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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

TEGSEDI

Zusammensetzung

Wirkstoffe

284 mg Inotersen (Natrium) Injektionslösung in einer Fertigspritze

Hilfsstoffe

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Klare, farblose bis schwach gelbe Lösung (pH 7.5 – 8.8)

Jede Fertigspritze enthält 284 mg Inotersen in einem Volumen von 1.5 ml

Subkutane Injektion

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tegsedi ist zur Behandlung von Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 bei erwachsenen Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte in einem Zentrum für neuromuskuläre Erkrankungen eingeleitet werden unter Aufsicht eines Arztes, der in der Behandlung von Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose erfahren ist. Auch die weiterführende Behandlung sollte von einem Arzt begleitet werden, der in der Behandlung von Transthyretin-Amyloidose erfahren ist.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 284 mg Inotersen als subkutane Injektion. Die Anwendung sollte einmal pro Woche erfolgen. Im Sinne einer konstanten Dosierung sollten Patienten angewiesen werden, die Injektion jede Woche am gleichen Tag zu bekommen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Verringerung der Thrombozytenzahl

Tegsedi ist mit einer Verringerung der Thrombozytenzahl verbunden, was zu einer Thrombozytopenie führen kann. Die Dosierung sollte den Laborwerten entsprechend wie folgt angepasst werden:

Tabelle 1: Tegsedi-Überwachung und Behandlungsempfehlungen hinsichtlich der Thrombozytenzahl

* Wenn der nachfolgende Test das anfängliche Testergebnis bestätigt, sollten die Überwachungsfrequenz und die Dosierung wie in der Tabelle empfohlen angepasst werden.

‡ Weitere Risikofaktoren für Blutungen sind Alter > 60 Jahre, Einnahme von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern und/oder schwere Blutungsereignisse in der Vorgeschichte.

† Sofern Corticosteroide nicht kontraindiziert sind, wird eine Glucocorticoidtherapie dringend empfohlen, um den Thrombozytenrückgang zu stoppen und umzukehren. Patienten, die die Therapie mit Tegsedi aufgrund von Thrombozytenzahlen unter 25 x 10⁹/l abbrechen, sollten die Therapie nicht wieder aufnehmen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Tegsedi darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Patienten mit Lebertransplantation

Tegsedi wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Lebertransplantation unterziehen. Es wird daher empfohlen, bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, die Tegsedi-Gabe abzusetzen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Tegsedi sollte nicht bei Patienten angewendet werden, deren Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ist oder deren geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73m² beträgt (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Wegen des Risikos einer Glomerulonephritis und eines möglichen Rückgangs der Nierenfunktion sollten UPCR und eGFR während der Behandlung mit Tegsedi überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wird eine akute Glomerulonephritis bestätigt, soll die Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tegsedi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Tegsedi versäumt wird, sollte die nächste Dosis so bald wie möglich angewendet werden, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb von zwei Tagen geplant. In diesem Fall sollte die versäumte Dosis übersprungen und die nächste Dosis wie geplant angewendet werden.

Verabreichungsschema

Die Anwendung sollte einmal pro Woche erfolgen. Im Sinne einer konstanten Dosierung sollten Patienten angewiesen werden, die Injektion jede Woche am gleichen Tag zu bekommen.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Die erste vom Patienten oder der Pflegeperson angewendete Injektion sollte unter Anleitung von entsprechend qualifiziertem medizinischen Fachpersonal durchgeführt werden. Patienten und/oder Pflegepersonen sollten in der subkutanen Anwendung von Tegsedi geschult werden.

Injektionsstellen sind Abdomen, Oberschenkelbereich oder der äussere Bereich des Oberarms. Es ist wichtig, die Injektionsstellen zu wechseln. Injektionen in den Oberarm sollten von einer anderen Person verabreicht werden. Injektionen an der Taille und anderen Stellen, an denen Druck oder Reibung durch die Kleidung auftreten können, sollten vermieden werden. Tegsedi sollte nicht in erkrankte oder verletzte Hautbereiche injiziert werden. Auch Tätowierungen und Narben sollten als Injektionsstelle vermieden werden.

