AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Koselugo est un produit autorisé de manière temporaire, voir la rubrique Propriétés/Effets.

Koselugo^®

Composition

Principes actifs

Sélumétinib sous forme d’hydrogénosulfate

Excipients

Koselugo 10 mg gélule

·Chaque gélule contient: tocofersolan

·Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba (E 903) et eau purifiée.

·Encre d’impression: gomme-laque (E 904), oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol (E 1520).

Koselugo 25 mg gélule ¹

·Chaque gélule contient: tocofersolan.

·Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172), eau purifiée, cire de carnauba (E 132), amidon de maïs.

·Encre d’impression: oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), indigotine (E 132), cire de carnauba (E 903), gomme-laque (E 904), monooléate de glycérol.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule contenant 10 mg ou 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

Koselugo 10 mg gélule

Gélule de taille 4, de couleur blanche à blanchâtre, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription «SEL 10» à l’encre noire.

Koselugo 25 mg gélule

Gélule de taille 4, de couleur bleue, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription «SEL 25» à l’encre noire.

Indications/Possibilités d’emploi

Koselugo est indiqué dans le traitement des neurofibromatoses de type 1 (NF1) et des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m² de surface corporelle (SC), deux fois par jour (avec un intervalle d’environ 12 heures entre deux prises).

La posologie est déterminée au cas par cas en fonction de la SC (mg/m²) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Pour obtenir la dose souhaitée, on peut combiner plusieurs gélules de Koselugo de différents dosages (Tableau 1). Koselugo n’est pas recommandé pour les patients dont la SC est < 0,55 m².

Tableau 1 Schéma posologique du sélumétinib 25 mg/m² deux fois par jour

* La posologie recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m² n’a fait l’objet d’aucune étude.

Durée du traitement

Le traitement par Koselugo se poursuivra jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. On ne dispose que de données limitées chez les patients âgés de plus de 18 ans; par conséquent, la poursuite du traitement à l’âge adulte devra se décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin. Toutefois, débuter un traitement par Koselugo chez l’adulte n’est pas approprié.

Mode d’administration

Koselugo doit être pris à jeun sans ingestion concomitante de nourriture ni de boisson autre que de l’eau. Le patient ne doit pas avoir absorbé d’aliments pendant un intervalle de 2 heures avant et 1 heure après la prise (voir Interactions et Pharmacocinétique).

Les gélules Koselugo doivent être avalées entières avec de l’eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes.

Koselugo ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement afin de déterminer leur capacité à avaler une gélule. Les techniques habituelles pour avaler un médicament doivent apparaître suffisantes pour permettre la déglutition des gélules de Koselugo. Si un patient a des difficultés pour avaler une gélule, il est possible de l’orienter vers un professionnel de santé approprié tel qu’un logopédiste afin de trouver des méthodes adaptées à ce patient.

Oubli de dose

En cas d’oubli d’une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s’il reste plus de 6 heures avant la dose suivante prévue.

Vomissements

En cas de vomissements après l’administration de Koselugo, le patient doit poursuivre son traitement avec la dose suivante prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire.

Ajustement de la dose du fait d’effets indésirables/d’interactions

Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par Koselugo peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).

Les réductions de dose recommandées peuvent nécessiter le fractionnement de la dose journalière en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d’une seule dose journalière (Tableau 2).

Tableau 2 Réduction de la dose recommandée de Koselugo du fait des effets indésirables

* Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions de la dose

Tableau 3  Modifications posologiques recommandées de Koselugo du fait d’effets indésirables

* D’après la version 4.03 de la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D’après les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m² de SC, deux fois par jour. Koselugo est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir Cinétique pour certains groupes de patients - Troubles de la fonction hépatique).

Tableau 4  Posologie recommandée de Koselugo en cas d’insuffisance hépatique modérée

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D’après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) (voir Cinétique pour certains groupes de patients – Troubles de la fonction rénale).

