AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Luxturna^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Voretigene neparvovec: un vettore di trasferimento genico che utilizza un capside del vettore virale adeno-associato di sierotipo 2 (AAV2) come veicolo di trasporto verso la retina del cDNA della proteina umana specifica dell'epitelio pigmentato retinico di 65 kDa (hRPE65). Voretigene neparvovec è derivato da un AAV presente in natura mediante tecnologie del DNA ricombinante.

È costituito da un vettore virale adeno-associato geneticamente modificato di sierotipo 2 (AAV2).

Sostanze ausiliarie

Concentrato: sodio cloruro, sodio diidrogeno fosfato monoidrato (per l'aggiustamento del pH), disodio idrogeno fosfato diidrato (per l'aggiustamento del pH), polossamero 188, acqua per preparazioni iniettabili.

Solvente: sodio cloruro, sodio diidrogeno fosfato monoidrato (per l'aggiustamento del pH), disodio idrogeno fosfato diidrato (per l'aggiustamento del pH), polossamero 188, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile. Il concentrato per l'iniezione sottoretinica è contenuto in un flaconcino monodose da 2 ml con un volume estraibile di 0.5 ml. La concentrazione [5 × 10¹² genomi vettoriali (vector genomes, vg) per ml] richiede una diluizione 1:10 prima della somministrazione.

Dopo la diluizione, ciascuna dose contiene 1.5 × 10¹¹ vg in un volume erogabile di 0.3 ml.

Il solvente è fornito in due flaconcini monodose da 2 ml ciascuno e con un volume estraibile di 1.7 ml.

Una volta scongelati, il concentrato e il solvente sono liquidi limpidi e incolori con un pH di 7.3.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Luxturna è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con perdita della vista dovuta a distrofia retinica ereditaria causata da mutazioni bialleliche confermate di RPE65 e che abbiano sufficienti cellule retiniche vitali.

Posologia/Impiego

Prima di avviare il trattamento con Luxturna, è necessario accertare la presenza di una mutazione biallelica di RPE65 e il tipo di mutazione mediante un test convalidato. Detto test rientra nel campo di applicazione della legge federale sugli esami genetici sull'essere umano (LEGU) e può essere richiesto esclusivamente da un laboratorio autorizzato dall'Ufficio Federale della Sanità Pubblica (UFSP) a operare in tale ambito.

Luxturna deve essere utilizzato esclusivamente presso ospedali universitari di categoria A1, i quali devono disporre di un centro qualificato per i trattamenti oftalmologici, possedere esperienza nell'assistenza medica e nel trattamento di pazienti con distrofia retinica ereditaria ed essere dotati di una farmacia interna specializzata. I medici e i farmacisti devono essere formati sull'impiego e sulla preparazione di Luxturna. Il trattamento deve essere iniziato e somministrato da un chirurgo della retina esperto in chirurgia maculare.

I pazienti riceveranno una singola dose di 1.5 × 10¹¹ vg di Luxturna in ciascun occhio. Ogni dose verrà somministrata nello spazio sottoretinico in un volume totale di 0.3 ml. Luxturna non deve essere somministrato tramite iniezione intravitreale. La procedura di somministrazione individuale in ciascun occhio viene eseguita in giorni separati entro un intervallo ravvicinato, che deve essere di almeno 6 giorni di distanza.

Per informazioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione e lo smaltimento di Luxturna, vedere la sezione «Indicazioni per la manipolazione».

Regime di immunomodulazione

Prima dell'inizio del regime di immunomodulazione e prima della somministrazione di Luxturna, il paziente deve essere controllato per l'eventuale presenza di sintomi da infezioni attive di qualsiasi natura. In caso di infezione, l'inizio del trattamento deve essere posticipato a quando il paziente sarà guarito.

A partire da 3 giorni precedenti la somministrazione di Luxturna nel primo occhio, si raccomanda di iniziare un regime di immunomodulazione seguendo il programma riportato di seguito (vedere la Tabella 1) L'inizio del regime di immunomodulazione per il secondo occhio deve seguire lo stesso programma e subentrare al completamento del regime di immunomodulazione per il primo occhio.

Tabella 1: Regime di immunomodulazione pre- e post-operatorio

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti contenenti organismi geneticamente modificati, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato a ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Luxturna in pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale non sono state stabilite. Per questi pazienti non sono necessari adeguamenti della dose (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani (dai 65 anni in su)

La sicurezza e l'efficacia di Luxturna in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni non sono state stabilite.

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

La sicurezza e l'efficacia di Luxturna in bambini di età inferiore a 4 anni non sono state stabilite. Per i pazienti pediatrici dai 4 anni in su non sono necessari adeguamenti della dose.

L'utilizzo nei lattanti di età inferiore ai 12 mesi è sconsigliato, poiché esiste il rischio di una potenziale diluizione o di una perdita di Luxturna dopo la somministrazione a causa di una proliferazione attiva delle cellule retiniche che si verifica in questa fascia di età.

Controindicazioni

·Infezione oculare o perioculare.

·Infiammazione intraoculare attiva.

·Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Endoftalmite

L'endoftalmite può verificarsi a seguito di un qualsiasi intervento chirurgico intraoculare o di una qualsiasi iniezione intraoculare. Per la somministrazione di Luxturna, deve essere sempre utilizzata la tecnica di iniezione asettica appropriata. Dopo l'iniezione, è necessario monitorare i pazienti per consentire il ricorso a un trattamento precoce in caso di infezioni. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente la presenza di qualsiasi segno o sintomo di infezione o infiammazione.

Diminuzione permanente dell'acuità visiva

Dopo l'iniezione sottoretinica di Luxturna, si può verificare una diminuzione permanente dell'acuità visiva. Pertanto, è necessario monitorare i pazienti per rilevare eventuali disturbi della vista.

