AIPS - Einzelabfrage

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Koselugo ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Koselugo^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Selumetinib als Selumetinibhydrogensulfat

Hilfsstoffe

Koselugo 10 mg Hartkapsel

·Kapselinhalt: Tocofersolan

·Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Carnaubawachs (E 903) und gereinigtes Wasser.

·Drucktinte: Schellack (E 904), Eisenoxid schwarz (E 172), Propylenglycol (E 1520)

Koselugo 25 mg Hartkapsel

·Kapselinhalt: Tocofersolan.

·Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Indigotin (E 132), Eisenoxid gelb (E 172), gereinigtes Wasser, Carnaubawachs (E 903), Maisstärke.

·Drucktinte: Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172), Indigotin (E 132), Carnaubawachs (E 903), Schellack (E 904), Glycerolmonooleat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel mit 10 mg oder 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Koselugo 10 mg Hartkapsel

Weisse bis cremefarbene, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung «SEL 10» in schwarzer Tinte.

Koselugo 25 mg Hartkapsel

Blaue, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung «SEL 25» in schwarzer Tinte.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Koselugo ist indiziert zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der/die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit NF1-bedingten Tumoren verfügt.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Koselugo beträgt 25 mg/m² Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden).

Die Dosierung wird auf Grundlage der KOF (mg/m²) individuell angepasst und auf die nächsten erreichbaren 5 mg oder 10 mg gerundet (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg). Um die gewünschte Dosis zu erzielen, können Koselugo Hartkapseln unterschiedlicher Stärke kombiniert werden (Tabelle 1). Koselugo wird für Patienten mit einer KOF < 0,55 m² nicht empfohlen.

Tabelle 1 Dosierungsschema von Selumetinib 25 mg/m² zweimal täglich

* Die empfohlene Dosierung für Patienten mit einer KOF von weniger als 0,55 m² ist nicht untersucht worden.

Therapiedauer

Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.   Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten vor, die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes bzw. der Ärztin erfolgen. Ein Beginn der Behandlung mit Koselugo bei Erwachsenen ist nicht angemessen.

Art der Anwendung

Koselugo ist auf nüchternen Magen ohne gleichzeitige Aufnahme von Nahrung oder anderen Getränken als Wasser einzunehmen. Über einen Zeitraum von 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme darf nichts gegessen werden (siehe Interaktionen und Pharmakokinetik).

Koselugo Hartkapseln sollen als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden.

Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Hartkapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Koselugo-Hartkapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Hartkapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Einnahme von Koselugo versäumt wurde, sollte diese nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt.

Erbrechen

Wenn es nach der Einnahme von Koselugo zu Erbrechen kommt, soll die Behandlung mit der nächsten planmässigen Einnahme fortgesetzt werden. Es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Je nach individueller Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion oder ein permanentes Absetzen von Koselugo erforderlich sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Unerwünschte Wirkungen).

Die empfohlenen Dosisreduktionen können es erforderlich machen, die Tagesdosis auf zwei Verabreichungen unterschiedlicher Stärke aufzuteilen oder die Behandlung als eine einzige Tagesdosis zu verabreichen (Tabelle 2).

Tabelle 2 Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse

* Bei Unverträglichkeit, Koselugo nach zweiter Dosisreduktion dauerhaft absetzen

Tabelle 3  Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen

* Laut CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.03 des National Cancer Institute

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m² KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).

Tabelle 4  Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (TNI) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen – Nierenfunktionsstörungen).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Kindern im Alter von weniger als 3 Jahren sind nicht erwiesen. Gegenwärtig stehen keine Daten zur Verfügung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reduktion der LVEF

Bei 22% der pädiatrischen Patienten in der klinischen Pivotalstudie wurde eine asymptomatische Abnahme der Auswurffraktion berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Zeit bis zum initialen Einsetzen von Ereignissen betrug im Median 226 Tage.

