AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Xofluza^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Baloxavirum marboxilum.

Hilfsstoffe

Tabletten

Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.

Überzug: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).

Eine Filmtablette Xofluza 20 mg enthält 77,9 mg Lactose-Monohydrat und 0,6 mg Natrium. Eine Filmtablette Xofluza 40 mg enthält 155,8 mg Lactose-Monohydrat und 1,1 mg Natrium. Eine Filmtablette Xofluza 80 mg enthält 311,6 mg Lactose-Monohydrat und 2,3 mg Natrium.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum und Erdbeeraroma.

Eine Flasche Xofluza enthält 700 mg Maltitol und 23,59 mg Natrium.

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 1,18 mg Natrium und 35 mg Maltitol.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Xofluza 20 mg Filmtabletten

Längliche, weisse bis hellgelbe Filmtabletten zu 20 mg Baloxavir marboxil mit der Prägung «772» auf der einen und «20» auf der anderen Seite.

Xofluza 40 mg Filmtabletten

Längliche, weisse bis hellgelbe Filmtabletten zu 40 mg Baloxavir marboxil mit der Prägung «BXM40» auf einer Seite.

Xofluza 80 mg Filmtabletten

Längliche, weisse bis hellgelbe Filmtabletten zu 80 mg Baloxavir marboxil mit der Prägung «BXM80» auf einer Seite.

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist weiss bis hellgelb und befindet sich in einer Glasflasche. Eine Flasche mit 2 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Baloxavir marboxil. Nach Rekonstitution mit 20 ml Trinkwasser hat die Baloxavir marboxil-Suspension eine Endkonzentration von 2 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Influenza

Xofluza ist für die Behandlung von Patienten mit unkomplizierter Influenza bestimmt, die seit maximal 48 Stunden symptomatisch sind:

·Für Kinder im Alter ab 1 Jahr und Erwachsene, die ansonsten gesund sind
oder

·Für Jugendliche ab 12 Jahren und Erwachsene mit hohem Risiko für die Entwicklung Influenza-bedingter Komplikationen.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

Xofluza ist zur Postexpositionsprophylaxe von Influenza bei Personen ab 1 Jahr bestimmt.

Xofluza ist nicht zur Präexpositionsprophylaxe einer Influenzaerkrankung indiziert, da hierfür die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht ausreichend belegt wurden.

Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten verfügbare Informationen zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu entsprechenden therapeutischen Effekten berücksichtigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung»).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Anwendung von Xofluza erfolgt als:

·Xofluza Tabletten oder

·Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml). Diese Darreichungsform ist bestimmt für Patienten oder Personen im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren, für Personen, die Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, oder bei denen eine enterale Verabreichung erforderlich ist. Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht ≥20 kg, die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, können stattdessen mit Xofluza Tabletten in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg (je nach Körpergewicht) behandelt werden.

Die Einnahme von Xofluza kann mit oder ohne Nahrung erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Kalzium angereicherten Getränken, polyvalente Kationen enthaltenden Laxativa, Antazida oder orale Ergänzungspräparate (z.B. Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen oder Zink) soll vermieden werden. Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Milchprodukten soll, wenn möglich, vermieden werden.

Behandlung von Influenza

Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten von Symptomen eingenommen werden.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

Eine Einzeldosis Xofluza ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen.

Übliche Dosierung

Behandlung oder Postexpositionsprophylaxe bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern (im Alter von ≥1 Jahr)

Die empfohlene orale Einzeldosis von Xofluza richtet sich nach dem Körpergewicht (siehe Tabelle 1 und 2).

Tabelle 1: Xofluza Tabletten: Dosierung nach Körpergewicht

Tabelle 2: Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Dosierung nach Körpergewicht

* Das Volumen der Suspension in der Flasche nach der Rekonstitution beträgt 22 ml. Das exakte zu applizierende Volumen sollte mithilfe der im Karton enthaltenen oralen Spritze(n) abgemessen werden, z.B. ergeben 20 ml Suspension die empfohlene Einzeldosis von 40 mg.

