â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Xofluza®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Baloxavirum marboxilum.
Sostanze ausiliarie
Compresse
Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum (ottenuto da cotone modificato con tecnologia genetica), povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.
Rivestimento: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).
Una compressa rivestita con film di Xofluza 20 mg contiene 77,9 mg di lattosio monoidrato e 0,6 mg di sodio. Una compressa rivestita con film di Xofluza 40 mg contiene 155,8 mg di lattosio monoidrato e 1,1 mg di sodio.
Una compressa rivestita con film di Xofluza 80 mg contiene 311,6 mg di lattosio monoidrato e 2,3 mg di sodio.
Granulato per sospensione orale
Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum e aroma di fragola.
Un flacone di Xofluza contiene 700 mg di maltitolo e 23,59 mg di sodio.
1 ml di sospensione ricostituita contiene 1,18 mg di sodio e 35 mg di maltitolo.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Xofluza 20 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film da 20 mg di baloxavir marboxil, oblunghe, di colore da bianco a giallo chiaro, con «
772» impresso su un lato e «20» sull'altro.
Xofluza 40 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film da 40 mg di baloxavir marboxil, oblunghe, di colore da bianco a giallo chiaro, con «BXM40» impresso su un lato.
Xofluza 80 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film da 80 mg di baloxavir marboxil, oblunghe, di colore da bianco a giallo chiaro, con «BXM80» impresso su un lato.
Xofluza 2 mg/ml granulato per sospensione orale
Xofluza 2 mg/ml granulato per sospensione orale è di colore da bianco a giallo chiaro ed è contenuto in un flacone di vetro. Un flacone con 2 g di granulato per sospensione orale contiene 40 mg di baloxavir marboxil. Dopo la ricostituzione con 20 ml di acqua potabile, la sospensione di baloxavir marboxil ha una concentrazione finale di 2 mg/ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento dell'influenza
Xofluza è indicato per il trattamento di pazienti con influenza non complicata, sintomatici da non più di 48 ore:
·nei bambini a partire da 1 anno di età e negli adulti senza altri disturbi
o
·negli adolescenti a partire dai 12 anni e negli adulti che presentano un alto rischio di sviluppare complicanze correlate all'influenza.
Profilassi post-esposizione dell'influenza
Xofluza è indicato per la profilassi post-esposizione dell'influenza nelle persone a partire dai 1 anno di età. Xofluza non è indicato per la profilassi pre-esposizione dell'influenza, dal momento che la sicurezza e l'efficacia in questa indicazione non sono state ancora sufficientemente dimostrate.
I medici prescrittori devono tenere conto delle informazioni disponibili sulla sensibilità ai medicamenti dei virus influenzali e sui relativi effetti terapeutici (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica e Monitoraggio della resistenza durante lo sviluppo clinico»).
Posologia/Impiego
Generalità
Xofluza viene somministrato come:
·Xofluza compresse o
·Xofluza granulato per sospensione orale (2 mg/ml). Questa forma di somministrazione è destinata a pazienti o persone di età compresa tra 1 anno e < 12 anni e a persone che hanno difficoltà a deglutire le compresse o non sono in grado di farlo, o nelle quali è necessaria la somministrazione enterale. Invece gli adulti, gli adolescenti e i bambini di peso ≥20 kg che sono in grado di deglutire le compresse possono essere trattati con Xofluza compresse alla dose di 40 mg o 80 mg (a seconda del peso corporeo).
Xofluza può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).
L'assunzione di Xofluza insieme a bevande arricchite con calcio, lassativi, antiacidi o integratori alimentari orali contenenti cationi polivalenti (p. es. calcio, ferro, magnesio, selenio o zinco) deve essere evitata. Se possibile, evitare l'assunzione di Xofluza con latticini.
Trattamento dell'influenza
Si deve assumere una dose singola di Xofluza entro 48 dall'insorgenza di sintomi.
Profilassi post-esposizione dell'influenza
Si deve assumere una dose singola di Xofluza il più presto possibile entro 48 ore dal contatto ravvicinato con una persona con influenza confermata o sospetta.
Posologia abituale
Trattamento o profilassi post-esposizione in adulti, adolescenti e bambini (di età ≥1 anno)
La dose singola orale raccomandata di Xofluza si basa sul peso corporeo (cfr. tabelle 1 e 2).
Tabella 1: Xofluza compresse: dose di in base al peso corporeo
Peso corporeo del paziente (kg) | Dose singola orale raccomandata (compresse) |
< 20 kg | Cfr. tabella 2 (dosaggio di Xofluza granulato per sospensione orale) |
da 40 kg a < 80 kg | Dose singola di 40 mg sotto forma di: 1 compressa da 40 mg OPPURE 2 compresse da 20 mg |
≥80 kg | Dose singola di 80 mg sotto forma di: 1 compressa da 80 mg OPPURE 2 compresse da 40 mg |
Tabella 2: Xofluza granulato per sospensione orale: dosaggio in base al peso corporeo
Peso corporeo del paziente (kg) | Dose singola orale raccomandata della sospensione orale | Volume di sospensione orale* |
< 20 kg | 2 mg per kg di peso corporeo | 1 ml per kg di peso corporeo |
≥20 kg - < 80 kg | 40 mg | 20 ml |
≥80 kg | 80 mg | 40 ml ** |
* Dopo la ricostituzione, il volume della sospensione nel flacone è di 22 ml. Il volume esatto da somministrare deve essere misurato utilizzando le siringhe per somministrazione orale fornite nella confezione, ad es. 20 ml di sospensione per la dose singola raccomandata di 40 mg.
** Per questa dose sono necessari 2 flaconi di Xofluza granulato per sospensione orale.
Aggiustamento della dose
Non sono consigliate riduzioni della dose di Xofluza.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi (stadio Child-Pugh A) o moderate (stadio Child-Pugh B) non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica»). Xofluza non è stato studiato in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La sicurezza e l'efficacia di Xofluza nei pazienti con disfunzioni renali non sono state studiate. Nei pazienti con disfunzioni renali non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità renale»).