Zu pädiatrischen Patienten mit anamnestisch bekannter Einschränkung der linksventrikulären Funktion oder einem Ausgangswert der LVEF unterhalb der institutsspezifischen Untergrenze des Normwertes (lower lever of normal, LLN) liegen keine Studienergebnisse vor. Vor Einleiten der Behandlung sollte die LVEF bestimmt werden, um einen Ausgangswert zu dokumentieren. Die Auswurffraktion der Patienten sollte über der institutsspezifischen LLN liegen, bevor eine Behandlung mit Koselugo begonnen wird.

Die Auswurffraktion ist mittels Echokardiogramm vor Einleitung der Behandlung zu bestimmen, im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate, danach alle 6 Monate und wie klinisch angezeigt. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Koselugo zu unterbrechen, die Dosis zu senken oder Koselugo dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Koselugo aufgrund einer reduzierten LVEF unterbrochen wird, ist alle 3 bis 6 Wochen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen. Bei Normalisierung der LVEF auf die institutsspezifische LLN oder darüber ist alle 2 bis 3 Monate oder wie vom Kardiologen angewiesen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen.

Okuläre Toxizität

Die Patienten sind anzuweisen, jede neu auftretende Sehstörung zu berichten. Bei pädiatrischen Patienten, die Koselugo erhielten, ist Verschwommensehen als unerwünschtes Ereignis berichtet worden. Bei erwachsenen Patienten mit mehreren Tumorarten, die Koselugo als Monotherapie sowie in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln erhielten, sowie bei einem pädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom, der unter Monotherapie mit Koselugo stand, sind isolierte Fälle von RPED, CCS und RVO beobachtet worden (siehe Unerwünschte Wirkungen).^, In SPRINT traten verschwommenes Sehen, Photophobie, Katarakte und okuläre Hypertonie bei 15% der 74 pädiatrischen Patienten auf, die Koselugo erhielten. Verschwommenes Sehen hatte bei 2,7% der Patienten eine Behandlungsunterbrechung zur Folge. Die okuläre Toxizität klang bei 82% der 11 Patienten wieder ab.

In Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Einleiten der Behandlung sowie zu jedem Zeitpunkt, an dem der Patient über neu aufgetretene Sehstörungen berichtet, empfohlen. Patienten, bei denen eine RPED oder CCS ohne Verringerung der Sehschärfe diagnostiziert wird, sollten bis zu deren Abklingen alle 3 Wochen einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden. Falls eine RPED oder CCS diagnostiziert wird und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, muss die Therapie mit Koselugo unterbrochen und die Dosis bei Wiederaufnahme der Behandlung reduziert werden (siehe Tabelle 2). Wird eine RVV diagnostiziert, muss die Behandlung mit Koselugo permanent abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Anomalien der Laborwerte der Leber

Unter Selumetinib können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Selumetinib-Behandlung und während der ersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarf überwacht werden. Anomalien der Laborwerte der Leber sollten mittels einer Dosisunterbrechung, - reduktion oder durch einen Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Tabelle 2 in Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Gastrointestinale Toxizität

Den Patienten sollte geraten werden, sofort nach dem ersten Auftreten von weichem Stuhl mit einem Antidiarrhoikum zu beginnen und die Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut- und subkutane Erkrankungen

Hautausschlag (einschliesslich makulopapulöser Ausschlag und akneähnlicher Ausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in der pivotalen klinischen Studie sehr häufig berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Pustulöser Ausschlag, Veränderungen der Haarfarbe und trockene Haut wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3-11 Jahren) und akneiformer Ausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12-16 Jahren) beobachtet.

Patienten sollten auf schwere Hautausschläge überwacht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Vitamin-E-Supplementierung

Die Patienten sind anzuweisen, keine Vitamin-E-Supplemente einzunehmen.

Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z. B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).

