AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

TEGSEDI^®

Composizione

Principi attivi

284 mg di soluzione iniettabile di inotersen (sodio) in siringa preriempita

Sostanze ausiliarie

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido (pH 7,5-8,8)

Ogni siringa preriempita contiene 284 mg di inotersen in un volume di 1,5 ml.

Iniezione sottocutanea

Indicazioni/possibilità d’impiego

Tegsedi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo da transtiretina (hATTR) con polineuropatia in stadio 1 o 2.

Posologia/impiego

Il trattamento deve essere iniziato e proseguito presso un centro per malattie neuromuscolari sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina. Anche il proseguimento del trattamento deve essere monitorato da un medico esperto nel trattamento dell’amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 284 mg di inotersen somministrati mediante iniezione sottocutanea. Le dosi devono essere somministrate una volta alla settimana. Al fine di assicurare una somministrazione costante, occorre informare i pazienti che devono ricevere l’iniezione ogni settimana, sempre nello stesso giorno.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Riduzione della conta piastrinica

Tegsedi è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. La posologia deve essere modificata in base ai valori di laboratorio come segue:

Tabella 1: Monitoraggio della conta piastrinica e raccomandazioni posologiche per Tegsedi

* Se un esame successivo conferma il risultato dell’esame iniziale, modificare la frequenza di monitoraggio e la posologia come raccomandato in tabella.

‡ Nei fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento rientrano età > 60 anni, medicamenti anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici e/o storia pregressa di eventi di sanguinamento grave.

† È fortemente raccomandata una terapia con glucocorticoidi per arrestare e invertire il calo piastrinico, salvo controindicazioni all’uso di corticosteroidi. Nei pazienti che interrompono la terapia con Tegsedi a causa di conte piastriniche inferiori a 25 x 10⁹/l, la terapia non deve essere ripresa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Tegsedi non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti sottoposti a trapianto di fegato

Tegsedi non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Si raccomanda pertanto di interrompere la somministrazione di Tegsedi in questi pazienti (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Tegsedi non deve essere usato in pazienti con rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) o con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 ml/min/1,73m² (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

A causa del rischio di glomerulonefrite e del possibile deterioramento della funzionalità renale, durante il trattamento con Tegsedi è necessario monitorare l’UPCR e l’eGFR (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se viene confermata una condizione di glomerulonefrite acuta, occorre considerare un’interruzione permanente del trattamento.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti di età pari o superiore a 65 (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Tegsedi nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose

Qualora venga dimenticata una dose di Tegsedi, la dose successiva deve essere somministrata quanto prima, a meno che la dose successiva non sia prevista entro due giorni, nel qual caso la dose dimenticata deve essere tralasciata somministrando la dose successiva come programmato.

Schema di somministrazione

Le dosi devono essere somministrate una volta alla settimana. Al fine di assicurare una somministrazione costante, occorre informare i pazienti che devono ricevere l’iniezione ogni settimana, sempre nello stesso giorno.

Modo di somministrazione

Solo per uso sottocutaneo.

La prima iniezione somministrata dal paziente o dal caregiver deve essere effettuata sotto la guida di un operatore sanitario opportunamente qualificato. I pazienti e/o i caregiver devono essere istruiti riguardo alla tecnica di somministrazione sottocutanea di Tegsedi.

I siti per l’iniezione includono l’addome, la regione superiore delle cosce o la parte superiore esterna del braccio. È importante alternare i siti d’iniezione. Nel caso di somministrazione nella parte superiore del braccio, l’iniezione deve essere effettuata da un’altra persona. Occorre evitare di praticare l’iniezione all’altezza del girovita o in altri siti potenzialmente soggetti a pressione o sfregamento a causa dell’abbigliamento. Tegsedi non deve essere iniettato in aree interessate da malattie o lesioni cutanee né in aree coperte da tatuaggi o da cicatrici.

Prima dell’iniezione occorre lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente, prelevandola dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell’uso. Non utilizzare altri metodi per riscaldare la siringa.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti (vedere la rubrica «Composizione»)

Conta piastrinica pre-trattamento < 100 x 10⁹/l

Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) pre-trattamento ≥ 113 mg/mmol (1 g/g)

Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 ml/min/1,73m²

Insufficienza epatica severa

Avvertenze e misure precauzionali

Misure precauzionali prima di iniziare il trattamento con Tegsedi

Prima di iniziare il trattamento con Tegsedi è necessario misurare la conta piastrinica, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), il rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) e gli enzimi epatici.

