AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Luxturna^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composition

Principes actifs

Voretigene neparvovec: vecteur destiné au transfert de gènes qui utilise la capside d'un vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 (AAV2) comme véhicule de transport pour l'ADNc de la protéine de 65 kDa spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien humain (hRPE65) au niveau de la rétine. Le voretigene neparvovec est obtenu à partir d'un AAV naturel à l'aide de techniques d'ADN recombinant.

Consiste en un vecteur viral adéno-associé génétiquement modifié de sérotype 2 (AAV2).

Excipients

Solution à diluer: Chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté (pour l'ajustement du pH), phosphate disodique dihydraté (pour l'ajustement du pH), poloxamère 188, eau pour préparation injectable.

Solvant: Chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté (pour l'ajustement du pH), phosphate disodique dihydraté (pour l'ajustement du pH), poloxamère 188, eau pour préparation injectable.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer et solvant pour la préparation d'une solution injectable. La solution à diluer pour injection sous-rétinienne est disponible en flacon unidose de 2 ml avec un volume extractible de 0,5 ml. La concentration [5 × 10¹² génomes de vecteur (vg) par ml] nécessite une dilution de 1:10 avant administration.

Après dilution, une dose contient 1,5 × 10¹¹ vg dans le volume de 0,3 ml à administrer.

Le solvant est fourni dans deux flacons à usage unique de 2 ml d'un volume extractible de 1,7 ml chacun.

Une fois décongelés, la solution à diluer comme le solvant sont des liquides clairs et incolores avec un pH de 7,3.

Indications/Possibilités d’emploi

Luxturna est utilisé dans le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire basée sur des mutations bialléliques confirmées du gène RPE65 et disposant de suffisamment de cellules rétiniennes viables.

Posologie/Mode d’emploi

Avant le traitement par Luxturna, la présence d'une mutation biallélique du gène RPE65 et la nature de la mutation doivent être démontrées au moyen d'un test validé. Ce test entre dans le champ d'application de la loi fédérale sur l'analyse génétique humaine (LAGH) et ne peut être commandé qu'auprès d'un laboratoire autorisé par l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) pour ce domaine spécialisé.

Luxturna ne peut être utilisé que dans les hôpitaux universitaires de catégorie A1. Ceux-ci doivent disposer d'un centre de traitement des yeux qualifié ayant de l'expérience dans les soins et le traitement des patients atteints de dystrophies rétiniennes héréditaires et disposant d'une pharmacie clinique spécialisée. Les médecins et pharmaciens doivent être formés à l'utilisation et à la préparation de Luxturna. Le traitement doit être initié et effectué par un chirurgien spécialiste de la rétine qualifié ayant de l'expérience en chirurgie maculaire.

Les patients reçoivent une dose unique de 1,5 × 10¹¹ vg de Luxturna par œil. Chaque dose est administrée dans un volume total de 0,3 ml dans l'espace sous-rétinien. Luxturna ne doit pas être administré par injection intravitréenne. L'administration individuelle par œil a lieu à des jours différents dans un court intervalle de temps, qui doit toutefois être d'au moins 6 jours.

Pour des informations détaillées sur la préparation, l'administration et l'élimination de Luxturna, voir «Remarques concernant la manipulation».

Plan de traitement immunomodulateur

Avant l'initiation du plan de traitement immunomodulateur et avant l'administration de Luxturna, le patient doit être examiné pour déceler les symptômes de tout type de maladie infectieuse active. En cas d'infection de ce type, le début du traitement doit être repoussé jusqu'au rétablissement du patient.

Il est recommandé d'initier un plan de traitement immunomodulateur 3 jours avant l'administration de Luxturna dans le premier œil, selon le calendrier suivant (voir tableau 1) L'initiation du plan de traitement immunomodulateur pour le second œil doit suivre le même calendrier et remplacer le plan de traitement immunomodulateur pour le premier œil.

Tableau 1 - Plan de traitement immunomodulateur pré et postopératoire

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Populations particulières de patients

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité de Luxturna n'ont pas été démontrées pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces patients (voir «Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients»).

Patients âgés (65 ans ou plus)

La sécurité et l'efficacité de Luxturna n'ont pas été démontrées pour les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité de Luxturna pour les enfants âgés de moins de 4 ans n'ont pas été démontrées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus.

L'utilisation chez les nourrissons de moins de 12 mois n'est pas recommandée, car il existe un risque de dilution possible ou de perte de Luxturna après administration en raison de la prolifération active des cellules rétiniennes dans ce groupe d'âge.

Contre-indications

·Infection oculaire ou périoculaire.

·Inflammation intraoculaire active.

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Endophtalmie

Une endophtalmie peut survenir après chaque chirurgie intraoculaire ou chaque injection intraoculaire. Utiliser systématiquement la technique d'injection aseptique appropriée lors de l'administration de Luxturna. Après l'injection, les patients doivent être surveillés pour permettre un traitement précoce en cas d'infection. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme d'infection ou d'inflammation.

Diminution permanente de l'acuité visuelle

Après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, il peut survenir une diminution permanente de l'acuité visuelle. Surveiller les patients pour déceler tout trouble visuel.