Erhöhung Kreatinin Phosphokinase (CPK)

Erhöhte CPK und Rhabdomyolyse können auftreten. Die Serum-CPK sollte vor Beginn der Behandlung mit Koselugo, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation bestimmt werden. Wenn ein erhöhter CPK-Wert auftritt, muss nach einer Rhabdomyolyse oder anderen Ursachen gesucht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo ausgesetzt, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Erstickungsgefahr

Selumetinib ist als Hartkapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbedingten, anatomischen oder psychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Hartkapsel zu verschlucken. Daher sollte Selumetinib nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen (≥ 18 Jahren) durchgeführt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Keine Angaben

Wirkung von Koselugo auf andere Arzneimittel

Keine Angaben

Wirkung anderer Arzneimittel auf Koselugo

Wirkstoffe, die die Konzentration von Selumetinib im Plasma erhöhen können

Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der C_max von Selumetinib um 19% und der AUC um 49%.

Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitor (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der C_max von Selumetinib um 26% und der AUC um 53%.

Die gleichzeitige Gabe von Koselugo mit Arzneimitteln, die starke oder moderate Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol oral) und CYP2C19 sind (z. B. Ticlopidin), ist zu vermeiden. Lässt sich eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung und Interaktionen).

Tabelle 5  Empfohlene Dosierung von Koselugo bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol

Wirkstoffe, die die Konzentration von Selumetinib im Plasma senken können

Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) führte zur Reduktion der C_max von Selumetinib um 26% und der AUC um 51%.

Die gleichzeitige Anwendung von Koselugo mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.

Effekt von magensäurereduzierenden Wirkstoffen auf Selumetinib

Selumetinib Hartkapseln sind keiner pH-abhängigen Auflösung unterworfen. Koselugo kann ohne jede Einschränkung zusammen mit Wirkstoffen, die den pH-Wert des Magens verändern (d. h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden.

Andere Interaktionen

Vitamin E

Koselugo Hartkapseln enthalten Vitamin E in Form des Hilfsstoffs TPGS. Die Patienten sollten daher auf die Einnahme von Vitamin-E-Supplementen verzichten, und bei Patienten, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel einnehmen, sollte deren gerinnungshemmende Wirkung häufiger beurteilt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Selumetinib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Patienten sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechts sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Koselugo sowie über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche nach deren Abschluss wirksame Massnahmen zur Empfängnisverhütung zu ergreifen. Koselugo wird für Frauen, die schwanger werden können und keine Empfängnisverhütung praktizieren, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Koselugo schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefahr für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien traten Embryo- und Fetotoxizität sowie teratogene Wirkungen bei Mäusen auf (siehe Präklinische Daten). Die Anwendung von Koselugo während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Ob Selumetinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Selumetinib und dessen wirksamer Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Koselugo sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus präklinischen Studien deuten nicht darauf hin, dass Selumetinib mit einem erhöhten Risiko einer verminderten Fertilität verbunden wäre (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Während der Behandlung mit Koselugo ist über Müdigkeit, Schwäche und Sehstörungen berichtet worden. Koselugo hat daher einen geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten, bei denen diese Symptome auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum I und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.

Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib belief sich bei den pädiatrischen Patienten mit NF1 und PN auf 28 Monate (Spanne: < 1 – 71 Monate), bei 23% der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate.

Im pädiatrischen Pool (n = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (82%), Ausschlag (alle)* (80%), Diarrhö (77%), abdominale Schmerzen (78%), Diarrhö (77%), erhöhte CPK im Blut (76%), Übelkeit (73%), asthenische Ereignisse (59%), Hauttrockenheit (58%), Fieber (57%), Ausschlag (akneiform)* (54%), Hypoalbuminämie (50%), erhöhter AST (50%), Paronychie (45%), Hämoglobin reduziert (45%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), Stomatitis (38%), erhöhter ALT (36%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Epistaxis (30%), Kreatinin im Blut erhöht (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Auswurffraktion vermindert (23%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%),erhöhter Blutdruck* (16%) und peripheres Ödem* (12%).^,,

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (9%), erhöhte CPK im Blut (9%), Fieber (8%), Erbrechen (8%), Ausschlag (alle) (5%), Ausschlag (akneiform) (3%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), abdominale Schmerzen (1%), Übelkeit (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).

Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 80% bzw. 24% der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten UAW, die zu einer Änderung der Selumetinib-Dosis führten, waren Erbrechen (24%), Paronychie (14%), Durchfall (12%) und Übelkeit (10%). Ein permanentes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 12% der Patienten berichtet.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (n = 74) ermittelt.Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.

Tabelle 6  Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (n=74) und in weiteren klinischen Studien (n=347)

Gemäss National Cancer Institute CTCAE-Version 4.03

CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase

^{^} Siehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

^† Alle Reaktionen waren vom CTCAE Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im Blut. Es gab keine Todesfälle.

^†† UAWs, die in anderen klinischen Studien festgestellt wurden. Diese UAWs sind in der pädiatrischen Population mit NF1 und inoperablen PN nicht berichtet worden.

^‡ Pädiatrischer Pool (n = 74) Prozentsatz gerundet zur nächsten Dezimalstelle.

^** keine unerwünschten Wirkungen des CTCAE Grades ≥ 3 beobachtet.

*UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):

 Abdominale Schmerzen: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen

 Asthenische Ereignisse: Asthenie, Fatigue,

 CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie

 Dermatitis: Dermatitis, atopische Dermatitis, Windeldermatitis, Ekzem, seborrhoische Dermatitis, Hautreizung, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis

 Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe

 Gesichtsödem: Gesichtsödem, Periorbitales Ödem

 Hämoglobin reduziert: Anämie, Hämoglobin Abnahme

 Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe

 Erhöhter Blutdruck: erhöhter Blutdruck, Hypertonie

 Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem

 Ausschlag (akneiform): Dermatitis akneähnlich

 Ausschlag (alle): Dermatitis akneähnlich, makulopapulöses Hautexanthem, papulöses Exanthem, Exanthem, Exanthem erythematös, Exanthem makulär

 RVO: Retinale Gefässstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose

 Hautinfektion: Hautinfektion; Abszess; Zellulitis; Impetigo; Staphylokokken-Hautinfektion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 11 (22 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinen Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Von den 11 Patienten genasen 6 Patienten, für 5 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 226 Tage (mediane Dauer 78 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurden 2 schwerwiegende Fälle einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Okuläre Toxizität

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde verschwommenes Sehen des Grades 1 und 2 als Nebenwirkung bei 4 (8 %) Patienten berichtet. Bei zwei Patienten war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m² zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponserten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Paronychie

Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 23 Patienten (46%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 306 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 96 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Bei 7 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 3 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut

Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 76% der Patienten in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 106 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 126 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.

Gastrointestinale Toxizität

Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI-)Wirkungen waren Erbrechen (82%), Diarrhö (70%), Übelkeit (66%) und Stomatitis (50%). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2 und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.

Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (16%), Übelkeit (2%) und Erbrechen (6%) berichtet. Bei einem Patienten hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Für unerwünschte Ereignisse von Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war weder eine Dosisreduktion noch ein Absetzen der Behandlung erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet.

Hauttoxizität

Akneiformer Ausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 25 Patienten (50%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 13 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 60 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 4% berichtet.

Andere (nicht-akneiforme) Ausschläge wurden bei 35 Patienten (70%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.

Haarveränderungen

In der SPRINT-Studie traten bei 32% der Patienten Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 13/74 Patienten (18%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 20 Patienten (27%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Für eine Überdosierung steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollten die Patienten eine unterstützende Behandlung erhalten und falls notwendig in geeigneter Weise überwacht werden. Eine Dialyse ist zur Behandlung von Überdosierung unwirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EE04

Wirkungsmechanismus

Selumetinib ist ein oral verfügbarer Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinasen 1 und 2 (MEK1/2). MEK1/2-Proteine stellen wichtige Komponenten des RAS-regulierten RAF-MEK-ERK-Signalweges dar, der häufig bei verschiedenen Krebsarten aktiviert wird. Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und hemmt das Wachstum von Zelllinien, die über den RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert werden.