Disturbi retinici

Durante o a seguito dell'iniezione sottoretinica di Luxturna si possono verificare disturbi retinici, inclusi forame maculare, assottigliamento della fovea, perdita della funzionalità foveale, deiscenza della fovea ed emorragia retinica. Tali disturbi retinici devono essere monitorati e trattati in modo opportuno. Non somministrare Luxturna nelle immediate vicinanze della fovea (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Durante o a seguito della vitrectomia, si possono verificare disturbi retinici, come ad esempio lacerazione retinica, membrana epiretinica o distacco retinico. Monitorare i pazienti durante o a seguito di un'iniezione, per consentire il trattamento precoce di questi disturbi. Istruire i pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi segno o sintomo di lacerazione e/o distacco della retina.

Aumento della pressione intraoculare

Dopo l'iniezione sottoretinica di Luxturna, si può verificare un aumento della pressione intraoculare. La pressione intraoculare deve essere monitorata e trattata in modo opportuno.

Espansione delle bolle d'aria intraoculari

Informare i pazienti circa la necessità di evitare viaggi aerei, viaggi ad altitudini elevate e immersioni finché le bolle d'aria che possono svilupparsi nell'occhio a seguito della somministrazione di Luxturna non siano completamente scomparse. Può essere necessaria una settimana o più tempo dopo l'iniezione prima che la bolla d'aria scompaia. Per verificarlo, sottoporre il paziente a un esame oftalmico. Un rapido aumento di altitudine in presenza della bolla d'aria può causare un aumento della pressione oculare e la perdita irreversibile della vista.

Nelle settimane successive al trattamento, possono verificarsi disturbi della vista transitori, come visione annebbiata e fotofobia. I pazienti devono essere informati della necessità di contattare il proprio oculista se i disturbi visivi persistono. I pazienti devono evitare di nuotare a causa di un aumentato rischio di infezione agli occhi. I pazienti devono evitare attività fisica intensa a causa di un aumentato rischio di lesioni agli occhi. I pazienti possono riprendere il nuoto e un'attività intensa dopo minimo una-due settimane, su consiglio del proprio medico.

Disseminazione del vettore

Nelle lacrime del paziente si può verificare una disseminazione del vettore, transitoria e di basso livello (vedere «Farmacocinetica»). A titolo precauzionale, i pazienti e le persone che li seguono devono essere informati della necessità di trattare il materiale di scarto generato da medicazioni, lacrime e secrezioni nasali in modo appropriato. Ciò può inoltre includere lo stoccaggio del materiale di scarto in sacchetti sigillati prima dello smaltimento. Queste misure precauzionali devono essere seguite per 14 giorni dopo la somministrazione di Luxturna. Si raccomanda ai pazienti e alle persone che li seguono di indossare guanti durante i cambi di medicazione e lo smaltimento dei rifiuti, soprattutto in caso di gravidanza, allattamento e immunodeficienza.

I pazienti trattati con Luxturna non possono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.

Cataratta

L'iniezione sottoretinica di Luxturna, in particolare la vitrectomia, è correlata a una maggiore incidenza di sviluppo e/o progressione della cataratta.

Immunogenicità

Per ridurre il potenziale di immunogenicità, i pazienti devono ricevere corticosteroidi sistemici prima e dopo l'iniezione sottoretinica di Luxturna nell'occhio interessato. I corticosteroidi possono ridurre la potenziale risposta immunitaria sia al capside del vettore (vettore virale adeno-associato di sierotipo 2 [AAV2]) che al prodotto transgenico (proteina di 65 kDa dell'epitelio pigmentato retinico [RPE65]).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza, allattamento

Considerando la via di somministrazione sottoretinica di Luxturna e in base ai dati clinici e non clinici provenienti dagli studi su vettori AAV2, esiste un rischio molto basso o trascurabile di trasmissione accidentale alla linea germinale con i vettori AAV.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi sufficienti e adeguatamente controllati sulle donne in stato di gravidanza da poter affermare la presenza di rischi correlati al medicamento. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con voretigene neparvovec.

In via precauzionale, è preferibile evitare l'impiego di Luxturna durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se voretigene neparvovec sia escreto nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di voretigene neparvovec sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Occorre decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o astenersi dal trattamento con voretigene neparvovec, tenendo conto sia del beneficio dell'allattamento per il bambino sia del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti del medicamento sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Voretigene neparvovec ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Occorre considerare che i pazienti possono manifestare disturbi visivi temporanei dopo aver ricevuto l'iniezione sottoretinica di Luxturna. Pertanto, dopo l'iniezione sottoretinica, i pazienti non devono guidare né impiegare macchine fino a quando la funzione visiva non sia sufficientemente ripristinata, come consigliato dal loro oculista.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In tre dei 41 pazienti (7%), sono stati osservati tre effetti indesiderati da medicamento non gravi sotto forma di depositi retinici per i quali si sospetta una correlazione con voretigene neparvovec. Tutti e tre questi eventi erano associati alla comparsa transitoria di precipitati sottoretinici asintomatici al di sotto del sito di iniezione retinico 1-6 giorni dopo l'iniezione e risolti senza sequele.

Durante il programma clinico, sono stati riportati gravi effetti indesiderati da medicamento correlati alla procedura di somministrazione in tre pazienti. Uno dei 41 pazienti (2%) ha riportato un evento grave di aumento della pressione intraoculare (secondario alla somministrazione dello steroide depot) che è stato associato al trattamento dell'endoftalmite correlata alla procedura di somministrazione e risultata in atrofia del nervo ottico. Un paziente ha riportato un episodio di disturbo retinico (perdita della funzionalità foveale) e un episodio di distacco retinico (1/41; 2%).

