▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
XENPOZYME® Polvere per concentrato per soluzione per infusione
Sanofi-Aventis (Suisse) SA
Composizione
Principi attivi
Olipudasi alfa (prodotta utilizzando cellule di ovaio di criceto cinese (CHO)).
Sostanze ausiliarie
Metionina, sodio fosfato monoidrogeno eptaidrato, sodio fosfato monoidrato diidrogeno, saccarosio.
Un flaconcino da 4 mg contiene 0,60 mg di sodio.
Un flaconcino da 20 mg contiene 3,02 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per concentrato per soluzione per infusione (e.v.).
Xenpozyme è una polvere liofilizzata sterile, di colore da bianco a quasi bianco.
·Un flaconcino monouso da 4 mg di Xenpozyme
Ogni flaconcino da 4 mg contiene 4,6 mg di olipudasi alfa.
·Un flaconcino monouso da 20 mg di Xenpozyme
Ogni flaconcino da 20 mg contiene 21,2 mg di olipudasi alfa.
Dopo la ricostituzione, un flaconcino da 20 mg/5 ml contiene 5,3 ml di soluzione ricostituita di 4 mg/ml e un volume totale estraibile di 5,0 ml; un flaconcino da 4 mg/1 ml contiene 1,1 ml di soluzione ricostituita di 4 mg/ml e un volume totale estraibile di 1,0 ml dopo la ricostituzione. I flaconcini contengono un sovrappieno per compensare le perdite di liquido durante la preparazione.
Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 4 mg di olipudasi alfa per ml. Prima dell'uso, ogni flaconcino deve essere ulteriormente diluito.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Xenpozyme è indicato, in pazienti pediatrici e adulti, come terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche, non centrali del deficit di sfingomielinasi acida (Acid Sphingomyelinase Deficiency o ASMD) di tipo A/B o B.
Posologia/Impiego
Il trattamento con Xenpozyme deve essere somministrato sotto la supervisione di un professionista sanitario che abbia esperienza nel trattamento di ASMD o di simili disturbi metabolici congeniti e che abbia accesso a misure mediche di emergenza adeguate per il trattamento di reazioni potenzialmente severe come le reazioni da ipersensibilità sistemiche gravi. Il trattamento con Xenpozyme deve sempre essere iniziato con un regime di incremento graduale della dose (secondo gli schemi riportati nelle Tabelle 1 e 2) seguito da una dose di mantenimento per ridurre al minimo il rischio di reazioni correlate all'infusione, comprese le reazioni di fase acuta e gli aumenti dei valori delle transaminasi. Per la procedura da seguire in caso di mancata somministrazione, vedere di seguito.
Durante la fase di mantenimento del trattamento, può essere presa in considerazione l'infusione domiciliare sotto la supervisione di un operatore sanitario (vedere sotto).
Posologia
La rapida degradazione della sfingomielina arricchita (SM) da parte di Xenpozyme porta alla formazione di prodotti di degradazione pro-infiammatori, che possono causare reazioni correlate all'infusione e/o un aumento temporaneo degli enzimi epatici. Un regime di incremento della dose può ridurre al minimo la maggior parte di questi eventi indesiderati (vedere «Dati preclinici»).
La dose di Xenpozyme dipende dal peso corporeo effettivo per i pazienti con un indice di massa corporea (IMC) ≤30 e dal peso corporeo ottimale per i pazienti con un IMC > 30 (vedere la sezione relativa ai pazienti con un IMC > 30).
Per evitare errori di dosaggio, compreso il sovradosaggio (vedere «Posologia eccessiva»), è necessario seguire tutte le istruzioni per il dosaggio e la somministrazione (vedere sotto) e per la preparazione e la manipolazione (vedere «Altre indicazioni» e «Preparazione della soluzione per infusione in base al dosaggio»). Va notato che l'incremento della dose nei pazienti pediatrici è diverso da quello degli adulti. Oltre allo schema di incremento della dose, la velocità di infusione deve essere aumentata gradualmente con ogni dose (vedere le Tabelle 3 e 4).
Adulti
Fase di incremento della dose
La dose iniziale raccomandata di Xenpozyme negli adulti è di 0,1 mg/kg* (per ulteriori indicazioni si veda anche la sottosezione sulla somministrazione ritardata), dopodiché la dose deve essere aumentata secondo lo schema di incremento della dose mostrato nella Tabella 1:
Tabella 1: Schema di incremento della dose negli adulti
Pazienti adulti (≥18 anni) |
Prima dose (Giorno 1/Settimana 0) | 0,1 mg/kg* |
Seconda dose (Settimana 2) | 0,3 mg/kg* |
Terza dose (Settimana 4) | 0,3 mg/kg* |
Quarta dose (Settimana 6) | 0,6 mg/kg* |
Quinta dose (Settimana 8) | 0,6 mg/kg* |
Sesta dose (Settimana 10) | 1 mg/kg* |
Settima dose (Settimana 12) | 2 mg/kg* |
Ottava dose (Settimana 14) | 3 mg/kg* (dose di mantenimento raccomandata) |
*Per i pazienti con un IMC ≤ 30, viene preso come base il peso corporeo effettivo. Per i pazienti con un IMC > 30, viene preso come base un peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Fase di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata di Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.