Pharmakodynamik

In genetisch modifizierten Mausmodellen der NF1, die Neurofibrome hervorbringen, die hinsichtlich Genotyp und Phänotyp humanen Typ-1-Neurofibromen entsprechen, bewirkt die orale Verabreichung von Selumetinib eine Hemmung der ERK-Phosphorylierung sowie eine Reduktion von Volumen, Proliferation, Anzahl und Wachstum der Neurofibrome.

Weitere Informationen

Kardiale Elektrophysiologie

Bei einer Dosis in Höhe des 1,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert Koselugo das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang.

Klinische Wirksamkeit

SPRINT

Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie [SPRINT Phase II Stratum 1 (NCT01362803)] an 50 pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingten inoperablen PN untersucht, die signifikante Morbidität verursachten (NF1 = Neurofibromatose Typ 1; PN = plexiforme Neurofibromen). Inoperable PN waren definiert als PN, die aufgrund einer Umhüllung von oder in direkter Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, von Invasivität oder hoher Vaskularität chirurgisch nicht vollständig entfernt werden konnten, ohne ein erhebliches Morbiditätsrisiko einzugehen. Patienten mit folgenden okulären Toxizitäten waren von der Studie ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten mussten ausserdem signifikante Morbidität in Bezug auf das Ziel-PN aufweisen. Die bei > 20% der Patienten vorliegenden Morbiditäten waren Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Visuseinschränkung und Blasen-/Darmdysfunktion. Die Patienten erhielten 25 mg/m² Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20%, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d. h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).

Das mediane Alter der Patienten betrug 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60% waren männlich, 84% waren kaukasisch.

Das mediane Volumen der Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20% der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 66% (95%-KI, 51,2 – 78,8). Von den 66 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR. Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).

Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre).Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82%) eine DoR von mehr als 12 Monaten.

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Koselugo befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m² KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen3 und ≤ 18 Jahren) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (C_max) 731 ng/ml (62%) und das der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC_0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and C_max von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m² bis 30 mg/m² (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.

Absorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Selumetinib betrug bei gesunden erwachsenen Probanden 62%.

Selumetinib wird nach oraler Gabe schnell absorbiert und erreicht die maximale Steady-State-Konzentration im Plasma binnen 1-1,5 Stunden (T_max).

Einfluss von Nahrung

In separaten klinischen Studien an gesunden erwachsenen Probanden führte die Verabreichung einer 75-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem mittleren Rückgang der C_max um 50% gegenüber der Nüchterneinnahme. Die mittlere AUC von Selumetinib ging um 16% zurück, und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (T_max) verlängerte sich um etwa 1,5 Stunden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Bei gesunden erwachsenen Probanden hatte die Verabreichung einer 50-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit eine im Vergleich zur Nüchterngabe um 60% geminderte C_max zur Folge. Die AUC von Selumetinib wurde um 38% reduziert, während sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (T_max) um etwa 0,9 Stunden verlängerte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Selumetinib 20 bis 30 mg/m² KOF im Steady-State bewegte sich bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern.

Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen 98,4%. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1%), in zweiter Linie an α-1-saures Glykoprotein (< 35%).

Metabolismus

In vitro durchläuft Selumetinib Reaktionen des Phase-I-Metabolismus einschliesslich Oxidation der Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette, aus denen Amid- und Säuremetaboliten hervorgehen. CYP3A4 ist das für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib hauptsächlich verantwortliche Isoenzym, während CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 in geringerem Masse daran beteiligt sind. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Selumetinib ausserdem direkt Reaktionen des Phase-2-Metabolismus durchläuft, die Glucuronidkonjugate hervorbringen und an denen vor allem die Enzyme UGT1A1 und UGT1A3 beteiligt sind. Die Glucuronidierung stellt einen wichtigen Eliminationsweg für die Phase-1-Metaboliten von Selumetinib dar, woran mehrere UGT-Isoenzyme beteiligt sind. Schätzungen zufolge können 56% der festgestellten intrinsischen Clearance von Selumetinib in vitro auf den CYP-Metabolismus und ca. 29% auf direkte Glucuronidierung durch UGT-Enzyme zurückgeführt werden.