** Für die Dosis sind 2 Flaschen Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erforderlich.

Dosisanpassung

Es werden keine Dosisreduktionen von Xofluza empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mässiger (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen»). Xofluza wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen»).

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza zur Behandlung von Influenza wurden bei geriatrischen Patienten ≥65 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen, klinische Studien und Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kinder (< 12 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (1 Jahr bis < 12 Jahre), die ansonsten gesund sind, wurden auf der Grundlage der Ergebnisse zweier klinischer Studien (CP40563 und 1719T0834) ermittelt. Die Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit waren mit den bei Erwachsenen beobachteten Ergebnissen vergleichbar (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Kinder und Jugendliche»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten < 1 Jahr ist nicht gezeigt. Xofluza sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Für Patienten im Alter von ≥1 Jahr siehe «Dosierung/Anwendung, Behandlung oder Postexpositionsprophylaxe bei Kindern (1 Jahr bis < 12 Jahre)».

Art der Anwendung

Tabletten

Zum Einnehmen.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Oral oder enteral. Für Einzelheiten zur Zubereitung und Anwendung der Suspension zum Einnehmen siehe «Sonstige Hinweise». Die empfohlene Dosis kann über eine Magensonde appliziert werden. Der Schlauch sollte vor und nach der Einleitung von Xofluza mit Wasser gespült werden. Zur Applikation des Arzneimittels sind die Anweisungen des Herstellers der Magensonde zu befolgen.

Kontraindikationen

Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung von Xofluza nach der Markteinführung ist über Fälle von Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem und Erythema multiforme berichtet worden. Wenn eine allergieartige Reaktion auftritt oder vermutet wird, sollte eine entsprechende Behandlung erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabletten

Die Tabletten enthalten als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Das Granulat enthält als Hilfsstoff Maltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 23,59 mg Natrium (Hauptbestandteil von Speisesalz) pro Flasche. Dies entspricht 1,18 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Substraten oder Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.

Pharmakokinetische Interaktionen

Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir reduzieren. Xofluza sollte nicht zusammen mit Abführmitteln oder Antazida, die mehrwertige Kationen enthalten, und nicht mit oralen Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Kalzium und Magnesium enthalten, eingenommen werden.

Wirkung von Baloxavir marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir auf andere Arzneimittel

Baloxavir marboxil und sein aktiver Metabolit Baloxavir zeigten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf die folgenden Isozyme aus der CYP- oder der UGT-Familie: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15. Baloxavir marboxil und Baloxavir bewirkten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. In-vitro-Transporterstudien mit klinisch relevanten Konzentrationen zeigten eine Hemmung des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) durch Baloxavir marboxil und Baloxavir. Baloxavir, aber nicht Baloxavir marboxil, hemmte BCRP.

In-vitro-Transporterstudien zufolge wird davon ausgegangen, dass Baloxavir, trotz eines schwachen inhibitorischen Potentials in vitro, in vivo kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ist. Daher ist keine relevante pharmakokinetische Interaktion zwischen Baloxavir und Wirkstoffen, die Substrate dieser Transporter sind, zu erwarten.

Eine Einzeldosis von 40 mg Baloxavir marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die CYP3A-Substrate sind.

Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem Substrat von P-gp. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von P-gp sind.

Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil verringerte den C_max- und den AUC_0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18 % bzw. 17 %. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Baloxavir marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir

Itraconazol, ein Inhibitor von P-gp, erhöhte den C_max- und den AUC_0-inf-Wert von Baloxavir um das 1,33-Fache bzw. um das 1,23-Fache. Diese Erhöhungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Probenecid, ein Inhibitor des UGT-Enzyms, verringerte den C_max- und den AUC_0-inf-Wert von Baloxavir um 21 % bzw. um 25 %. Diese Verringerungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Immunantwort

Es wurden keine Studien zur Interaktion zwischen Influenza-Impfstoffen und Baloxavir marboxil durchgeführt. In einer klinischen Studie zu natürlich erworbener und zu experimentell induzierter Influenza bewirkte die Behandlung mit Xofluza keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperantwort auf die Infektion.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xofluza bei Schwangeren. Das mögliche Risiko von Xofluza für Schwangere ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben keine wirkstoffinduzierte Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xofluza sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus.

Wehen und Entbindung

Die sichere Anwendung von Xofluza während der Wehen und Geburtsphase wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass Baloxavir marboxil in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten»).

Daher sollte entschieden werden, ob abgestillt und die Behandlung mit Xofluza eingeleitet werden soll, wobei der potenzielle Nutzen von Xofluza für die stillende Mutter und das potenzielle Risiko für den Säugling zu berücksichtigen sind.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Xofluza beruht auf Daten von 19 klinischen Studien, in denen insgesamt 2'598 Studienteilnehmer Xofluza erhielten. Davon waren 2'272 Teilnehmer im Erwachsenen- und Jugendalter, bei 326 handelte es sich um pädiatrische Teilnehmer (< 12 Jahre).

Behandlung von Influenza

Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herz- oder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3 %) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7 %) waren Erwachsene ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9 %) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlicher.

Basierend auf einer aktiv-kontrollierten Doppelblindstudie (CP40563), in der insgesamt 115 Patienten die empfohlene Dosierung von Xofluza erhielten, wurden bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren die ansonsten gesund sind keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

Basierend auf einer placebo-kontrollierten klinischen Studie (Studie 1719T0834), in der 374 Teilnehmer, darunter 303 Erwachsene und Jugendliche im Alter ≥12 Jahre, Xofluza erhielten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Influenza-Postexpositionsprophylaxe, BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)»).

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaxie ¹.

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock ¹.

Nicht bekannt: Hypersensitivität ¹.

Nicht bekannt: Erythema multiforme.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria ².

Nicht bekannt: Angioödem ¹.

¹ Wurde in der klinischen Prüfung nicht beobachtet. Da diese Ereignisse auf freiwilliger Basis aus einem Kollektiv unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist eine verlässliche Schätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.

² Wurde ausgehend von der Ereignishäufigkeit in abgeschlossenen klinischen Studien berechnet.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus der Postmarketingphase

Nach der Markteinführung wurden Hypersensitivitätsreaktionen berichtet, welche einerseits Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktionen, sowie weniger schwerwiegende Hypersensitivitätsreaktionen wie etwa Urtikaria und Angioödeme einschliessen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Berichte über Überdosierungen von Xofluza stammen aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach der Markteinführung. In der Mehrheit der Fälle, in denen eine Überdosierung gemeldet wurde, waren keine unerwünschten Ereignisse zu verzeichnen. Zwar wurden Fälle von Überdosierung in Verbindung mit unerwünschten Ereignissen gemeldet, die Daten reichen allerdings nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.

Behandlung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sollte die übliche unterstützende medizinische Behandlung auf der Grundlage der Anzeichen und Symptome des Patienten eingeleitet werden.

Aufgrund der hohen Bindung an Serumproteine ist eine signifikante Reduktion von Baloxavir mittels Dialyse nicht wahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AX25

Wirkungsmechanismus

Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt wird, der eine Wirksamkeit gegen Influenza aufweist. Baloxavir wirkt auf die Aktivität der cap-abhängigen Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der Polymerase-Acidic-Untereinheit des viralen RNA-Polymerasekomplexes und hemmt dadurch die Transkription von Influenzavirusgenomen, was zur Verhinderung der Replikation der Influenzaviren führt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC₅₀) von Baloxavir in einem Enzyminhibitionsassay betrug bei Influenza-A-Viren 1,4 bis 3,1 nmol/l und bei Influenza-B-Viren 4,5 bis 8,9 nmol/l.

