AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. «Effetti indesiderati».

Piqray

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Alpelisib

Sostanze ausiliarie

Nucleo delle compresse rivestite con film: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corrispondenti a max 0.21 mg, 0.63 mg e 0.84 mg Natrium per compressa da 50 mg, 150 mg e 200 mg, rispettivamente, hypromellosum, magnesii stearas.

Rivestimento della compressa: hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 50 mg, 150 mg e 200 mg.

·50 mg: compressa di colore rosa chiaro, rotonda e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con inciso «L7» su un lato e «NVR» sull'altro.

·150 mg: compressa colore rosso pallido, ovale e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con inciso «UL7» su un lato e «NVR» sull'altro.

·200 mg: compressa di colore rosso chiaro, ovale e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con inciso «YL7» su un lato e «NVR» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Piqray viene utilizzato in combinazione con fulvestrant per il trattamento di donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato, positivo ai recettori ormonali (HR), negativo per il recettore 2 del fattore della crescita dell'epidermide umano (HER2), con mutazione PIK3CA in seguito a progressione della malattia, in caso di pazienti già trattati con una terapia endocrina, incluso un inibitore dell'aromatasi.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Piqray deve essere iniziato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Nei pazienti affetti da diabete mellito, occorre consultare un diabetologo prima di iniziare un trattamento con Piqray (cfr. inoltre la Tabella 2 in «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prova di mutazione PIK3CA

La presenza di mutazione PIK3CA può essere rilevata in campioni tumorali o plasmatici mediante un test validato per Piqray (cfr. «Proprietà/effetti»). A causa della minore sensibilità della rilevazione plasmatica, le pazienti negative a PIK3CA devono essere nuovamente testate con un campione tumorale.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Piqray è di 300 mg (2 compresse rivestite con film da 150 mg) e viene assunta per via orale una volta al giorno senza interrompere il trattamento. Piqray dovrebbe essere assunto subito dopo un pasto, ogni giorno più o meno alla stessa ora (cfr. «Farmacocinetica» e «Interazioni»). La dose giornaliera massima raccomandata di Piqray è di 300 mg.

Se fulvestrant viene somministrato in concomitanza con Piqray, la dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg somministrata per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29 e, in seguito, una volta al mese. Consultare l'informazione professionale completa del fulvestrant.

Durata della terapia

Il trattamento dovrebbe essere proseguito finché si riscontra un beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile. Per migliorare la tollerabilità, possono essere necessari adeguamenti della dose.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La dose giornaliera massima raccomandata di Piqray è di 300 mg. La gestione di effetti indesiderati da medicamento gravi o intollerabili può richiedere la sospensione temporanea, l'adeguamento della dose e/o l'interruzione permanente del trattamento con Piqray. Le raccomandazioni relative a un'eventuale riduzione della dose in caso di effetti indesiderati da medicamento (ADR) sono elencate nella Tabella 1. Si raccomandano al massimo 2 riduzioni della dose; in seguito, il trattamento con Piqray in questi pazienti dovrebbe essere sospeso. La riduzione della dose dovrebbe avvenire in base alle peggiori intollerabilità precedenti.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla riduzione della dose di Piqray in caso di effetti indesiderati da medicamento¹

La Tabella 2, la Tabella 3, la Tabella 4 e la Tabella 5 contengono raccomandazioni sull'interruzione del trattamento, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Piqray nella gestione di determinati ADR. Se necessaria, la valutazione clinica del medico curante, inclusa la conferma di valori di laboratorio, dovrebbe supportare il piano di trattamento con Piqray per ciascun singolo paziente sulla base del rapporto individuale di rischio-beneficio.

Iperglicemia

Un esame da parte di un medico con esperienza nella gestione dell'iperglicemia dovrebbe sempre essere considerato ed è raccomandato per i pazienti in prediabete o per i pazienti con un glucosio a digiuno (IFG) > 250 mg/dl (13.9 mmol/l).

I pazienti con diabete devono essere sempre valutati da un diabetologo o da un medico esperto nella gestione dell'iperglicemia.

La somministrazione profilattica di metformina può essere presa in considerazione per ridurre la frequenza e la gravità dell'iperglicemia, somministrando la metformina 7 giorni prima di avviare il trattamento con Piqray e titolando la dose di metformina alla dose massima tollerata (cfr. «Avvertenze e precauzioni» ed «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con fattori di rischio per l'iperglicemia, il glucosio a digiuno deve essere monitorato più attentamente e come clinicamente indicato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Tabella 2: Adeguamento e gestione della dose in caso di iperglicemia¹

Eruzione cutanea

La somministrazione profilattica di antistaminici orali può essere presa in considerazione fino a quando viene iniziato il trattamento con Piqray. In base alla gravità dell'eruzione, può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento secondo quanto descritto nella Tabella 3 (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tabella 3: Adeguamento e gestione della dose in caso di eruzione cutanea

Tabella 4: Adeguamento e gestione della dose in caso di diarrea o colite

Altre tossicità

Tabella 5: Adeguamento e gestione della dose in caso di comparsa di altre tossicità (a eccezione di iperglicemia, eruzione cutanea e diarrea)¹

Le raccomandazioni pratiche sull'adeguamento del dosaggio in caso di tossicità e altre informazioni rilevanti sulla sicurezza sono riportate nell'informazione professionale di fulvestrant.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di uno studio sulla compromissione della funzionalità epatica in soggetti privi di cancro e con funzionalità epatica compromessa, non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve, moderata e grave (classi A, B o C di Child-Pugh) (cfr. «Farmacocinetica»).

Le raccomandazioni pratiche sull'adeguamento del dosaggio in caso di compromissione della funzionalità epatica sono riportate nell'informazione professionale di fulvestrant.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione renale grave occorre prestare cautela, poiché non vi è alcuna esperienza sulla somministrazione di Piqray in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Piqray in bambini e adolescenti non sono state stabilite.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose di Piqray, la dose può essere assunta immediatamente dopo un pasto ed entro 9 ore dal normale orario di assunzione. Se sono trascorse più di 9 ore, la dose di quel giorno deve essere saltata. Il giorno successivo, assumere Piqray al normale orario di assunzione. Se dopo aver assunto la dose di Piqray il paziente vomita, non deve assumere alcuna dose aggiuntiva nello stesso giorno ma deve assumere la dose successiva il giorno dopo al normale orario di assunzione.

Modo di somministrazione

Le compresse di Piqray devono essere ingerite intere (le compresse non devono essere masticate, schiacciate né divise prima di essere assunte). Le compresse rotte o che presentano crepe o altri danni non devono essere assunte.

Controindicazioni

Piqray è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Prolungamento del QTc

Il trattamento con Piqray è associato a un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche)

Gravi reazioni di ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica e shock anafilattico), che si manifestano, tra l'altro, con sintomi quali dispnea, rossore, eruzione cutanea, piressia o tachicardia, sono state riportate in pazienti trattati in studi clinici con Piqray (cfr. «Effetti indesiderati»). L'angioedema è stato segnalato in pazienti trattati con Piqray dopo l'introduzione sul mercato (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di pazienti con gravi reazioni di ipersensibilità, Piqray deve essere sospeso definitivamente e non deve essere più riutilizzato. Deve essere immediatamente iniziato un trattamento adeguato.