Dopo l’inizio del trattamento con inotersen, in alcuni casi possono verificarsi aumenti transitori dei livelli di PCR e delle piastrine. Di norma questa reazione si risolve spontaneamente dopo alcuni giorni di trattamento.

Trombocitopenia

Tegsedi è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). La conta piastrinica deve essere monitorata ogni 2 settimane durante il trattamento con Tegsedi e nelle 8 settimane successive all’interruzione del trattamento. Nella Tabella 1 sono specificati gli aggiustamenti raccomandati per la frequenza di monitoraggio e la posologia di Tegsedi (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere informati della necessità di informare immediatamente il proprio medico di eventuali segni di sanguinamento insolito o prolungato (per es. petecchie, ematomi spontanei, sanguinamento subcongiuntivale, epistassi), rigidità del collo o cefalea severa atipica.

È necessario usare particolare prudenza nei pazienti anziani, nei pazienti in terapia con medicamenti antitrombotici, medicamenti antiaggreganti piastrinici o medicamenti potenzialmente in grado di abbassare la conta piastrinica e in pazienti con storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore (vedere la rubrica «Interazioni»).

Glomerulonefrite / deterioramento della funzionalità renale

Nei pazienti trattati con Tegsedi si sono verificati casi di glomerulonefrite (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I casi di glomerulonefrite sono risultati associati a sindrome nefrosica, le cui complicanze possono includere edemi, ipercoagulabilità con trombosi venosa o arteriosa e aumento della predisposizione alle infezioni. I pazienti trattati con Tegsedi che sviluppano una glomerulonefrite devono essere monitorati e trattati in caso di eventuali segni di sindrome nefrosica. Un deterioramento della funzionalità renale è stato osservato anche in un numero di soggetti che non presentavano segni di glomerulonefrite (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

L’UPCR e l’eGFR devono essere monitorati ogni 3 mesi o con maggiore frequenza, secondo quanto clinicamente indicato, in base alla storia di insufficienza renale cronica e/o amiloidosi renale. Dopo l’interruzione del trattamento, il monitoraggio dell’UPCR e dell’eGFR deve proseguire per 8 settimane. I pazienti con UPCR superiore o uguale al doppio del limite superiore del valore normale o con eGFR < 60 ml/min, confermata dalla ripetizione dell’esame e dall’assenza di una spiegazione alternativa, devono essere monitorati ogni 4 settimane.

In caso di riduzione dell’eGFR superiore al 30%, in assenza di una spiegazione alternativa, occorre valutare una sospensione di Tegsedi in attesa di un’ulteriore valutazione della causa.

Se l’UPCR è ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), e il risultato è confermato dalla ripetizione dell’esame, occorre sospendere la somministrazione di Tegsedi ed eseguire ulteriori indagini su una possibile glomerulonefrite acuta. Tegsedi deve essere interrotto in via permanente qualora venga confermata una condizione di glomerulonefrite acuta. Se la glomerulonefrite viene esclusa, è possibile riprendere la somministrazione purché clinicamente indicato e in seguito a un miglioramento della funzionalità renale (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Se la diagnosi di glomerulonefrite viene confermata, occorre considerare un inizio precoce della terapia immunosoppressiva.

Occorre prudenza nell’uso di medicamenti nefrotossici e di altri medicamenti che possono compromettere la funzionalità renale (vedere la rubrica «Interazioni»).

Carenza di vitamina A

Sulla base del meccanismo d’azione, si prevede che Tegsedi riduca i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto della norma (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Prima di iniziare il trattamento con Tegsedi occorre correggere i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto del limite inferiore della norma e risolvere eventuali sintomi oculari o segni di una carenza di vitamina A.

I pazienti trattati con Tegsedi devono assumere una supplementazione orale con circa 3’000 UI di vitamina A al giorno per ridurre il rischio potenziale di tossicità oculare dovuto alla carenza di vitamina A. Si raccomanda l’invio dei pazienti a un oftalmologo per una valutazione in caso di sviluppo di sintomi oculari riconducibili a carenza di vitamina A, inclusi: ridotta visione notturna o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale, perforazione corneale.

Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli sia eccessivi sia carenti di vitamina A possono essere associati a un aumentato rischio di malformazione fetale. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza, e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»). Se una donna intende pianificare una gravidanza, il trattamento con Tegsedi e la supplementazione con vitamina A devono esseri interrotti e i livelli plasmatici di vitamina A devono essere monitorati e devono tornare a valori normali prima di tentare il concepimento.