Gli effetti indesiderati più comuni (incidenza ≥5%) correlati alla procedura di somministrazione sono stati iperemia congiuntivale, cataratta, aumento della pressione intraoculare, lacerazione retinica, dellen corneale (assottigliamento della cornea), forame maculare, depositi sottoretinici, infiammazione oculare, irritazione oculare, dolore oculare e maculopatia (corrugamento sulla superficie della macula).

Riassunto degli effetti indesiderati da medicamento osservati durante gli studi clinici

I dati sulla sicurezza descritti in questa sezione riflettono l'esposizione a voretigene neparvovec in tre studi clinici condotti su 41 pazienti (81 occhi trattati) con perdita della vista dovuta a distrofia retinica ereditaria causata da mutazioni bialleliche confermate di RPE65. Lo studio 101 (n = 12) era uno studio di fase I di sicurezza e incremento della dose (dose escalation), in cui 12 pazienti hanno ricevuto iniezioni unilaterali sottoretiniche di voretigene neparvovec. Undici pazienti su dodici che hanno partecipato allo studio di incremento della dose hanno ricevuto voretigene neparvovec nel secondo occhio (studio 102). Lo studio 301 (n = 29) era uno studio controllato, randomizzato, in aperto condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza (vedere «Efficacia clinica»). In totale, 40 pazienti su 41 hanno ricevuto iniezioni sottoretiniche sequenziali di voretigene neparvovec in ciascun occhio. Un paziente ha ricevuto voretigene neparvovec in un solo occhio.

Settantadue degli 81 occhi sono stati trattati con la dose raccomandata di Luxturna da 1.5 × 10¹¹ vg. Durante lo studio 101, 9 occhi sono stati trattati con una dose ridotta di voretigene neparvovec. L'età media dei 41 pazienti era di 17 anni, con un intervallo di età compreso tra 4 e 44 anni. Su 41 pazienti, 25 (61%) erano pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni e 23 (56%) erano di sesso femminile.

Gli effetti indesiderati da medicamento osservati durante gli studi clinici (studi 101, 102 e 301, complessivamente 41 pazienti) sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la frequenza, con gli effetti più comuni elencati per primi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati da medicamento sono riportati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato da medicamento viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Gli effetti indesiderati da medicamento di voretigene neparvovec possono essere correlati alla procedura di iniezione sottoretinica, all'impiego concomitante di corticosteroidi o all'associazione di tali procedure a medicamenti.

Tabella 1: Percentuale dei pazienti con effetti indesiderati da medicamento negli studi clinici

Reazioni avverse al farmaco da studi non interventistici, segnalazioni di casi spontanei e casi in letteratura (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati da medicamento provengono da studi non interventistici, segnalazioni di casi spontanei e casi in letteratura nella fase di post-marketing di Luxturna. Poiché questi effetti sono segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza e quindi sono classificate come non note. Gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA). All'interno di ogni classe sistemica organica, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati in base alla gravità decrescente.

Tabella 2: Effetti indesiderati da medicamento da studi non interventistici, da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

Con tutte le dosi di Luxturna valutate negli studi 101 e 301, le risposte immunitarie sono state di bassa gravità e l'esposizione extraoculare era limitata. Nello studio 101, l'intervallo tra le iniezioni sottoretiniche in entrambi gli occhi era compreso tra 1.7 e 4.6 anni. Nello studio 301, l'intervallo tra le iniezioni sottoretiniche in entrambi gli occhi era compreso tra 7 e 14 giorni. Nessun paziente ha riportato una risposta citotossica clinicamente significativa delle cellule T al vettore virale adeno-associato del sierotipo 2 [AAV2] o alla proteina di 65 kDa dell'epitelio pigmentato retinico [RPE65].

I pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici in ciascun occhio prima e dopo l'iniezione sottoretinica di Luxturna. I corticosteroidi possono aver ridotto la potenziale risposta immunitaria al capside del vettore [AAV2] o al prodotto transgenico [RPE65].

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è disponibile alcuna esperienza clinica sulla posologia eccessiva di voretigene neparvovec.

Trattamento

In caso di posologia eccessiva, si raccomanda il ricorso a un trattamento sintomatico e di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

S01XA27

Meccanismo d'azione

Luxturna è stato sviluppato per garantire una normale copia dei geni, che codifica per la proteina umana dell'epitelio pigmentato retinico di 65 kDa (RPE65), alle cellule della retina in soggetti con livelli ridotti o assenti di RPE65 biologicamente attivo. RPE65 viene prodotto nelle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) e converte l'all-trans-retinolo in 11-cis-retinolo, che successivamente forma il cromoforo 11-cis-retinale durante il ciclo visivo (ciclo retinoide). Il ciclo visivo è fondamentale nella fototrasduzione, che consiste nella conversione biologica di un fotone di luce in un segnale elettrico all'interno della retina. Le mutazioni nel gene RPE65 portano a una ridotta o assente attività dell'isomeroidrolasi RPE65, bloccando il ciclo visivo. Nel tempo, l'accumulo di precursori tossici porta alla morte delle cellule dell'epitelio pigmentato retinico e successivamente alla morte cellulare progressiva dei fotorecettori, con conseguente compromissione della capacità visiva fino alla cecità completa.

Farmacodinamica

L'iniezione di Luxturna nello spazio sottoretinico determina la trasduzione delle cellule dell'epitelio pigmentato retinico con un cDNA che codifica per la normale proteina umana RPE65, fornendo così il potenziale per ripristinare il ciclo visivo.

Efficacia clinica

Studi clinici: studio 301

L'efficacia di Luxturna in pazienti pediatrici e adulti è stata valutata in uno studio randomizzato, a due centri, in aperto (studio 301).