Reazioni cutanee gravi

Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con gravi reazioni cutanee nell'anamnesi. Nei pazienti trattati con alpelisib sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee. Nello studio clinico di fase III, in 1 (0.4%) e 3 (1.1%) pazienti, rispettivamente, si sono verificati sindrome di Stevens-Johnson (SJS) ed eritema multiforme (EM). Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato nei pazienti affetti da SJS, EM, sindrome DRESS (esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) o necrolisi tossica epidermica.

Successivamente all'immissione sul mercato sono stati riportati casi di sindrome DRESS (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere istruiti sui segni e i sintomi delle reazioni cutanee gravi (ad es. prodromo febbrile, sintomi simil-influenzali, lesioni a carico delle mucose oppure eruzione cutanea progressiva). In caso di segni o sintomi di reazioni cutanee gravi, il trattamento con Piqray dev'essere interrotto fino a quando viene stabilita l'eziologia della reazione. Inoltre, occorre avviare un monitoraggio o un trattamento medico adeguato secondo indicazione clinica. Si raccomanda di consultare un dermatologo. Se viene confermata una reazione cutanea grave, Piqray deve essere sospeso definitivamente. Piqray non deve essere riutilizzato nei pazienti con reazioni cutanee gravi nell'anamnesi. Se non viene confermata una reazione cutanea grave, può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento secondo quanto descritto nella Tabella 3: Adeguamento e gestione della dose in caso di eruzione cutanea (cfr. «Posologia/impiego»).

Iperglicemia

Nei pazienti trattati con Piqray è stata osservata una grave iperglicemia, in alcuni casi accompagnata da stato iperglicemico iperosmolare non-chetosico (HHNKS) o chetoacidosi. Alcuni casi di chetoacidosi con esito fatale sono stati riportati durante la sorveglianza post-marketing.

Prima di iniziare la terapia, i pazienti prediabetici o i pazienti con glicemia elevata devono consultare un diabetologo.

Prima di iniziare il trattamento con Piqray, devono essere misurati il glucosio a digiuno (IFG) e l'HbA1c, inoltre la glicemia deve essere regolata in modo ottimale. Dopo aver iniziato il trattamento con Piqray, il glucosio a digiuno (IFG o glicemia a digiuno) deve essere controllato almeno una volta alla settimana per le prime 2 settimane e, poi, almeno una volta ogni 4 settimane e come clinicamente indicato. L'HbA1c deve essere controllata ogni 3 mesi come clinicamente indicato.

Se il paziente sviluppa iperglicemia dopo l'inizio del trattamento con Piqray, l'IFG deve essere controllato come clinicamente indicato almeno due volte alla settimana fino a quando non sia sceso a livelli ≤160 mg/dl. Durante il trattamento con agenti antidiabetici, l'IFG deve continuare ad essere controllato almeno una volta alla settimana per le prime 8 settimane e, poi, ogni 2 settimane e come clinicamente indicato.

Prima di iniziare la terapia, i pazienti con diabete mellito noto devono essere regolati in modo ottimale.

I pazienti con valori di glucosio superiore a 7.7 mmol/l sono stati esclusi dallo studio registrativo C2301. In questo studio clinico di fase III, nel 64.8% dei pazienti trattati con Piqray è stata rilevata un'iperglicemia. L'iperglicemia di grado 2 (IFG > 160–250 mg/dl), 3 (IFG > 250–500 mg/dl) oppure 4 (IFG > 500 mg/dl) è stata rilevata in uno studio clinico di fase III nel 15.8%, nel 33.1% e nel 3.9% dei pazienti, rispettivamente.

Nello studio clinico di fase III, i pazienti con diabete mellito nell'anamnesi hanno intensificato la terapia antidiabetica durante il trattamento con Piqray; pertanto, questi pazienti devono essere monitorati e possono richiedere una terapia antidiabetica intensificata. I pazienti con un controllo glicemico inadeguato possono essere a maggior rischio di sviluppare iperglicemia grave e complicazioni associate.

I pazienti con fattori di rischio per l'iperglicemia come l'obesità (BMI ≥30), IFG elevata o HbA1c pari o superiore al limite superiore della norma oppure età ≥75 anni sono a maggior rischio di sviluppare iperglicemia grave. Lo schema per il monitoraggio della glicemia a digiuno è illustrato nella Tabella 6.

I pazienti devono essere istruiti sui segni e i sintomi dell'iperglicemia (ad es. sete eccessiva, aumento della minzione rispetto al normale, aumento dell'appetito in concomitanza di perdita di peso).

Tabella 6: Programma di monitoraggio dei livelli di glucosio a digiuno

Nei pazienti con iperglicemia, 163 su 187 (87.2%) sono stati trattati con antidiabetici, mentre 142/187 (75.9%) hanno riferito di assumere metformina in monoterapia o in associazione ad altri antidiabetici. Negli studi clinici di fase III, la dose massima raccomandata di metformina era di 2 000 mg al giorno.

Nei pazienti con iperglicemia di grado 2 (IFG > 160–250 mg/dl) o superiore, il tempo mediano dalla prima comparsa fino al miglioramento del primo evento di almeno un livello di tossicità (ad es. 1 grado) era di 8 giorni (IC 95% da 8 a 10 giorni). In tutti i pazienti con valori di IFG aumentati, che hanno proseguito il trattamento con fulvestrant in seguito alla sospensione del trattamento con Piqray, tutti i valori della IFG sono tornati al valore al basale (norma). Uno studio aperto di fase II ha dimostrato che la somministrazione profilattica di metformina riduce la frequenza e la gravità dell'iperglicemia quando la metformina viene somministrata 7 giorni prima dell'avvio del trattamento con Piqray (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

La sicurezza di Piqray nei pazienti con diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2 incontrollato non è stata stabilita finora, poiché questi pazienti sono stati esclusi dallo studio clinico di fase III. I pazienti con diabete di tipo 2 nell'anamnesi sono stati ammessi allo studio. I pazienti con diabete mellito nell'anamnesi necessitano possibilmente di un incremento del trattamento con antidiabetici e dovrebbero essere tenuti sotto stretto controllo.

In base al grado di severità dell'iperglicemia può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento come descritto nella Tabella 2: Adeguamento e gestione della dose in caso di iperglicemia (cfr. «Posologia/impiego»).

Polmonite

Nei pazienti trattati con Piqray durante lo studio clinico sono stati riportati casi di polmonite, inclusi gravi casi di polmonite/malattia polmonare interstiziale. Si raccomanda ai pazienti di segnalare tempestivamente la nuova insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. Nei pazienti con nuova insorgenza o peggioramento di sintomi respiratori o sospetto di polmonite, il trattamento con Piqray dovrebbe essere immediatamente interrotto e il paziente dovrebbe essere esaminato per l'eventuale presenza di polmonite. La diagnosi di polmonite non infettiva dovrebbe essere considerata nei pazienti con segni e sintomi respiratori clinici aspecifici come ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali in esami radiologici, se le malattie infettive o neoplastiche e altre cause sono state escluse mediante esami appropriati. Piqray deve essere sospeso definitivamente in tutti i pazienti con diagnosi di polmonite confermata.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Diarrea e colite

Durante il trattamento con Piqray sono state segnalate diarrea grave e sequele cliniche come disidratazione e insufficienza renale acuta, che si sono risolte completamente con misure terapeutiche adeguate (cfr. «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con Piqray sono stati segnalati casi post-marketing di colite (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati in caso di diarrea e di altri sintomi di colite, come dolore addominale e presenza di muco o sangue nelle feci. A seconda della severità della diarrea o della colite può essere necessario interrompere, ridurre o sospendere la dose di Piqray come descritto nella Tabella 4 (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere avvisati di informare il proprio medico se durante il trattamento con Piqray si verificano diarrea o altri sintomi di colite. I pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato secondo lo standard di cura locale, compreso il monitoraggio degli elettroliti, la somministrazione di antiemetici e di farmaci per il trattamento della diarrea e/o la sostituzione di liquidi e l'integrazione di elettroliti. In caso di colite, si può prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo, ad esempio con steroidi, se clinicamente indicato.