In caso di gravidanza inattesa, il trattamento con Tegsedi deve essere interrotto. A causa della lunga emivita di Tegsedi (vedere la rubrica «Farmacocinetica»), una carenza di vitamina A potrebbe insorgere anche dopo la cessazione del trattamento. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione circa la prosecuzione o l’interruzione della supplementazione con vitamina A durante il primo trimestre di una gravidanza inattesa. Se si prosegue la supplementazione con vitamina A, la dose giornaliera non deve superare 3’000 UI al giorno, poiché non esistono dati a sostegno di dosi più elevate. Successivamente, la supplementazione con vitamina A alla dose di 3’000 UI al giorno deve essere ripresa durante il secondo e il terzo trimestre se i livelli plasmatici di retinolo non si sono ancora normalizzati, a causa dell’aumentato rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.

Non è noto se la supplementazione con vitamina A in gravidanza sia sufficiente a prevenire una carenza di vitamina A qualora il trattamento con Tegsedi continui durante la gravidanza. Tuttavia, per via del meccanismo d’azione di Tegsedi, è improbabile che un aumento della supplementazione con vitamina A al di sopra di 3'000 UI al giorno durante la gravidanza possa correggere i livelli di retinolo plasmatico e può essere dannoso per la madre e il feto.

Monitoraggio epatico

I valori degli enzimi epatici devono essere misurati 4 mesi dopo l’inizio del trattamento con Tegsedi e successivamente ogni anno o più di frequente, secondo quanto clinicamente indicato, al fine di rilevare eventuali casi di insufficienza epatica (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Rigetto di trapianto di fegato

Tegsedi non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato nell’ambito di studi clinici (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

In un programma di accesso allargato già concluso sono stati osservati casi di rigetto reversibile in pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con Tegsedi per la hATTR progressiva. Tre pazienti hanno subito un rigetto acuto del trapianto di fegato, un paziente ha subito un rigetto 17 anni dopo il trapianto ma entro due mesi dall’inizio della terapia con Tegsedi, un altro paziente 11 anni dopo il trapianto e 5 mesi dopo l’inizio della terapia con Tegsedi, il terzo paziente 8 anni dopo il trapianto ma 8 settimane dopo l’inizio della terapia con Tegsedi (quest’ultimo nell’ambito di uno studio sulla sospensione degli immunosoppressori). In questi casi, dopo la somministrazione di glucocorticoidi e la sospensione di Tegsedi sono stati osservati miglioramenti clinici dei pazienti e una normalizzazione dei livelli delle transaminasi.

Durante il trattamento con Tegsedi i pazienti sottoposti a trapianti di fegato devono essere monitorati ogni mese per l’insorgenza di segni e sintomi di rigetto di trapianto, comprese alterazioni dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina totale. Nei pazienti che sviluppano rigetto di trapianto di fegato durante il trattamento si deve considerare l’interruzione di Tegsedi.

Ictus e dissezione arteriosa cervicocefalica

In studi clinici, 1 su 161 (0,6%) pazienti trattati con Tegsedi hanno subito una dissezione carotidea e un ictus. Questi eventi si sono verificati entro 2 giorni dalla prima dose di Tegsedi, contestualmente alla manifestazione di sintomi di rilascio di citochine (ad es. nausea, vomito, dolore muscolare e debolezza) e al rilevamento di un valore della proteina C-reattiva ipersensibile superiore a 100 mg/l.

Effetti infiammatori e immunologici

La manifestazione di alterazioni infiammatorie e immunologiche è un effetto di alcuni oligonucleotidi antisenso, tra cui Tegsedi. Nei pazienti trattati con Tegsedi nell’ambito di studi clinici si sono verificati effetti infiammatori e immunologici severi, compresi trombocitopenia immune e glomerulonefrite, nonché un caso singolo di vasculite sistemica positiva agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (vedere la rubrica «Glomerulonefrite / deterioramento della funzionalità renale»).