Ventuno dei 31 pazienti (13 di sesso maschile, 18 di sesso femminile) inclusi nello studio sono stati randomizzati per ricevere un'iniezione sottoretinica di Luxturna. I test del DNA sulla presenza di mutazioni bialleliche di RPE65 e sul tipo di mutazione sono stati effettuati presso un laboratorio certificato CLIA (Stati Uniti) utilizzando il metodo di sequenziamento Sanger. La presenza di sufficienti cellule retiniche vitali (un'area della retina all'interno del polo posteriore di spessore >100 micron, come stimato dalla tomografia a coerenza ottica [OCT]) è stata determinata per tutti i partecipanti. L'acuità visiva del primo occhio (LogMAR) di tali pazienti al basale era in media 1.18 (0.14, ES). Un paziente ha interrotto lo studio prima del trattamento. Dieci pazienti sono stati randomizzati al gruppo di controllo (non attivo). Un paziente nel gruppo di controllo ha ritirato il proprio consenso di partecipazione allo studio ed è quindi stato escluso dallo stesso. I nove pazienti che sono stati randomizzati al gruppo di controllo sono passati nel braccio di trattamento per ricevere l'iniezione sottoretinica di Luxturna dopo un anno di osservazione. L'età media dei 31 pazienti randomizzati era di 15 anni (intervallo di età compreso tra 4 e 44 anni), dei quali il 64% era composto da pazienti pediatrici (n = 20, età compresa tra 4 e 17 anni) e il 36% era composto da adulti (n = 11). Le iniezioni sottoretiniche bilaterali di Luxturna sono state effettuate in sequenza in due diverse procedure chirurgiche, osservando un intervallo temporale compreso tra 6 e 18 giorni.

L'endpoint primario dello studio di fase 3 ha misurato la variazione media dal basale a un anno nel test binoculare MLMT (multi-luminance mobility testing) tra il gruppo di trattamento e quello di controllo. Il MLMT è stato progettato per misurare le variazioni nella visione funzionale, in particolare la capacità di un paziente di compiere un percorso con precisione e ad un ritmo ragionevole a diversi livelli di illuminazione ambientale. Questa abilità dipende dall'acuità visiva, dal campo visivo e dal grado di nictalopia (ridotta capacità di percepire e/o vedere in penombra) del paziente, ognuna delle quali è una funzione specificatamente influenzata dal disturbo retinico associato alle mutazioni di RPE65.

Il MLMT è stato valutato su entrambi gli occhi (visione binoculare) e separatamente per ogni occhio con uno o più dei sette livelli di illuminazione, che andavano da 400 lux (corrispondenti, ad esempio, a un ufficio illuminato) a un 1 lux (corrispondente, ad esempio, a una notte estiva senza luna). A ciascun livello di illuminazione è stato assegnato un punteggio compreso tra 0 e 6. Un punteggio più alto indica che il paziente è riuscito a superare il MLMT con un livello di illuminazione inferiore. Il MLMT di ogni singolo paziente è stato videoregistrato e analizzato da valutatori indipendenti con una combinazione definita di valori di velocità e accuratezza. Il punteggio MLMT è stato determinato dal livello più basso di luminosità con cui il paziente ha superato il MLMT. La variazione del punteggio MLMT è definita come la differenza tra il punteggio all'inizio dello studio (basale) e il punteggio dopo un anno. Una variazione positiva nel punteggio relativo all'inizio dello studio (basale) rispetto a quello relativo all'anno 1 indica che il paziente è riuscito a superare il MLMT con un livello di illuminazione inferiore, per cui un punteggio in lux pari a 6 riflette il massimo miglioramento possibile nel test MLMT.

Sono stati inoltre testati tre endpoint secondari: il test della soglia di sensibilità alla luce a campo pieno (full-field light sensitivity threshold, FST) utilizzando luce bianca, la variazione nel punteggio del test MLMT per il primo occhio trattato e il test dell'acuità visiva (AV).

Nella Tabella 2 è riassunta la variazione media del punteggio MLMT all'inizio dello studio (basale) rispetto a quello ottenuto dopo 1 anno nel gruppo di trattamento con Luxturna rispetto al gruppo di controllo. Al basale, i pazienti hanno ottenuto un punteggio minimo nel test di mobilità tra 4 e 400 lux ambientali.

Tabella 2: Variazioni nel punteggio del test MLMT: anno 1 rispetto all'inizio dello studio (basale) (popolazione ITT: n = 21 gruppo attivo; n = 10 gruppo di controllo)

L'analisi del punteggio di variazione del test MLMT bilaterale per la popolazione intent-to-treat (ITT) ha rivelato un effetto terapeutico statisticamente significativo con una differenza di gruppo media (intervallo di confidenza [IC] al 95%) di 1.6 (0.72, 2.41; p = 0.001).

La variazione del punteggio del test MLMT monoculare è significativamente migliorata nel gruppo di trattamento ed era simile ai risultati del test MLMT binoculare (vedere la Tabella 2).

La Tabella 3 mostra il numero e la percentuale di pazienti con diversi gradi di variazione del punteggio MLMT usando la visione binoculare nell'anno 1. Undici pazienti (52%) su 21 nel gruppo di trattamento con Luxturna presentavano una variazione del punteggio MLMT di due o più punti, mentre un paziente su dieci (10%) nel gruppo di controllo presentava una variazione del punteggio MLMT di due punti.

A tal proposito si deve tenere presente che 8 pazienti (38%) del gruppo trattato con Luxturna hanno evidenziato una variazione del punteggio MLMT di un punto, mentre 3 pazienti (30%) del gruppo di controllo hanno evidenziato anch'essi un miglioramento del punteggio MLMT di un punto. Pertanto, il miglioramento di un punto del punteggio MLMT potrebbe essere interpretato anche come oscillazione correlata al giorno.

Tabella 3: Grado di variazione del punteggio MLMT usando la visione binoculare nell'anno 1

La Figura 1 mostra i risultati del punteggio MLMT di singoli pazienti usando la visione binoculare all'inizio dello studio (basale) e nell'anno 1.