Pazienti anziani
La sicurezza e l'efficacia di Xofluza per il trattamento dell'influenza sono state studiate in pazienti geriatrici di età pari o superiore ≥ a 65 anni e con un peso di almeno 40 kg (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali, Studi clinici e Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Non si raccomandano aggiustamenti della dose.
Bambini (< 12 anni)
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici (da 1 anno a < 12 anni di età) senza altri disturbi sono state determinate sulla base dei risultati di due studi clinici (CP40563 e 1719T0834). I risultati di sicurezza ed efficacia sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Bambini e adolescenti»).
La sicurezza e l'efficacia di Xofluza nei pazienti di età < 1 anno non sono state dimostrate. Xofluza non deve essere utilizzato in questi pazienti.
Per i pazienti di età ≥1 anno, cfr. «Posologia/impiego, Trattamento o profilassi post-esposizione nei bambini (da 1 anno a < 12 anni di età)».
Modo di somministrazione
Compresse
Da ingerire.
Granulato per sospensione orale
Orale o enterale. Per informazioni sulla preparazione e sull'uso della sospensione orale, cfr. «Altre indicazioni». La dose raccomandata può essere somministrata utilizzando una sonda gastrica. Il tubo deve essere risciacquato con acqua prima e dopo l'introduzione di Xofluza. Per la somministrazione del medicamento si devono seguire le istruzioni del fabbricante della sonda gastrica.
Controindicazioni
Xofluza è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a baloxavir marboxil o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Sono state osservate gravi reazioni allergiche, comprendenti anafilassi, angioedema, orticaria ed eritema multiforme. (cfr. «Effetti indesiderati, Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato»).
Avvertenze e misure precauzionali
Nell'ambito della sorveglianza di Xofluza dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di anafilassi, orticaria, angioedema ed eritema multiforme. Se si osserva o si sospetta una reazione di tipo allergico, deve essere somministrato un trattamento appropriato (cfr. «Effetti indesiderati»).
Compresse
Le compresse contengono come sostanza ausiliaria lattosio monoidrato. I pazienti con il raro disturbo ereditario intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo medicamento.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è quindi quasi «privo di sodio».
Granulato per sospensione orale
Il granulato contiene maltitolo come sostanza ausiliaria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicamento.
Questo medicamento contiene 23,59 mg di sodio (il principale componente del sale da cucina) per flacone. Ciò corrisponde all'1,18 % dell'assunzione massima giornaliera di sodio con la dieta di 2 g raccomandata per un adulto.
Interazioni
Non sono previste interazioni clinicamente significative tra baloxavir marboxil o il suo metabolita attivo baloxavir e substrati, inibitori o induttori del citocromo P450 (enzimi CYP), substrati o inibitori dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) o molecole di trasporto nell'intestino, nei reni o nel fegato.
Interazioni farmacocinetiche
I prodotti che contengono cationi polivalenti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di baloxavir. Xofluza non deve essere assunto insieme a lassativi o antiacidi contenenti cationi polivalenti o ad integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio e magnesio.
Effetti di baloxavir marboxil o del suo metabolita attivo baloxavir su altri medicamenti
Baloxavir marboxil e il suo metabolita attivo baloxavir non hanno mostrato alcun effetto inibitorio sui seguenti isozimi delle famiglie CYP o UGT in studi in vitro con concentrazioni clinicamente rilevanti: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15. Baloxavir marboxil e baloxavir non hanno determinato un'induzione significativa di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 in studi in vitro con concentrazioni clinicamente rilevanti. Studi in vitro di trasporto con concentrazioni clinicamente rilevanti hanno mostrato un'inibizione del trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp) da parte di baloxavir marboxil e baloxavir. Baloxavir, ma non baloxavir marboxil, ha inibito BCRP.
Sulla base degli studi di trasporto in vitro si ritiene che baloxavir, nonostante presenti un debole potenziale inibitorio in vitro, non sia un inibitore di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K in vivo. Non si prevede pertanto un'interazione farmacocinetica rilevante tra baloxavir e i principi attivi che sono substrati di questi trasportatori.
Una dose singola di 40 mg di baloxavir marboxil non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di midazolam, un substrato di CYP3A4. Questo indica che probabilmente né baloxavir marboxil né baloxavir hanno effetti sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati di CYP3A.
Una dose singola di 80 mg di baloxavir marboxil non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di digossina, un substrato della P-gp. Questo indica che probabilmente né baloxavir marboxil né baloxavir hanno effetti sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati della P-gp.
Una dose singola di 80 mg di baloxavir marboxil ha ridotto i valori di Cmax e AUC0-inf di rosuvastatina, un substrato di BCRP, rispettivamente del 18 % e del 17 %. Queste riduzioni non sono considerate clinicamente significative e indicano che probabilmente né baloxavir marboxil né baloxavir hanno un effetto sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati di BCRP.
Effetti di altri medicamenti su baloxavir marboxil o sul suo metabolita attivo baloxavir
Itraconazolo, un inibitore della P-gp, ha incrementato i valori di Cmax e AUC0-inf di baloxavir rispettivamente di 1,33 e 1,23 volte. Questi incrementi non sono considerati clinicamente significativi.
Probenecid, un inibitore degli enzimi UGT, ha ridotto i valori di Cmax e AUC0-inf di baloxavir rispettivamente del 21 % e del 25 %. Queste riduzioni non sono considerate clinicamente significative.
Risposta immunitaria
Non sono stati condotti studi sull'interazione tra i vaccini antinfluenzali e baloxavir marboxil. In uno studio clinico sull'influenza contratta naturalmente o indotta sperimentalmente, il trattamento con Xofluza non ha determinato una compromissione della normale risposta umorale (anticorpale) all'infezione.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili studi sufficienti e ben controllati sull'utilizzo di Xofluza in gravidanza. I possibili rischi per le donne in gravidanza derivanti dall'uso di Xofluza non sono noti. Studi sugli animali non hanno mostrato alcuna tossicità per la riproduzione indotta dal principio attivo (cfr. «Dati preclinici»). Xofluza non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che il potenziale beneficio giustifichi i possibili rischi per il feto.