Die Fertigspritze sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreicht haben. Sie sollte mindestens 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden. Andere Erwärmungsmethoden dürfen nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»)

Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l vor der Behandlung

Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) vor der Behandlung

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73m²

Schwere Leberfunktionsstörung

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsichtsmassnahmen vor Einleitung der Tegsedi-Therapie

Vor der Behandlung mit Tegsedi sollten die Thrombozytenzahl, die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), der Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR) und die hepatischen Enzyme gemessen werden.

Bei einigen Patienten kann es nach der Einleitung von Inotersen zu vorübergehenden Erhöhungen der CRP- und Thrombozytenwerte kommen. Diese Reaktionen gehen in der Regel nach einigen Behandlungstagen spontan zurück.

Thrombozytopenie

Die Anwendung von Tegsedi ist mit einer Verringerung der Thrombozytenzahl verbunden, was zu einer Thrombozytopenie führen kann (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytenzahl sollte während der Behandlung mit Tegsedi alle 2 Wochen und nach Beendigung der Behandlung 8 Wochen lang überwacht werden. Empfehlungen zur Anpassung der Überwachungsfrequenz und Dosierung von Tegsedi sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Patienten sollten angewiesen werden, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von ungewöhnlichen oder anhaltenden Blutungen (z. B. Petechien, spontane Blutergüsse, subkonjunktivale Blutungen, Nasenbluten), Nackensteifigkeit oder ungewöhnlich starke Kopfschmerzen feststellen.

Bei älteren Patienten, bei Patienten, die Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer oder Arzneimittel, die die Thrombozytenzahl senken können, einnehmen, und bei Patienten mit schweren Blutungsereignissen in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Glomerulonephritis / Rückgang der Nierenfunktion

Glomerulonephritis ist bei Patienten aufgetreten, die mit Tegsedi behandelt wurden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle von Glomerulonephritis waren vom nephrotischen Syndrom begleitet. Mögliche Komplikationen des nephrotischen Syndroms können Ödeme, Hyperkoagulabilität mit venöser oder arterieller Thrombose und erhöhte Infektanfälligkeit einschliessen. Patienten, die mit Tegsedi behandelt werden und eine Glomerulonephritis entwickeln, sollen überwacht und bei Anzeichen auf ein nephrotisches Syndrom behandelt werden. Auch bei einer Reihe von Patienten ohne Anzeichen einer Glomerulonephritis wurde ein Rückgang der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

UPCR und eGFR sollten alle 3 Monate oder, falls klinisch indiziert, auch häufiger überwacht werden, wenn die Vorgeschichte einer chronischen Nierenerkrankung und/oder Nierenamyloidose besteht. Nach Beendigung der Behandlung sollten UPCR und eGFR 8 Wochen lang überwacht werden. Patienten, die auch bei wiederholten Tests einen UPCR-Wert ≥ dem Doppelten der Normobergrenze aufweisen oder deren eGFR-Wert < 60 ml/min ist, sollten alle 4 Wochen überwacht werden, sofern keine andere Erklärung vorliegt.

Bei einem Rückgang der eGFR über  30% sollte – sofern keine andere Erklärung vorliegt – eine Unterbrechung der Tegsedi-Dosierung bis zur weiteren Abklärung der Ursache in Betracht gezogen werden.

Im Falle eines durch wiederholte Tests bestätigten UPCR-Wertes ≥ 2 g/g (226 mg/mmol) sollte die Tegsedi-Gabe unterbrochen werden, während eine weitere Abklärung für akute Glomerulonephritis durchgeführt wird. Tegsedi ist dauerhaft abzusetzen, wenn sich der Befund einer akuten Glomerulonephritis bestätigt. Wenn eine Glomerulonephritis ausgeschlossen wurde, kann die Dosierung bei klinischer Indikation und nach einer Verbesserung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt «Kontraindikationen») wieder aufgenommen werden.

Falls die Diagnose einer Glomerulonephritis bestätigt wird, sollte die frühzeitige Einleitung einer immunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden.