Reazioni avverse neurologiche severe

Oltre ad ictus e dissezione carotidea, nei pazienti trattati con Tegsedi nell’ambito di studi clinici si sono verificati anche effetti indesiderati neurologici severi, associati a manifestazioni infiammatorie e immunologiche (vedere la rubrica «Effetti infiammatori e immunologici»). Due mesi dopo la prima dose di Tegsedi, un paziente ha sviluppato un’alterazione della deambulazione che è progredita nell’arco di 6 mesi in una paraparesi, senza riscontri radiologici di una compressione del midollo. 7 mesi dopo l’inizio della terapia con Tegsedi, un altro paziente ha sviluppato lombalgia progressiva, perdita di peso, cefalea, vomito e disturbi del linguaggio. Il referto dell’analisi del liquor evidenziava un aumentato valore delle proteine, una pleocitosi prevalentemente linfocitica e negatività a un test per un’infezione. Il paziente si è ristabilito dopo una terapia empirica (con steroidi ad alto dosaggio, antibiotici) e ha ripreso la terapia con Tegsedi senza una nuova manifestazione dei sintomi.

Interazioni

Occorre usare cautela con medicamenti antitrombotici, medicamenti antiaggreganti piastrinici e medicamenti in grado di abbassare la conta piastrinica quali, per esempio, acido acetilsalicilico, clopidogrel, warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa come rivaroxaban e apixaban e inibitori della trombina come dabigatran (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Occorre usare cautela con l’uso concomitante di medicamenti nefrotossici e altri medicamenti che possono compromettere la funzionalità renale quali sulfonamidi, antagonisti dell’aldosterone, anilidi, alcaloidi naturali dell’oppio e altri oppioidi (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Benché l’analisi della farmacocinetica di popolazione non abbia evidenziato effetti clinicamente rilevanti di alcuni medicamenti nefrotossici sulla clearance di Tegsedi o sul potenziale effetto sulla funzionalità renale, non sono state condotte valutazioni sistematiche della co-somministrazione di Tegsedi e di medicamenti potenzialmente nefrotossici.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Tegsedi riduce i livelli plasmatici di vitamina A che è essenziale per il normale sviluppo fetale. Non è noto se la supplementazione con vitamina A sia sufficiente a ridurre il rischio per il feto (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con Tegsedi occorre escludere una possibile gravidanza e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Tegsedi in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali inerenti la tossicità riproduttiva non sono sufficienti (vedere la rubrica «Dati preclinici»). A causa del potenziale teratogeno derivante da uno squilibrio dei livelli di vitamina A, Tegsedi non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui la condizione clinica della donna lo richieda. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Tegsedi.

Allattamento

Non è noto se Tegsedi e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione dei metaboliti di Tegsedi nel latte (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi temporaneamente dalla terapia con Tegsedi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sugli effetti di Tegsedi sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno indicato alcun impatto di Tegsedi sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Tegsedi non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati durante il trattamento con Tegsedi sono stati eventi associati a reazioni in sede di iniezione (50,9%). Altri effetti indesiderati più comunemente segnalati con Tegsedi sono stati nausea (31,3%), cefalea (23,2%), piressia (19,6%), edema periferico (18,8%), brividi (17,9%), vomito (15,2%), anemia (13,4%), trombocitopenia (13,4%) e conta delle piastrine diminuita (10,7%).

Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse (ADR) elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono ordinate per frequenza, a partire dalle reazioni più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni ADR la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1’000, < 1/100); raro (≥ 1/10'000, < 1/1’000); molto raro (< 1/10’000).

Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Reazioni in sede di iniezione

Gli eventi osservati più frequentemente sono stati eventi associati a reazioni in sede di iniezione (compresi dolore, eritema, prurito, tumefazione, rash, indurimento, ecchimosi ed emorragia). Questi eventi sono solitamente auto-limitanti o possono essere gestiti con un trattamento sintomatico.

Trombocitopenia

Tegsedi è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Nello studio di fase 3 NEURO-TTR, riduzioni della conta piastrinica a livelli inferiori alla norma (140 x 10⁹/l) sono state osservate nel 54% dei pazienti trattati con Tegsedi e nel 13% dei pazienti trattati con placebo; riduzioni a livelli al di sotto di 100 x 10⁹/l sono state osservate nel 23% dei pazienti trattati con Tegsedi e nel 2% dei pazienti trattati con placebo; conte piastriniche confermate < 75 x 10⁹/l sono state osservate nel 10,7% dei pazienti trattati con Tegsedi. Tre pazienti (3%) hanno sviluppato conte piastriniche < 25 x 10⁹/l; uno di questi pazienti ha manifestato un’emorragia intracranica fatale. Durante il trattamento con Tegsedi i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di trombocitopenia (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Glomerulonefrite / deterioramento della funzionalità renale