Affections rétiniennes

Pendant ou après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, des affections rétiniennes peuvent survenir, notamment des perforations maculaires (foramens maculaires), un amincissement fovéal, une perte de la fonction fovéale, une déhiscence fovéale et un saignement rétinien. Il convient de surveiller et de traiter ces affections rétiniennes en conséquence. Ne pas administrer Luxturna à proximité immédiate de la fovéa (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Pendant ou après la vitrectomie, des affections rétiniennes peuvent survenir, comme une déchirure rétinienne, une membrane épirétinienne ou un décollement de la rétine. Surveiller les patients pendant et après l'injection pour permettre un traitement précoce de ces affections rétiniennes. Demander aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de déchirure et/ou de décollement de la rétine.

Hypertonie oculaire

Après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, il peut survenir une augmentation de la pression intraoculaire. Il convient de surveiller et de traiter cette pression intraoculaire en conséquence.

Expansion de bulles d'air intraoculaires

Demander aux patients d'éviter les voyages en avion, les voyages en haute altitude et la plongée jusqu'à ce que les bulles d'air survenues suite à l'administration de Luxturna et pouvant pénétrer dans l'œil soient complètement résorbées. La résorption de la bulle d'air peut prendre jusqu'à une semaine ou plus à compter de l'injection. Vérifier la résorption de la bulle d'air au moyen d'un examen ophtalmologique. Une augmentation rapide de l'altitude alors qu'une bulle d'air est encore présente peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire et une perte irréversible de la vision.

Dans les semaines qui suivent le traitement, des troubles visuels temporaires tels qu'une vision floue et une photophobie peuvent survenir. Les patients doivent être avisés de consulter leur ophtalmologue en cas de troubles visuels persistants. Les patients doivent éviter d'aller nager en raison d'un risque accru d'infection oculaire. Les patients doivent éviter les activités physiques astreignantes en raison du risque accru de blessures oculaires. En accord avec leur médecin, les patients peuvent reprendre la natation et les activités physiques astreignantes après au minimum une à deux semaines.

Libération du vecteur (excrétion du vecteur)

Il peut exister une libération temporaire et mineure du vecteur (excrétion du vecteur) dans le liquide lacrymal du patient (voir «Pharmacocinétique»). Par mesure de précaution, les patients et soignants doivent être informés qu'ils doivent manipuler les déchets des bandages, de liquide lacrymal et des sécrétions nasales d'une manière appropriée. Cela peut comprendre le stockage des déchets dans des sacs scellés jusqu'à leur élimination. Ces précautions de manipulation doivent être suivies pendant les 14 jours suivant l'administration de Luxturna. Il est conseillé aux patients et aux soignants de porter des gants lorsqu'ils changent les pansements et lors de l'élimination des déchets. Ceci s'applique en particulier au personnel soignant en cas de grossesse, d'allaitement ou d'immunodéficience.

Les patients traités par Luxturna ne doivent pas faire de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour transplantation.

Cataracte

L'injection sous-rétinienne de Luxturna, en particulier la vitrectomie, est associée à une incidence accrue de développement et/ou de progression de la cataracte.

Immunogénicité

Afin de réduire le potentiel d'immunogénicité, les patients doivent obtenir des corticostéroïdes systémiques avant et après l'injection sous-rétinienne de Luxturna dans l'œil concerné. Les corticostéroïdes sont susceptibles de réduire la réponse immunitaire potentielle à la capside du vecteur (vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 [AAV2]) ou au produit transgénique (protéine de 65 kDa spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien [RPE65]).

Interactions

Aucune étude n'a été menée pour recueillir les interactions.

Grossesse, allaitement

Compte tenu de la voie d'administration sous-rétinienne de Luxturna et des données non cliniques et cliniques tirées d'études portant sur des vecteurs AAV2, le risque de transfert non intentionnel de vecteurs AAV dans la lignée germinale est très faible ou négligeable.

Grossesse

Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées menées chez les femmes enceintes permettant de faire des déclarations sur les risques liés au médicament. Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée sur l'animal avec le voretigene neparvovec.

Par précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser Luxturna pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le voretigene neparvovec passe dans le lait maternel. Il n'existe aucune donnée sur les effets du voretigene neparvovec chez l'enfant allaité ou sur la production de lait. Il faut décider si l'allaitement doit être interrompu ou s'il faut renoncer au traitement par voretigene neparvovec. Il convient de tenir compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée concernant les effets du médicament sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le voretigene neparvovec a une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il est à noter qu'après l'injection sous-rétinienne de Luxturna, les patients peuvent présenter des troubles visuels temporaires. Par conséquent, les patients ne doivent pas conduire un véhicule ou utiliser une machine après l'injection sous-rétinienne tant que leur vue n'est pas suffisamment rétablie, comme déterminé par leur ophtalmologue.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Trois des 41 patients (7%) ont présenté trois effets indésirables médicamenteux non graves sous forme de dépôts rétiniens que l'on soupçonne d'être associés au voretigene neparvovec. Les trois événements étaient la survenue temporaire de précipités sous-rétiniens asymptomatiques sous le site d'injection rétinien, survenant 1 à 6 jours après l'injection et se résolvant sans séquelles.

Des effets indésirables médicamenteux graves sont survenus chez trois patients au cours du programme de développement clinique dans le cadre de la procédure d'administration. Il a été rapporté pour un patient sur 41 (2%) une hypertonie oculaire en tant qu'événement grave (secondaire à l'administration d'un stéroïde à libération prolongée) lié au traitement de l'endophtalmie associée à la procédure d'administration et entraînant une atrophie du nerf optique. Une affection rétinienne (perte de la fonction fovéale) et un décollement de la rétine ont été rapportés respectivement par un patient (1/41; 2%).

Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents associés à la procédure d'administration (incidence ≥5%) ont été: hyperémie conjonctivale, cataracte, hypertonie oculaire, déchirure rétinienne, ulcères cornéens (amincissement du stroma cornéen), perforation maculaire (foramen maculaire), dépôts sous-rétiniens, inflammation oculaire, irritation oculaire, douleur oculaire et maculopathie (formation de plis à la surface maculaire).

Résumé des effets indésirables médicamenteux tirés d'études cliniques

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition au voretigene neparvovec au cours de trois études cliniques portant sur 41 patients (81 yeux traités) ayant subi une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par une mutation biallélique RPE65 confirmée. L'étude 101 (n = 12) était une étude de phase 1 de sécurité et d'escalade de dose au cours de laquelle 12 patients ont reçu des injections sous-rétiniennes unilatérales de voretigene neparvovec. Onze des douze patients participant à l'étude d'escalade de dose ont reçu du voretigene neparvovec dans le second œil (étude 102). L'étude 301 (n = 29) était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, portant sur l'efficacité et la sécurité (voir «Efficacité clinique»). Au total, 40 des 41 patients ont reçu des injections sous-rétiniennes séquentielles de voretigene neparvovec dans chaque œil. Un patient a reçu le voretigene neparvovec dans un seul œil.

Soixante-douze des 81 yeux ont été traités avec la dose recommandée de Luxturna de 1,5 × 10¹¹ vg. Dans l'étude 101, 9 yeux ont été traités avec une dose inférieure de voretigene neparvovec. L'âge moyen des 41 patients était de 17 ans, avec une plage d'âges allant de 4 à 44 ans. Parmi les 41 patients, 25 (61%) étaient des enfants de moins de 18 ans et 23 (56%) étaient des femmes.

Les effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques (études 101, 102 et 301, soit un total de 41 patients) sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont énumérés par fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant précisés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués en fonction de leur sévérité décroissante. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000).

Les effets indésirables médicamenteux peuvent être liés au voretigene neparvovec, à la procédure d'injection sous-rétinienne, à l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou à une combinaison de ces procédures et médicaments.

Tableau 1: Pourcentage de patients présentant des effets indésirables médicamenteux dans les études cliniques

Effets indésirables médicamenteux issus d'études non interventionnelles, d'annonces spontanées et de cas tirés de la littérature (fréquence inconnue)

Les effets indésirables médicamenteux suivants sont issus d'études non interventionnelles, d'annonces de cas spontanées et de cas tirés de la littérature après la mise sur le marché de Luxturna. Ces réactions étant rapportées volontairement et issues d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable. C'est pourquoi elles sont classées sous fréquence inconnue. Les effets indésirables médicamenteux sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes (MedDRA). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les EI sont indiqués en fonction de leur sévérité décroissante.

Tableau 2: Effets indésirables médicamenteux issus d'études non interventionnelles, d'annonces spontanées et de la littérature (fréquence inconnue)

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

À toutes les doses de Luxturna évaluées dans les études 101 et 301, les réponses immunitaires étaient de sévérité légère et l'exposition extraoculaire était limitée. Dans l'étude 101, le délai entre les injections sous-rétiniennes dans les deux yeux était de 1,7 à 4,6 ans. Dans l'étude 301, le délai entre les injections sous-rétiniennes dans les deux yeux était de 7 à 14 jours. Aucun patient n'a présenté de réponse cytotoxique cliniquement significative des lymphocytes T au vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 [AAV2] ou à la protéine de 65 kDa spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien [RPE65].

Les patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avant et après l'injection sous-rétinienne de Luxturna dans chaque œil. Les corticostéroïdes peuvent avoir réduit la réponse immunitaire possible contre la capside du vecteur [AAV2] ou le produit transgénique [RPE65].

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience clinique de surdosage de voretigene neparvovec.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien est recommandé.

Propriétés/Effets

Code ATC:

S01XA27

Mécanisme d'action

Luxturna a été développé pour fournir une copie normale du gène codant pour la protéine de 65 kilodaltons spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien humain (RPE65) aux cellules rétiniennes chez les individus présentant une RPE65 biologiquement active réduite ou manquante. La RPE65 est produite dans les cellules épithéliales pigmentaires de la rétine (RPE) et convertit le tout-trans-rétinol en 11-cis-rétinol qui est ensuite transformé en chromophore 11-cis-rétinal pendant le cycle visuel (cycle rétinoïde). Le cycle visuel est crucial dans la phototransduction, c'est-à-dire la conversion biologique d'un photon lumineux en un signal électrique dans la rétine. Des mutations du gène RPE65 entraînent une diminution ou une absence d'activité de la RPE65-isomérohydrolase, ce qui bloque le cycle visuel. Avec le temps, l'accumulation de produits intermédiaires toxiques entraîne la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien et, par la suite, la mort cellulaire progressive des photorécepteurs, ce qui entraîne une altération de la vision et, finalement, la cécité complète.

Pharmacodynamique

L'injection de Luxturna dans l'espace sous-rétinien conduit à la transduction de cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes avec ADNc qui code pour la protéine RPE65 humaine normale et offre ainsi le potentiel de restaurer le cycle visuel.

Efficacité clinique

Études cliniques: Étude 301

L'efficacité de Luxturna chez des patients pédiatriques et adultes a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte randomisée à deux centres (étude 301).