Interazioni

L'eliminazione di alpelisib avviene principalmente per idrolisi non epatica, mediata da numerosi enzimi (esterasi, amidasi, colinesterasi), e in misura minore tramite metabolismo mediato dal CYP3A4 (idrossilazione).

Effetto di altri medicamenti su Piqray

Medicamenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di alpelisib

Inibitori della BCRP

In vitro, alpelisib è un substrato sensibile alla BCRP, che viene espressa prevalentemente nel fegato, nell'intestino e nella barriera ematoencefalica. L'assorbimento di alpelisib non è influenzato dall'inibizione della BCRP a causa della saturazione del trasportatore nell'intestino. A seguito del coinvolgimento della BCRP nell'esportazione epatobiliare e nella secrezione intestinale di alpelisib, la somministrazione concomitante di Piqray con inibitori della BCRP può aumentare la concentrazione di alpelisib, che a sua volta può aumentare il rischio di tossicità. Evitare la somministrazione di inibitori della BCRP (ad es. eltrombopag, lapatinib, pantoprazolo) nei pazienti trattati con Piqray. Se non è possibile somministrare altri medicamenti, occorre monitorare attentamente i pazienti in trattamento con Piqray in associazione a inibitori della BCRP per determinare se si verifica un peggioramento degli effetti indesiderati da medicamento.

Medicamenti che possono ridurre la concentrazione plasmatica di alpelisib

Induttori del CYP3A4

In uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione concomitante di alpelisib con rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, ha confermato l'esistenza di un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra alpelisib e forti induttori del CYP3A4, con una riduzione del 57% e del 74% dell'AUC per una dose singola di 300 mg e una dose ripetuta di 300 mg di alpelisib, rispettivamente (cfr. Tabella 7).

Principi attivi che riducono i livelli di acidità

La somministrazione concomitante dell'antagonista del recettore H2 ranitidina e di una singola dose orale di 300 mg di alpelisib ha comportato una biodisponibilità leggermente ridotta di alpelisib e un'esposizione complessiva ridotta di alpelisib (cfr. Tabella 7). Dopo un pasto a basso contenuto di grassi e calorie e la somministrazione di ranitidina, l'AUC_inf si è ridotta in media del 21% e la C_max del 36%. Senza assunzione di cibo, l'effetto della somministrazione di ranitidina è stato più pronunciato con una riduzione del 30% dell'AUC_inf e del 51% della C_max rispetto allo stato di digiuno senza ulteriore somministrazione di ranitidina. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un'influenza significativa della somministrazione concomitante di medicamenti che riducono l'acidità, compresi gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti dei recettori H2 e gli antiacidi, sulla farmacocinetica di alpelisib. Se l'alpelisib viene assunto subito dopo il cibo può quindi essere somministrato insieme a medicamenti che riducono il livello di acidità.

Effetto di Piqray su altri medicamenti

Sulla base dei risultati degli studi di induzione e inibizione metabolica in vitro, alpelisib può indurre la clearance metabolica dei medicamenti somministrati in concomitanza metabolizzati da CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 e inibire la clearance metabolica dei medicamenti somministrati in concomitanza metabolizzati da CYP3A4 (inibizione tempo-dipendente) quando vengono raggiunte concentrazioni sufficientemente elevate in vivo.

Substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6

In uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 300 mg di alpelisib con una singola dose dei substrati sensibili del CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinide), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP2B6 (bupropione), somministrati come cocktail, ha dimostrato l'assenza di interazioni farmacocinetiche clinicamente significative (cfr. Tabella 7).

Sebbene la somministrazione concomitante del substrato del CYP2B6 bupropione con Piqray non abbia comportato una variazione clinicamente rilevante dell'esposizione al bupropione (variazione dell'AUC_inf: 15%), questo risultato si basa su tre soggetti nella fase di controllo e 26 soggetti nella fase di interazione e deve quindi essere interpretato con cautela. Inoltre, sulla base dei risultati degli studi, Piqray è considerato un debole inibitore del CYP2C8 (repaglinide) e del CYP2C9 (warfarin). Si consiglia cautela quando alpelisib viene somministrato in concomitanza con substrati del CYP2C8 o del CYP2C9 con una finestra terapeutica ristretta, in quanto piccoli cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche possono portare a gravi effetti indesiderati.

In uno studio di interazione farmacologica in pazienti con tumori solidi avanzati, la somministrazione concomitante di alpelisib con everolimus (un substrato del CYP3A4) ha confermato che non ci sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative (aumento dell'AUC dell'11.2%) tra alpelisib e i substrati duali del CYP3A4.

Tabella 7: Interazioni note e possibili tra Piqray e altri medicamenti

¹ AUC_0–24h

GMR: Rapporto dei valori medi geometrici

CI: Intervallo di confidenza

Effetto di Piqray sui trasportatori

I dati derivanti da studi in vitro hanno mostrato che alpelisib inibisce la P-gp. Le valutazioni in vitro hanno mostrato che alpelisib (e/o il suo metabolita BZG791) può inibire l'attività del trasportatore di principi attivi OAT3. Alpelisib ha mostrato solo una debole inibizione in vitro contro i trasportatori di efflusso espressi in modo ubiquitario (BCRP, MRP2, BSEP), le proteine di trasporto disciolte (proteine trasportatrici o di membrana) all'ingresso del fegato (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) e i trasportatori SLC nel rene (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Poiché le concentrazioni sistemiche allo stato di equilibrio dinamico non legate (o le concentrazioni all'ingresso nel fegato) sono significativamente più basse delle costanti di inibizione non legate determinate sperimentalmente o dell'IC₅₀ sia alla dose terapeutica sia alla dose massima tollerata, è improbabile che l'inibizione sia clinicamente significativa. A causa delle elevate concentrazioni di alpelisib nel lume intestinale, non è possibile escludere completamente un effetto sulla P-gp intestinale e sulla BCRP intestinale.

Piqray deve essere utilizzato con cautela in combinazione con substrati sensibili di OAT3, BCRP e P-gp che hanno un indice terapeutico ristretto, poiché Piqray può aumentare l'esposizione sistemica di questi substrati.

Prolungamento del QTc

Il trattamento con Piqray è associato a un prolungamento del QTc. Un'analisi dei dati clinici dell'ECG mostra che con o senza fulvestrant non si verificano effetti significativi sul prolungamento del QTc, ossia > 20 ms. Il monitoraggio aggiuntivo dell'ECG è indicato in caso di somministrazione concomitante di Piqray con medicamenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo QTc e/o un'ipokaliemia.