Figura 1: Punteggio MLMT binoculare all'inizio dello studio e dopo un anno per singoli pazienti

Note sulla Figura 1: *pazienti che sono stati esclusi dallo studio o che lo hanno interrotto. I cerchi vuoti corrispondono ai punteggi all'inizio dello studio (al basale). I cerchi pieni corrispondono ai punteggi dopo 1 anno. Le cifre accanto al cerchio pieno corrispondono alle variazioni del punteggio nell'anno 1. Le linee orizzontali con le frecce corrispondono al grado di variazione e alla relativa direzione. Le frecce orientate a destra indicano un miglioramento. La sezione superiore mostra i risultati dei 21 pazienti nel gruppo di trattamento. La sezione inferiore mostra i risultati dei 10 pazienti nel gruppo di controllo. I pazienti di ciascun gruppo sono classificati cronologicamente per età, con il paziente più giovane in alto e il più anziano in basso.

La Figura 2 mostra l'effetto del medicamento per il periodo di 3 anni nel gruppo di trattamento con voretigene neparvovec, nonché l'effetto nel gruppo di controllo dopo il passaggio al gruppo attivo con iniezione sottoretinica di voretigene neparvovec. Differenze significative sono state osservate nei risultati del test MLMT binoculare per il gruppo di trattamento con voretigene neparvovec al giorno 30 e sono state mantenute per le rimanenti visite di follow-up per l'intero periodo dei tre anni, rispetto al gruppo di controllo, il quale non ha mostrato alcuna variazione. Tuttavia, dopo il passaggio al gruppo attivo con iniezione sottoretinica di voretigene neparvovec, i pazienti del gruppo di controllo hanno mostrato una risposta simile a voretigene neparvovec rispetto ai pazienti del gruppo di trattamento con voretigene neparvovec.

Figura 2: Variazione nel punteggio del test MLMT usando la visione binoculare rispetto al tempo prima/dopo l'esposizione a voretigene neparvovec

Note sulla Figura 2: ogni casella rappresenta il 50% medio della distribuzione della variazione del punteggio del test MLMT. Le linee tratteggiate verticali rappresentano un ulteriore 25% sopra e sotto la casella. La barra orizzontale all'interno di ciascuna casella rappresenta la mediana. Il punto all'interno di ciascuna casella rappresenta la media. La linea continua collega le variazioni medie del punteggio del test MLMT rispetto alle visite per il gruppo di trattamento. La linea tratteggiata collega la variazione media del punteggio del test MLMT rispetto alle visite per il gruppo di controllo, incluse cinque visite durante il primo anno senza ricevere voretigene neparvovec. Il gruppo di controllo è stato trattato con voretigene neparvovec dopo un anno di osservazione.

BL: basale;

G30, G90, G180: 30, 90 e 180 giorni dall'inizio dello studio;

A1, A2, A3: uno, due e tre anni dall'inizio dello studio;

XBL; XG30; XG90; XG180: basale, 30, 90 e 180 giorni dall'inizio dello studio per il gruppo di controllo dopo il passaggio al gruppo attivo (cross-over);

XA1; XA2: uno e due anni dall'inizio dello studio per il gruppo di controllo dopo il passaggio al gruppo attivo (cross-over).

Il test della soglia di sensibilità alla luce a campo pieno (full-field light sensitivity threshold, FST) è un metodo di misurazione internazionale per la fotosensibilità retinica, in cui tanto più sono negativi i valori Log10 (cd.s/m²), migliore è la sensibilità. I risultati del test della soglia di sensibilità alla luce a campo pieno durante il primo anno di studio con luce bianca [Log10(cd.s/m²)] sono mostrati nella Tabella 4 di seguito.

Tabella 4: Test della soglia di sensibilità alla luce a campo pieno

Dopo il passaggio al gruppo attivo nell'anno 1 e l'assunzione di voretigene neparvovec, i pazienti del gruppo di controllo hanno mostrato una risposta simile a voretigene neparvovec rispetto ai pazienti del gruppo attivo iniziale. In entrambi i gruppi di trattamento, dopo la somministrazione del vettore, il miglioramento dei risultati del test FST è stato di oltre 2 unità log, il che corrispondeva a un miglioramento della sensibilità alla luce di oltre 100 volte. Il miglioramento della sensibilità alla luce a campo pieno è stato mantenuto fino a 3 anni dopo l'esposizione a voretigene neparvovec.

Secondo un'analisi di supporto, le relazioni lineari tra i punteggi MLMT usato a livello sperimentale e FST usato comunemente nella pratica clinica in questo studio erano generalmente da buone a solide, suggerendo che i pazienti con miglioramento dei test di mobilità nell'anno 1 tendevano ad avere risultati FST più bassi (cioè migliori) nell'anno 1.

Un anno dopo l'esposizione a voretigene neparvovec, la variazione media dell'acuità visiva rispetto al basale per entrambi gli occhi usando la scala Holladay è stata pari a -0.16 LogMAR per il gruppo attivo e a 0.01 LogMAR per il gruppo di controllo non trattato. Ciò rifletteva un miglioramento medio di 8 lettere nel grafico ETDRS per i pazienti nel gruppo attivo, rispetto a una perdita media di 0.5 lettere nei pazienti del gruppo di controllo, sebbene questa differenza tra i gruppi non fosse statisticamente significativa.

Farmacocinetica

Si prevede che voretigene neparvovec venga assorbito dalle cellule attraverso i recettori proteoglicani eparan solfati e che venga degradato dalle proteine endogene e dalle vie cataboliche del DNA.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Biodistribuzione (nell'organismo) e disseminazione del vettore (escrezione/secrezione)

I livelli di DNA vettoriale di Luxturna in vari tessuti e secrezioni sono stati determinati mediante un test quantitativo di reazione a catena della polimerasi (qPCR).