Travaglio e parto
La sicurezza dell'impiego di Xofluza durante il travaglio e il parto non è stata studiata.
Allattamento
Non è noto se baloxavir marboxil e il suo metabolita attivo baloxavir passino nel latte materno umano. In studi sugli animali è stato dimostrato che baloxavir marboxil passa nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»).
Occorre quindi decidere – tenendo conto dei potenziali benefici di Xofluza per la madre e dei possibili rischi per il lattante – se interrompere l'allattamento e iniziare il trattamento con Xofluza.
Fertilità
Negli studi sugli animali con baloxavir marboxil non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di Xofluza si basa sui dati di 19 studi clinici, in cui un totale di 2598 partecipanti ha ricevuto Xofluza. Di questi, 2272 erano adulti o adolescenti e 326 erano soggetti pediatrici (di età < 12 anni).
Trattamento dell'influenza
Sulla base dei dati aggregati di 3 studi clinici controllati con placebo (studi 1518T0821, 1601T0831 e 1602T0832) con adulti e adolescenti, in cui sono stati trattati con Xofluza complessivamente 1'640 pazienti, non sono stati riscontrati effetti indesiderati. Tale osservazione riguarda sia gli adulti e adolescenti senza altri disturbi, sia i pazienti con un rischio elevato di sviluppare complicanze correlate all'influenza, come i pazienti anziani e i pazienti affetti da patologie cardiache o respiratorie croniche. 1'334 pazienti (81,3 %) erano adulti ≥18 anni fino a ≤64 anni, 209 pazienti (12,7 %) erano adulti ≥65 anni e 97 pazienti (5,9 %) erano adolescenti (≥12 anni e < 18 anni di età). Di questi 1'640 pazienti, 1'440 hanno ricevuto una dose di Xofluza di 40 mg o 80 mg, 100 hanno ricevuto una dose di 10 mg e 100 una dose di 20 mg. Il profilo di sicurezza nei pazienti ad alto rischio è stato paragonabile a quello degli adulti e adolescenti senza altri disturbi.
In base a uno studio in doppio cieco con controllo attivo (CP40563) in cui un totale di 115 pazienti ha ricevuto la dose raccomandata di Xofluza, non sono stati registrati effetti indesiderati al medicamento nei bambini di età compresa tra 1 anno e < 12 anni senza altri disturbi.
Profilassi post-esposizione dell'influenza
Sulla base di uno studio clinico controllato con placebo (Studio 1719T0834), in cui 374 partecipanti, tra cui 303 adulti e adolescenti di età ≥12 anni, hanno ricevuto Xofluza, non sono stati registrati effetti indesiderati al medicamento (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Profilassi post-esposizione dell'influenza, BLOCKSTONE (Studio 1719T0843)»).
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati dopo l'introduzione sul mercato di baloxavir marboxil, sulla base di segnalazioni spontanee e di casi osservati in programmi di studi non interventistici. Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica MedDRA e la stima della categoria di frequenza di ciascun effetto indesiderato si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: anafilassi 1.
Frequenza non nota: reazioni anafilattiche, compreso shock anafilattico 1.
Frequenza non nota: ipersensibilità 1.
Frequenza non nota: eritema multiforme.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria 2.
Frequenza non nota: angioedema 1.
1 Effetti collaterali non osservati negli studi clinici. Poiché questi eventi sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimarne in maniera affidabile la frequenza.
2 Calcolata sulla base della frequenza degli eventi negli studi clinici completati.
Descrizione di alcuni effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
Dopo l'introduzione sul mercato sono state riferite reazioni di ipersensibilità, comprendenti da un lato reazioni anafilattiche/anafilassi, dall'altro reazioni di ipersensibilità meno gravi, come orticaria e angioedema.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Le segnalazioni relative a sovradosaggi di Xofluza derivano da studi clinici ed esperienze post-marketing. Nella maggior parte dei casi in cui è stato segnalato un sovradosaggio, non sono stati registrati eventi indesiderati. Sebbene siano stati segnalati casi di sovradosaggio associati a eventi indesiderati, i dati non sono sufficienti a stabilire i sintomi attesi in caso di sovradosaggio.
Trattamento
Non esiste un antidoto noto per Xofluza. In caso di sovradosaggio si deve avviare il consueto trattamento medico di supporto, basato sui segni e i sintomi del paziente.
A causa dell'elevato legame alle proteine sieriche, una riduzione significativa di baloxavir attraverso la dialisi è improbabile.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J05AX25
Meccanismo d'azione
Baloxavir marboxil è un profarmaco che viene convertito mediante idrolisi nel suo metabolita attivo baloxavir, che possiede un'attività antinfluenzale. Baloxavir agisce sull'attività dell'endonucleasi cap-dipendente (CEN), un enzima specifico dei virus influenzali nella subunità acida della polimerasi del complesso della RNA polimerasi virale, inibendo la trascrizione dei genomi dei virus dell'influenza e quindi impedendo la replicazione dei virus. La concentrazione inibitoria (IC50) media di baloxavir in un test di inibizione enzimatica è stata di 1,4 - 3,1 nmol/l per i virus dell'influenza A e di 4,5-8,9 nmol/l per i virus dell'influenza B.
Farmacodinamica
Gli studi preclinici dimostrano una forte attività antivirale di baloxavir in vitro e in vivo contro i virus dell'influenza A e B. L'attività antivirale di baloxavir nei confronti di ceppi di laboratorio e isolati clinici di virus dell'influenza A e B è stata determinata in un test su colture di cellule MDCK. La concentrazione efficace (EC50) mediana di baloxavir è stata di 0,73 nmol/l (n = 31; intervallo: 0,20 - 1,85 nmol/l) per i ceppi di virus del sottotipo A/H1N1, di 0,83 nmol/l (n = 33; intervallo: 0,35 - 2,63 nmol/l) per i ceppi di virus del sottotipo A/H3N2 e di 5,97 nmol/l (n = 30; intervallo: 2,67 - 14,23 nmol/l) per i ceppi di virus di tipo B. In un test di riduzione del titolo virale su cellule MDCK, i valori di EC90 (concentrazione efficace al 90 %) di baloxavir erano compresi tra 0,46 e 0,98 nmol/l per i virus dei sottotipi A/H1N1 e A/H3N2, tra 0,80 e 3,16 nmol/l per i virus dei sottotipi A/H5N1 e A/H7N9 e tra 2,21 e 6,48 nmol/l per i virus di tipo B.