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de Koselugo pour les enfants âgés de moins de 3 ans ne sont pas établies. Actuellement, aucune donnée n’est disponible à cet égard.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réduction de la FEVG

Une diminution asymptomatique de la fraction d’éjection a été rapportée chez 22% des patients pédiatriques dans l’étude clinique pivot (voir Effets indésirables). Le délai médian de survenue initiale de ces effets indésirables était de 226 jours.

On ne dispose pas de résultats d’études pour les patients pédiatriques présentant des antécédents connus d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la valeur normale (lower lever of normal LLN) spécifique à l’établissement. La FEVG doit être déterminée avant l’instauration du traitement afin d’établir une valeur initiale. Avant d’instaurer un traitement par Koselugo, les patients doivent présenter une fraction d’éjection au-dessus de la LLN spécifique à l’établissement.

La fraction d’éjection doit être déterminée au moyen d’un échocardiogramme avant l’instauration du traitement, et ce, tous les 3 mois durant la première année du traitement, puis tous les 6 mois et comme indiqué cliniquement. En fonction du degré de gravité de l’effet indésirable, il faudra envisager une réduction de la dose, une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par Koselugo. Les patients qui ont interrompu leur traitement par Koselugo parce qu’ils souffraient d’une réduction de leur FEVG doivent passer une échocardiographie ou une IRM du cœur toutes les 3 à 6 semaines. Lorsque la FEVG atteint de nouveau la valeur de la LLN spécifique à l’établissement ou les dépasse, le patient doit passer une échocardiographie ou une IRM du cœur tous les 2 à 3 mois ou comme recommandé par le cardiologue.

Toxicité oculaire

Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables de type vision trouble ont été rapportés chez des patients pédiatriques recevant du Koselugo. Il a été observé des cas de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant plusieurs tumeurs, recevant un traitement par Koselugo en monothérapie et en association avec d’autres agents antinéoplasiques, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par Koselugo en monothérapie (voir la rubrique Effets indésirables). Dans le cadre de l’étude SPRINT, une vision trouble, une photophobie, une cataracte et une hypertension oculaire ont été observées chez 15% des 74 patients pédiatriques ayant reçu du Koselugo. Chez 2,7% des patients, la survenue d’une vision trouble a entraîné une interruption du traitement. La toxicité oculaire s’est estompée chez 82% des 11 patients.

Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant l’instauration du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients présentant une DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à ce que les troubles s’estompent. En cas de DEPR ou de RSC diagnostiqués avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par Koselugo doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du traitement (voir Tableau 2). En cas d’OVR diagnostiquée, le traitement par Koselugo doit être arrêté définitivement (voir Posologie/Mode d’emploi).

Anomalies du bilan hépatique

Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent survenir avec le sélumétinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement par sélumétinib et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir Tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Toxicité gastro-intestinale

Il faut informer le patient du fait que dès l’apparition de selles molles, il doit prendre un antidiarrhéique et augmenter son absorption de liquide. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions»).

Affections cutanées et sous-cutanées

Des cas de rash cutané (y compris rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans l’étude clinique pivot (voir la rubrique Effets indésirables). Les cas de rash pustuleux, de modification de la couleur des cheveux ou des poils et de sécheresse cutanée ont été observés plus fréquemment chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme plus fréquemment chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans).

Il faut surveiller les patients pour détecter toute apparition d’un rash cutané sévère. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Supplémentation en vitamine E

Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E.

Les gélules de Koselugo 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l’excipient succinate de D-alpha-tocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Koselugo 25 mg contiennent 36 mg de vitamine E sous forme de TPGS. Des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de saignement chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (p. ex. warfarine ou acide acétylsalicylique). Il faut surveiller ces patients pour détecter l’apparition d’une hémorragie. Il faut également contrôler l’INR (International Normalized Ratio) de manière renforcée chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K. Les évaluations de la coagulation, notamment de l’INR ou du taux de prothrombine, doivent être réalisées plus fréquemment, et, si besoin est, il faut adapter la dose d’antagonistes de la vitamine K ou de médicaments antithrombocytaires (voir Interactions).