Bei nephrotoxischen Arzneimitteln und anderen potenziell die Nierenfunktion beeinträchtigenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Vitamin-A-Mangel

Aufgrund des Wirkmechanismus wird Tegsedi voraussichtlich den Vitamin-A- (Retinol) Spiegel im Plasma unter den Normalwert senken (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Vor Einleitung der Tegsedi-Gabe sollten Plasmakonzentrationen von Vitamin A (Retinol) unterhalb der Normuntergrenze korrigiert worden sein und etwaige okuläre Symptome oder Anzeichen eines Vitamin-A-Mangels abgeklungen sein.

Patienten, die Tegsedi erhalten, sollten eine orale Supplementierung von etwa 3.000 IE Vitamin A pro Tag einnehmen, um das potenzielle Risiko einer okulären Toxizität aufgrund von Vitamin-A-Mangel zu reduzieren. Eine Überweisung zur ophthalmologischen Beurteilung wird empfohlen, wenn Patienten okuläre Symptome entwickeln, die einem Vitamin-A-Mangel entsprechen, wie: vermindertes Nachtsehen oder Nachtblindheit, anhaltend trockene Augen, Augenentzündung, Entzündung oder Ulzeration der Cornea, verdickte oder perforierte Hornhaut.

Während der ersten 60 Tage der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen verbunden sein. Daher muss vor Einleitung der Therapie eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wenn eine Frau beabsichtigt schwanger zu werden, sind Tegsedi und die Vitamin-A-Supplementierung abzusetzen und die Plasma-Vitamin-A-Spiegel sollten überwacht werden und sollten sich vor einer Empfängnis wieder normalisiert haben.

Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft ist Tegsedi abzusetzen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Tegsedi (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») kann es auch nach Beendigung der Behandlung zu einem Vitamin-A-Defizit kommen. Es kann keine Empfehlung gegeben werden, ob die Vitamin-A-Supplementierung während des ersten Trimenons einer ungeplanten Schwangerschaft fortgesetzt oder abgebrochen werden soll. Wenn die Vitamin-A-Supplementierung fortgesetzt wird, sollte die Tagesdosis 3.000 IE pro Tag nicht überschreiten, da keine Daten vorliegen, die höhere Dosen unterstützen. Danach sollte wegen des erhöhten Risikos eines Vitamin-A-Mangels im dritten Trimenon die Vitamin-A-Supplementierung mit 3.000 IE pro Tag im zweiten und dritten Trimenon fortgesetzt werden, wenn sich die Plasma-Retinolspiegel noch nicht normalisiert haben.

Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Supplementierung in der Schwangerschaft ausreicht, um einem Vitamin-A-Mangel vorzubeugen, wenn die schwangere Frau weiterhin Tegsedi erhält. Aufgrund des Wirkmechanismus von Tegsedi ist es jedoch unwahrscheinlich, dass sich durch eine Erhöhung der Vitamin-A-Supplementierung auf über 3000 IE pro Tag während der Schwangerschaft die Plasmaretinolspiegel korrigieren lassen, und eine solche Gabe kann für die Mutter und den Fetus schädlich sein.

Überwachung der Leberwerte

Die Leberenzyme sollten 4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Tegsedi und danach jährlich oder, falls klinisch indiziert, auch häufiger gemessen werden, um Leberfunktionsstörungen festzustellen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Abstossung eines Lebertransplantats

In klinischen Studien wurde Tegsedi nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Lebertransplantation unterzogen (siehe «Abschnitt Dosierung/Anwendung»).

In einem abgeschlossenen erweiterten Zugangsprogramm wurde bei Patienten mit vorgängiger Lebertransplantation und die gegen progressive haTTR mit Tegsedi behandelt wurden, Fälle von reversibler Abstossung beobachtet. Drei Patienten erlitten akute Abstossung ihres Lebertransplantats, ein Patient 17 Jahre nach der Transplantation jedoch innerhalb von zwei Monaten nach Beginn der Tegsedi-Therapie, ein anderer Patient 11 Jahre nach der Lebertransplantation und 5 Monate nach Beginn der Tegsedi-Therapie, der dritte Patient 8 Jahre nach der Lebertransplantation aber 8 Wochen nach Beginn der Tegsedi-Therapie (letzterer im Rahmen einer Immunsuppressiva-Absetzungsstudie). In diesen Fällen kam es nach der Verabreichung von Glukokortikoiden und dem Absetzen von Tegsedi zu klinischen Verbesserungen der Patienten und die Transaminaseniveaus normalisierten sich.