Sur les 31 patients inclus dans l'étude (13 hommes, 18 femmes), 21 ont été randomisés pour recevoir une injection sous-rétinienne de Luxturna. Des tests ADN visant à détecter la présence de mutations bialléliques du gène RPE65 et les types de mutations ont été effectués dans un laboratoire certifié par l'US-CLIA en utilisant la méthode de séquençage Sanger. La présence de cellules rétiniennes suffisamment viables (une région rétinienne dans le pôle postérieur > 100 micromètres d'épaisseur, déterminée par tomographie par cohérence optique [TCO]) a été observée chez tous les patients. L'acuité visuelle (logMAR) du premier œil de ces patients était en moyenne de 1,18 (0,14 d'erreur-type) au début de l'étude. Un patient a été exclu de l'étude avant le traitement. 10 patients ont été randomisés dans le groupe témoin (sans intervention). Un patient du groupe témoin a retiré son consentement à participer à l'étude et a par la suite été exclu de l'étude. Les neuf patients randomisés dans le groupe témoin sont passés dans le groupe d'intervention après un an d'observation pour recevoir une injection sous-rétinienne de Luxturna. L'âge moyen des 31 patients randomisés était de 15 ans (tranche d'âge de 4 à 44 ans), dont 64% étaient des enfants (n = 20, âgés de 4 à 17 ans) et 36% des adultes (n = 11). Les injections sous-rétiniennes bilatérales de Luxturna ont été réalisées séquentiellement en deux interventions chirurgicales distinctes, avec un intervalle de temps entre les injections de 6 à 18 jours.

Le critère d'évaluation principal de l'étude de phase 3 mesurait la modification moyenne depuis le début de l'étude et jusqu'à un an, en utilisant le test de mobilité multi-luminance (MLMT) dans les deux yeux entre le groupe d'intervention et le groupe témoin pour mesurer les modifications de la vision fonctionnelle, en particulier la capacité du patient à effectuer un parcours avec précision et à vitesse acceptable, à différents niveaux de lumière ambiante. Cette capacité dépend de l'acuité visuelle du patient, de son champ visuel et de son degré de nyctalopie (diminution de la perceptibilité et/ou de la capacité visuelle en lumière faible), chacune de ces fonctions étant spécifiquement affectée par l'affection rétinienne associée à une mutation du gène RPE65.

La MLMT a été évaluée avec les deux yeux (vision binoculaire) et chaque œil séparément à un ou plusieurs des sept niveaux de luminosité allant de 400 lux (correspondant par exemple à un bureau éclairé) à 1 lux (correspondant par exemple à une nuit d'été sans lune). Chaque niveau de luminosité s'est vu attribuer un score compris entre 0 et 6. Un score plus élevé indique qu'un patient a réussi à passer le MLMT à une luminosité plus faible. Les MLMT de chaque patient ont été enregistrés sur vidéo et évalués par des examinateurs indépendants avec une combinaison définie de valeurs de vitesse et de précision. Le score MLMT a été déterminé au moyen du niveau de luminosité le plus bas auquel le patient a réussi le MLMT. La modification du score MLMT a été définie comme étant la différence entre le score au début de l'étude (référence) et après un an. Une modification positive du score entre le début de l'étude (référence) et l'an 1 indique que le patient a réussi le MLMT à une luminosité plus faible, un score de 6 lux représentant l'amélioration du MLMT maximale possible.

De plus, trois critères d'évaluation secondaires ont été testés: un test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (full-field light sensitivity threshold, FST) pour la lumière blanche, la modification du score MLMT pour le premier œil traité et un test d'acuité visuelle (visual acuity, AV).

Dans le tableau 2 figure la modification moyenne du score MLMT du début de l'étude (référence) à l'an 1 dans le groupe traité par Luxturna par rapport au groupe témoin. Au début de l'étude, les patients ont réussi le test de mobilité à des éclairements compris entre 4 et 400 lux.

Tableau 2: Modifications du score MLMT: An 1 par rapport au début de l'étude (référence) (population ITT: n = 21 interventions; n = 10 témoins)

L'analyse du score de modification MLMT bilatéral pour la population en intention de traiter (ITT) a montré un effet de traitement statistiquement significatif avec une différence moyenne de groupe (intervalle de confiance à 95% [IC]) de 1,6 (0,72, 2,41; p = 0,001).

La modification du score MLMT monoculaire s'est améliorée de façon significative dans le groupe de traitement et était similaire aux résultats de MLMT binoculaire (voir tableau 3).

Le tableau 4 indique le nombre et le pourcentage de patients dont le score MLMT a changé à divers degrés avec les deux yeux au cours de la première année. Onze des 21 (52%) patients du groupe traité par Luxturna présentaient une modification de deux ou plus du score MLMT, tandis qu'un des dix (10%) patients du groupe témoin présentait une modification de deux du score MLMT.

Veuillez noter que 8 patients (38%) dans le groupe de Luxturna ont présenté une modification de un du score MLMT, tandis que 3 patients du groupe témoin (30%) ont également présenté une modification de un du score MLMT. L'amélioration de 1 du score MLMT pourrait donc également être interprétée comme une fluctuation quotidienne.

Tableau 4: Degré de modification du score MLMT avec les deux yeux la première année

La figure 1 montre les résultats MLMT de patients individuels avec les deux yeux au début de l'étude (référence) et à 1 an.