Augmentation de la créatinine phosphokinase (CPK)

Une augmentation de la CPK et une rhabdomyolyse peuvent survenir. Le taux de CPK sérique doit être déterminé avant l’instauration du traitement par Koselugo, à intervalles réguliers pendant le traitement et selon l’indication clinique. Si une augmentation de la CPK survient, il faut rechercher la présence d’une rhabdomyolyse ou bien d’autres causes. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être suspendu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Risque d’étouffement

Le sélumétinib se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d’étouffement pour des raisons de maturité anatomiques ou psychologiques. Le sélumétinib ne doit donc pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les études portant sur les interactions n’ont été menées qu’auprès d’adultes en bonne santé (≥ 18 ans).

Interactions pharmacodynamiques

Aucune donnée

Effets de Koselugo sur d’autres médicaments

Aucune donnée

Effets d’autres médicaments sur Koselugo

Principes actifs pouvant augmenter la concentration de sélumétinib dans le plasma

Chez les volontaires adultes en bonne santé, l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg d’itraconazole deux fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la C_max du sélumétinib de 19% et l’ASC de 49%.

Chez les volontaires adultes en bonne santé, l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP2C19/modéré du CYP3A4 (200 mg de fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la C_max du sélumétinib de 26% et l’ASC de 53%.

Il faut éviter l’administration concomitante de Koselugo avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p. ex. clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) et du CYP2C19 (p. ex. ticlopidine). Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets indésirables (voir Posologie/Mode d’emploi et Interactions).

Tableau 5  Posologie recommandée de Koselugo en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de fluconazole

Principes actifs pouvant diminuer la concentration de sélumétinib dans le plasma

L’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine par jour pendant 8 jours) a diminué la C_max du sélumétinib de 26% et l’ASC de 51%.

Il faut éviter l’administration concomitante de Koselugo avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A4.

Effets des principes actifs diminuant l’acidité gastrique sur le sélumétinib

Les gélules de sélumétinib ne sont pas soumises à une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé de façon concomitante avec les principes actifs modifiant le pH gastrique (c.-à-d. antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction.

Autres interactions

Vitamine E

Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E sous forme de l’excipient TPGS. Les patients doivent donc éviter de prendre des suppléments de vitamine E, et les évaluations de la coagulation doivent être réalisées plus fréquemment chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir Mises en garde et précautions).

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d’instaurer le traitement. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par sélumétinib. Il doit être conseillé aux patients de sexe masculin ou féminin d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt de celui-ci. Koselugo n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une grossesse survient chez une patiente ou chez la partenaire d’un patient de sexe masculin sous Koselugo, il faut l’informer du risque potentiel pour le fœtus.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sélumétinib chez les femmes enceintes. Des expériences menées sur des animaux ont révélé un effet embryotoxique et fœtotoxique ainsi que des effets tératogènes chez la souris (voir Données précliniques). L’utilisation du sélumétinib n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Koselugo ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet de Koselugo sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques n’indiquent pas que le sélumétinib entraîne un risque accru pour la fertilité (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été réalisée au sujet des effets du produit sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Des cas de fatigue, d’asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement par Koselugo. Par conséquent, Koselugo a une influence mineure sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines des patients chez lesquels ces symptômes surviennent.

Effets indésirables

On a déterminé le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie chez des patients pédiatriques présentant une NF1 et un NFP inopérable dans une population associée composée de 74 patients pédiatriques.

Ce «pool» de patients pédiatriques comprenait 50 patients de la strate I de la phase II de l’étude SPRINT et 24 patients de la phase I de l’étude SPRINT.

La durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP était de 28 mois (min-max: < 1–71 mois), et 23% des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois.