Während der Behandlung mit Tegsedi sollten Patienten mit vorgängiger Lebertransplantation monatlich auf Anzeichen und Symptome einer Transplantatabstossung inklusive Änderungen der Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin überwacht werden. Für Patienten, bei denen sich eine Abstossung des Lebertransplantats entwickelt, sollte der Abbruch der Tegsedi-Therapie in Betracht gezogen werden.

Schlaganfall und zervikozephale arterielle Dissektion

In klinischen Studien erlebte 1 von 161 (0,6%) Tegsedi-behandelten Patienten eine Dissektion der Halsschlagader und einen Schlaganfall. Diese Ereignisse traten innerhalb von 2 Tagen nach der ersten Tegsedi-Dosis auf, einem Zeitpunkt, an dem der Patient auch Symptome einer Zytokinfreisetzung (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Muskelschmerzen und Schwäche) und einen Wert für hochsensitives C-reaktives Protein von mehr als 100 mg/L aufwies.

Entzündliche und immunologische Auswirkungen

Entzündungs- und Immunveränderungen sind ein Effekt einiger Antisense-Oligonukleotid-Medikamente, darunter Tegsedi. In klinischen Studien traten bei Tegsedi-behandelten Patienten schwerwiegende Entzündungs- und Immunnebenwirkungen auf, darunter Immunthrombozytopenie und Glomerulonephritis sowie ein einzelner Fall von anti-Neutrophile zytoplasmatische Autoantikörper-(ANCA)-positiver systemischer Vaskulitis (siehe «Glomerulonephritis / Rückgang der Nierenfunktion»).

Neurologische schwerwiegende unerwünschte Reaktionen

In klinischen Studien traten bei Tegsedi-behandelten Patienten zusätzlich zum Schlaganfall und der Dissektion der Halsschlagader schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen auf, die mit entzündlichen und immunologischen Auswirkungen einhergingen (siehe «Entzündliche und immunologische Auswirkungen»). Zwei Monate nach der ersten Tegsedi-Dosis entwickelte ein Patient eine Gangänderung, die über 6 Monate ohne radiologischen Hinweise auf eine Kompression des Rückenmarks bis zur Paraparese progredierte. Ein anderer Patient entwickelte 7 Monate nach Beginn der Tegsedi-Therapie progressive Lumbalschmerzen, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, Erbrechen und Sprachstörungen. Der Befund der Liquoranalyse beinhaltete einen erhöhten Proteinwert, eine lymphozytär dominierte Pleozytose und einen negativen Test auf eine Infektion. Der Patient erholte sich nach einer empirischen Therapie (hochdosierte Steroide, Antibiotika) und nahm die Tegsedi-Therapie ohne erneutem Auftreten der Symptome wieder auf.

Interaktionen

Vorsicht ist geboten bei antithrombotischen Arzneimitteln, Thrombozytenaggregationshemmern und Arzneimitteln, die die Thrombozytenzahl senken können, beispielsweise Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Warfarin, Heparin, niedermolekularen Heparinen, Faktor-Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban und Apixaban und Thrombin-Inhibitoren wie Dabigatran (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vorsicht ist geboten bei begleitend angewendeten nephrotoxischen Arzneimitteln und anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Sulfonamide, Aldosteronantagonisten, Anilide, natürliche Opiumalkaloide und andere Opioide (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Obwohl die Populations-PK-Analyse keine klinisch relevanten Auswirkungen einiger nephrotoxischer Arzneimittel auf die Clearance von Tegsedi oder auf das Potenzial für eine Wirkung auf die Nierenfunktion ergab, wurde keine systematische Beurteilung der gleichzeitigen Anwendung von Tegsedi und potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Tegsedi reduziert den Plasmaspiegel von Vitamin A, das für die normale Entwicklung des Fetus entscheidend ist. Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Supplementierung ausreicht, um das Risiko für den Fetus zu verringern (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor Beginn der Tegsedi-Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tegsedi bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Wegen des potenziellen Teratogenitätsrisikos durch unausgeglichene Vitamin-A-Spiegel sollte Tegsedi während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tegsedi. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tegsedi eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Tegsedi/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Metaboliten von Tegsedi in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tegsedi verzichtet werden soll/die Behandlung mit Tegsedi zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Über die Auswirkungen von Tegsedi auf die menschliche Fertilität liegen keine Informationen vor. Tierexperimentelle Studien haben keinen Einfluss von Tegsedi auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tegsedi hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Tegsedi waren Ereignisse im Zusammenhang mit Reaktionen an der Injektionsstelle (50,9%). Andere am häufigsten berichtete Nebenwirkungen mit Tegsedi waren Übelkeit (31,3%), Kopfschmerz (23,2%), Fieber (19,6%), peripheres Ödem (18,8%), Schüttelfrost (17,9%), Erbrechen (15,2%), Thrombozytopenie (13,4%), Anämie (13,4%), und verminderte Thrombozytenzahl (10,7%).