Figure 1: Score MLMT binoculaire au début de l'étude et après un an pour les patients individuels

Note sur la figure 1: *Patients exclus de l'étude ou qui l'ont abandonnée. Les cercles non remplis sont les scores au début de l'étude (référence). Les cercles remplis sont les scores après 1 an. Les chiffres à côté du cercle rempli correspondent aux modifications du score de la première année. Les lignes horizontales avec flèches représentent l'amplitude de la modification et la direction. Les flèches pointant vers la droite représentent une amélioration. La partie supérieure montre les résultats des 21 patients du groupe de traitement. La partie inférieure montre les résultats des 10 patients du groupe témoin. Les patients de chaque groupe sont classés par ordre chronologique d'âge, le plus jeune patient étant mentionné en haut et le plus âgé en bas.

La figure 2 montre l'effet du médicament au cours de la période de trois ans dans le groupe de traitement voretigene neparvovec et l'effet dans le groupe témoin après le passage au groupe d'intervention et l'injection sous-rétinienne de voretigene neparvovec. Au jour 30, des différences significatives dans les résultats des MLMT binoculaires ont été observées pour le groupe de traitement voretigene neparvovec, qui ont pu être maintenues au cours des périodes de suivi restantes tout au long de la période de trois ans, comparativement au groupe témoin où il n'y avait aucune modification. Cependant, après être passés au groupe d'intervention et avoir reçu des injections sous-rétiniennes de voretigene neparvovec, les patients du groupe témoin ont montré une réponse similaire au voretigene neparvovec que les patients du groupe de traitement voretigene neparvovec.

Figure 2: Modification du score MLMT avec les deux yeux en fonction du temps avant/après l'exposition au voretigene neparvovec

Note sur la figure 2: Chaque case représente la moyenne de 50% de la distribution des modifications du score MLMT. Les lignes pointillées verticales représentent les 25% restants au-dessus et au-dessous de la case. La barre horizontale à l'intérieur de chaque case représente la médiane. Le point à l'intérieur de chaque case représente la moyenne. La ligne continue relie les modifications moyennes du score MLMT sur l'ensemble des dates de visite du groupe de traitement. La ligne en pointillé relie les modifications moyennes du score MLMT sur l'ensemble des dates de visite du groupe témoin, y compris les cinq dates de visite de la première année sans traitement par voretigene neparvovec. Le groupe témoin a reçu du voretigene neparvovec après un an d'observation.

R: Référence;

J30, J90, J180: 30, 90 et 180 jours après le début de l'étude;

A1, A2, A3: un, deux et trois ans après le début de l'étude;

XR; XJ30; XJ90; XJ180: Référence, 30, 90 et 180 jours après le début de l'étude pour le groupe témoin après le passage au groupe d'intervention;

XA1; XA2: un et deux ans après le début de l'étude pour le groupe témoin après le passage au groupe d'intervention.

Le test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (test FST) est une mesure globale de la sensibilité rétinienne à la lumière, les valeurs Log10(cd.s/m²) indiquant, plus elles sont négatives, une meilleure sensibilité. Les résultats du test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (FST) pour la lumière blanche au cours de la première année d'étude [Log10(cd.s/m²)] sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ

Les patients du groupe témoin ont présenté, après être passés au groupe d'intervention au cours de l'année 1 et avoir reçu du voretigene neparvovec, une réponse similaire au voretigene neparvovec à celle des patients du groupe d'intervention initial. Dans les deux groupes de traitement, l'amélioration des résultats de FST après l'administration du vecteur a été de plus de 2 unités logarithmiques, ce qui représente une amélioration de la sensibilité à la lumière de plus de 100 fois. L'amélioration de la sensibilité à la lumière plein champ a été maintenue jusqu'à 3 ans après l'administration de voretigene neparvovec.

Une analyse de soutien a montré que les relations linéaires entre les scores MLMT expérimentaux et les FST cliniquement courants dans cette étude étaient généralement bonnes à fortes, ce qui suggère que les patients présentant une amélioration des tests de mobilité au cours de l'année 1 avaient tendance à avoir des résultats de FST inférieurs (c'est-à-dire meilleurs) au cours de l'année 1.

Un an après l'exposition au voretigene neparvovec, la modification moyenne d'acuité visuelle par rapport à la référence pour les deux yeux sur l'échelle de Holladay était de -0,16 LogMAR pour le groupe d'intervention et de 0,01 LogMAR pour le groupe témoin non traité. Cela reflète une amélioration moyenne de 8 lettres sur le tableau ETDRS pour les patients du groupe d'intervention comparativement à une perte moyenne de 0,5 lettres pour les patients du groupe témoin, bien que cette différence entre les groupes ne soit pas statistiquement significative.

Pharmacocinétique

On suppose que le voretigene neparvovec est absorbé par les cellules par l'intermédiaire des récepteurs protéoglycanes à sulfate d'héparane et que la dégradation est effectuée par les protéines propres de l'organisme et par les voies de dégradation de l'ADN.

Absorption

Sans objet.

Distribution

Biodistribution (dans l'organisme) et libération du vecteur (excrétion du vecteur) (excrétion/sécrétion)

Les taux d'ADN du vecteur Luxturna dans divers tissus et sécrétions ont été déterminés à l'aide d'un test quantitatif d'amplification en chaîne par polymérase (qPCR).

Données précliniques

La biodistribution du voretigene neparvovec a été déterminée trois mois après son administration sous-rétinienne chez des primates non humains. Les concentrations les plus élevées de séquences d'ADN du vecteur ont été observées dans les liquides intraoculaires (liquide de la chambre antérieure et liquide vitreux) des yeux ayant reçu l'injection de vecteur. De faibles concentrations de séquences d'ADN du vecteur ont été détectées dans le nerf optique de l'œil ayant reçu l'injection de vecteur, dans le chiasma optique, dans la rate et le foie, et parfois dans les ganglions lymphatiques. Chez un animal auquel 7,5 × 10¹¹ Vg (5 fois la dose recommandée par œil) de Luxturna a été administré, des séquences d'ADN du vecteur ont été détectées dans le gros intestin, le duodénum et dans la trachée. Aucune séquence d'ADN du vecteur n'a été identifiée dans les gonades.