Dati preclinici

La biodistribuzione di voretigene neparvovec è stata valutata tre mesi dopo la somministrazione sottoretinica in primati non umani. Le concentrazioni maggiormente elevate di sequenze di DNA vettoriale sono state rilevate nei fluidi intraoculari (umor acqueo e vitreo) di occhi trattati con il vettore. Basse concentrazioni di sequenze di DNA vettoriale sono state rilevate nel nervo ottico dell'occhio trattato col vettore, nel chiasma ottico, nella milza e nel fegato e sporadicamente nei linfonodi. In un animale trattato con Luxturna 7.5 × 10¹¹ vg (pari a 5 volte la dose raccomandata per occhio), sequenze di DNA vettoriale sono state riscontrate a livello dell'intestino crasso, del duodeno e della trachea. Non sono state rilevate sequenze di DNA vettoriale nelle gonadi.

Dati clinici

La disseminazione del vettore e la biodistribuzione di Luxturna sono state valutate in uno studio, in cui il DNA di Luxturna è stato misurato nelle lacrime di entrambi gli occhi, nel siero e nel sangue intero dei pazienti dello studio 301. In sintesi, si può affermare che il vettore Luxturna è stato rilevato nel 45% dei pazienti arruolati nello studio 301 in modo transitorio e in piccole quantità nel liquido lacrimale dell'occhio iniettato e occasionalmente (7%) nell'occhio non iniettato al giorno 3 post-iniezione.

In 13/29 (45%) pazienti sottoposti a somministrazione in entrambi gli occhi, sono state rilevate sequenze di DNA vettoriale Luxturna in campioni lacrimali. I livelli di picco del DNA vettoriale sono stati rilevati nei campioni lacrimali il giorno 1 post-iniezione, mentre successivamente non è stato rilevato più DNA vettoriale nella maggior parte dei pazienti (8 su 13). In tre pazienti (10%), il DNA vettoriale è stato rilevato in campioni lacrimali fino al giorno 3 post-iniezione, mentre in due pazienti (7%) il DNA vettoriale è stato rilevato in campioni lacrimali per circa due settimane post-iniezione. In altri due pazienti (7%), il DNA vettoriale è stato rilevato in campioni lacrimali dell'occhio non iniettato (o precedentemente iniettato) fino al giorno 3 post-iniezione. In 3/29 pazienti (10%), il DNA vettoriale è stato rilevato nel siero fino al giorno 3 dopo ogni iniezione, dei quali due pazienti hanno mostrato risultati positivi anche nei campioni di liquido lacrimale.

Nel complesso, sono stati rilevati livelli transitori e bassi di DNA vettoriale nelle lacrime e occasionalmente nei campioni di siero in 14/29 (48%) dei pazienti arruolati nello studio di fase 3.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con voretigene neparvovec in gruppi di pazienti speciali.

Disturbi della funzionalità epatica e disfunzioni renali

Luxturna viene somministrato direttamente nell'occhio. Non si prevede che funzionalità epatica e renale, polimorfismi del citocromo P450 e processi di invecchiamento influenzino l'efficacia clinica o la sicurezza del medicamento. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento di dose per pazienti con insufficienza epatica o renale.

Dati preclinici

La somministrazione sottoretinica, concomitante e bilaterale di voretigene neparvovec nei cani con una mutazione RPE-65 presente in natura a dosi fino a 8.25 × 10¹⁰ vg per occhio o in primati non umani (NHP) con normale capacità visiva in una dose da 7.5 × 10¹¹ vg (5 volte superiore alla dose umana raccomandata) è stata ben tollerata. In entrambi i modelli animali, le somministrazioni bilaterali e sequenziali sottoretiniche, in cui l'occhio controlaterale è stato iniettato dopo il primo occhio, sono state ben tollerate alla dose umana raccomandata di 1.5 × 10¹¹ vg per occhio. Inoltre, i cani con mutazione RPE-65 hanno mostrato un miglioramento della capacità visiva nonché una migliore risposta della pupilla.

L'esame istopatologico oculare di cani e primati non umani trattati con voretigene neparvovec negli occhi ha mostrato solo lievi alterazioni, principalmente legate al processo di guarigione dalla procedura chirurgica. In uno studio precedente di tossicologia condotto nel cane, una dose di un vettore AAV2 simile pari a 10 volte la dose raccomandata ha determinato aree focali di tossicità retinica e infiltrati di cellule infiammatorie, a livello istologico, nelle regioni esposte direttamente al vettore. Ulteriori risultati da studi preclinici condotti con voretigene neparvovec hanno inoltre evidenziato la presenza occasionale e isolata di cellule infiammatorie nella retina, senza apparente degenerazione retinica. A seguito di una singola somministrazione del vettore, i cani hanno sviluppato anticorpi contro il capside del vettore AAV2 che erano assenti in primati non umani naïve al trattamento.

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di voretigene neparvovec su cancerogenicità o genotossicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di tollerabilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Flaconcini congelati non aperti: 36 mesi.

Stabilità dopo apertura

Luxturna non contiene conservanti.

Luxturna deve essere utilizzato immediatamente dopo lo scongelamento dei flaconcini.

Se necessario, può essere conservato a temperatura ambiente (da 15 a 25 °C) fino a 4 ore prima della somministrazione.

I flaconcini non devono essere nuovamente congelati.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Il concentrato e il solvente devono essere conservati e trasportati congelati a ≤-65 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Solo per uso sottoretinico.

Per ulteriori informazioni, consultare il materiale di formazione sulla preparazione e l'applicazione chirurgica di Luxturna.