I virus con la mutazione PA/I38T/M/F/N/S, selezionati in vitro o in studi clinici, hanno mostrato una ridotta sensibilità a baloxavir. Baloxavir è efficace contro i ceppi resistenti agli inibitori della neuraminidasi, inclusi: H274Y per A/H1N1, E119V e R292K per A/H3N2 e R152K e D198E per i virus di tipo B, H274Y per A/H5N1, R292K per A/H7N9.
La relazione tra l'attività antivirale in colture cellulari e l'inibizione della replicazione dei virus influenzali nell'uomo non è stata studiata.
A una concentrazione equivalente al doppio dell'esposizione prevista alla dose raccomandata, Xofluza non ha portato a un prolungamento dell'intervallo QTc.
Efficacia clinica
Trattamento dell'influenza
Pazienti senza altri disturbi in età adulta o adolescenti
CAPSTONE-1 (studio 1601T0831)
Lo studio 1601T0831 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo e medicamento attivo, condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose singola orale di Xofluza rispetto al placebo o ad oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti (età ≥12 anni e ≤64 anni, peso ≥40 kg) affetti da influenza e senza altri disturbi.
Per questo studio sono stati trattati complessivamente, durante la stagione influenzale 2016-2017 nell'emisfero nord, 1'436 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 40 mg o 80 mg di Xofluza (a seconda del peso, < 80 kg o ≥80 kg), 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 5 giorni (se > 20 anni di età) o placebo. Il ceppo di virus dell'influenza predominante in questo studio era il sottotipo A/H3 (84,8 % - 88,1 %), seguito dal tipo B (8,3 % - 9,0 %) e dal sottotipo A/H1N1pdm (0,5 % - 3,0 %). Il 78 % dei pazienti nello studio era asiatico, il 17 % bianco e il 4 % nero o afroamericano. L'influenza è stata confermata mediante reazione a catena della polimerasi inversa (RT-PCR) in 1'062 dei 1'436 pazienti arruolati nello studio; questi pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia (Xofluza: n = 455, placebo: n = 230 o oseltamivir: n = 377).
L'endpoint di efficacia primario era il tempo di attenuazione dei sintomi (tosse, mal di gola, mal di testa, naso chiuso, febbre o brividi, dolori muscolari o articolari e stanchezza). Con Xofluza è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nell'endpoint primario (cfr. tabella 3).
Tabella 3: Tempo di attenuazione dei sintomi in pazienti affetti da influenza senza altri disturbi (Xofluza vs placebo)
Tempo di attenuazione dei sintomi (mediana [ore]) |
Xofluza 40/80 mg (IC 95 %) n = 455 | Placebo (IC 95 %) n = 230 | Differenza tra Xofluza e placebo (IC 95 % per la differenza) | Valore P |
53,7 (49,5; 58,5) | 80,2 (72,6; 87,1) | -26,5 (−35,8; −17,8). | < 0,0001 |
IC: Intervallo di confidenza |
Il confronto tra il gruppo Xofluza e il gruppo oseltamivir non ha mostrato differenze statisticamente significative in termini di tempo di attenuazione dei sintomi (53,5 ore contro 53,8 ore). I pazienti con infezione da virus dell'influenza di tipo B che hanno ricevuto Xofluza alla dose raccomandata erano solo 38. Nel sottogruppo con influenza B, il tempo medio di attenuazione dei sintomi è stato di 93 ore (IC 95 % 53, 135) nei pazienti trattati con 40 mg o 80 mg di Xofluza e di 77 ore (IC 95 % 47, 189) nei pazienti trattati con placebo.
Studio 1518T0821
L'obiettivo di questo studio di fase 2 era valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose singola orale di Xofluza rispetto al placebo, in adulti (di età ≥20 anni e ≤64 anni) affetti da influenza e senza altri disturbi. In totale, 400 pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di dosaggio di Xofluza (10, 20 o 40 mg) o in un gruppo placebo durante la stagione influenzale 2015-2016 in Giappone. Il ceppo di virus dell'influenza predominante era il sottotipo A/H1N1pdm (61 % - 71 %), seguito dal tipo B (21 % - 24 %) e dal sottotipo A/H3N2 (5 % - 13 %).
Il tempo mediano di attenuazione dei sintomi è stato significativamente più breve rispetto al gruppo placebo in tutti i gruppi di dosaggio (p < 0,05). Dopo la somministrazione di 40 mg di Xofluza, il tempo mediano di attenuazione dei sintomi è stato di 49,5 ore (IC 95 %: 44,5; 64,4), contro 77,7 ore (IC 95 %: 67,6; 88,7) nel gruppo placebo.
I pazienti con infezione da virus dell'influenza di tipo B che hanno ricevuto Xofluza alla dose raccomandata erano solo 24. Nel sottogruppo con influenza B, il tempo medio di attenuazione dei sintomi è stato di 63 ore (IC 95 % 43, 70) nei pazienti trattati con 40 mg di Xofluza e di 83 ore (IC 95 % 58, 93) nei pazienti trattati con placebo.
Pazienti pediatrici senza altri disturbi (di età compresa tra 1 e < 12 anni)
miniSTONE-2 (Studio CP40563)
Lo studio CP40563 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di una singola dose orale di Xofluza in confronto a oseltamivir in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e < 12 anni) con sintomi simil-influenzali senza altri disturbi.