Données cliniques

La libération du vecteur (excrétion du vecteur) et la biodistribution de Luxturna ont été examinées dans une étude mesurant l'ADN de Luxturna dans le liquide lacrymal des deux yeux, le sérum et le sang total des patients de l'étude 301. En résumé, le vecteur de Luxturna a été détecté transitoirement et en petites quantités dans le liquide lacrymal de l'œil ayant reçu l'injection et parfois (7%) de l'œil n'ayant pas reçu d'injection chez 45% des patients de l'étude 301 jusqu'au jour 3 après l'injection.

Chez 13 patients sur 29 (45%) ayant reçu une administration dans les deux yeux, des séquences d'ADN du vecteur Luxturna ont été détectées dans des échantillons de liquide lacrymal. Les valeurs maximales d'ADN du vecteur ont été détectées dans les échantillons de larmes au jour 1 après l'injection, suite à quoi aucun ADN du vecteur n'a été détecté chez la majorité des patients (8 sur 13). Chez trois patients (10%), de l'ADN du vecteur a été détecté jusqu'au jour 3 après l'injection dans des échantillons de larmes et chez deux patients (7%), de l'ADN du vecteur a été détecté dans des échantillons de larmes pendant environ deux semaines après injection. Chez deux autres patients (7%), de l'ADN du vecteur a été détecté dans des échantillons de larmes provenant de l'œil n'ayant pas reçu d'injection (ou ayant reçu une injection antérieurement) jusqu'au jour 3 suivant l'injection. Chez 3/29 (10%) des patients, l'ADN du vecteur a été détecté dans le sérum jusqu'au jour 3 après chaque injection, et deux des patients ont également présenté des résultats positifs dans des échantillons de liquide lacrymal.

Au total, 14/29 (48%) patients de l'étude de phase 3 ont présenté de faibles concentrations transitoires d'ADN du vecteur dans le liquide lacrymal et parfois dans des échantillons de sérum.

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients

Aucune étude pharmacocinétique avec le voretigene neparvovec n'a été réalisée dans des groupes particuliers de patients.

Trouble des fonctions hépatique et rénale

Luxturna est injecté directement dans l'œil. Il n'est pas attendu d'influence des fonctions hépatique et rénale, de polymorphismes du cytochrome P450 et des processus de vieillissement sur l'efficacité ou la sécurité clinique du médicament. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale.

Données précliniques

L'administration sous-rétinienne bilatérale et concomitante de voretigene neparvovec à des chiens présentant une mutation naturelle du gène RPE65 à des doses allant jusqu'à 8,25 × 10¹⁰ vg par œil ou à des primates non humains (NHP) ayant une vision normale à une dose de 7,5 × 10¹¹ vg (5 fois plus que la dose humaine recommandée) a été bien tolérée. Dans les deux modèles animaux, les administrations sous-rétiniennes bilatérales et séquentielles, où l'œil contralatéral a reçu l'injection après le premier œil, à une dose humaine recommandée de 1,5 × 10¹¹ vg par œil ont été bien tolérées. En outre, les chiens présentant la mutation du gène RPE65 ont montré une amélioration de la vision et des réponses pupillaires.

En histopathologie oculaire chez les chiens et les primates non humains dont les yeux ont été exposés au voretigene neparvovec, seuls des changements mineurs ont été observés, principalement dus au processus de cicatrisation de l'intervention chirurgicale. Dans une étude toxicologique antérieure, un vecteur AAV2 similaire administré à des chiens par voie sous-rétinienne à une dose 10 fois plus élevée que la dose recommandée a entraîné d'un point de vue histologique une toxicité rétinienne focale et une infiltration de cellules inflammatoires dans les régions exposées au vecteur. D'autres résultats d'études précliniques avec le voretigene neparvovec comprennent des cellules inflammatoires isolées dans la rétine sans dégénérescence rétinienne détectable. Après une administration unique du vecteur, les chiens ont développé des anticorps contre la capside du vecteur AAV2 qui ne sont pas apparus chez des primates non humains n'ayant jamais été traités.

Aucune étude chez l'animal n'a été effectuée pour étudier les effets du voretigene neparvovec sur la carcinogénicité ou la mutagénicité.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de tolérance, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Flacons congelés non ouverts 36 mois.

Stabilité après ouverture

Luxturna ne contient aucun conservateur.

Luxturna doit être utilisé immédiatement après décongélation des flacons.

Si nécessaire, il peut être conservé à température ambiante (15 à 25 °C) jusqu'à 4 heures avant l'administration.

Les flacons ne doivent pas être recongelés.

Remarques particulières concernant le stockage

La solution à diluer et le solvant doivent être conservés et transportés congelés à ≤ -65 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Réservé à l'administration sous-rétinienne.

De plus amples informations sont disponibles dans le matériel de formation pour la préparation et l'utilisation chirurgicale de Luxturna.