Durante il trattamento con Tegsedi i pazienti devono essere monitorati per segni di un’aumentata proteinuria e riduzione dell’eGFR (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

Nello studio pivotal di fase 2/3, il 30,4% dei pazienti trattati con Tegsedi è risultato positivo agli anticorpi antifarmaco dopo 15 mesi di trattamento. Lo sviluppo di anticorpi antifarmaco a Tegsedi è stato caratterizzato da una comparsa tardiva (insorgenza mediana > 200 giorni) e da un basso titolo (picco mediano di 284 nello studio pivotal). In presenza di anticorpi antifarmaco non sono stati osservati effetti sulle proprietà farmacocinetiche (C_max, AUC o emivita) né sull’efficacia di Tegsedi, ma i pazienti che li hanno sviluppati hanno manifestato un maggior numero di reazioni in sede di iniezione.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio occorre fornire assistenza medica di supporto, inclusi un consulto con un operatore sanitario e un’attenta osservazione dello stato clinico del paziente.

I valori delle piastrine e i test di funzionalità renale devono essere monitorati regolarmente.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N07XX15

Meccanismo d’azione

Inotersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) 2′-O-2-metossietile (2′-MOE) fosforotioato che inibisce la secrezione di transtiretina (TTR) nell’uomo. Il legame selettivo di inotersen all’RNA messaggero (mRNA) di TTR causa la degradazione dell’mRNA sia mutante sia wild-type (normale) di TTR, impedendo la sintesi della proteina TTR a livello epatico, con conseguenti significative riduzioni dei livelli della proteina TTR mutata e wild-type secreta dal fegato nella circolazione.

TTR è una proteina carrier per la RBP4 (proteina legante il retinolo), che è il principale trasportatore della vitamina A (retinolo). Pertanto, si prevede che la riduzione plasmatica di TTR determini una diminuzione dei livelli plasmatici di retinolo al di sotto del limite inferiore della norma.

Farmacodinamica

Nello studio pivotal NEURO-TTR, nel gruppo di trattamento con Tegsedi è stata osservata una riduzione robusta dei livelli circolanti di TTR durante il periodo di trattamento di 15 mesi, con variazioni percentuali medie della TTR sierica comprese tra il 68,41 e il 74,03% (range mediano: 74,64-78,98%) dalla Settimana 13 alla Settimana 65 (Figura 1). Nel braccio placebo la concentrazione sierica media di TTR è diminuita dell’8,50% alla Settimana 3 e successivamente si è mantenuta piuttosto costante per l’intero periodo di trattamento.

Figura 1: Variazione percentuale della TTR sierica nel tempo rispetto al basale

Efficacia clinica

Lo studio multicentrico NEURO-TTR, in doppio cieco, controllato con placebo, ha incluso 172 pazienti trattati affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina con polineuropatia (hATTR-PN). La malattia hATTR-PN è classificata in 3 stadi: i) i pazienti in stadio 1 non necessitano di assistenza per la deambulazione, ii) i pazienti in stadio 2 necessitano di assistenza per la deambulazione, e iii) i pazienti in stadio 3 necessitano di una sedia a rotelle. Nello studio pivotal NEURO-TTR sono stati arruolati soggetti con hATTR-PN in stadio 1 e 2 e punteggio NIS (Neuropathy Impairment Score) ≥ 10 e ≤ 130. Lo studio ha valutato Tegsedi alla dose di 284 mg somministrata mediante singola iniezione sottocutanea una volta alla settimana per 65 settimane di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Tegsedi o placebo. Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione del punteggio composito mNIS+7 (punteggio NIS modificato + 7 test) dal basale alla Settimana 66 e del punteggio totale al questionario sulla qualità di vita Norfolk QoL-DN (Quality of Life – Diabetic Neuropathy). I pazienti sono stati stratificati per stadio della malattia (stadio 1 vs stadio 2), mutazione di TTR (V30M vs non-V30M) e precedente trattamento con tafamidis o diflunisal (sì vs no). Nella Tabella 3 sono riportate le caratteristiche demografiche e della malattia al basale.

Tabella 3: Caratteristiche demografiche al basale

¹ Sulla base del database clinico

² Definiti come tutti i pazienti con diagnosi di amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina con cardiomiopatia (hATTR-CM) all’ingresso nello studio o con spessore della parete del ventricolo sinistro > 1,3 cm all’ecocardiogramma senza storia nota di ipertensione persistente.

