie als potenzielle PK-Kovariable nicht formell untersucht.

Körpergewicht

Die Dosierung auf der Grundlage der Körperoberfläche ermöglicht eine einheitliche Exposition in allen Populationen.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Bei Patienten mit ALT > 3x ULN war die Pharmakokinetik vergleichbar mit derjenigen von Patienten mit ALT ≤3x ULN.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die Nierenfunktion war keine signifikante Kovariable in populationspharmakokinetischen Analysen, die Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung einschlossen.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität

Dinutuximab beta wurde männlichen und weiblichen jugendlichen Meerschweinchen sowie männlichen und weiblichen jungen Javaneraffen im Rahmen von Schemata mit wiederholter Dosisgabe verabreicht, bei denen die empfohlene klinische Dosis überschritten wurde. Nennenswerte Befunde waren Veränderungen (Verringerung) des Thymusgewichts sowie Veränderungen des Knochenmarks (Atrophie, welche die myeloischen und erythroiden Vorläuferzelllinien betraf). Die Veränderungen des Knochenmarks fielen geringfügig bis hochgradig aus und klangen nach Beendigung der Gabe wieder ab. Bei Affen wurden keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären Funktionen (EKG, Blutdruck) beobachtet.

Sonstige Angaben

Es wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen, genotoxischen oder entwicklungs- und reproduktionstoxikologischen Potentials von Dinutuximab beta durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Meerschweinchen und Javaneraffen wurden bei Expositionen, die über den klinischen Werten lagen, keine negativen Wirkungen von Dinutuximab beta auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Verdünnte Lösung (Infusionslösung)

Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde für bis zu 48 Stunden bei 25°C (50-ml-Spritze) und für bis zu 7 Tage bei 37°C (250-ml-Infusionsbeutel) nachgewiesen, nachdem das Arzneimittel insgesamt 72 Stunden lang in einem Kühlschrank (2°C – 8°C) gelagert wurde (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 bis 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Die Lösung darf keiner direkten Sonneneinstrahlung oder Wärmeeinwirkung ausgesetzt werden.

Die patientenspezifische tägliche Dosis Qarziba wird auf der Grundlage der Körperoberfläche berechnet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Qarziba ist unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Infusionslösung, die 1% Humanalbumin enthält (z.B. 5 ml Humanalbumin 20% pro 100 ml Natriumchloridlösung), auf die patientenspezifische Konzentration/Dosis zu verdünnen.

·Bei kontinuierlichen Infusionen kann die Infusionslösung täglich frisch oder in ausreichender Menge für bis zu 5 Tage kontinuierlicher Infusion hergestellt werden. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/m². Die (innerhalb eines Behandlungszyklus von 10 aufeinanderfolgenden Tagen) täglich zu infundierende Menge der Lösung sollte 48 ml betragen; dies entspricht 240 ml für eine 5-Tages-Dosis. Es wird empfohlen, 50 ml Lösung in einer 50-ml-Spritze oder 250 ml Lösung in einem für die eingesetzte Infusionspumpe geeigneten Infusionsbeutel herzustellen, d.h. einen Überschuss von 2 ml (Spritze) bzw. 10 ml (Infusionsbeutel), um den Totvolumina der Infusionssysteme Rechnung zu tragen.

·Bei täglich wiederholten 8-stündigen Infusionen beträgt die tägliche Dosis 20 mg/m² und die berechnete Dosis sollte in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%), die 1% Humanalbumin enthalten, verdünnt werden.

Die Infusionslösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen. Das Behältnis ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel zu überprüfen. Es wird empfohlen, während der Infusion einen 0.22-Mikrometer-Inline-Filter zu verwenden.

Für kontinuierliche Infusionen kann ein beliebiges Medizinprodukt, das für die Infusion mit einer Rate von 2 ml pro Stunde geeignet ist, eingesetzt werden, z.B. Infusionsspritzenpumpen/Perfusoren oder elektronische tragbare Infusionspumpen. Es gilt zu beachten, dass elastomere Pumpen in Kombination mit Inline-Filtern nicht als geeignet betrachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67463 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche mit 20.25 mg/4.5 ml: 1 [A]

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (6 ml) mit einem Halobutyl-Gummistopfen und einer Flip-off-Bördelkappe aus Aluminium

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz

Stand der Information

Dezember 2023