Pharmakodynamik

Präklinische Studien belegen eine starke antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Influenza A- und Influenza B-Viren in vitro und in vivo. Die antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von Influenza A- und Influenza B-Viren wurde im MDCK-Zellkulturtest bestimmt. Die mediane effektive Konzentration (EC₅₀) von Baloxavir betrug bei Virusstämmen des Subtyps A/H1N1 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20–1,85 nmol/l), bei Virusstämmen des Subtyps A/H3N2 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35–2,63 nmol/l) und bei Typ-B-Virusstämmen 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich: 2,67–14,23 nmol/l). In einem Assay auf der Basis von MDCK-Zellen zur Senkung des Virustiters lagen die EC₉₀-Werte (90 %ige wirksame Konzentration) von Baloxavir bei Viren der Subtypen A/H1N1 und A/H3N2 im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l, bei Viren der aviären Subtypen A/H5N1 und A/H7N9 im Bereich von 0,80 bis 3,16 nmol/l und bei Typ-B-Viren im Bereich von 2,21 bis 6,48 nmol/l.

Viren mit der PA/I38T/M/F/N/S Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien ausgewählt wurden, wiesen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir auf. Baloxavir ist wirksam gegen Stämme mit Resistenzen gegen Neuraminidase-Hemmer, einschliesslich H274Y bei A/H1N1, E119V und R292K bei A/H3N2 und R152K und D198E bei Typ-B-Viren, H274Y bei A/H5N1, R292K bei A/H7N9.

Der Zusammenhang zwischen antiviraler Aktivität in Zellkultur und der Hemmung der Replikation von Influenzaviren beim Menschen wurde nicht untersucht.

Bei einer Konzentration, die dem Doppelten der erwarteten Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung entsprach, bewirkte Xofluza keine Verlängerung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung von Influenza

Ansonsten gesunde Patienten im Erwachsenen- und Jugendalter

CAPSTONE-1 (Studie 1601T0831)

Die Studie 1601T0831 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen (≥12 Jahre bis ≤64 Jahre, die mindestens 40 kg wogen) Influenza-Patienten.

Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (< 80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von > 20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt vom B-Typ (8,3 % bis 9,0 %) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). In der Studie waren 78 % der Patienten asiatisch, 17 % waren weisser und 4 % schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1'062 mittels Reverse-Transkription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Linderung der Symptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Im Vergleich zu Placebo wurde für Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Zeit bis zur Symptomlinderung bei ansonsten gesunden Patienten mit Influenza (Xofluza vs. Placebo)

Der Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95 %-KI: 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95 %-KI: 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.

Studie 1518T0821

Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza-Dosisgruppen (10, 20 oder 40 mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61 % bis 71 %), gefolgt vom B-Typ (21 % bis 24 %) und dem Subtyp A/H3N2 (5 % bis 13 %).

Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p < 0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95 %-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95 %-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.

Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95 %-KI: 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95 %-KI: 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.

Ansonsten gesunde pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren)

miniSTONE-2 (Studie CP40563)

Die Studie CP40563 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren) mit grippeähnlichen Symptomen.

Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil basierend auf dem Körpergewicht (2 mg/kg bei Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg bei Patienten mit einem Gewicht von ≥20 kg) oder Oseltamivir (Dosis bezogen auf das Körpergewicht) über 5 Tage zu erhalten. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis Baloxavir marboxil mit der Sicherheit von über 5 Tage zweimal täglich verabreichtem Oseltamivir (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Behandlung von Influenza»). Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir anhand der Wirksamkeitsendpunkte, einschliesslich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten- und Nasenbeschwerden, Zeit bis zur Wiederherstellung des normalen Gesundheits- und Aktivitätszustandes, sowie Dauer des Fiebers).