Dans le pool pédiatrique (N = 74), les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (fréquence ≥ 10%), étaient des vomissements (82%), des rashs (tous types)* (80%), des douleurs abdominales (78%), des diarrhées (77%), une augmentation de la CPK dans le sang (76%), des nausées (73%), des événements asthéniques (59%), une sécheresse cutanée (58%), de la fièvre (57%), des rashs (acnéiformes)* (54%), une hypoalbuminémie (50%), une augmentation de l’AST (50%), un périonyxis (45%), une réduction de l’hémoglobine (45%), un prurit (42%), des troubles pileux* (39%), une stomatite (38%), une augmentation de l’ALT (36%), une constipation (34%), une dermatite (34%), une épistaxis (30%), une augmentation de la créatinine dans le sang (28%), une tachycardie sinusinale (26%), une hématurie (24%), une diminution de la fraction d’éjection (23%), une protéinurie (23%), une infection cutanée (22%), une élévation de la pression artérielle* (16%) et des œdèmes périphériques* (12%).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés de grade ≥ 3 étaient des diarrhées (15%), un périonyxis (9%), une augmentation de la CPK dans le sang (9%), de la fièvre (8%), des vomissements (8%), des rashs (tous types) (5%), des rashs (acnéiformes) (3%), une réduction de l’hémoglobine (3%), une augmentation de l’ALT (3%), une dermatite (3%), une infection cutanée (3%), des douleurs abdominales (1%), des nausées (1%), une stomatite (1%), une augmentation de l’AST (1%), une augmentation de la créatinine dans le sang (1%), une hématurie (1%) et une diminution de la fraction d’éjection (1%).

Des interruptions de traitement et des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées respectivement chez 80% et 24% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont nécessité une modification de la dose de sélumétinib étaient des vomissements (24%), un périonyxis (14%), des diarrhées (12%) et des nausées (10%). Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 12% des patients.

Tableau présentant la liste des effets indésirables

Le Tableau 6 présente les effets indésirables rapportés dans la population pédiatrique présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables et dans la population adulte (voir la note en dessous du Tableau 6). La fréquence est déterminée d’après le pool des données pédiatriques (N = 74).

Les EI sont présentés selon la classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chacune des classes de systèmes d’organes, les termes privilégiés sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés.

Tableau 6  Effets indésirables rapportés dans le pool des données pédiatriques N = 74 et dans d’autres études cliniques (N = 347)

Selon la version 4.03 du National Cancer Institute

CPK = créatine phosphokinase; AST = aspartate-aminotransférase; ALT = alanine-aminotransférase

^{^} Voir la description des effets secondaires sélectionnés

^† Toutes les réactions étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 à type de CPK sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 à type de créatinine sanguine augmentée. Il n’y a eu aucun décès.

†† Effets indésirables identifiés dans d’autres études cliniques. Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique atteinte d’une NF1 et de NP inopérables.

^‡ Les pourcentages du pool pédiatrique (N = 74) sont arrondis à la décimale la plus proche.

** Aucun effet indésirable de grade CTCAE ≥ 3 n’a été observé.

*Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (Preferred Terms, PT) individuels:

Douleurs abdominales: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, troubles abdominaux, douleurs gastro-intestinales

 Événements asthéniques: asthénie, fatigue

 RSC/DEPR: décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie

 Dermatite: dermatite, dermatite atopique, érythème fessier, eczéma, dermatite séborrhéique, irritation cutanée, dermatite bulleuse, dermatite de contact

 Dyspnée: dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée de repos

 Œdème de la face: œdème de la face, œdème périorbitaire

 Réduction de l’hémoglobine: anémie, diminution de l’hémoglobine

 Troubles pileux: alopécie, modification de la couleur des cheveux ou des poils

 Élévation de la pression artérielle: pression artérielle augmentée, hypertension

 Œdème périphérique: œdème périphérique, œdème

 Rash (acnéiformes): dermatite acnéiforme

 Rash (tous types): dermatite acnéiforme, exanthème maculopapuleux, exanthème papuleux, exanthème, exanthème érythémateux, exanthème maculeux

 OVR: trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne

 Infection cutanée: infection cutanée, abcès, cellulite, impétigo, infection cutanée à staphylocoques