Un totale di 173 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 a ricevere una dose unica di baloxavir marboxil in base al peso corporeo (2 mg/kg per i pazienti di peso < 20 kg o 40 mg per i pazienti di peso ≥20 kg) oppure oseltamivir (dose in base al peso corporeo) per 5 giorni. Il ceppo di virus dell'influenza predominante in questo studio è stato il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario è stato il confronto tra la sicurezza di una singola dose di baloxavir marboxil e la sicurezza di oseltamivir somministrato per 5 giorni due volte al giorno (cfr. «Effetti indesiderati, Trattamento dell'influenza»). Un obiettivo secondario è stato il confronto tra l'efficacia di baloxavir marboxil e quella di oseltamivir mediante gli endpoint di efficacia, compreso il tempo all'attenuazione dei sintomi di influenza (tosse e fastidio al naso, tempo al ripristino del normale stato di salute e attività, nonché durata della febbre).
Tabella 4: Tempo all'attenuazione dei segni e sintomi di influenza
Tempo all'attenuazione dei sintomi (mediano [ore]) |
Xofluza (IC 95 %) N = 80 | Oseltamivir (IC 95 %) N = 43 |
138,1 (116,6; 163,2) | 150,0 (115,0; 165,7) |
Durata della febbre
La durata mediana della febbre nel gruppo Xofluza e nel gruppo oseltamivir è stata paragonabile (rispettivamente 41,2 ore [IC 95 %: 24,5; 45,7] e 46,8 ore [IC 95 %: 30,0; 53,5]).
Pazienti ad alto rischio
CAPSTONE-2 (studio 1602T0832)
Lo studio 1602T0832 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con
placebo e medicamento attivo, condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose singola orale di Xofluza rispetto al placebo o ad oseltamivir in adulti e adolescenti (≥12 anni) affetti da influenza e con un alto rischio di sviluppare complicanze correlate all'influenza (p. es. asma o pneumopatia cronica, disturbi endocrini, cardiopatie, età ≥65 anni, disturbi del metabolismo, obesità patologica). Nello studio non sono stati inclusi i pazienti con una diagnosi di cancro (escluse le forme di cancro della cute diverse dal melanoma) nei 5 anni precedenti e i pazienti con un'infezione da HIV non trattata o con un'infezione da HIV trattata con livelli di cellule CD4 inferiori a 350 cellule/mm3 nei 6 mesi precedenti.
Sono stati randomizzati complessivamente 2'184 pazienti, che hanno ricevuto una dose singola orale di Xofluza da 40 mg o da 80 mg in funzione del peso corporeo (da 40 kg a < 80 kg e ≥80 kg rispettivamente), 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 5 giorni oppure un placebo.
I ceppi di virus dell'influenza predominanti in questo studio erano il sottotipo A/H3 (46,9 % - 48,8 %) e l'influenza di tipo B (38,3 % - 43,5 %). Il 43 % dei pazienti era asiatico, il 46 % bianco e 10% nero o afroamericano (1 % altri). La maggior parte dei pazienti presentava asma preesistente o una pneumopatia cronica, diabete, cardiopatie, obesità grave o un'età pari o superiore ai 65 anni. L'influenza è stata confermata mediante RT-PCR in 1'158 dei 2'184 pazienti arruolati nello studio; questi pazienti stati inclusi nell'analisi di efficacia (Xofluza: n = 385, placebo: n = 385 o oseltamivir: n = 388). L'endpoint di efficacia primario era il tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, mal di gola, mal di testa, naso chiuso, febbre o brividi, dolori muscolari o articolari e stanchezza). L'endpoint comprendeva l'attenuazione dei nuovi sintomi e il miglioramento dei sintomi preesistenti peggiorati a causa dell'influenza. Con Xofluza è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nell'endpoint primario (cfr. tabella 5).
Tabella 5: Tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (Xofluza vs placebo)
Tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (mediana [ore]) |
Xofluza 40/80 mg (IC 95 %) n = 385 | Placebo (IC 95 %) n = 385 | Differenza tra Xofluza e placebo (IC 95 % per la differenza) | Valore P |
73,2 (67,5; 85,1) | 102,3 (92,7; 113,1) | -29,1 (-42,8; -14,6) | < 0,0001 |
Il confronto tra il gruppo Xofluza e il gruppo oseltamivir non ha mostrato differenze statisticamente significative in termini di tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (73,2 ore contro 81,0 ore).
Sottotipi virali
Nei pazienti con infezione da virus di sottotipo A/H3 (ceppo predominante), il tempo mediano di miglioramento dei sintomi nel gruppo Xofluza è stato più breve rispetto al gruppo placebo, ma non rispetto al gruppo oseltamivir (cfr. tabella 6). Nei pazienti con infezione da virus di tipo B, il tempo mediano di miglioramento dei sintomi nel gruppo Xofluza è stato più breve sia rispetto al gruppo placebo che rispetto al gruppo oseltamivir.
Tabella 6: Tempo di miglioramento dei sintomi per sottotipo di virus influenzale
Tempo di miglioramento dei sintomi (ore) Mediana [IC 95 %] |
Virus | Xofluza | Placebo | Oseltamivir |
A/H3 | 75,4 [62,4; 91,6] n = 180 | 100,4 [88,4; 113,4] n = 185 | 68,2 [53,9; 81,0] n = 190 |
B | 74,6 [67,4; 90,2) n = 166 | 100,6 [82,8; 115,8] n = 167 | 101,6 [90,5; 114,9] n = 148 |
Incidenza di complicanze correlate all'influenza
Non sono state osservate differenze significative tra i trattamenti per quanto riguarda le complicazioni morte, ospedalizzazione, otite media e polmonite.
Profilassi post-esposizione dell'influenza
BLOCKSTONE (Studio 1719T0834)
Lo studio 1719T0834 è stato uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, condotto su 749 partecipanti in Giappone, volto a valutare l'efficacia di una singola dose orale di Xofluza in confronto a un placebo nella prevenzione dell'influenza in persone che appartenevano allo stesso focolare domestico di un paziente colpito da influenza.