Contraccettivi ormonali

Attualmente, non è noto se alpelisib possa compromettere l'efficacia di contraccettivi ormonali sistemici.

Fulvestrant

I dati di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario non hanno mostrato alcun effetto di fulvestrant sull'esposizione ad alpelisib (e viceversa) in seguito alla somministrazione concomitante dei medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La somministrazione di Piqray non è indicata nelle donne in età fertile o in stato di gravidanza. Il principio attivo alpelisib può danneggiare il feto a causa del meccanismo d'azione farmacologico. Durante gli studi preclinici sono stati osservati effetti teratogeni (cfr. la sezione «Dati preclinici»).

Il medicamento d'associazione fulvestrant è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

I pazienti di sesso maschile con partner sessuale in stato di gravidanza o che potrebbe rimanere incinta, devono utilizzare il profilattico ad ogni rapporto sessuale durante il trattamento con Piqray e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento.

Allattamento

La somministrazione di Piqray non è indicata nelle donne in allattamento. Non è noto se nell'essere umano alpelisib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di alpelisib sulla fertilità. In studi di tossicità a dosi ripetute in ratti e cani sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Negli studi sulla fertilità è stata osservata una riduzione della fertilità nelle femmine di ratto (cfr. «Dati preclinici»). Non si può escludere un effetto sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'utilizzo di macchine in quanto l'assunzione del medicamento potrebbe causare nausea, vomito e cefalea.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Informazioni sulla sicurezza di SOLAR-1:

La valutazione sulla sicurezza di Piqray si basa sui dati raccolti su un totale di 572 pazienti dello studio clinico di fase III (571 donne in post-menopausa e 1 uomo), i quali sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e assegnati al trattamento con Piqray più fulvestrant o al trattamento con placebo più fulvestrant; 284 pazienti hanno ricevuto Piqray alla dose iniziale raccomandata di 300 mg in associazione a fulvestrant utilizzando il regime terapeutico proposto.

La durata mediana dell'esposizione a Piqray più fulvestrant era di 8.2 mesi, con il 59.2% dei pazienti esposto per un periodo > 6 mesi.

Una riduzione della dose di Piqray a causa di effetti indesiderati (EI), indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 57.7% dei pazienti che hanno ricevuto Piqray più fulvestrant e nel 4.5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant. La sospensione definitiva a causa di effetti indesiderati è stata riportata nel 25% dei pazienti che hanno ricevuto Piqray più fulvestrant e nel 4.5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo e/o fulvestrant. Gli EI più comuni, che hanno richiesto l'interruzione del trattamento con Piqray e/o fulvestrant, erano iperglicemia (6.3%), eruzione cutanea (3.2%), diarrea (2.8%) e stanchezza (2.1%).

Indipendentemente dal nesso causale, sono stati riportati 7 casi di decesso (2.5%) con il trattamento con Piqray più fulvestrant rispetto a 12 casi di decesso (4.2%) con il trattamento con placebo più fulvestrant. Nei pazienti trattati con Piqray più fulvestrant, la causa più comune di decesso è stata la progressione della malattia (5 pazienti, 1.8%); ulteriori cause di decesso sono state un caso di arresto cardiaco, uno di arresto respiratorio e due casi di tumore primario. Nessuna di queste cause di decesso è stata considerata come correlata al trattamento con Piqray.

Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) nei pazienti trattati con Piqray più fulvestrant (con una frequenza ≥20% e più comuni nel braccio Piqray + fulvestrant rispetto al braccio placebo + fulvestrant) sono stati iperglicemia, diarrea, eruzione cutanea, nausea, stanchezza e astenia, appetito ridotto, stomatite, vomito e calo ponderale.

Gli ADR di grado 3/4 più comuni (con una frequenza ≥2% nel braccio trattato con Piqray + fulvestrant e più comuni rispetto al braccio con placebo + fulvestrant) sono stati iperglicemia, eruzione cutanea ed eruzione maculo-papulosa, stanchezza, diarrea, lipasi aumentata, ipertensione, ipokaliemia, anemia, peso diminuito, gamma-glutamiltransferasi aumentata, linfopenia, nausea, stomatite, alanina aminotransferasi aumentata e infiammazione della mucosa.

Riassunto degli effetti indesiderati da medicamento osservati durante gli studi clinici

Gli ADR osservati durante lo studio clinico di fase III sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la frequenza, con gli effetti più frequenti elencati per primi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli ADR sono riportati in ordine decrescente per gravità. Inoltre, la classificazione per frequenza degli ADR si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (10%; grado 3–4: 4%).

Comune: linfopenia, trombocitopenia

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata, secchezza oculare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (58%; grado 3–4: 7%), nausea (45%; grado 3–4: 3%), stomatite (comprende inoltre ulcera aftosa ed ulcerazione della bocca) (30%; grado 3–4: 3%), vomito (27%; grado 3–4: 1%), dolore addominale (17%; grado 3–4: 1%), dispepsia (11%; grado 3–4: 0%)

Comune: mal di denti, gengivite, cheilite, dolore alle gengive, lipasi aumentata*

Non comune: pancreatite

Patologie epatobiliari

Comune: gamma-glutamiltransferasi aumentata*, alanina aminotransferasi aumentata*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (42%; grado 3–4: 5%), infiammazione della mucosa (19%; grado 3–4: 2%), edema periferico (15%; grado 3–4: 0%), piressia (14%; grado 3–4: 1%), secchezza della mucosa (12%; grado 3–4: < 1%)

Comune: edema (comprende inoltre edema della faccia)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (comprende inoltre dermatite allergica, reazioni anafilattiche e shock anafilattico)

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie (comprende inoltre un singolo caso di urosepsi) (10%; grado 3–4: 1%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (65%; grado 3–4: 37%), appetito ridotto (36%; grado 3–4: 1%), peso diminuito (27%; grado 3–4: 4%)

Comune: ipokaliemia, ipocalcemia, disidratazione, emoglobina glicosilata aumentata

Non comune: chetoacidosi (comprende inoltre chetoacidosi diabetica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi di muscolo, mialgia, osteonecrosi della mandibola

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (18%; grado 3–4: 1%), disgeusia (comprende inoltre ageusia, ipogeusia) (18%; grado 3–4: < 1%)

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia

Patologie renali e urinarie

Molto comune: creatinina ematica aumentata (10%; grado 3–4: 2%)

Comune: lesione renale acuta

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite (comprende inoltre malattia polmonare interstiziale)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (52%; grado 3–4: 20%), alopecia (20%; grado 3–4: 0%), prurito (18%; grado 3–4: 1%), cute secca (18%; grado 3–4: < 1%)

Comune: eritema (comprende eritema generalizzato), dermatite (comprende inoltre dermatite acneiforme), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eritema multiforme

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, linfedema

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie dell'occhio

Non nota: uveite

Patologie gastrointestinali

Non nota: colite

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: stato iperglicemico iperosmolare non-chetosico (HHNKS)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Non nota: angioedema

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Iperglicemia

Nello studio clinico di fase III, in 184 (64.8%) pazienti è stata rilevata iperglicemia (IFG > 160 mg/dl). In 166 (88.8%) dei 187 pazienti, l'iperglicemia è diminuita a ≤ grado 1 (IFG < 160 mg/dl). Nel 26.8% e nel 28.9% dei pazienti nel gruppo di trattamento che aveva ricevuto Piqray + fulvestrant, sono stati riportati rispettivamente interruzioni del trattamento e un adeguamento della dose a causa di iperglicemia. Casi di iperglicemia, che hanno causato la sospensione di Piqray e/o fulvestrant, sono stati riportati in 19 (6.7%) pazienti.