Description d’effets indésirables spécifiques

Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)

Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, une réduction de la FEVG (PT: fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 11 (22%) patients; tous les cas étaient de grade 2, asymptomatiques, et n’ont entraîné aucune réduction de dose ni aucun arrêt du traitement. Sur ces 11 patients, 6 patients se sont rétablis et l’issue n’a pas été rapportée pour les 5 autres patients. Le délai médian de première survenue de la réduction de la FEVG était de 226 jours (durée médiane: 78 jours). Concernant la majorité des réductions de la FEVG rapportées, il s’agissait d’une réduction de la valeur par rapport à la valeur initiale (réduction ≥ 10%). Cependant, les valeurs étaient considérées comme étant toujours comprises dans l’intervalle normal. Les patients présentant initialement une FEVG en dessous de la LLN de l’établissement n’ont pas été inclus dans l’étude pivot. En outre, 2 cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès élargi. Pour le traitement clinique d’une diminution de la FEVG, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions.

Toxicité oculaire

Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, des effets secondaires de grades 1 et 2 à type de vision trouble ont été rapportés chez 4 (8%) patients. Chez deux patients, il a fallu interrompre le traitement. Tous les effets indésirables ont été traités sans réduction de dose. Pour le traitement clinique de troubles de la vision nouvellement survenus, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions. De plus, un événement secondaire isolé se traduisant par une DEPR a été signalé chez un patient pédiatrique sous monothérapie par sélumétinib (25 mg/m² deux fois par jour) dans le cadre d’une étude pédiatrique sponsorisée de manière externe portant sur le traitement d’un astrocytome pilocytique avec présence de la voie de signalisation optique (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions).

Périonyxis

Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 23 (46%) patients; le délai médian de première survenue d’un effet indésirable de périonyxis de grade maximum était de 306 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 96 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont été traités par un traitement supportif ou symptomatique et une réduction de la dose. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 3 (6%) patients. Sept patients ont interrompu l’administration de sélumétinib en raison d’effets indésirables de périonyxis; cette interruption du traitement ayant pour 3 d’entre eux été suivie d’une réduction de dose (2 patients ont eu besoin d’une seconde réduction de dose). Chez un patient (2%), l’événement a conduit à l’arrêt du traitement.

Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine

Des effets indésirables causés par une élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 76% des patients dans l’étude SPRINT. Le délai médian de première survenue de l’augmentation de la CPK de grade maximum était de 106 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 126 jours. La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont disparu sans devoir modifier la dose de sélumétinib. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 3 (6%) patients. Un effet indésirable de grade 4 a conduit à l’interruption du traitement et ensuite à une réduction de la dose.

Toxicité gastro-intestinale

Les effets du traitement sur le système gastro-intestinal (GI) les plus fréquents étaient les vomissements (82%), les diarrhées (70%), les nausées (66%) et les stomatites (50%). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.

Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (16%), les nausées (2%) et les vomissements (6%). Chez un patient, les diarrhées ont conduit à une réduction de la dose, puis à l’arrêt du traitement. Aucune réduction de dose ni aucun arrêt de traitement n’a été nécessaire pour les effets indésirables nausées, vomissements ou stomatite. Aucun effet de grade ≥4 n’a été rapporté.

Toxicité cutanée

Dans le cadre de l’étude SPRINT, un rash acnéiforme a été observé chez 25 (50%) patients (délai médian de survenue: 13 jours; durée médiane de 60 jours pour l’événement de grade CTCAE maximum). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et ont été observés chez des patients pubères (> 12 ans) et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose. Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 4% des patients.

D’autres cas de rash (non acnéiformes) ont été observés chez 35 (70%) patients dans l’étude pivot et étaient principalement de grade 1 ou 2.