³ Durata dall’insorgenza della sintomatologia alla data del consenso informato

Le variazioni di entrambi gli endpoint primari (mNIS+7 e Norfolk QoL-DN) rispetto al basale hanno dimostrato un beneficio statisticamente significativo a favore del trattamento con Tegsedi alla Settimana 66 (Tabella 4). I risultati alla Settimana 66 per molteplici caratteristiche della malattia (mutazione di TTR [V30M, non-V30M]), stadio della malattia (stadio 1, stadio 2), precedente trattamento con tafamidis o diflunisal (sì, no), presenza di hATTR-CM (sì, no) hanno evidenziato un beneficio statisticamente significativo in tutti i sottogruppi sulla base del punteggio composito mNIS+7 e, in tutti i sottogruppi tranne uno (set CM-Eco; p = 0,067), sulla base del punteggio totale Norfolk QoL-DN (Tabella 5). Inoltre, i risultati di analisi effettuate sui punteggi compositi dei componenti del punteggio mNIS+7 e dei domini Norfolk QoL-DN sono coerenti con l’analisi degli endpoint primari e hanno evidenziato un beneficio per le neuropatie motorie, sensoriali e autonomiche (Figura 2).

Tabella 4: Analisi degli endpoint primari basata su mNIS+7 e Norfolk QoL-DN

Tabella 5: Analisi di sottogruppo per i punteggi mNIS+7 e Norfolk QoL-DN

Figura 2: Differenza nella variazione della media dei minimi quadrati (LSM) per i componenti del punteggio mNIS+7 tra i gruppi di trattamento rispetto al basale

In un’analisi condotta sui soggetti responder secondo il punteggio mNIS+7, con variazioni delle soglie comprese tra incrementi di 0 e 30 punti rispetto al basale (sul set di sicurezza), a ogni soglia valutata, il gruppo trattato con Tegsedi ha evidenziato un tasso di risposta circa due volte superiore rispetto al gruppo placebo, dimostrando una risposta costante. Sono stati considerati responder i soggetti che presentavano una variazione rispetto al basale pari o inferiore al valore soglia. I soggetti che interrompevano anticipatamente il trattamento, a prescindere dal motivo, o per i quali non erano disponibili tutti i dati della Settimana 66, sono stati considerati non-responder. A tutte le soglie superiori a una variazione di 0 punti è emersa una significatività statistica a favore di Tegsedi.

Sicurezza ed efficacia nella popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tegsedi nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tegsedi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi da transtiretina (vedere la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso pediatrico).

Farmacocinetica

Assorbimento

A seguito di somministrazione sottocutanea, Tegsedi viene assorbito rapidamente nella circolazione sistemica con modalità dose-dipendente, e il tempo mediano alla massima concentrazione plasmatica (C_max) di Tegsedi è generalmente di 2-4 ore.

Distribuzione

Tegsedi presenta un forte legame (> 94%) con le proteine plasmatiche umane e la frazione legata è indipendente dalla concentrazione del medicamento. In pazienti con hATTR, il volume di distribuzione apparente di Tegsedi allo stato stazionario è di 293 l. L’alto volume di distribuzione suggerisce un’ampia distribuzione di Tegsedi nei tessuti a seguito di somministrazione sottocutanea.

Metabolismo

Inotersen non è un substrato per il metabolismo a opera del CYP450 e viene metabolizzato nei tessuti dalle endonucleasi per formare oligonucleotidi inattivi più corti che sono i substrati per il metabolismo aggiuntivo a opera delle esonucleasi. Inotersen immodificato è il principale componente circolante.

Eliminazione

L’eliminazione di inotersen avviene sia tramite il metabolismo nei tessuti sia attraverso l’escrezione urinaria. Inotersen e i suoi oligonucleotidi metaboliti più corti sono escreti attraverso le urine nell’uomo. Il recupero urinario del medicamento originario è inferiore all’1% entro le 24 ore post-dose. A seguito di somministrazione sottocutanea, l’emivita di eliminazione di inotersen è di circa 1 mese.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, fattori quali età, peso corporeo, sesso o appartenenza etnica non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a inotersen. In alcuni casi, le valutazioni definitive sono state limitate poiché le covariate erano limitate dai numeri complessivamente bassi.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di inotersen in pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Inotersen non è eliminato principalmente dal metabolismo epatico, non è un substrato per l’ossidazione del CYP450 ed è ampiamente metabolizzato da nucleasi in tutti i tessuti di distribuzione. Pertanto, la sua farmacocinetica non dovrebbe risultare alterata nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Disfunzioni renali

Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’insufficienza renale da lieve a moderata non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica a inotersen. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale severa.