La preparazione di Luxturna deve essere eseguita entro le 4 ore precedenti la somministrazione utilizzando tecniche sterili e in condizioni asettiche in un sistema di flusso laminare verticale di classe II con armadio di sicurezza biologica (biological safety cabinet, BSC). Di seguito è riportato l'elenco degli elementi necessari per diluire il concentrato e preparare la siringa:

·Un flaconcino monodose con Luxturna

·Due flaconcini con solvente

·Una siringa sterile da 3 ml

·Un ago sterile (20G × 25 mm)

·Tre siringhe sterili biocompatibili da 1 ml

·Tre aghi sterili (27G × 13 mm)

·Due cappucci per siringa sterili

·Un flaconcino sterile vuoto da 10 ml in vetro

·Un panno sterile

·Un sacchetto di plastica sterile

·Due etichette sterili per le siringhe per iniezione

·Un'etichetta non contrassegnata sterile

·Un pennarello per marcatura cutanea sterile

Diluizione di Luxturna

1.Scongelare un flaconcino monodose di Luxturna e due flaconcini di solvente a temperatura ambiente.

2.Capovolgere delicatamente i flaconcini scongelati con il solvente per 5 volte per mescolare il contenuto.

3.Ispezionare visivamente i flaconcini. Se si osservano particelle, torbidità o scolorimento, non utilizzare il/i flaconcino/i. In tal caso, utilizzare (un) flaconcino/i con solvente nuovo/i.

4.Preparare una siringa sterile da 3 ml, un ago sterile calibro 20G × 25 mm e un flaconcino di vetro sterile vuoto da 10 ml.

5.Con l'ausilio di una siringa da 3 ml e di un ago calibro 20G × 25 mm, trasferire 2.7 ml di solvente nel flaconcino di vetro sterile vuoto da 10 ml. Smaltire l'ago e la siringa in un contenitore idoneo.

6.Capovolgere delicatamente il flaconcino scongelato con Luxturna per 5 volte per mescolare il contenuto.

7.Ispezionare visivamente il flaconcino monodose con Luxturna. Se si osservano particelle, torbidità o scolorimento, non utilizzare il flaconcino. In tal caso, utilizzare un nuovo flaconcino di Luxturna.

8.Preparare una siringa sterile da 1 ml e un ago sterile calibro 27G × 13 mm. Con l'ausilio di un ago sterile calibro 27G × 13 mm, aspirare 0.3 ml di Luxturna in una siringa sterile da 1 ml (Figura 5).

Figura 5: Siringa con 0.3 ml di Luxturna

9.Per la diluizione, trasferire 0.3 ml di Luxturna nel flaconcino di vetro da 10 ml contenente 2.7 ml di solvente, ottenuto come illustrato nel passaggio 5. Capovolgere delicatamente il flaconcino di vetro per 5 volte per mescolarne il contenuto.

10.Etichettare il flaconcino di vetro da 10 ml contenente Luxturna diluito usando l'etichetta bianca sterile e il pennarello per marcatura cutanea sterile come segue: «Luxturna diluito».

11.Rimuovere tutti gli elementi dall'armadio di sicurezza biologica, ad eccezione del flaconcino di vetro con l'etichetta «Luxturna diluito» e il pennarello per marcatura cutanea sterile.

12.Pulire nuovamente l'armadio di sicurezza prima di procedere, quindi posizionare il flaconcino di vetro e il pennarello per marcatura cutanea sterile sul lato sinistro dell'armadio di sicurezza.

Preparazione di Luxturna per l'iniezione

Per mantenere sterili le siringhe, sono necessarie due persone per trasferire il contenuto del flaconcino di vetro da 10 ml con l'etichetta «Luxturna diluito» in ciascuna delle due siringhe sterili da 1 ml.

13.Disporre un panno sterile, un sacchetto di plastica sterile e due etichette sterili nell'armadio di sicurezza.

14.Posizionare il panno sterile vicino alla prima persona sul lato destro della superficie disinfettata dell'armadio di sicurezza, lontano da Luxturna diluito.

15.La seconda persona estrae dalle rispettive confezioni due siringhe da 1 ml, due aghi calibro G27 x 13 mm e due cappucci per siringa all'interno dell'armadio di sicurezza, assicurandosi che la prima persona tocchi solo le superfici sterili mentre si posizionano gli elementi sul panno sterile.

16.La seconda persona indossa un nuovo paio di guanti sterili e sta in piedi o siede a sinistra della prima persona. La seconda persona tiene il flaconcino di vetro da 10 ml con Luxturna diluito (Figura 6).

Figura 6: Prima posizione delle persone durante la preparazione delle siringhe Luxturna

17.La prima persona aspira 0.8 ml di Luxturna diluito in una siringa sterile da 1 ml con un ago sterile calibro G27 × 13 mm, mentre la seconda persona tiene in mano il flaconcino di vetro da 10 ml. Dopo aver inserito l'ago, la seconda persona ruota il flaconcino da 10 ml in modo che la prima persona possa prelevare gli 0.8 ml senza toccarlo (Figura 7).

Figura 7: Seconda posizione delle persone durante la preparazione delle siringhe Luxturna

18.La prima persona rimuove l'ago e applica un cappuccio sterile sulla siringa sterile, smaltisce l'ago in un contenitore adatto e applica un'etichetta sterile sulla siringa.

19.La prima persona ripete i passaggi 17 e 18 per preparare un totale di due siringhe per iniezione. La prima siringa viene etichettata utilizzando il pennarello per marcatura cutanea sterile con la dicitura «Luxturna diluito», mentre la seconda siringa viene etichettata con la dicitura «Luxturna diluito, sostitutivo». La seconda siringa serve da sostituto per il chirurgo che esegue l'iniezione sottoretinica. Se non viene utilizzata, dopo l'intervento la siringa sostitutiva deve essere smaltita.

20.Ispezionare visivamente entrambe le siringhe. Se si osservano particelle, torbidità o scolorimento, non utilizzare la siringa.

21.Dopo l'ispezione visiva, posizionare le siringhe nel sacchetto di plastica sterile, quindi chiudere il sacchetto.

22.Riporre il sacchetto di plastica sterile con le siringhe contenenti Luxturna diluito in un contenitore secondario adatto (ad es. dispositivo di raffreddamento in plastica dura) e trasportarlo in sala operatoria a temperatura ambiente.