607 soggetti a partire dai 12 anni di età e 142 soggetti sotto i 12 anni di età hanno ricevuto baloxavir marboxil (con dosaggio stabilito in base al peso come negli studi sul trattamento) o un placebo. La maggior parte (72,5 %) è stata inclusa entro 24 ore dal manifestarsi dei sintomi nei pazienti zero. I ceppi di virus dell'influenza predominanti nei pazienti zero erano del sottotipo A/H3 (49,1 %) e del sottotipo A/H1N1pdm (47,5 %), seguiti da influenza B (0,7 %). L'endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di partecipanti allo studio che vivevano sotto ciascun focolare che tra il giorno 1 e il giorno 10 sono state infettate dal virus dell'influenza e hanno sviluppato febbre e almeno un sintomo di tipo respiratorio.
Tabella 7: Percentuale di partecipanti allo studio con virus dell'influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (Xofluza vs. placebo)
Percentuale di partecipanti allo studio con virus dell'influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) |
Xofluza (IC 95 %) N = 374 | Placebo (IC 95 %) N = 375 | Rapporto di rischio aggiustato (IC 95 %) | Valore p |
1,9 (0,8; 3,8) | 13,6 (10,3; 17,5) | 0,14 (0,06; 0,30) | < 0,0001 |
Percentuale di partecipanti allo studio di ≥12 anni con virus dell'influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) |
N = 303 1,3 (0,4; 3,3) | N = 304 13,2 (9,6; 17,5) | | |
Percentuale di partecipanti allo studio di < 12 anni con virus dell'influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%)* |
N = 71 4,2 (0,9; 11,9) | N = 71 15,5 (8,0; 26,0) | | |
* Sulla base dell'analisi dei sottogruppi
Monitoraggio della resistenza durante lo sviluppo clinico
Colture cellulari: isolati di virus dell'influenza A con ridotta sensibilità a baloxavir sono stati ottenuti mediante passaggi seriali del virus in colture cellulari in presenza di concentrazioni crescenti di baloxavir. La ridotta sensibilità a baloxavir dei virus dell'influenza A è stata associata alle sostituzioni di aminoacidi I38T (H1N1 e H3N2) ed E199G (H3N2) nella proteina PA (proteina acida della polimerasi) del complesso della RNA polimerasi virale. Nelle colture cellulari non sono stati identificati isolati di virus dell'influenza B con ridotta sensibilità a baloxavir.
Nell'ambito di studi clinici, si sono trovati isolati di virus dell'influenza A recanti sostituzioni di aminoacidi associate al trattamento alla posizione I38T/F/M/N/S della proteina PA correlate a una sensibilità di più di 10 volte ridotta nei confronti di baloxavir, e isolati di virus dell'influenza B con sostituzioni di aminoacidi associate al trattamento alla posizione I38T della proteina PA correlate a una sensibilità a baloxavir ridotta di più di 5 volte. Le ripercussioni cliniche di questa riduzione della sensibilità non sono chiare.
Negli studi clinici non sono stati riscontrati isolati di pazienti pretrattamento con sostituzioni di aminoacidi associate a una ridotta sensibilità a baloxavir. Prima di decidere in merito all'uso di Xofluza, i medici prescrittori devono tenere conto delle informazioni ottenute dal monitoraggio (fornite ad es. dall'OMS o dai CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) sulla sensibilità ai medicamenti dei virus influenzali e sugli effetti terapeutici.
Nello studio di fase 3 con pazienti senza altri disturbi (1601T0831), la sostituzione PA/I38T/M è stata riscontrata in 36 dei 370 (9,7 %) pazienti colpiti da influenza del gruppo di trattamento con Xofluza. Nello studio di fase 3 con pazienti ad alto rischio (1602T0832), la sostituzione PA/I38T/M/N è stata riscontrata in 15 dei 290 (5,2 %) pazienti colpiti da influenza del gruppo di trattamento con Xofluza. Nello studio di fase 3 su pazienti pediatrici (CP40563) la sostituzione di aminoacidi PA/I38T/M/S è stata riscontrata in 11 dei 57 pazienti colpiti da influenza (19,3 %) del gruppo di trattamento con Xofluza. Nello studio sulla profilassi post-esposizione (1719T0834) la sostituzione di aminoacidi PA/I38T/M è stata riscontrata in 10 dei 374 partecipanti (2,7 %) del gruppo con Xofluza.
Resistenza crociata
Non sono state identificate sostituzioni specifiche di aminoacidi in grado di determinare una resistenza crociata tra baloxavir e gli inibitori della neuraminidasi (p. es. peramivir, oseltamivir, zanamivir). È possibile tuttavia che un virus presenti sostituzioni di aminoacidi nella proteina PA e nella neuraminidasi che sono associate a una ridotta sensibilità a baloxavir e agli inibitori della neuraminidasi e che determinano una ridotta sensibilità a entrambe le classi di inibitori. La rilevanza clinica delle valutazioni fenotipiche della resistenza crociata non è stata studiata.
Farmacocinetica
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, baloxavir marboxil viene convertito nel suo metabolita attivo baloxavir prevalentemente da arilacetamide deacetilasi presenti nel lume gastrointestinale, nell'epitelio intestinale e nel fegato. La concentrazione plasmatica di baloxavir marboxil era molto bassa o al di sotto del limite di rilevazione (< 0,100 ng/ml).
Nella tabella 8 sono riportati i parametri farmacocinetici di baloxavir in adulti sani giapponesi dopo la somministrazione di una dose singola orale di 40 mg di baloxavir marboxil a digiuno o dopo un pasto. I parametri farmacocinetici di baloxavir in adulti sani caucasici dopo la somministrazione di una dose singola orale di 80 mg di baloxavir marboxil a digiuno sono riportati nella tabella 9.