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (UAWs) nach MedDRA-Systemorganklassen. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die UAWs nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Reaktionen an erster Stelle stehen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zusätzlich gilt für die Häufigkeitskategorien der einzelnen UAWs die folgende Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen in klinischen Studien

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Zu den am häufigsten beobachteten Ereignissen gehörten Ereignisse im Zusammenhang mit Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem, Juckreiz, Schwellung, Hautausschlag, Verhärtung, Blutergüsse und Blutungen). Diese Ereignisse sind in der Regel entweder selbstlimitierend oder lassen sich symptomatisch behandeln.

Thrombozytopenie

Tegsedi ist mit einer Verringerung der Thrombozytenzahl verbunden, was zu einer Thrombozytopenie führen kann. In der Phase-3-Studie NEURO-TTR wurde bei 54% der mit Tegsedi behandelten Patienten und bei 13% der Placebo-Patienten eine Reduktion der Thrombozytenzahl unter den Normalwert (140 x 10⁹/l) beobachtet; bei 23% der mit Tegsedi behandelten Patienten und 2% der Patienten, die Placebo erhielten, wurden Reduktionen auf Werte unter 100 x 10⁹/l beobachtet. Bei 10,7% der mit Tegsedi behandelten Patienten wurden bestätigte Thrombozytenzahlen < 75 x 10⁹/l beobachtet. Drei (3%) Patienten entwickelten Thrombozytenzahlen < 25 x 10⁹/l; bei einem dieser Patienten trat eine tödliche intrakraniale Blutung auf. Patienten sollten während der Behandlung mit Tegsedi auf Thrombozytopenie überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtssmassnahmen»).

Glomerulonephritis / Rückgang der Nierenfunktion

Patienten sollten während der Behandlung mit Tegsedi auf Anzeichen einer erhöhten Proteinurie und einer Reduktion der eGFR überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunogenität

In der pivotalen Phase-2/3-Studie war bei 30,4% der mit Tegsedi behandelten Patienten nach 15 Monaten Behandlung der Test für Anti-Drug-Antikörper positiv. Die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern gegen Tegsedi war durch einen spätes Einsetzen (Einsetzen median nach > 200 Tagen) und einen niedrigen Titer (medianer Peak-Titer von 284 in der pivotalen Studie) gekennzeichnet. Bei Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern wurde keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften (Cmax, AUC oder Halbwertszeit) und die Wirksamkeit von Tegsedi beobachtet, jedoch zeigten Patienten mit Anti-Drug-Antikörpern mehr Reaktionen an der Injektionsstelle.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten eine unterstützende medizinische Versorgung einschliesslich einer Beratung durch medizinisches Fachpersonal und eine engmaschige Beobachtung des klinischen Status des Patienten gewährleistet sein.