Tabelle 4: Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza

Dauer des Fiebers

Die mediane Dauer des Fiebers in der Xofluza-Gruppe und in der Oseltamivir-Gruppe war vergleichbar (41,2 Stunden [95 %-KI: 24,5; 45,7] bzw. 46,8 Stunden [95 %-KI: 30,0; 53,5]).

Hochrisikopatienten

CAPSTONE-2 (Studie 1602T0832)

Die Studie 1602T0832 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre) mit Influenza und hohem Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen (z.B. Asthma oder chronische Lungenerkrankung, endokrine Störungen, Herzerkrankungen, Alter ≥65 Jahre, Stoffwechselstörungen, krankhafte Adipositas). Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahren an Krebs erkrankten (es sei denn, es handelte sich um nichtmelanomatösen Hautkrebs), eine unbehandelte HIV-Infektion oder eine behandelten HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl unter 350 Zellen/mm³ innerhalb der letzten 6 Monate aufwiesen, wurden nicht aufgenommen.

Insgesamt wurden 2'184 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg oder 80 mg Xofluza (40 kg bis < 80 kg bzw. ≥80 kg), zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und der Influenza Typ B (38,3 % bis 43,5 %). Von den Patienten waren 43 % asiatisch, 46 % waren weisser und 10 % waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1 % andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'184 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Xofluza vs. Placebo)

Bei Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (73,2 Std. vs. 81,0 Std.).

Virus-Subtyp

Bei Patienten, die mit dem Subtyp A/H3 (vorherrschender Stamm) infiziert waren, war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe kürzer, nicht jedoch im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6). Bei mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowie im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe kürzer.

Tabelle 6: Dauer des Zeitraums bis zur Besserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp

Inzidenz Influenza-bedingter Komplikationen

Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Komplikationen Tod, Hospitalisierung, Otitis media und Pneumonie.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)

Die Studie 1719T0834 war eine bei 749 Teilnehmern in Japan durchgeführte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei der Prävention von Influenza bei Personen, die dem Haushalt von mit Influenza infizierten Patienten angehörten.

Insgesamt erhielten 607 Probanden ab 12 Jahren sowie 142 Probanden unter 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl (72,5 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Index-Patienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Index-Patienten waren der Subtyp A/H3 (49,1 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der jeweils in den Haushalten lebenden Studienteilnehmer, die in dem Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 mit dem Influenzavirus infiziert wurden und Fieber und mindestens ein respiratorisches Symptom aufwiesen.

Tabelle 7: Anteil der Studienteilnehmer mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen Symptom (Xofluza vs. Placebo)

* Basierend auf der Subgruppenanalyse

Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung

Zellkultur: Influenza-A-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden durch serielle Passage des Virus in Zellkultur unter Vorhandensein steigender Konzentrationen von Baloxavir nachgewiesen. Eine reduzierte Empfindlichkeit von Influenza-A-Viren gegen Baloxavir wurde mit den Aminosäuresubstitutionen I38T (H1N1 und H3N2) und E199G (H3N2) im PA(Polymerase-Acidic)-Protein des viralen RNA-Polymerasekomplexes in Verbindung gebracht. Influenza-B-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden in Zellkulturen nicht nachgewiesen.

In klinischen Studien wurden Influenza-A-Virus-Isolate mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein an Position I38T/F/M/N/S in Verbindung mit einer > 10-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir und Influenza-B-Virus-Isolaten mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein an Position I38T in Verbindung mit einer > 5-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir festgestellt. Die klinischen Auswirkungen dieser verringerten Empfindlichkeit sind unklar.

In klinischen Studien wurden keine Isolate von Patienten vor einer Behandlung gefunden, die Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, welche mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegen Baloxavir einhergingen. Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten bei der Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Xofluza die verfügbaren Überwachungsinformationen (z.B. von der WHO oder den CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu therapeutischen Effekten berücksichtigen.