Tabella 8: Parametri farmacocinetici di baloxavir in adulti sani giapponesi dopo la somministrazione di una dose singola orale di 40 mg di baloxavir marboxil a digiuno o dopo un pasto
Parametro | Media geometrica (CV %) |
A digiuno | Dopo un pasto |
n | 14 | 14 |
Cmax (ng/ml) | 130 (24,1) | 67,6 (40,0) |
Tmaxa (h) | 4,00 (3,00; 5,00) | 4,00 (0,50; 5,00) |
AUC0-last (ng·h/ml) | 6'932 (19,2) | 4'406 (38,8) |
AUC0-inf (ng·h/ml) | 7'086 (19,6) | 4'540 (39,1) |
t1/2,z (h) | 93,9 (21,6) | 97,5 (22,8) |
CL/F (l/h) | 4,78 (19,6) | 7,45 (39,1) |
Vz/F (l) | 647 (19,1) | 1'050 (35,6) |
a Mediana (min, max) |
Tabella 9: Parametri farmacocinetici di baloxavir in adulti sani caucasici dopo la somministrazione di una dose singola orale di 80 mg di baloxavir marboxil a digiuno (studio 1612T081C)
Parametro | Media geometrica (CV %) |
n | 12 |
Cmax (ng/ml) | 145 (25,4) |
AUC0-last (ng·h/ml) | 6'305 (21,2) |
AUC0-inf (ng·h/ml) | 6'551 (22,5) |
t1/2,z (h) | 79,1 (22,4) |
CL/F (l/h) | 10,3 (22,5) |
Dopo la somministrazione di una dose singola di 80 mg di baloxavir marboxil a digiuno, la concentrazione plasmatica massima (Tmax) di baloxavir è stata raggiunta in circa 4 ore. La biodisponibilità assoluta di baloxavir marboxil non è stata studiata.
Uno studio sugli effetti dell'assunzione di cibo sull'assorbimento di baloxavir marboxil in soggetti sani ha mostrato che dopo un pasto (circa 400-500 kcal, inclusi 150 kcal di grassi) i valori di Cmax e AUC di baloxavir erano più bassi rispettivamente del 48 % e del 36 % rispetto allo stato di digiuno. L'assunzione di cibo non ha avuto alcuna influenza sulla Tmax. Negli studi clinici con pazienti affetti da influenza che hanno ricevuto Xofluza con o senza cibo, non sono state osservate differenze di efficacia clinicamente rilevanti.
Distribuzione
In uno studio in vitro, il legame di baloxavir alle proteine sieriche umane, principalmente all'albumina, è risultato pari al 92,9 - 93,9 %. Il volume di distribuzione apparente di baloxavir dopo somministrazione di una dose singola orale di 80 mg di baloxavir marboxil è di circa 1'180 litri nei pazienti caucasici e di 647 litri nei soggetti giapponesi.
Metabolismo
Secondo studi in vitro, baloxavir marboxil viene convertito in baloxavir prevalentemente da arilacetamide deacetilasi presenti nel lume gastrointestinale, nell'epitelio intestinale e nel fegato. Baloxavir è metabolizzato principalmente da UGT1A3, e in misura minore da CYP3A4.
In uno studio di bilancio di massa nell'uomo, con somministrazione di una dose singola orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con 14C, l'82,2 % della radioattività totale nel plasma era riconducibile al metabolita attivo baloxavir. Nel plasma sono stati rilevati anche baloxavir-glucuronide (16,4 % della radioattività totale nel plasma) e il (12aR,5R,11S)-solfossido di baloxavir (1,5 % della radioattività totale nel plasma). Questo conferma che in vivo il metabolismo di baloxavir marboxil comporta un'idrolisi dell'estere a baloxavir e una successiva degradazione a solfossidi e glucuronide.
Escrezione
Negli esseri umani, baloxavir marboxil e baloxavir vengono escreti principalmente attraverso le feci. In seguito a somministrazione di una dose singola orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con 14C, l'80,1 % della marcatura radioattiva è stato rinvenuto nelle feci e il 14,7 % nelle urine. La quantità di baloxavir escreta nelle urine era pari al 3,3 % della dose somministrata. Il 48,7 % è stato eliminato con le feci.
Eliminazione
In seguito alla somministrazione di una dose singola orale di baloxavir marboxil, l'emivita terminale di eliminazione (t1/2,z) apparente di baloxavir è di 79,1 ore nei pazienti caucasici e di 93,9 ore nei soggetti giapponesi, cfr. tabelle 8 e 9.
Linearità/non linearità
Dopo la somministrazione a digiuno di dosi singole orali da 6 mg a 80 mg di baloxavir marboxil, baloxavir presenta una farmacocinetica lineare.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Peso corporeo
Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo era una covariata significativa della farmacocinetica di baloxavir. Le raccomandazioni sul dosaggio di baloxavir marboxil si basano sul peso corporeo sia per gli adulti che per i pazienti pediatrici (cfr. «Posologia/impiego»).
Sesso
In un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti del sesso sulla farmacocinetica di baloxavir. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.
Appartenenza etnica
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'appartenenza etnica è stata identificata, insieme al peso corporeo, come covariata della clearance plasmatica di baloxavir dopo somministrazione orale (CL/F). Ciononostante, non è necessario aggiustare la dose di baloxavir marboxil in base all'appartenenza etnica.
Età
In un'analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici con baloxavir marboxil l'età non si è dimostrata una covariante clinicamente rilevante nella farmacocinetica di baloxavir per quel che concerne le concentrazioni plasmatiche di baloxavir in soggetti di età compresa tra i 1 e i 64 anni.
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disfunzioni epatiche moderate (stadio Child-Pugh B), le medie geometriche (intervallo di confidenza al 90 %) della Cmax e dell'AUC rispetto ai controlli sani erano rispettivamente 0,80 (0,50–1,28) e 1,12 (0,78–1,61). Poiché non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di baloxavir in pazienti con disfunzioni epatiche moderate (stadio Child-Pugh B) rispetto a soggetti sani con funzionalità epatica normale, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate. La farmacocinetica nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche non è stata studiata.
Disturbi della funzionalità renale
Gli effetti di una disfunzione renale sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil o baloxavir non sono stati studiati. È improbabile che l'escrezione di baloxavir marboxil o baloxavir sia influenzata da una compromissione della funzionalità renale. L'escrezione attraverso i reni è una via di eliminazione secondaria per baloxavir marboxil e baloxavir. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un'influenza clinicamente significativa della funzionalità renale sulla farmacocinetica di baloxavir.
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose.