Nello studio clinico di fase III, sulla base dei valori basali di glicemia a digiuno e HbA1c, il 56% dei pazienti è stato considerato prediabetico (IFG > 100–126 mg/dl [da 5.6 a 6.9 mmol/l] e/o HbA1c
5.7–6.4%) e il 4.2% dei pazienti è stato considerato diabetico (IFG ≥126 mg/dl [≥7.0 mmol/l] e/o HbA1c ≥6.5%). Sulla base dell'anamnesi, non vi erano pazienti con diabete mellito di tipo 1. Tra i pazienti con valore basale prediabetico, l'iperglicemia si è verificata nel 74.2% durante il trattamento con Piqray (qualsiasi grado). Tra i pazienti con iperglicemia di grado ≥2 (IFG > 160–250 mg/dl), il tempo mediano alla prima comparsa di iperglicemia di grado ≥2 (IFG > 160–250 mg/dl) è stato di 15 giorni (range: da 5 giorni a 517 giorni) (sulla base dei risultati di laboratorio). La durata mediana dell'iperglicemia di grado 2 (IFG > 160–250 mg/dl) o superiore (in base ai risultati di laboratorio) è stata di 10 giorni (IC al 95%: 8–13 giorni).

Nello studio clinico di fase II a braccio singolo (METALLICA), n = 48 pazienti con stato glicemico normale (IFG < 100 mg/dl [< 5.6 mmol/l] e HbA1c < 5.7%) e n = 20 pazienti con stato glicemico alterato (IFG 100–140 mg/dl [5.6–7.8 mmol/l] e HbA1c 5.7–6.4%) hanno assunto profilatticamente metformina 7 giorni prima di avviare la terapia con Piqray (nei giorni 1–3, 500 mg due volte al giorno; successivamente, aumento a 1000 mg due volte al giorno, a seconda della tollerabilità). Eventi iperglicemici di grado 3/4 si sono manifestati nel 2.1% (1/48, IC al 95%: 0.5, 11.1) dei pazienti con stato glicemico normale e nel 15.0% (3/20, IC al 95%: 5.6, 37.8) dei pazienti con stato glicemico alterato.

Eruzione cutanea

Nello studio clinico di fase III è stata riportata eruzione cutanea (comprende inoltre casi di eruzione cutanea maculo-papulosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea con prurito, dermatite e dermatite acneiforme) in 153 (53.9%) pazienti. In alcuni casi, l'eruzione cutanea può essere accompagnata da prurito e cute secca. L'eruzione cutanea era principalmente lieve o moderata (grado 1 o 2) e ha risposto alla terapia. L'eruzione cutanea di grado max 2 e 3 è stata riportata, rispettivamente, nel 13.7% e nel 20.1% dei pazienti. L'eruzione cutanea di grado 4 non è stata riportata. Tra i pazienti con eruzione cutanea di grado 2 o 3, il tempo mediano fino alla prima comparsa dell'eruzione cutanea di grado 2 o 3 era di 12 giorni (range: da 2 a 220 giorni). Nel 21.8% e nel 9.2% dei pazienti nel gruppo di trattamento che aveva ricevuto Piqray + fulvestrant, sono stati riportati rispettivamente casi di interruzione del trattamento e adeguamento della dose a causa di eruzione cutanea.

In presenza dei primi segni di eruzione cutanea occorre iniziare un trattamento con corticosteroidi topici mentre in caso di eruzione cutanea da moderata a grave occorre considerare un trattamento con corticosteroidi orali. Inoltre, si raccomanda la somministrazione di antistaminici per trattare i sintomi dell'eruzione cutanea. Nello studio di fase III, nel 73.9% (113/153) dei pazienti che presentavano eruzione cutanea, è stata riportata la somministrazione di almeno un corticosteroide topico mentre nel 67.3% (103/153) dei pazienti è stata riportata la somministrazione di almeno un antistaminico orale. I corticosteroidi sistemici per il trattamento dell'eruzione cutanea sono stati somministrati nel 23% (66/284) dei pazienti. Dei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, il 55% (36/66) ha ricevuto corticosteroidi orali per il trattamento dell'eruzione cutanea. Nella maggior parte dei pazienti, 141 su 153 pazienti (92%), si è risolto almeno un episodio di eruzione cutanea. In 12 pazienti (4.2%), il trattamento con Piqray e/o fulvestrant è stato sospeso a causa dell'eruzione cutanea.

Un sottogruppo di 86 pazienti aveva ricevuto un trattamento per l'eruzione cutanea ancora prima della sua comparsa, inclusi gli antistaminici. In questi pazienti la comparsa di eruzione cutanea è stata riportata più raramente rispetto alla popolazione complessiva, per l'eruzione cutanea di qualsiasi grado di severità (26.7% vs 53.9%), l'eruzione cutanea di grado 3 (11.6% vs 20.1%) e l'eruzione cutanea che ha causato la sospensione definitiva di Piqray (3.5% vs 4.2%). Pertanto, è possibile intraprendere una terapia profilattica a base di antistaminici fino a quando viene iniziato il trattamento con Piqray. In base alla severità dell'eruzione cutanea può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento secondo quanto descritto nella Tabella 3: Adeguamento e gestione della dose in caso di eruzione cutanea (cfr. «Posologia/impiego»).

Tossicità gastrointestinale (nausea, diarrea, vomito)

Nello studio di fase III, sono stati riportati casi di diarrea, nausea e vomito (cfr. «Effetti indesiderati») nel 57.7%, nel 44.7% e nel 27.1% dei pazienti, rispettivamente, che hanno causato la sospensione di Piqray e/o fulvestrant in 8 (2.8%), 5 (1.8%) e 3 (1.1%) pazienti, rispettivamente.

La diarrea, che ha raggiunto i gradi massimi 2 e 3, è stata riportata rispettivamente nel 18.3% e nel 6.7%. Nello studio clinico di fase III non sono stati riportati casi di diarrea di grado 4. Tra i pazienti con diarrea di grado ≥2, il tempo mediano fino alla prima comparsa della diarrea di grado ≥2 era di 46 giorni (range: da 1 a 442 giorni). Nello studio clinico di fase III, il 6% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose di Piqray e il 2.8% dei pazienti ha interrotto definitivamente Piqray a causa della diarrea. Nello studio clinico di fase III, sono stati somministrati antiemetici (ad es. ondansetron) e medicamenti per il trattamento della diarrea (ad es. loperamide) in 27/149 (18.1%) e 104/164 (63.4%) pazienti per trattare i sintomi.

Osteonecrosi della mandibola (ONJ)

Nello studio clinico di fase III, l'ONJ è stata riportata nel 4.2% dei pazienti (12/284) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Piqray + fulvestrant, rispetto all'1.4% dei pazienti (4/287) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto placebo + fulvestrant. Tutti i pazienti che hanno manifestato una ONJ avevano inoltre ricevuto un trattamento precedente o concomitante a base di bifosfonati (ad es. acido zoledronico) o inibitori del ligando RANK (ad es. denosumab). Pertanto, non è possibile escludere un aumento del rischio di ONJ nei pazienti trattati con Piqray e bifosfonati o inibitori del ligando RANK.