Pazienti anziani

Non sono emerse differenze generali in termini di farmacocinetica tra pazienti adulti e pazienti anziani.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi di tossicità cronica su topi, ratti e scimmie, alla dose terapeutica raccomandata di inotersen sono state osservate riduzioni delle conte piastriniche nell’ordine di 1,4-2,2 volte l’AUC nell’uomo. In singoli esemplari di scimmia sono state osservate gravi riduzioni dei livelli di piastrine in associazione a un aumento di sanguinamento o ecchimosi. Le conte piastriniche si sono normalizzate con l’interruzione del trattamento, ma alla ripresa della somministrazione di inotersen sono diminuite a livelli ancora inferiori. Ciò suggerisce un meccanismo immunologico-correlato.

In diversi organi di tutte le specie prese in esame è stato riscontrato un uptake ampio e persistente di inotersen da parte di vari tipi di cellule inclusi monociti/macrofagi, cellule dell’epitelio tubulare prossimale renale, cellule epatiche di Kupffer e infiltrati di cellule istiocitarie nei linfonodi e nelle sedi di iniezione. Nei ratti, alla dose terapeutica raccomandata, l’accumulo renale di inotersen è risultato associato a proteinuria in misura pari a 13,4 volte l’AUC nell’uomo. Inoltre, nei topi e nei ratti è stata osservata una riduzione del peso del timo dovuta alla deplezione linfocitaria. Nelle scimmie, è stata osservata infiltrazione cellulare perivascolare da parte di cellule linfoistiocitarie in molteplici organi. In tutte le specie animali prese in esame, alla dose terapeutica raccomandata queste alterazioni pro-infiammatorie a livello degli organi sono state osservate nell’ordine di 1,4-6,6 volte l’AUC nell’uomo e sono state accompagnate da aumenti di varie citochine/chemochine.

Cancerogenicità

Tegsedi non ha evidenziato potenziale genotossico né in vitro né in vivo e non è risultato cancerogeno in topi rasH2 transgenici.

La somministrazione sottocutanea di inotersen a ratti Sprague-Dawley per un periodo fino a 94 settimane a dosi di 0,5, 2 e 6 mg/kg/settimana ha evidenziato un’incidenza dose-correlata di fibrosarcoma pleomorfo sottocutaneo e di fibrosarcoma (tipo monomorfo) sottocutaneo nella sede di iniezione o nella regione della sede di iniezione alle dosi di 2 e 6 mg/kg/settimana. La rilevanza di questi rilievi per l’uomo è considerata bassa.

Tossicità per la riproduzione

Nei topi e nei conigli, a circa 3 volte la dose equivalente alla dose massima raccomandata nell’uomo, inotersen non ha mostrato effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale o sullo sviluppo postnatale. Nei topi, il passaggio di inotersen nel latte è risultato basso. Tuttavia, inotersen non è farmacologicamente attivo nei topi e nei conigli. Pertanto, in questi studi è stato possibile rilevare solo gli effetti correlati alla chimica ematica di inotersen. Non sono emersi effetti sullo sviluppo embrionale nel topo neppure quando è stato usato un analogo murino di inotersen, associato a un’inibizione del ~60% (range individuale fino a una riduzione del 90%) dell’espressione del mRNA di TTR.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Tegsedi può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 6 settimane a temperatura inferiore a 30°C.

Se non viene utilizzato entro 6 settimane, deve essere eliminato.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Tegsedi deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione. La soluzione deve essere limpida e da incolore a giallo pallido. Se la soluzione appare torbida o contiene particelle visibili, il contenuto non deve essere iniettato.

Ogni siringa preriempita deve essere utilizzata una sola volta e quindi riposta in un contenitore per oggetti appuntiti per lo smaltimento.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell’omologazione

67451 (Swissmedic)

Confezioni

1,5 ml di soluzione in siringa preriempita in vetro trasparente di tipo 1.

Vassoio con coperchio rimovibile.

Confezioni:

1 siringa preriempita [B] (momentaneamente non in commercio).

4 siringhe preriempite [B].

Titolare dell’omologazione

Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel

Stato dell’informazione

Giugno 2023