Luxturna doit être préparé dans les 4 heures précédant l'administration en utilisant des techniques stériles et des conditions aseptiques dans une enceinte de sécurité biologique (biological safety cabinet, BSC) de classe II à flux laminaire vertical. Les articles nécessaires pour diluer la solution à diluer et préparer la seringue d'injection sont les suivants:

·Un flacon unidose contenant Luxturna

·Deux flacons de solvant

·Une seringue stérile de 3 ml

·Une canule stérile (20G × 25 mm)

·Trois seringues de 1 ml stériles, biocompatibles

·Trois canules stériles (27G × 13 mm)

·Deux capuchons de seringue stériles

·Un flacon stérile vide de 10 ml en verre

·Un champ opératoire stérile

·Un sac plastique stérile

·Deux étiquettes stériles pour seringues d'injection

·Une étiquette stérile sans inscription

·Un stylo marqueur cutané stérile

Dilution de Luxturna

1.Décongeler un flacon unidose de Luxturna et deux flacons de solvant à température ambiante.

2.Retourner délicatement 5 fois les flacons décongelés contenant le solvant pour mélanger le contenu.

3.Inspecter visuellement les flacons. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, ne pas utiliser le(s) flacon(s); dans un tel cas, un ou des nouveaux flacon(s) de solvant doi(ven)t être utilisé(s).

4.Préparer une seringue stérile de 3 ml, une canule stérile 20G × 25 mm et un flacon en verre stérile vide de 10 ml.

5.À l'aide de la seringue de 3 ml et de la canule 20G × 25 mm, transférer 2,7 ml de solvant dans le flacon en verre de 10 ml. Éliminer la canule et la seringue dans un récipient approprié.

6.Retourner délicatement 5 fois le flacon unidose de Luxturna décongelé pour mélanger le contenu.

7.Inspecter visuellement le flacon unidose de Luxturna. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, ne pas utiliser le flacon; dans un tel cas, un nouveau flacon unidose de Luxturna doit être utilisé.

8.Préparer une seringue stérile de 1 ml et une canule stérile 27G × 13 mm. À l'aide d'une canule stérile 27G × 13 mm, prélever 0,3 ml de Luxturna dans une seringue stérile de 1 ml (figure 5).

Figure 5: Seringue contenant 0,3 ml de Luxturna

9.Pour diluer, transférer 0,3 ml de Luxturna dans le flacon en verre de 10 ml avec 2,7 ml du solvant de l'étape 5. Retourner délicatement environ 5 fois le flacon pour mélanger le contenu.

10.Marquer le flacon en verre de 10 ml contenant Luxturna dilué en utilisant l'étiquette stérile vierge et le marqueur cutané stérile comme suit: «Luxturna dilué»

11.Retirer tous les objets de l'enceinte de sécurité biologique à l'exception du flacon en verre portant l'étiquette «Luxturna dilué» et du stylo marqueur cutané stérile.

12.Avant de passer aux étapes suivantes, nettoyer à nouveau l'enceinte de sécurité, placer le flacon en verre et le marqueur cutané stérile sur le côté gauche de l'enceinte de sécurité.

Préparation du Luxturna pour injection

Pour garder les seringues stériles, deux personnes doivent transférer le contenu du flacon en verre de 10 ml marqué «Luxturna dilué» dans chacune des deux seringues stériles de 1 ml.

13.Placer un champ opératoire stérile, un sac plastique stérile et deux étiquettes stériles dans l'enceinte de sécurité.

14.Placer le champ opératoire stérile près de la première personne sur le côté droit de la surface désinfectée de l'enceinte de sécurité, à distance du Luxturna dilué.

15.La seconde personne déballe deux seringues de 1 ml, deux canules 27G × 13 mm et deux capuchons de seringue dans l'enceinte de sécurité et s'assure que la première personne ne touche que les surfaces stériles en plaçant les objets sur le champ opératoire stérile.

16.La seconde personne met une nouvelle paire de gants stériles et se tient ou s'assoit à la gauche de la première personne. La seconde personne tient le flacon en verre de 10 ml qui contient le Luxturna dilué (figure 6).

Figure 6: Première position des personnes lors de la préparation des seringues Luxturna

17.La première personne prélève 0,8 ml de Luxturna dilué avec une canule stérile 27G × 13 mm dans une seringue stérile de 1 ml, tandis que la seconde personne tient le flacon en verre de 10 ml. Après avoir inséré la canule, la deuxième personne retourne le flacon de 10 ml afin que la première personne puisse prélever 0,8 ml sans toucher le flacon de 10 ml (figure 7).

Figure 7: Deuxième position des personnes lors de la préparation des seringues de Luxturna

18.La première personne retire la canule et fixe un capuchon stérile sur la seringue stérile, élimine la canule dans un conteneur approprié et appose une étiquette stérile sur la seringue.

19.La première personne répète les étapes 17 et 18 pour préparer un total de deux seringues. Inscrire sur la première seringue «Luxturna dilué» à l'aide du stylo marqueur cutané stérile et «Luxturna dilué, rechange» sur la deuxième seringue. La deuxième seringue sert de rechange au chirurgien qui effectue l'injection sous-rétinienne. Si la seringue de rechange n'est pas utilisée, elle doit être éliminée après l'opération.

20.Vérifier visuellement les deux seringues. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, ne pas utiliser la seringue.

21.Après l'inspection visuelle, placer les seringues dans le sac de plastique stérile et fermer le sac.

22.Placer le sac en plastique stérile qui renferme les seringues contenant le Luxturna dilué dans un récipient secondaire approprié (par ex. un refroidisseur en plastique dur) et le transporter en salle d'opération à température ambiante.