Die Thrombozyten- und Nierenfunktionstests sollten regelmässig überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07XX15

Wirkungsmechanismus

Inotersen ist ein 2′-O-2-Methoxyethyl (2′-MOE) Phosphorthioat-Antisense-Oligonukleotid (ASO), das beim Menschen die Transthyretin- (TTR) Produktion hemmt. Die selektive Bindung von Inotersen an die TTR-Messenger-RNA (mRNA) bewirkt den Abbau sowohl der mutierten als auch der wildtypischen (normalen) TTR-mRNA. Dadurch wird die Synthese von TTR-Protein in der Leber verhindert, was zu einer signifikanten Verringerung der Menge an mutiertem und wildtypischem TTR-Protein führt, das von der Leber in den Blutkreislauf ausgeschieden wird.

TTR ist ein Trägerprotein für das Retinol bindende Protein 4 (RBP4), das der Hauptträger von Vitamin A (Retinol) ist. Daher wird erwartet, dass die Reduktion des Plasma-TTR zu einer Reduktion des Plasma-Retinolspiegels unter die Normuntergrenze führt.

Pharmakodynamik

In der pivotalen NEURO-TTR-Studie wurde im Tegsedi-Behandlungsarm während der 15-monatigen Behandlungszeit eine robuste Reduktion der Konzentrationen des zirkulierenden TTR beobachtet. Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Serum-TTR lagen dabei von Woche 13 bis Woche 65 zwischen 68,41% und 74,03% (Medianbereich: 74,64% bis 78,98%) (Abbildung 1). Im Placebo-Arm sank die mittlere TTR-Konzentration im Serum in Woche 3 um 8,50% und blieb dann während des gesamten Behandlungszeitraums ziemlich konstant.

Abbildung 1: Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausangswert des Serum-TTR im Zeitverlauf

Klinische Wirksamkeit

Die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte NEURO-TTR- Studie umfasste 172 behandelte Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (hATTR-PN). Die Erkrankung hATTR-PN wird in 3 Stadien eingeteilt: i) Patienten im Stadium 1 benötigen keine Hilfe beim Gehen, ii) Patienten im Stadium 2 benötigen Hilfe beim Gehen und iii) Patienten im Stadium 3 sind an den Rollstuhl gebunden. Patienten mit hATTR-PN im Stadium 1 und 2 und einem NIS ≥ 10 und ≤ 130 wurden in die pivotale NEURO-TTR-Studie aufgenommen. In der Studie wurde 284 mg Tegsedi als eine subkutane Injektion einmal pro Woche über einen Zeitraum von 65 Behandlungswochen beurteilt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert dem Tegsedi-oder Placebo-Arm zugewiesen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderungen der Scores, die im mNIS+7-Test (modifizierter Neuropathy Impairment Score + 7) (zusammengesetzte Werte) und im QoL-DN-Fragebogen (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy) (Gesamtergebnis) zwischen Therapiebeginn und Woche 66 erzielt wurden. Die Stratifizierung der Patienten erfolgte nach dem Stadium der Erkrankung (Stadium 1 versus Stadium 2), nach der TTR-Mutation (V30M versus Nicht-V30M) und nach vorheriger Behandlung mit Tafamidis oder Diflunisal (ja versus nein). Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Therapiebeginn sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Demographische Daten zu Therapiebeginn

¹ Basierend auf klinischer Datenbank

² Definiert als alle Patienten mit der Diagnose einer hereditären Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (hATTR-CM) bei Studieneintritt oder einer linksventrikulären Wanddicke > 1,3 cm im Echokardiogramm ohne bekannte persistierende Hypertonie in der Vorgeschichte.

³ Dauer vom Einsetzen der Symptome bis zum Datum der Einwilligungserklärung

Die Veränderungen beider primärer Endpunkte (mNIS+7 und Norfolk QoL-DN) gegenüber dem Ausgangswert zeigten in der Woche 66 einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der Tegsedi-Behandlung (Tabelle 4). Die Ergebnisse für mehrere Krankheitsmerkmale [TTR-Mutation (V30M, Nicht-V30M)], Krankheitsstadium (Stadium 1, Stadium 2), vorherige Behandlung mit Tafamidis oder Diflunisal (ja, nein), Vorliegen von hATTR-CM (ja, nein) in Woche 66 zeigten hinsichtlich des zusammengesetzten mNIS+7-Scores einen statistisch signifikanten Nutzen in allen Untergruppen, und hinsichtlich des Norfolk QoL-DN-Gesamt-Scores in allen bis auf eine dieser Untergruppen (CM-Echo-Set; p = 0,067), (Tabelle 5). Darüber hinaus entsprachen die Ergebnisse für die Komponenten von mNIS+7 und die Bereiche des Norfolk QoL-DN Gesamt-Scores der primären Endpunktanalyse und zeigten Vorteile bei motorischen, sensorischen und autonomen Neuropathien (Abbildung 2).