Modo di somministrazione

Luxturna deve essere somministrato in sala operatoria in condizioni asettiche controllate da parte di un chirurgo esperto nell'esecuzione di procedure chirurgiche intraoculari. Oltre alla siringa contenente Luxturna diluito, per la somministrazione occorre dotarsi dei seguenti dispositivi (Figura 8):

·Ago per iniezione sottoretinica biocompatibile con una microsiringa di poliammide dal diametro interno di 41 gauge.

·Tubo di estensione in polivinilcloruro biocompatibile con lunghezza massima pari a 15.2 cm e con un diametro interno massimo pari a 1.4 mm.

Figura 8: Schema del dispositivo di iniezione

Per l'iniezione sottoretinica procedere come segue:

1.Dopo aver verificato la disponibilità di Luxturna, dilatare l'occhio e somministrare al paziente l'anestesia appropriata.

2.Prima dell'intervento, somministrare un microbicida topico ad ampio spettro su congiuntiva, cornea e palpebre.

3.Ispezionare visivamente Luxturna prima della somministrazione. Se si osservano particelle, torbidità o scolorimento, non utilizzare il prodotto.

4.Collegare la siringa contenente Luxturna diluito al tubo di estensione e all'ago per iniezione sottoretinica. Per evitare un'aspirazione eccessiva, il tubo di estensione non deve superare i 15.2 cm di lunghezza e i 1.4 mm di diametro interno. Iniettare lentamente il medicamento mediante il tubo di estensione e l'ago per iniezione sottoretinica per eliminare eventuali bolle d'aria.

5.Controllare il volume di medicamento iniettabile nella siringa allineando l'estremità dello stantuffo alla linea che segna 0.3 ml (Figura 9).

Figura 9: Volume iniettabile di Luxturna

6.Al termine della vitrectomia, viene determinata la sede di somministrazione prevista. L'ago per iniezione sottoretinica può essere introdotto tramite pars plana (Figura 10).

7.Sotto supervisione diretta, la punta dell'ago per iniezione sottoretinica viene applicata sulla superficie retinica. Il sito di iniezione raccomandato deve trovarsi lungo l'arcata vascolare superiore, ad almeno 2 mm di distanza dal centro della fovea (Figura 11). In questo caso, occorre evitare il contatto diretto con il sistema vascolare retinico o con aree con caratteristiche patologiche, come ad esempio atrofia densa o migrazione di pigmento intraretinico. Una piccola quantità del medicamento viene lentamente iniettata fino a intravedere una vescichetta sottoretinica. Quindi il volume rimanente viene iniettato lentamente fino alla completa somministrazione degli 0.3 ml.

8.Al termine dell'iniezione, l'ago per iniezione sottoretinica viene rimosso dall'occhio.

9.Dopo l'iniezione, il prodotto inutilizzato deve essere eliminato. La siringa sostitutiva deve essere smaltita in conformità con le linee guida locali sulla biosicurezza applicabili alla manipolazione e allo smaltimento del medicamento.

10.Effettuare uno scambio fluido-aria, evitando accuratamente il drenaggio dei liquidi vicino al sito della retinotomia effettuata per l'iniezione sottoretinica.

11.Subito dopo l'intervento, il paziente deve assumere una posizione supina.

12.Il paziente dovrebbe mantenere tale posizione il più a lungo possibile, anche dopo la dimissione, e fino a 24 ore dopo la procedura, a discrezione del medico.

Esposizione accidentale

L'esposizione accidentale deve essere evitata. Per la preparazione, la somministrazione e la manipolazione di voretigene neparvovec è necessario seguire le linee guida locali di biosicurezza vigenti.

·Durante la preparazione o la somministrazione di voretigene neparvovec si deve fare uso di dispositivi di protezione individuale (inclusi camice da laboratorio, occhiali protettivi e guanti).

·L'esposizione accidentale a voretigene neparvovec, incluso il contatto con pelle, occhi e mucose, deve essere evitata. Eventuali ferite esposte devono essere coperte prima della manipolazione.

·Eventuali sversamenti di liquidi contenenti voretigene neparvovec devono essere trattati con un virucida come l'ipoclorito di sodio all'1% e tamponati con materiali assorbenti.

·Tutti i materiali che potrebbero essere entrati in contatto con voretigene neparvovec (ad esempio flaconcino, siringa, ago, garza di cotone, guanti, mascherine o medicazioni) devono essere smaltiti in conformità con le linee guida locali di biosicurezza vigenti.

Misure in caso di esposizione accidentale:

·In caso di esposizione accidentale durante la manipolazione del medicamento (ad esempio a seguito di uno schizzo negli occhi o sulle mucose), sciacquare con acqua pulita per almeno 5 minuti.

·In caso di esposizione di ferite cutanee o di lesioni da puntura, pulire accuratamente l'area interessata con acqua e sapone e/o un disinfettante.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento

Questo medicamento contiene organismi geneticamente modificati. La parte di medicamento non utilizzata deve essere smaltita secondo le linee guida istituzionali per gli organismi geneticamente modificati o i rifiuti a rischio biologico.

Numero dell'omologazione

67371 (Swissmedic)

Confezioni

0.5 ml di volume estraibile di concentrato in un flaconcino di polimero di olefina ciclica da 2 ml con tappo di gomma clorobutilica, sigillato in posizione con un sigillo a strappo in alluminio.

1.7 ml di volume estraibile di solvente in un flaconcino di polimero di olefina ciclica da 2 ml con tappo di gomma clorobutilica, sigillato in posizione con un sigillo a strappo in alluminio.

Ogni imballaggio di alluminio contiene un contenitore che racchiude un flaconcino di concentrato e due flaconcini di solvente (solo monouso). [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Febbraio 2022