Mode d'administration

Luxturna doit être administré en salle d'opération dans des conditions aseptiques contrôlées par un chirurgien expérimenté en chirurgie intraoculaire. En plus de la seringue contenant le Luxturna dilué, les aides suivantes sont nécessaires pour l'administration (figure 8):

·Canule d'injection sous-rétinienne biocompatible avec une micropointe en polyamide d'un diamètre intérieur de 41 gauge.

·Tubulure d'extension biocompatible en chlorure de polyvinyle, d'une longueur ne dépassant pas 15,2 cm et d'un diamètre intérieur ne dépassant pas 1,4 mm.

Figure 8: Agencement du dispositif d'injection

Procéder comme suit pour l'injection sous-rétinienne:

1.Une fois que la disponibilité de Luxturna est confirmée, dilater la pupille de l'œil et administrer au patient une anesthésie adéquate.

2.Avant la chirurgie, appliquer un microbicide topique à large spectre sur la conjonctive, la cornée et la paupière.

3.Avant l'administration, Luxturna doit être inspecté visuellement. Si des particules, une turbidité ou une décoloration sont visibles, le médicament ne doit pas être utilisé.

4.Connecter la seringue contenant le Luxturna dilué à la tubulure d'extension et à la canule d'injection sous-rétinienne. Pour éviter un volume d'aspiration excessif, la tubulure d'extension ne doit pas dépasser 15,2 cm de longueur et 1,4 mm de diamètre intérieur. Injecter lentement le médicament par la tubulure d'extension et la canule d'injection sous-rétinienne pour éliminer les bulles d'air.

5.Vérifier le volume injectable du médicament dans la seringue en alignant l'embout du piston à la marque de 0,3 ml (figure 9).

Figure 9: Volume de Luxturna pour injection

6.Une fois la vitrectomie terminée, le lieu d'administration prévu est déterminé. La canule d'injection sous-rétinienne peut être insérée par la pars plana (figure 10).

7.Sous contrôle visuel direct, l'extrémité de la canule d'injection sous-rétinienne est placée sur la surface de la rétine. Le site d'injection recommandé est situé le long de l'arcade vasculaire supérieure, à au moins 2 mm en position distale par rapport au centre de la fovéa centrale (figure 11). Le contact direct avec le système vasculaire rétinien ou avec des zones présentant des caractéristiques pathologiques telles qu'une atrophie dense ou une migration pigmentaire intrarétinienne doit être évité. Une petite quantité du médicament est injectée lentement jusqu'à ce qu'une bulle sous-rétinienne soit visible. Le volume restant est ensuite injecté lentement jusqu'à l'administration complète de 0,3 ml.

8.Une fois l'injection terminée, la canule d'injection sous-rétinienne est retirée de l'œil.

9.Les médicaments non utilisés doivent être éliminés après l'injection. La seringue de rechange doit être éliminée conformément aux directives locales en matière de sécurité biologique applicables à la manipulation et à l'élimination du médicament.

10.Effectuer un échange liquide-gaz en évitant soigneusement le drainage de liquide près du site de rétinotomie créé pour l'injection sous-rétinienne.

11.Immédiatement après l'intervention, le patient doit s'allonger sur le dos.

12.Il est recommandé de maintenir cette position allongée autant que possible pendant 24 heures également après le départ de l'hôpital et à la discrétion du médecin.

Exposition accidentelle

Une exposition accidentelle doit être évitée. Lors de la préparation, de l'administration et de la manipulation du voretigene neparvovec, les dispositions relatives à la sécurité biologique qui s'appliquent localement doivent être respectées.

·Un équipement de protection individuel (incluant une blouse de laboratoire, des lunettes de protection et des gants) doit être porté pendant la préparation ou l'administration du voretigene neparvovec.

·Une exposition accidentelle au voretigene neparvovec, y compris le contact avec la peau, les yeux et les muqueuses, doit être évitée. Toutes les plaies exposées doivent être recouvertes avant la manipulation.

·Tout liquide renversé contenant du voretigene neparvovec doit être traité avec un agent virucide tel que l'hydrochlorure de sodium à 1% et séché avec des matériaux absorbants.

·Tout matériel susceptible d'être entré en contact avec Luxturna (p.ex. flacon, seringue, canule, gaze de coton, gants, masques ou pansements) doit être éliminé conformément aux dispositions relatives à la sécurité biologique qui s'appliquent localement.

Mesures en cas d'exposition accidentelle:

·En cas d'exposition accidentelle avec le médicament pendant le travail (p.ex. par éclaboussure dans les yeux ou sur les muqueuses), rincer avec de l'eau propre pendant au moins 5 minutes.

·En cas d'exposition de peau lésée ou de lésion avec la seringue, nettoyer soigneusement la zone touchée avec de l'eau et du savon et/ou un désinfectant.

Précautions particulières lors de l'élimination

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Les médicaments non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives institutionnelles pour les organismes génétiquement modifiés ou les déchets biologiques dangereux.

Numéro d’autorisation

67371 (Swissmedic)

Présentation

0,5 ml de volume extractible de la solution à diluer dans un flacon de 2 ml en polymère de cyclooléfine avec un bouchon de caoutchouc chlorobutyle, fermé hermétiquement avec un bouchon amovible en aluminium.

1,7 ml de volume extractible du solvant dans un flacon de 2 ml en polymère de cyclooléfine avec un bouchon de caoutchouc chlorobutyle, fermé hermétiquement avec un bouchon amovible en aluminium.

Chaque sachet en film contient une boîte pliante contenant un flacon de solution à diluer et deux flacons de solvant (est uniquement destiné à un usage unique). [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Février 2022