Tabelle 4: Analyse der primären Endpunkte für mNIS+7 und Norfolk QoL-DN

Tabelle 5: Untergruppen-Analyse von mNIS+7 und Norfolk QoL-DN

Abbildung 2: Unterschiede in den Kleinstquadrat-Mittelwerten (LSM) der Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten zwischen den Behandlungsarmen hinsichtlich mNIS+7 und Komponenten

Eine Responder-Analyse von mNIS+7 mit Schwellenwerten zwischen 0 und 30 Punkten Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (unter Verwendung des Sicherheits-Sets) ergab, dass der Tegsedi-Arm bei jedem getesteten Schwellenwert eine etwa zweifach höhere Ansprechrate als der Placebo-Arm hatte, was die Konsistenz des Ansprechens belegt. Ein Responder wurde definiert als ein Patient, der eine Änderung gegenüber dem Ausgangswert zeigte, die kleiner oder gleich dem Schwellenwert war. Patienten, die – aus welchen Gründen auch immer – die Behandlung vorzeitig abgebrochen hatten oder für die keine Daten aus der Woche 66 vorlagen, galten als Nicht-Responder. Die statistische Signifikanz zugunsten von Tegsedi wurde an allen Schwellenwerten jenseits einer 0-Punkt-Änderung nachgewiesen.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tegsedi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tegsedi eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Transthyretin-Amyloidose gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Anwendung wird Tegsedi dosisabhängig rasch in den Körperkreislauf aufgenommen, wobei die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (C_max) von Tegsedi typischerweise zwischen 2 bis 4 Stunden liegt.

Distribution

Tegsedi wird stark an menschliches Plasmaprotein gebunden (> 94%); dabei ist die gebundene Fraktion unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Tegsedi im Steady-State beträgt 293 l bei Patienten mit hATTR. Das hohe Verteilungsvolumen deutet darauf hin, dass Tegsedi nach subkutaner Anwendung umfassend im Gewebe verteilt wird.

Metabolismus

Inotersen ist kein Substrat für den CYP450-Stoffwechsel und wird im Gewebe durch Endonukleasen zu kürzeren inaktiven Oligonukleotiden metabolisiert, die dann die Substrate für die weitere Verstoffwechselung durch Exonukleasen sind. Die vorherrschende zirkulierende Komponente ist unverändertes Inotersen.

Elimination

Die Elimination von Inotersen umfasst sowohl die Metabolisierung im Gewebe als auch die Ausscheidung im Urin. Sowohl Inotersen als auch seine kürzeren Oligonukleotid-Metaboliten werden im menschlichen Urin ausgeschieden. Weniger als 1% der Ausgangssubstanz finden sich innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung im Urin wieder. Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit für Inotersen etwa 1 Monat.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Wie die Populations-PK-Analyse gezeigt hat, haben Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Inotersen-Exposition. In einigen Fällen waren definitive Beurteilungen nur begrenzt möglich, da die Kovariaten durch die insgesamt niedrigen Zahlen begrenzt waren.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Inotersen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Inotersen wird nicht primär in der Leber verstoffwechselt, es ist kein Substrat für die CYP450-Oxidation und wird weitgehend durch Nukleasen in allen Geweben seiner Verteilung metabolisiert. Daher dürfte die Pharmakokinetik bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert sein.