Anomalie dei valori di laboratorio

La percentuale di pazienti trattati con alpelisib più fulvestrant nello studio clinico di fase III e che presentavano anomalie nei valori ematici di laboratorio (la cui frequenza era > 5% superiore con Piqray più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant) era la seguente: 79% per glucosio aumentato, 67% per creatinina aumentata, 52% per gamma-glutamiltransferasi aumentata, 52% per conta linfocitaria ridotta, 44% per alanina aminotransferasi aumentata, 42% per emoglobina ridotta, 42% per lipasi aumentata, 27% per calcio corretto ridotto, 26% per glucosio ridotto, 21% per tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, 14% per potassio ridotto, 14% per conta piastrinica diminuita, 14% per albumina ridotta e 11% per magnesio ridotto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza con la posologia eccessiva di Piqray negli studi clinici è limitata. Negli studi clinici, Piqray è stato somministrato in dosi fino a 450 mg una volta al giorno.

Segni e sintomi

Nei casi in cui negli studi clinici è stata riportato un sovradosaggio accidentale di Piqray, gli eventi indesiderati correlati al sovradosaggio corrispondevano al profilo di sicurezza noto di Piqray e includevano iperglicemia, nausea, astenia ed eruzione cutanea.

Trattamento

In caso di necessità, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto generali in tutti i casi di sovradosaggio. Non è noto alcun antidoto per Piqray.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

L01EM03

Meccanismo d'azione

Alpelisib è un inibitore specifico della subunità dell'isoforma α della fosfatidilinositol-3-chinasi (PI3Kα) di classe I.

Le chinasi lipidiche PI3K di classe I svolgono un ruolo centrale nella via di segnale PI3K/AKT/mTOR.

Le mutazioni gain-of-function nel gene che codifica per la subunità α catalitica di PI3K (PIK3CA) causano l'attivazione di PI3Kα; ciò si manifesta con un aumento dell'attività lipidico-chinasica, un'attivazione indipendente dal fattore di crescita della via di segnale AKT, la trasformazione cellulare e la formazione di tumore in numerosi modelli preclinici.

In vitro, il trattamento con alpelisib ha inibito la fosforilazione dei target a valle del PI3K nella cascata AKT nonché i suoi vari effettori a valle nelle cellule del carcinoma mammario e ha mostrato selettività verso le linee cellulari che presentano una mutazione PIK3CA.

In vivo, alpelisib ha mostrato una buona tollerabilità nonché l'inibizione dose-tempo-dipendente della via di segnale PI3K/AKT e l'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente nei relativi modelli di xenotrapianto tumorale, compresi i modelli di carcinoma mammario.

L'inibizione di PI3K mediante trattamento con alpelisib ha dimostrato di indurre un aumento della trascrizione ER nelle cellule del carcinoma mammario e, pertanto, sensibilizza queste cellule all'inibizione del recettore degli estrogeni (ER) mediante il trattamento con fulvestrant. La combinazione di alpelisib e fulvestrant ha mostrato un effetto antitumorale più elevato nei modelli di xenotrapianto derivati da linee cellulari di carcinoma mammario con mutazioni PIK3CA ER+ (MCF-7 e KPL1) rispetto ai singoli metodi di trattamento.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

La terapia con Piqray è associata a un prolungamento dell'intervallo QTc. In seguito alla somministrazione di una dose singola e allo stato di equilibrio dinamico sono stati eseguiti ECG seriali per analizzare l'effetto di alpelisib sull'intervallo QTcF in pazienti con carcinoma avanzato. Un'analisi dei dati clinici dell'ECG mostra che la dose raccomandata di 300 mg con o senza fulvestrant non ha avuto effetti significativi sul prolungamento medio del QTcF (ossia > 20 ms).

Nello studio di fase III, 2 pazienti trattati con Piqray più fulvestrant presentavano nuovi valori QTcF > 500 ms come singoli eventi isolati correlati a una patologia cardiaca potenziale o documentata; tali eventi non erano associati ad aritmie o complicanze cardiovascolari. In questo studio, gli aumenti dei valori medi del QTcF sono rimasti entro i 10 ms e il relativo intervallo di confidenza è rimasto inferiore a 20 ms. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache e anomalie dell'ECG sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

Efficacia clinica

Piqray è stato valutato in uno studio registrativo di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in associazione a fulvestrant, condotto su uomini e su donne in post-menopausa con carcinoma mammario HR+, HER2-, localmente avanzato o metastatico, la cui malattia era più avanzata o recidivante durante o dopo il trattamento con un inibitore dell'aromatasi (SOLAR-1).

Lo stato mutazionale nel PIK3CA è stato determinato mediante un test specifico dello studio sul tessuto tumorale. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto Piqray 300 mg più fulvestrant oppure placebo più fulvestrant. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di metastasi polmonari e/o epatiche e a un precedente trattamento con uno o più inibitori del CDK4/6.

Risultati dello studio

SOLAR-1

Nello studio di fase III, 169 pazienti sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con Piqray in associazione a fulvestrant e 172 pazienti sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con placebo in associazione a fulvestrant. All'interno di questa coorte, 170 (49.9%) pazienti presentavano metastasi epatiche/polmonari. Solo 20 (5.9%) pazienti avevano ricevuto un trattamento precedente con uno o più inibitori del CDK4/6.

Il 97.7% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia ormonale, il 47.8% aveva già avuto una malattia metastatica e il 51.9% aveva recentemente ricevuto una terapia adiuvante. Complessivamente, l'85.6% dei pazienti era considerato endocrino-resistente; la resistenza endocrina primaria è stata osservata nel 13.2% e la resistenza endocrina secondaria nel 72.4% dei pazienti.

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche della malattia al basale, il performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), il carico tumorale e la precedente terapia antineoplastica erano bilanciati tra i bracci di trattamento.

Piqray 300 mg o il placebo sono stati somministrati per via orale in modo continuo una volta al giorno durante la fase di trattamento randomizzato. Fulvestrant 500 mg è stato somministrato per via intramuscolare nel ciclo 1 il giorno 1 e il giorno 15 e, successivamente, il giorno 1 di un ciclo di 28 giorni durante la fase di trattamento (somministrazione ± 3 giorni).

Ai pazienti non è stato permesso di passare dal trattamento con placebo a quello con Piqray durante lo studio o successivamente alla progressione della malattia.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione («progression-free survival», PFS) secondo i criteri RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumors», Criteri di valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi, RECIST versione 1.1.) in base alla valutazione dello sperimentatore di pazienti con carcinoma mammario avanzato con una mutazione PIK3CA. Il principale endpoint secondario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

I partecipanti allo studio avevano un'età media di 63 anni (range compreso tra 25 e 92 anni). Il 44.9% dei pazienti aveva 65 anni o un'età superiore ma comunque < 85 anni. I partecipanti allo studio erano bianchi (66.3%), asiatici (21.7%), neri o afroamericani (1.2%).