È improbabile che baloxavir venga rimosso in misura significativa attraverso la dialisi.
Pazienti anziani
I dati farmacocinetici raccolti in pazienti di età ≥65 anni mostrano un'esposizione al principio attivo baloxavir simile a quella dei pazienti di età ≥12 anni e ≤64 anni.
Bambini e adolescenti
I dati farmacocinetici di baloxavir in pazienti di età compresa tra 1 anno e < 12 anni hanno dimostrato che il regime di dosaggio basato sul peso corporeo (2 mg/kg fino a 20 kg e 40 mg con ≥20 kg) ha determinato esposizioni al medicamento simili a quelle ottenute con 40 mg di baloxavir marboxil negli adulti e negli adolescenti; questo vale anche per le classi di peso corporeo all'interno della popolazione pediatrica.
La farmacocinetica di Xofluza nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non è stata studiata.
Dati preclinici
I dati non clinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità acuta e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
Mutagenicità
Il profarmaco baloxavir marboxil e la sua forma attiva baloxavir sono risultati negativi in test di mutazione inversa nei batteri e in test dei micronuclei in colture di cellule di mammifero. Baloxavir marboxil è risultato negativo in un test dei micronuclei in vivo nei roditori.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con baloxavir marboxil.
Tossicità per la riproduzione
La somministrazione orale di dosi fino a 1'000 mg/kg/giorno di baloxavir marboxil (equivalenti a 5 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC0-24h) in ratti maschi e femmine non ha avuto alcun effetto sulla fertilità.
Baloxavir marboxil non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli. In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, dopo la somministrazione giornaliera per via orale di baloxavir marboxil nei giorni di gestazione 6-17, non sono stati osservati segni di tossicità materna o fetale con nessuna delle dosi testate (la dose massima era di 1'000 mg/kg/giorno, equivalente a 5 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC0-24h).
Nei conigli, una dose di 1'000 mg/kg/giorno (equivalente a 14 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC0-24h) ha portato a tossicità materna e causato 2 aborti spontanei (su 19 gravidanze totali) e un aumento del numero di feti con alterazioni scheletriche (costa cervicale), ma non malformazioni. Una dose di 100 mg/kg/giorno (equivalente a 6 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC0-24h) non ha causato effetti indesiderati nei conigli.
Uno studio pre- e postnatale nei ratti non ha mostrato reperti indesiderati correlati al principio attivo nelle madri e nei cuccioli con nessuna delle dosi testate (la dose massima era di 1'000 mg/kg/giorno, equivalente a 5 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC0-24h).
In seguito alla somministrazione di 1 mg/kg, baloxavir marboxil e i suoi metaboliti passano nel latte dei ratti in allattamento.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Compresse
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare nella confezione originale.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Granulato per sospensione orale
Non conservare a temperature superiori a 25 °C.
Conservare il contenitore ben chiuso nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Sospensione orale dopo ricostituzione del granulato
Xofluza deve essere assunto immediatamente dopo la preparazione della sospensione orale. Il tempo di conservazione non deve superare le 2 ore. La temperatura di conservazione non deve superare i 30 °C. Cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione». Se la sospensione non viene utilizzata entro 2 ore dalla preparazione, deve essere smaltita.
Indicazioni per la manipolazione
Granulato per sospensione orale
Evitare che Xofluza entri in contatto con la pelle. Se Xofluza è entrato in contatto con la pelle, sciacquare la zona interessata con acqua.
Ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale (2 mg/ml)
Si raccomanda la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale da parte dal farmacista. Se necessario, la sospensione orale può essere preparata anche dalla persona da trattare o da chi la assiste.
Se la sospensione orale non è preparata dall'operatore sanitario, quest'ultimo deve spiegare alla persona da trattare o a chi la assiste come preparare la sospensione.
1.Xofluza granulato deve essere risospeso in 20 ml di acqua potabile.
2.Ruotare delicatamente il flacone per assicurarsi che il granulato sia distribuito uniformemente.
3.Per la somministrazione orale, prelevare la sospensione con un dosatore utilizzando l'adattatore per il flacone. Per la somministrazione enterale, prelevare la sospensione con una siringa per nutrizione enterale utilizzando un adattatore idoneo all'inserimento nel flacone.
4.La sospensione preparata deve essere assunta immediatamente. Se la sospensione non viene utilizzata entro 2 ore dalla preparazione, deve essere smaltita (cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento, Granulato per sospensione orale, Sospensione orale dopo ricostituzione del granulato»).
È necessario consegnare alla persona da trattare o a chi la assiste l'informazione destinata ai pazienti. L'operatore sanitario deve istruire la persona da trattare o chi la assiste a leggere le importanti istruzioni per l'uso riportate nel foglietto illustrativo.
L'operatore sanitario deve specificare il volume di sospensione orale (2 mg/ml) da prelevare in base al peso corporeo.
Incompatibilità
Non sono state riscontrate incompatibilità tra Xofluza e i dosatori raccomandati e l'adattatore per il flacone.
Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto
La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato.
Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.
Numero dell'omologazione
67426, 68068 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse rivestite con film contenenti 20 mg di baloxavir marboxil, confezione da 2 compresse rivestite con film (dose singola) [B]
Compresse rivestite con film contenenti 20 mg di baloxavir marboxil, confezione da 4 compresse rivestite con film (dose singola) [B]
Compresse rivestite con film contenenti 40 mg di baloxavir marboxil, confezione da 1 compressa rivestita con film (dose singola) [B]
Compresse rivestite con film contenenti 40 mg di baloxavir marboxil, confezione da 2 compresse rivestite con film (dose singola) [B]
Compresse rivestite con film contenenti 80 mg di baloxavir marboxil, confezione da 1 compressa rivestita con film (dose singola) [B]
Flacone con granulato per sospensione orale (2 mg/ml) (dose singola). La confezione contiene anche 1 adattatore per il flacone, 1 misurino, 1 dosatore da 10 ml (con pistone trasparente) e 1 dosatore da 3 ml (con pistone arancione) [B]
Titolare dell’omologazione
Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.
Stato dell'informazione
Giugno 2023.