Troubles pileux

Dans le cadre de l’étude SPRINT, 32% des patients ont présenté des troubles pileux (rapportés comme un éclaircissement des cheveux ou des poils [PT: modification de la couleur des cheveux ou des poils] et comme une chute des cheveux ou de poils (PT: alopécie]). Dans le pool pédiatrique, au cours du traitement, chez 13 patients sur 74 (18%), ces deux effets indésirables sont survenus; chez 22 patients (30%), on a observé au moins un effet indésirable prenant la forme d’une alopécie, et chez 20 patients (27%), on a observé au moins un cas de modification de la couleur des cheveux ou des poils. Tous les cas étaient de grade 1 et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent bénéficier d’un traitement supportif et, si nécessaire, d’une surveillance appropriée. La dialyse est inefficace pour le traitement d’un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EE04

Mécanisme d’action

Le sélumétinib est un inhibiteur disponible par voie orale des protéines kinases activées par agents mitogènes 1 et 2 (MEK 1/2). Les protéines MEK1/2 constituent des éléments essentiels de la voie de signalisation RAF-MEK-ERK régulée par RAS qui est fréquemment activée dans divers types de cancers. Le sélumétinib bloque l’activité des protéines MEK et inhibe la croissance des lignées cellulaires activées via la voie de signalisation RAF-MEK-ERK.

Pharmacodynamique

Dans des modèles génétiquement modifiés de NF1 de souris à l’origine de neurofibromes, correspondant aux neurofibromes humains de type 1 du point de vue du génotype et du phénotype, l’administration par voie orale de sélumétinib a provoqué l’inhibition de la phosphorylation des ERK ainsi qu’une réduction du volume, de la prolifération, du nombre et de la croissance des neurofibromes.

Informations supplémentaires

Électrophysiologie cardiaque

À une dose correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée, Koselugo n’allonge pas l’intervalle QT/QTc d’une manière cliniquement pertinente.

Efficacité clinique

SPRINT

L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans le cadre d’une étude en ouvert, multicentrique et monobras [strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (NCT01362803)] chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l’origine d’une morbidité significative (NF1 = neurofibromatose de type 1; NFP = neurofibromes plexiformes). Pour être qualifié d’inopérable, le NFP devait ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes: toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mm Hg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l’âge) connue ou glaucome non contrôlé. De plus, les patients devaient présenter une morbidité significative concernant les NFP cibles. Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20% des patients étaient les suivantes: défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, limitation du champ visuel et dysfonction vésicale/intestinale. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m² de surface corporelle (SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d’administration continu, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie comme disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (définie comme une réduction ≥ 20% du volume du NFP, confirmée lors d’une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois). Le NFP cible, à savoir le NFP à l’origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l’aide d’une analyse centralisée d’IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d’après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. La durée de la réponse (DoR) a également été évaluée.

L’âge médian des patients s’élevait à 10,2 ans (min-max: 3,5 – 17,4 ans), 60% étaient de sexe masculin, 84% étaient caucasiens.

Le volume médian du NFP cible à l’inclusion était de 487,5 ml (plage: 5,6 - 3820 ml). Les morbidités liées au NFP présentes chez > 20% des patients comprenaient défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, déficience visuelle et dysfonction vésicale/intestinale.

Le critère d’évaluation principal TRG s’élevait à 66% (IC 95%, 51,2 – 78,8). Parmi ce pourcentage de patient s’élevant à 66% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n’a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR). Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d’après les critères REiNS a mis en évidence un TRG de 44% (IC 95%: 30,0; 58,7).

Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (plage: 3.3 mois – 1,6 an).

La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte; au moment de l’évaluation des données, la durée de suivi médiane était de 22,1 mois. Parmi les patients qui présentaient une réponse, 27 (82%) d’entre eux ont manifesté une DoR supérieure à 12 mois.