Analisi primaria

All'analisi finale della PFS (chiusura dei dati 12 giugno 2018), l'obiettivo primario dello studio era stato raggiunto e, in base alla valutazione dello sperimentatore, nell'ambito della coorte con la mutazione PIK3CA, i pazienti che hanno ricevuto Piqray più fulvestrant hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0.65 con IC 95%: 0.50; 0.85, valore p a una coda del log-rank test stratificato = 0.00065). La riduzione del rischio stimata in termini di progressione della malattia o morte è risultata favorevole al trattamento con Piqray più fulvestrant ed è stata del 35%. La PFS mediana è migliorata di 5.3 mesi, passando da 5.7 mesi (IC 95%: 3.7; 7.4) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto placebo più fulvestrant, a 11 mesi (IC 95%: 7.5; 14.5) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Piqray più fulvestrant.

I risultati di PFS primari sono stati supportati da risultati coerenti di una valutazione del Comitato revisore indipendente in cieco (BIRC, Blinded Independent Review Committee) su questa coorte, che includeva un sottogruppo selezionato casualmente del 50% dei pazienti randomizzati (HR: 0.48 con IC 95%: [0.32; 0.71]). I risultati in relazione alla PFS sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Studio C2301 – Analisi primaria di efficacia – Sintesi dei risultati di efficacia secondo i criteri RECIST (FAS, coorte con mutazione PIK3CA)

Le analisi dei sottogruppi in relazione alla PFS in base a fattori di stratificazione durante la randomizzazione hanno mostrato un effetto di trattamento omogeneo e generalmente uniforme per la valutazione dello sperimentatore, indipendentemente dal pretrattamento con CDK4/6, disponibile in 20 pazienti, e dalla presenza o assenza di metastasi polmonari/epatiche.

Le analisi del sottogruppo PFS hanno inoltre mostrato un effetto di trattamento uniforme complessivo a favore del braccio alpelisib attraverso i più importanti sottogruppi demografici e altri sottogruppi prognostici.

Al momento dell'analisi sulla PFS finale, i dati di sopravvivenza globale (OS) con 92 su 178 decessi non erano abbastanza maturi per l'analisi finale, che corrisponde a una percentuale informativa del 51.7%.

Il trattamento combinato di Piqray più fulvestrant è stato associato a miglioramenti dell'ORR. Per maggiori informazioni vedere la Tabella 9.

Tabella 9: Studio C2301 – Tasso di risposta globale in base alla valutazione dello sperimentatore (FAS, coorte con la mutazione PIK3CA). Chiusura dei dati: 18 giugno 2018

Analisi finale della sopravvivenza globale (OS)

L'analisi finale della OS è stata eseguita utilizzando come chiusura dei dati il 23 aprile 2020 e la PFS è stata calcolata di nuovo sulla base di questa scadenza. Con una durata mediana del follow-up di 42 mesi dalla randomizzazione alla chiusura dei dati, il beneficio in termini di PFS è stato costante con HR = 0.64 (IC 95%: 0.50; 0.81).

All'analisi finale della OS, l'obiettivo secondario più importante dello studio non è stato raggiunto. Nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Piqray più fulvestrant i decessi sono stati 87 (51.5%). Nel gruppo di trattamento che ha ricevuto placebo più fulvestrant ne sono stati registrati 94 (54.7%). L'HR è stato di 0.86 (IC 95%: 0.64; 1.15). La OS mediana è migliorata di 7.9 mesi, passando da 31.4 mesi (IC 95%: 26.8; 41.3) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto placebo più fulvestrant a 39.3 mesi (IC 95%: 34.1; 44.9) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Piqray più fulvestrant.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di alpelisib è stata valutata in pazienti trattati con dosi orali da 30 mg a 450 mg al giorno. I soggetti sani hanno ricevuto singole dosi orali nell'intervallo da 300 mg a 400 mg. La farmacocinetica nei pazienti oncologici e nei pazienti sani era ampiamente comparabile.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di alpelisib, il tempo medio al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco (T_max) era compreso tra 2.0 e 4.0 ore, indipendentemente dalla dose, dal tempo e dal regime di trattamento. Si prevede che i livelli plasmatici di alpelisib allo stato di equilibrio dinamico dopo la somministrazione giornaliera siano raggiunti il terzo giorno dopo l'inizio della terapia nella maggior parte dei pazienti.

Effetti dell'assunzione di cibo

L'assorbimento di alpelisib è influenzato dall'alimentazione. Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione di una singola dose orale di 300 mg di alpelisib con un pasto ad alto contenuto lipidico e calorico (high-fat high-calorie, HFHC) (985 calorie con 58.1 g di grassi) in volontari sani, ha comportato un aumento dell'AUC_inf del 73% e della C_max dell'84%. L'assunzione di un pasto a basso contenuto lipidico e calorico (low-fat low-calorie, LFLC) (334 calorie con 8.7 g di grassi) ha comportato un aumento dell'AUC_inf del 77% e della C_max del 145%. Per quanto riguarda l'AUC_inf, non vi era alcuna differenza significativa tra LFLC e HFHC con un rapporto medio geometrico di 0.978 [IC: 0.876; 1.09], il che mostra che né il contenuto di grassi né l'apporto calorico totale esercitano un'influenza significativa sull'assorbimento.

Distribuzione

Alpelisib si lega moderatamente alle proteine indipendentemente dalla concentrazione, con frazione libera pari al 10.8%. Alpelisib è stato uniformemente distribuito tra i globuli rossi e il plasma con un rapporto sangue/plasma medio pari a 1.03 in vivo. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico di alpelisib (Vss/F) è stimato a 114 litri (coefficiente di variabilità interindividuale 49%).

Metabolismo

Studi in vitro hanno mostrato la formazione del metabolita dell'idrolisi BZG791 mediante idrolisi ammidica chimica ed enzimatica come la via metabolica più importante, seguita dall'idrolisi mediata dal CYP3A4. L'idrolisi di alpelisib avviene sistemicamente sia per decomposizione chimica sia per idrolisi enzimatica attraverso enzimi espressi in modo ubiquitario ad alta capacità (esterasi, amidasi, colinesterasi), che non sono limitati al fegato. I metaboliti mediati dal CYP3A4 (~12%) e i glucuronidi erano ~15% della dose. Il resto della dose, rilevata come alpelisib immutato nelle urine e nelle feci, è stato escreto come alpelisib o non è stato assorbito.

Eliminazione

Alpelisib presentava una clearance ridotta con 9.2 l/ora (CV% 21%) sulla base di un'analisi di popolazione farmacocinetica in seguito all'assunzione di cibo. L'emivita derivata dalla popolazione dello studio era di 8–9 ore allo stato di equilibrio dinamico di 300 mg, una volta al giorno, indipendentemente dalla dose e dal tempo.