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machten unverändertes Selumetinib (~ 40% der Radioaktivität) mit anderen Metaboliten wie dem Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2; 22%), dem Glucuronid von Selumetinib (M4; 7%), N-Desmethyl-Selumetinib (M8; 3%) und N-Desmethyl-Carbonsäure (M11; 4%) den Grossteil der im menschlichen Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10% der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, es ist jedoch ungefähr 3- bis 5-mal potenter als die Muttersubstanz und für rund 21% bis 35% der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.

Elimination

Bei gesunden erwachsenen Probanden waren nach oraler Einmalgabe von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib 59% der Dosis in den Faeces (19% in unveränderter Form) nachweisbar, während 33% der verabreichten Dosis (< 1% unverändert) innerhalb eines 9-tägigen Probensammlungszeitraums im Urin nachgewiesen wurden.

Bei pädiatrischen Patienten weist Selumetinib auf einer Dosisstufe von 25 mg/m² KOF eine scheinbare orale Clearance von 8,8 Liter/h und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ~6,2 Stunden auf.

Interaktionen

In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6.

Wechselwirkungen mit Transportproteinen

In-vitro-Studien zufolge stellt Selumetinib ein Substrat für BCRP und den P-gp-Transporter dar; klinisch relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Selumetinib in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung keine Hemmwirkung auf Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), P-Glycoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ausübt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, n = 8) bekamen eine Dosis von 50 oder 25 mg, und Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, n = 8) wurde eine Dosis von 20 mg verabreicht. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und die ungebundene AUC beliefen sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den AUC-Werten für Probanden mit normaler Leberfunktion auf 86% bzw. 69%. Die Exposition gegenüber Selumetinib (AUC) war bei Patienten mit mittelgradiger (Child-Pugh B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) höher; die Gesamt-AUC und die ungebundene AUC betrugen 159% bzw. 141% (Child-Pugh B) und 157% bzw. 317% (Child-Pugh C) der bei den Probanden mit normaler Leberfunktion gemessenen Werte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; n = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16% bzw. 28% niedrigere C_max und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35% grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen C_max- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20% AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik «Dosierung/ Anwendung»).

Ethnische Zugehörigkeit

Die Exposition gegenüber Selumetinib scheint bei gesunden erwachsenen Freiwilligen japanischer, nicht-japanisch-asiatischer und indischer Abstammung höher zu sein als bei erwachsenen Probanden westlicher Abstammung. Nach Korrektur für das Körpergewicht oder die KOF zeigt sich jedoch eine erhebliche Überschneidung mit Probanden westlicher Abstammung. Bei pädiatrischen Patienten asiatischer Abstammung wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen, diese Patienten sollten jedoch engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Toxizitätsstudien (bis zu 26-Wochen) mit wiederholter Gabe an Mäusen und Ratten betrafen die nach Exposition gegenüber Selumetinib hauptsächlich zu beobachtenden Wirkungen die Haut. Bei einer mit der klinischen Exposition (freie AUC) nach Anwendung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) vergleichbaren freien Exposition zeigten sich mit mikroskopischen Erosionen und Ulzeration assoziierte Verschorfungen bei Ratten; bei freien Expositionen von etwa dem 28-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lymphoretikulären System assoziierte entzündliche und ulzerative Veränderungen im GI-Trakt von Mäusen; und bei einer freien Exposition, die dem 11-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD entsprach, eine Dysplasie der Wachstumsplatte (epiphysäre Dysplasie) bei männlichen Ratten. Die GI-Befunde liessen nach einer Erholungsphase Hinweise auf eine Reversibilität erkennen. Die Reversibilität von Hautveränderungen und epiphysärer Dysplasie wurde nicht untersucht.

In einer 26-wöchigen Studie an Mäusen mit einer Dosis, bei der das 28-Fache der freien AUC beim Menschen bei MRHD erreicht wurde, wurde bei männlichen Mäusen eine vaskuläre Stauung im Corpus cavernosum des Musculus bulbocavernosus festgestellt, was zu signifikanter Harnwegsobstruktion sowie Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre und frühzeitigem Tod führte.