In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten (CP40563) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/S bei 11 von 57 mit Influenza infizierten Patienten (19,3 %) in der Xofluza-Behandlungsgruppe nachgewiesen. In der Postexpositionsprophylaxe-Studie (1719T0834) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M bei 10 von 374 Teilnehmern (2,7 %) in der Xofluza-Gruppe nachgewiesen.

Kreuzresistenz

Es wurde keine bestimmte Aminosäuresubstitution identifiziert, die eine Kreuzresistenz zwischen Baloxavir und Neuraminidase-Inhibitoren (z.B. Peramivir, Oseltamivir, Zanamivir) bewirken könnte. Es ist jedoch möglich, dass ein Virus Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein und in der Neuraminidase aufweist, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Baloxavir bzw. gegen Neuraminidase-Inhibitoren assoziiert sind, und die eine reduzierte Empfindlichkeit gegen beide Klassen von Inhibitoren bewirken. Die klinische Relevanz von Bewertungen phänotypischer Kreuzresistenz wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Baloxavir marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).

Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial

Tabelle 9: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)

Nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz wurde die maximale Plasmakonzentration (T_max) von Baloxavir nach etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht.

Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der C_max- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48 % bzw. 36 % verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf T_max. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.

Distribution

In einer In-vitro-Studie betrug die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9 % bis 93,9 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.

Metabolismus

In-vitro-Studien zufolge wird Baloxavir marboxil hauptsächlich durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber zu Baloxavir überführt. Baloxavir wird hauptsächlich von UGT1A3, und in geringem Umfang von CYP3A4, metabolisiert.

In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [¹⁴C]-markiertem Baloxavir marboxil konnten 82,2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S)-Sulfoxid von Baloxavir (1,5 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.

Exkretion

Baloxavir marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer einmaligen oralen Verabreichung von 40 mg [¹⁴C]-markiertem Baloxavir marboxil lag der Anteil der über die Fäzes ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität bei 80,1 % der verabreichten Dosis, 14,7 % wurden über den Harn ausgeschieden. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3 % der verabreichten Dosis. 48,7 % wurden in den Fäzes ausgeschieden.

Elimination

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 8 und 9.

Linearität/Nicht Linearität

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 6 mg bis 80 mg Baloxavir marboxil unter Nahrungskarenz weist Baloxavir eine lineare Pharmakokinetik auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Körpergewicht

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse war das Körpergewicht eine signifikante Kovariable der Pharmakokinetik von Baloxavir. Die Dosierungsempfehlungen für Baloxavir marboxil basieren sowohl für Erwachsene als auch pädiatrische Patienten auf dem Körpergewicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch relevante Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir festgestellt. Es ist demnach keine Dosisanpassung nach Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde neben dem Körpergewicht die ethnische Zugehörigkeit als Kovariable der Plasmaclearance von Baloxavir nach oraler Gabe (CL/F) identifiziert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.

Alter

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse klinischer Studien mit Baloxavir marboxil erwies sich das Alter in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 1 bis 64 Jahren nicht als klinisch relevante Kovariable der Pharmakokinetik von Baloxavir.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) von C_max und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen 0,80 (0,50–1,28) bzw. 1,12 (0,78–1,61). Da bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir beobachtet wurden, ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Ausscheidung von Baloxavir marboxil oder Baloxavir durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst wird. Die Ausscheidung über die Nieren ist als Eliminationsweg für Baloxavir marboxil oder Baloxavir von untergeordneter Bedeutung. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Baloxavir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es ist unwahrscheinlich, dass Baloxavir durch Dialyse in wesentlichem Umfang entfernt wird.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahren erhobene pharmakokinetische Daten zeigen eine ähnliche Baloxavir-Wirkstoffexposition wie bei Patienten im Alter von ≥12 bis 64 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten von Baloxavir bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren ergaben, dass das nach Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg bei ≥20 kg) ähnliche Arzneimittelexpositionen wie mit 40 mg Baloxavir marboxil bei Erwachsenen und Jugendlichen ergibt; dies gilt auch für die Körpergewichtsklassen innerhalb der pädiatrischen Population.