In uno studio di bilancio di massa nell'essere umano, l'81.0% della dose somministrata è stato rilevato principalmente nelle feci (il 36% sotto forma di alpelisib immodificato e il 32% sotto forma di BZG791). L'escrezione nell'urina è bassa (13.5%), principalmente sotto forma di BZG791 (~7%) e alpelisib immodificato (2%). Dopo una singola dose orale di alpelisib [¹⁴C], il 94.5% della dose radioattiva totale somministrata era rilevabile entro 8 giorni.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica è risultata lineare in termini di dose e tempo in caso di assunzione con un pasto tra i 30 mg e i 450 mg. Dopo dosi multiple, l'esposizione ad alpelisib (AUC) allo stato di equilibrio dinamico è solo leggermente superiore a quella di una singola dose con un accumulo medio da 1.3 a 1.5 alla dose giornaliera.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'analisi della popolazione farmacocinetica (fase aggregata I e II) ha mostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti di età (21–87 anni), peso corporeo (37–181 kg), etnia (giapponese/caucasica) o sesso (90% femminile) sull'esposizione sistemica di alpelisib, i quali, in caso affermativo, richiederebbero un adeguamento della dose di Piqray.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Child-Pugh A, B e C) non è richiesto alcun adeguamento della dose.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica, la compromissione epatica moderata o grave ha influenzato in modo trascurabile l'esposizione ad alpelisib (cfr. «Posologia/impiego»). L'esposizione media ad alpelisib è stata 1.26 volte superiore nei pazienti con compromissione epatica grave (GMR: 1.00 per C_max; 1.26 per AUC_last/AUC_inf).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun adeguamento della dose. Poiché non sono stati condotti studi sui pazienti con compromissione renale grave, occorre prestare cautela in questa popolazione di pazienti. Sulla base di un'analisi di popolazione farmacocinetica di dati aggregati di fase I e III, che includeva 270 pazienti con funzione renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 pazienti con funzione renale lievemente compromessa (eGFR da 60 a < 90 ml/min/1.73 m²)/(CLcr da 60 a < 90 ml/min), 65 pazienti con funzione renale moderatamente compromessa (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1.73 m²) e un paziente con funzione renale gravemente compromessa (eGFR < 30 ml/min/1.73 m²), una compromissione renale da lieve a moderata non ha influenzato l'esposizione ad alpelisib (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Dei 284 pazienti che hanno ricevuto Piqray nello studio di fase III (nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Piqray più fulvestrant), 117 pazienti avevano un'età ≥65 anni e 34 pazienti avevano un'età ≥75 anni. Non sono state riscontrate differenze generali sulla sicurezza o l'efficacia di Piqray tra questi pazienti e i pazienti più giovani (cfr. «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Piqray nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza e tossicità dopo dosi singole e multiple

La maggior parte degli effetti osservati di alpelisib era correlata ad effetti farmacologici, come ad es. l'effetto sull'omeostasi del glucosio, che porta all'iperglicemia e al rischio di ipertensione.

I principali organi bersaglio della tossicità per ratti e cani erano il midollo osseo e il tessuto linfoide, la pelle, il tessuto mucoso, il pancreas e alcuni organi riproduttivi in entrambi i sessi. Gli effetti collaterali si sono verificati in entrambe le specie a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Le alterazioni erano completamente o parzialmente reversibili dopo la fine del trattamento.

A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, alpelisib non ha avuto effetti sulla funzione del sistema nervoso o dei polmoni nei ratti.

Farmacologia della sicurezza cardiovascolare: in un test hERG in vitro è stato rilevato un IC₅₀ di 9.4 µM (4.2 µg/ml). In diversi studi condotti sui cani, non sono stati osservati effetti elettrofisiologici rilevanti fino a dosi singole da 180 mg/kg. Uno studio di telemetria in vivo condotto sui cani ha mostrato un aumento della pressione sanguigna a un'esposizione inferiore a quella umana alla dose massima raccomandata di 300 mg/die.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Alpelisib non è risultato mutageno in un test di reversione delle mutazioni batteriche e né aneugenico o clastogenico in un test di aberrazione cromosomica e del micronucleo su cellule umane in vitro. Anche un test in vivo del micronucleo nei reticolociti del sangue periferico, in seguito a somministrazione ripetuta fino a 20 mg/kg/die nei ratti per 4 settimane, ha dato esito negativo in termini di genotossicità. L'esposizione plasmatica degli animali è stata di circa 1.7 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 300 mg/die in base all'AUC.

Tossicità riproduttiva

Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, le femmine gravide hanno ricevuto dosi orali di alpelisib fino a 30 mg/kg/die durante l'organogenesi.

Nei ratti, la somministrazione orale di 30 mg/kg/die di alpelisib è stata associata a tossicità materna e perdita di tutti gli embrioni. L'esposizione plasmatica degli animali a questa dose è stata di circa 3.2 volte (in base all'AUC) l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 300 mg. La somministrazione di 10 mg/kg/die (circa 0.9 volte l'esposizione clinica) ha comportato una riduzione del peso corporeo dei feti nonché malformazioni scheletriche, riduzione dell'ossificazione e aumento dell'incidenza di ventricoli ingrossati nel cervello dei feti.

Nei conigli, è stata osservata perdita di peso nella madre a dosi ≥25 mg/kg/die. A dosi ≥15 mg/kg/die, si è verificata un'ampia frequenza di morte dell'embrione/del feto e malformazioni, specialmente nella regione della coda e della testa. La dose di 15 mg/kg/die nei conigli corrisponde all'incirca a 5.5 volte (in base al valore AUC) l'esposizione alla dose massima raccomandata nell'essere umano.

L'esposizione materna (AUC) al NOAEL (livello senza effetto indesiderato osservabile) per anomalie fetali (3 mg/kg/die) nei ratti e nei conigli era inferiore all'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 300 mg.

Fertilità

Studi sulla tossicità a dosi ripetute di massimo 13 settimane hanno mostrato effetti indesiderati negli organi riproduttivi di animali maschi e femmine, come ad es. atrofia vaginale e fluttuazioni nel ciclo estrale nei ratti (con esposizione plasmatica [AUC] inferiore all'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 300 mg/die) o atrofia prostatica nei cani (con esposizione plasmatica circa 2.8 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 300 mg/die, in base all'AUC). In generale, gli effetti osservati erano reversibili 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

In due studi sulla fertilità in cui i ratti maschi sono stati trattati per 12–14 settimane (in coppia con femmine non trattate) e le femmine sono state trattate per circa 5 settimane (in coppia con maschi non trattati), sono stati osservati effetti simili sulla fertilità. Nelle femmine, una dose di 20 mg/kg/die (circa 2.0 volte l'esposizione umana stimata [in base all'AUC] alla dose raccomandata di 300 mg) ha provocato un aumento della perdita di embrioni prima e dopo l'impianto. Il NOAEL per la fertilità femminile è stato stabilito a 10 mg/kg/die (a livelli di esposizione [in base all'AUC] pari o inferiori alla dose umana raccomandata di 300 mg). Nei maschi, a dosi ≥10 mg/kg/die, il peso delle ghiandole accessorie (vescicole seminali, prostata) è diminuito e correlato microscopicamente con l'atrofia e/o la diminuzione della secrezione nella prostata e nelle vescicole seminali, rispettivamente. I parametri di fertilità negli animali maschi non sono stati influenzati a dosi fino a 20 mg/kg/die (circa 1.4 volte l'esposizione umana stimata [AUC] alla dose raccomandata di 300 mg).

Fototossicità

Un test di fototossicità in vitro sulla linea cellulare di fibroblasti murini Balb/c 3T3 non ha evidenziato potenziale di fototossicità rilevante per alpelisib.

Studi sperimentali su animali giovani

Non sono disponibili studi sperimentali su animali giovani.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67359 (Swissmedic)

Confezioni

Piqray 150: confezioni da 28 o 56 compresse rivestite con film (A)

Piqray 200: confezioni da 14 o 28 compresse rivestite con film (A)

Piqray 200 + 50: confezioni da 14 + 14 o 28 + 28 compresse rivestite con film (A)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch

Stato dell'informazione

Dicembre 2023