Nierenfunktionsstörungen

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass eine leicht oder mässig eingeschränkte Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von Inotersen hat. Zu Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Zwischen anderen erwachsenen und älteren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Studien zur chronischen Toxizität bei Mäusen, Ratten und Affen wurde ein Rückgang der Thrombozytenzahl bei Konzentrationen beobachtet, die dem 1,4- bis 2,2-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Inotersen-Dosis entsprachen. Starke Thrombozytenrückgänge in Verbindung mit vermehrten Blutungen oder Blutergüssen wurden bei einzelnen Affen beobachtet. Mit dem Abbruch der Behandlung normalisierte sich die Thrombozytenzahl wieder, sank jedoch bei Wiederaufnahme der Inotersen-Gabe auf noch niedrigere Werte ab. Dies deutet auf einen immunologieabhängigen Mechanismus hin.

Eine umfangreiche und anhaltende Aufnahme von Inotersen wurde in verschiedenen Zelltypen in mehreren Organen aller getesteten Tierarten beobachtet, darunter Monozyten/Makrophagen, Epithelzellen des proximalen Tubulus der Nieren, Kupffer-Zellen der Leber und histiozytische Zellinfiltrate in Lymphknoten und Injektionsstellen. Bei Konzentrationen, die dem 13,4-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Inotersen-Dosis entsprachen, war die Akkumulation von Inotersen in den Nieren bei Ratten mit einer Proteinurie assoziiert. Darüber hinaus wurde bei Mäusen und Ratten ein reduziertes Thymusgewicht aufgrund einer Lymphozytendepletion beobachtet. Bei Affen wurde in mehreren Organen eine perivaskuläre Zellinfiltration durch lymphohistiozytische Zellen festgestellt. Diese proinflammatorischen Organveränderungen wurden bei allen getesteten Tierarten bei Konzentrationen beobachtet, die dem 1,4- bis 6,6-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprachen, und gingen mit erhöhten Werten verschiedener Plasmazytokine/Chemokine einher.

Karzinogenität

Tegsedi zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial und war in transgenen rasH2- Mäusen nicht krebserregend.

Die subkutane Verabreichung von Inotersen bei Sprague-Dawley Ratten über einen Zeitraum von bis zu 94 Wochen in Dosen von 0,5, 2 und 6 mg/kg/Woche resultierte in einer dosisabhängigen Inzidenz von subkutanen pleomorphen Fibrosarkomen und subkutanen Fibrosarkomen (monomorpher Typ) in oder um die Injektionsstelle bei 2 und 6 mg/kg/Woche. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen wird als gering erachtet.

Reproduktionstoxizität

Inotersen zeigte bei etwa dem 3-Fachen der maximal empfohlenen menschlichen Äquivalentdosis keine Auswirkungen auf die Fertilität, die embryo-fetale oder die postnatale Entwicklung bei Mäusen und Kaninchen. Die Abgabe von Inotersen in die Milch war bei Mäusen gering. Bei Mäusen und Kaninchen ist Inotersen jedoch nicht pharmakologisch aktiv. Folglich konnten bei diesen Untersuchungen nur Effekte erfasst werden, die mit der Blutchemie von Inotersen zusammenhängen. Auch mit einem mausspezifischen Inotersen-Analogon, das mit einer Hemmung der TTR-mRNA-Expression von ~60% (individuelle Reduktion im Bereich von bis zu 90%) assoziiert war, wurde bei Mäusen keine Wirkung auf die embryonale Entwicklung beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Tegsedi kann bis zu 6 Wochen ungekühlt bei einer Temperatur unter 30 °C gelagert werden.

Das Arzneimittel muss entsorgt werden, wenn es nicht innerhalb von 6 Wochen verwendet wird.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Tegsedi muss vor der Anwendung optisch überprüft werden. Die Lösung muss klar und farblos bis schwach gelb sein. Wenn die Lösung trüb ist oder sichtbare Partikel enthält, darf der Inhalt nicht injiziert werden.

Jede Fertigspritze darf nur einmal verwendet werden und muss anschliessend in einer Entsorgungsbox entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67451 (Swissmedic)

Packungen

1,5 ml Lösung in einer Fertigspritze aus klarem Typ-1-Glas.

Schale mit Abreissfolie.

Packungsgrössen:

1 Fertigspritze [B] (zurzeit nicht im Handel).

4 Fertigspritzen [B].

Zulassungsinhaberin

Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel

Stand der Information

Juni 2023