Die Pharmakokinetik von Xofluza bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten konventioneller Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, zur akuten Toxizität und zur Toxizität nach mehrmaliger Dosisgabe lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir waren in bakteriellen Rückmutationstests und in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen negativ. Baloxavir marboxil war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilität.

Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.

Bei Kaninchen verursachte eine Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 14-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) maternale Toxizität, was zu 2 Fehlgeburten (von 19 Trächtigkeiten insgesamt) und einer erhöhten Anzahl von Feten mit Skelettveränderungen (zervikale Rippe), aber nicht zu Missbildungen führte. Eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht dem 6-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) verursachte bei Kaninchen keine unerwünschten Wirkungen.

Die prä- und postnatale Studie bei Ratten zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) keine wirkstoffbedingten unerwünschten Befunde bei Mutter- und Jungtieren.

Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Nicht über 25 °C lagern.

Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Suspension zum Einnehmen nach Rekonstitution des Granulats

Xofluza muss nach Zubereitung der Suspension zum Einnehmen unverzüglich eingenommen werden. Die Dauer der Lagerung sollte 2 Stunden nicht überschreiten. Die Lagerungstemperatur sollte nicht über 30 °C liegen. Siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung». Wenn die Suspension nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung angewendet wird, ist sie zu verwerfen.

Hinweise für die Handhabung

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Xofluza nicht auf die Haut gelangen lassen. Wenn Xofluza in Kontakt mit der Haut gelangt ist, die betreffende Stelle mit Wasser abspülen.

Rekonstitution von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml)

Es wird empfohlen, dass Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vom Apotheker bzw. von der Apothekerin rekonstituiert wird. Falls erforderlich, kann auch die zu behandelnde Person oder eine Pflegeperson die Suspension zum Einnehmen zubereiten.

Wenn die Suspension zum Einnehmen nicht von der medizinischen Fachperson zubereitet wird, sollte diese die zu behandelnde Person bzw. die Pflegeperson hinsichtlich der Zubereitung der Suspension beraten.

1.Xofluza Granulat ist in 20 ml Trinkwasser zu resuspendieren.

2.Die Suspension vorsichtig schwenken, um sicherzustellen, dass das Granulat gleichmässig suspendiert ist.

3.Zur oralen Gabe die Suspension mit einem Dispenser unter Verwendung des Flaschenadapters aufziehen. Zur enteralen Verabreichung die Suspension mit einer Sondenspritze unter Verwendung eines geeigneten Adapters zum Einsetzen in die Flasche aufziehen.

4.Die zubereitete Suspension ist unverzüglich einzunehmen. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung angewendet wird, ist sie zu verwerfen (siehe «Sonstige Hinweise, Besondere Lagerungshinweise, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Suspension zum Einnehmen nach Rekonstitution des Granulats»).

Die Patienteninformation ist der zu behandelnden Person bzw. der Pflegeperson auszuhändigen. Die medizinische Fachperson muss die zu behandelnde Person bzw. die Pflegekraft darauf hinweisen, die in der Patienteninformation beschriebenen wichtigen Hinweise zur Anwendung zu lesen.

Die medizinische Fachperson sollte das Volumen der zu entnehmenden Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) basierend auf dem Körpergewicht angeben.

Inkompatibilitäten

Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Xofluza und den empfohlenen Dispensern und dem Flaschenadapter festgestellt worden.

Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67426, 68068 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 80 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einzeldosis) [B]

Flasche mit Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) (Einzeldosis). Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 1 Messbecher, 1 Dispenser 10 ml (mit transparentem Kolben) und 1 Dispenser 3 ml (mit orangem Kolben) [B]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2023.