Mutagenität

Selumetinib hat in vitro kein mutagenes oder klastogenes Potential gezeigt, jedoch in Mikronukleus-Studien an Mäusen eine Zunahme unreifer Erythrozyten mit Mikrokernen (Chromosomenaberrationen) hervorgerufen, was vor allem über einen aneugenischen Wirkmechanismus erfolgte. Die freie mittlere Exposition (C_max) auf dem No Observed Effect Level (NOEL) übertraf die klinische freie Exposition bei Verabreichung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 25 mg/m² KOF um etwa den Faktor 27.

Karzinogenität

Selumetinib hat in einer 6-monatigen Studie an rasH2-transgenen Mäusen mit freien Expositionen, die das 24-Fache (weibliche Tiere) bzw. das 16-Fache (männliche Tiere) der freien klinischen AUC bei Anwendung der MRHD betrugen, sowie in einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit freien Expositionen in Höhe des 2,9-Fachen (weibliche Tiere) bzw. 3,7-Fachen (männliche Tiere) der klinischen freien AUC bei MRHD-Verabreichung keine kanzerogenen Wirkungen gezeigt.

Reproduktionstoxizität

Fertilität

In einer 6-monatigen Studie an Mäusen war nach Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg/kg zweimal täglich, entsprechend dem ungefähr 22-Fachen der klinischen Humanexposition basierend auf der freien AUC nach Anwendung der MRHD, keine Beeinträchtigung der männlichen Paarungsleistung durch Selumetinib festzustellen. Bei weiblichen Mäusen, die gegenüber Selumetinib 12,5 mg/kg zweimal täglich exponiert wurden, blieben Paarungsleistung und Fertilität unbeeinträchtigt, während sich die Anzahl der lebenden Feten als leicht reduziert erwies. Nach drei Wochen ohne Behandlung waren bei keinem Parameter irgendwelche Effekte zu erkennen. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) sowohl für die maternale Toxizität als auch für Effekte auf die Reproduktionsleistung betrug 2,5 mg/kg zweimal täglich (etwa das 3,5-Fache der freien Humanexposition nach Verabreichung der MRHD).

Embryofetale Toxizität

In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Mäusen verursachte Selumetinib in Dosierungen, die keine signifikante maternale Toxizität induzierten, eine Reduktion der Anzahl lebender Feten infolge vermehrter Postimplantationsverluste, eine Abnahme des mittleren Feten- und Wurfgewichts sowie vermehrtes Auftreten von offenem Auge und Gaumenspalten. Diese Effekte wurden bei einer Exposition in Höhe des > 3,5-Fachen der klinische Exposition unter der MRHD basierend auf der freien AUC beobachtet und weisen darauf hin, dass Selumetinib das Potential besitzen könnte, fetale Missbildungen zu verursachen.

Prä- und postnatale Entwicklung

Die Verabreichung von Selumetinib an trächtige Mäuse ab dem 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Laktationstag bewirkte eine Verringerung des Körpergewichts der Jungen; ausserdem erfüllten weniger Jungtiere an Tag 21 post partum das Kriterium der Pupillenkontraktion. Die Häufigkeit von Missbildungen (vorzeitig geöffnete/s Auge/n und Gaumenspalte) erwies sich unter allen Dosisstufen als erhöht. Die Missbildungen traten bei einer Konzentration im Blut des Muttertiers (C_max) auf, die dem 0,4-Fachen der mittleren freien klinischen Konzentration unter der MRHD entsprach.

Selumetinib und dessen aktive Metaboliten traten in die Milch laktierender Mäuse über und waren dort in Konzentrationen nachzuweisen, die ungefähr den Plasmakonzentrationen entsprachen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Trocknungsmittel nicht entfernen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67410 (Swissmedic)

Packungen

Koselugo 10 mg und 25 mg Hartkapseln: Kunststoffflasche à je 60 Hartkapseln mit kindersicherem Verschluss und Kieselgel als Trocknungsmittel [A].

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH, Neuhofstrasse 34, 6340 Baar

Stand der Information

November 2023