Autorisation temporaire

Étant donné qu’au moment de l’examen de la demande d’autorisation, les données cliniques disponibles sont incomplètes, la mise sur le marché du médicament Koselugo est autorisée de manière temporaire (Art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L’autorisation temporaire est possible uniquement si les conditions nécessaires sont réunies dans les délais impartis. Une fois ces conditions réunies, l’autorisation temporaire pourra devenir une autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

Lors de l’administration de la dose recommandée de 25 mg/m² de SC deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [% CV]) de la concentration plasmatique maximale (C_max) était de 731 (62%) ng/ml et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC_0-12) après la première dose était de 2 009 (35%) ng·h/ml. L’ASC et la C_max du sélumétinib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 mg/m² à 30 mg/m² (soit 0,8 à 1,2 fois la dose recommandée). Une accumulation minime à l’état d’équilibre a été observée à hauteur de ~1,1 lors d’une administration deux fois par jour.

Absorption

Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62%.

Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre (T_max) atteint entre 1 à 1,5 heure après.

Effet de la nourriture

Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes, une dose de 75 mg de sélumétinib administrée avec un repas à forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la C_max de 50% par rapport à une administration à jeun. L’ASC moyenne du sélumétinib a été réduite de 16%, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) a été allongé d’environ 1,5 heure (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib administrée avec un repas à faible teneur en lipides a produit une C_max de 60% plus basse que celle obtenue à jeun. L’ASC du sélumétinib a été réduite de 38% et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) a été allongé d’environ 0,9 heure (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m² de SC, allait de 78 à 171 l chez les patients pédiatriques.

In-vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4% chez l’être humain. Le sélumétinib se lie principalement à l’albumine sérique (96,1%), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35%).

Métabolisme

In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in-vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Selon des estimations, 56% de la clairance intrinsèque constatée du sélumétinib in vitro est imputable au métabolisme des CYP, et, à hauteur de 29%, à la glucuronidation directe par les enzymes UGT.

Après administration par voie orale de ¹⁴C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le sélumétinib sous forme inchangée (~40% de la radioactivité) et d’autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2; 22%), le sélumétinib-glucuronide (M4; 7%), le N-desméthyl-sélumétinib (M8; 3%), et l’acide N-desméthyl carboxylique (M11; 4%) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente moins de 10% des taux de sélumétinib dans le plasma humain, mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21% à 35% de l’activité pharmacologique globale.

Élimination

Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59% de la dose ont été retrouvés dans les selles (19% sous forme inchangée) et 33% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines (< 1% sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d’échantillons.

Chez les patients pédiatriques, à une posologie de 25 mg/m² de SC, le sélumétinib a une clairance orale apparente de 8,8 litres/h et une demi-vie d’élimination moyenne de ~6,2 heures.

Interactions

In vitro, le sélumétinib n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n’est pas un inducteur des CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6.

Interactions avec les protéines de transport

Selon des études in-vitro, le sélumétinib constitue un substrat pour la BCRP et pour le transporteur P-gp; toutefois, des interactions cliniquement pertinentes avec d’autres médicaments chez l’enfant et l’adolescent sont cependant improbables à la posologie recommandée. Des études in-vitro laissent à penser que le sélumétinib, à la posologie recommandée pour les enfants et les adolescents, n’a pas d’effet inhibiteur sur la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), la glycoprotéine P (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, le MATE1 ou le MATE2K.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose de sélumétinib totale et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à respectivement 86% et 69% des valeurs d’ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C); les valeurs d’ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159% et 141% (Child-Pugh B) et à 157% et 317% (Child-Pugh C) de celles des sujets présentant une fonction hépatique normale (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Troubles de la fonction rénale

L’exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT: n = 12). Le groupe IRT a présenté une C_max et une ASC respectivement 16% et 28% plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35% plus élevée chez les sujets atteints d’IRT. Par conséquent, les ratios pour la C_max et l’ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d’environ 20%, du ratio métabolite N-desméthyl/molécule mère pour l’ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l’exposition chez les sujets atteints d’IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune investigation n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. On part du principe que l’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’influence significative sur l’exposition au sélumétinib (voir rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Origine ethnique

L’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux. Cependant, il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC. Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients pédiatriques asiatiques, mais ces derniers doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets indésirables.

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée

Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris et des rats (jusqu’à 26 semaines), les principaux effets observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l’exposition clinique (ASC de la fraction libre) à la MRHD (dose maximale recommandée chez l’homme); des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD; une dysplasie de la plaque de croissance (dysplasie épiphysaire) a été observée chez le rat mâle ayant reçu du sélumétinib à une exposition à la fraction libre correspondant
à 11 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n’a pas été évaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie épiphysaire.

Un engorgement vasculaire des corps caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de 26 semaines à 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD ayant conduit à une obstruction significative de l’appareil urinaire ainsi qu’à une inflammation et une hémorragie luminale de l’urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles.

Mutagénicité

In vitro, le sélumétinib n’a pas montré de potentiel mutagène ou clastogène, mais des études portant sur le micronoyau chez la souris ont mis en avant une augmentation des érythrocytes et des micronoyaux immatures (aberrations chromosomiques), phénomène provenant surtout d’un mécanisme d’action aneugénique. L’exposition moyenne à la fraction libre (C_max) à la dose sans effet observable (NOEL – No Observed Effect Level) était environ 27 fois supérieure à l’exposition clinique à la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 25 mg/m² de SC.

Carcinogénicité

Dans le cadre d’une étude de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 soumises à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 24 fois (femelles) ou 16 fois (mâles) de l’ASC de la fraction libre clinique chez l’homme à la MRHD, et dans le cadre d’une étude de 2 ans portant sur la cancérogénicité sur les rats soumis à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 2,9 fois (femelles) ou 3,7 fois (mâles) de l’ASC de la fraction libre clinique chez l’homme à la MRHD, ce produit n’a pas montré d’effet cancérigène.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité

Dans le cadre d’une étude menée sur 6 mois chez la souris, on n’a pas observé d’impact sur les performances d’accouplement chez les mâles après administration d’une dose allant jusqu’à 20 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectées avec une dose de sélumétinib allant jusqu’à 12,5 mg/kg deux fois par jour, mais une légère diminution du nombre de fœtus vivants a été observée à ce niveau de dose. Au bout de trois semaines sans traitement, aucun effet n’était plus observable sur chacun de ces paramètres. La dose sans effet toxique observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), aussi bien pour la toxicité maternelle qu’en termes d’effets sur les performances de la reproduction, était de 2,5 mg/kg deux fois par jour (environ 3,5 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD).

Toxicité embryo-fœtale

Des études portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris à des doses ne présentant pas de toxicité maternelle significative, le sélumétinib a réduit le nombre de fœtus vivants en raison de pertes post-implantatoires accrues, et a entraîné une diminution du poids moyen des fœtus et des souriceaux nouveau-nés ainsi que la survenue plus fréquente d’une ouverture prématurée des yeux et d’une fente palatine. Ces effets ont été observés lors d’une exposition à hauteur de > 3,5 fois l’exposition clinique à l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD, ce qui indique que le sélumétinib pourrait potentiellement occasionner des malformations fœtales.

Développement prénatal et postnatal

L’administration de sélumétinib à ces souris gestantes à partir du 6^e jour de la gestation et jusqu’au 20^e jour de la lactation a eu pour effet une diminution du poids corporel des petits; de plus, au 21^e jour post-partum, moins de petits satisfaisaient au critère de la contraction pupillaire. Une augmentation, liée au traitement, de l’incidence des malformations (ouverture prématurée d’un œil/des yeux, fente palatine) a été rapportée, quelle que soit la posologie. Ces malformations ont été constatées pour une concentration dans le sang de la mère (C_max) correspondant à 0,4 fois la C_max de concentration moyenne clinique libre chez l’homme à la MRHD.

Le sélumétinib et ses métabolites actifs ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.

Ne pas retirer l’agent desséchant.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67410 (Swissmedic)

Présentation

Koselugo 10 mg et 25 mg gélules: flacon en plastique de 60 gélules avec fermeture de sécurité enfant et agent desséchant à base de gel de silice [A].

Titulaire de l’autorisation

Alexion Pharma GmbH, Neuhofstrasse 34, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Novembre 2023