*Per i pazienti con un IMC ≤30, viene preso come base il peso corporeo effettivo. Per i pazienti con un IMC > 30, viene preso come base un peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Disturbi della funzionalità epatica
Per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).
Disfunzioni renali
Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
Fase di incremento della dose
La dose iniziale raccomandata di Xenpozyme nei pazienti pediatrici è di 0,03 mg/kg*, dopodiché la dose deve essere aumentata secondo lo schema di incremento della dose riportato nella Tabella 2:
Tabella 2: Schema di incremento della dose nei pazienti pediatrici
Pazienti pediatrici (da 0 a < 18 anni) |
Prima dose (Giorno 1/Settimana 0) | 0,03 mg/kg* |
Seconda dose (Settimana 2) | 0,1 mg/kg* |
Terza dose (Settimana 4) | 0,3 mg/kg* |
Quarta dose (Settimana 6) | 0,3 mg/kg* |
Quinta dose (Settimana 8) | 0,6 mg/kg* |
Sesta dose (Settimana 10) | 0,6 mg/kg* |
Settima dose (Settimana 12) | 1 mg/kg* |
Ottava dose (Settimana 14) | 2 mg/kg* |
Nona dose (Settimana 16) | 3 mg/kg* (dose di mantenimento raccomandata) |
*Per i pazienti con un IMC ≤ 30, viene preso come base il peso corporeo effettivo. Per i pazienti con un IMC > 30, viene preso come base un peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Fase di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata di Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.
*Per i pazienti con un IMC ≤ 30, viene preso come base il peso corporeo effettivo. Per i pazienti con un IMC > 30, viene preso come base un peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti con BMI > 30
Per i pazienti adulti e pediatrici con un indice di massa corporea (IMC) > 30, viene utilizzato un peso corporeo ottimale per calcolare la dose di Xenpozyme utilizzando il seguente metodo (per la fase di incremento della dose e di mantenimento).
Peso corporeo (kg) per il calcolo della dose = 30 × (altezza effettiva in metri)2
Esempio:
Per un paziente con
un IMC di 38,
un peso corporeo di 110 kg e
un'altezza di 1,70 m
la dose da somministrare è calcolata sulla base di un peso corporeo di 30 × 1,702 = 86,7 kg.
Mancata somministrazione di una dose
Una dose è considerata saltata se non viene somministrata entro 3 giorni dalla data prevista. Se si salta una dose di Xenpozyme, la dose successiva deve essere somministrata il prima possibile, come descritto di seguito. Successivamente, le dosi devono essere somministrate ogni 2 settimane a partire dalla data dell'ultima somministrazione.
Durante la fase di incremento della dose
·Se è stata saltata un'infusione: l'ultima dose tollerata deve essere somministrata prima di riprendere l'incremento della dose secondo lo schema per gli adulti (Tabella 1) o per i pazienti pediatrici (Tabella 2).
·Se sono state saltate 2 infusioni consecutive: È necessario somministrare una dose con un livello di dosaggio inferiore all'ultima dose tollerata (dose minima 0,3 mg/kg) prima di riprendere l'aumento della dose in base alla Tabella 1 o alla Tabella 2.
·Se sono state saltate 3 o più infusioni di seguito: L'aumento della dose deve ricominciare a 0,3 mg/kg e proseguire secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.
Se la dose somministrata è di 0,3 o 0,6 mg/kg, questa dose deve essere somministrata due volte alla successiva infusione programmata dopo una dose saltata, secondo quanto indicato nelle Tabelle 1 e 2.
Durante la fase di mantenimento
·Se è stata saltata un'infusione di mantenimento: Deve essere somministrata la dose di mantenimento e il piano di trattamento deve essere adattato di conseguenza.
·Se sono state saltate 2 o più infusioni di mantenimento di seguito: Deve essere somministrata una dose inferiore a quella di mantenimento (cioè 2 mg/kg). Successivamente, la dose di mantenimento (3 mg/kg) deve essere somministrata ogni 2 settimane per le infusioni successive.
·Se sono state saltate 3 o più infusioni di mantenimento di seguito: L'aumento della dose deve ricominciare a 0,3 mg/kg e proseguire secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.
Monitoraggio dei valori delle transaminasi
I valori delle transaminasi (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST]) devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e monitorati durante ogni fase di incremento della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Se i valori delle transaminasi sono superiori al valore basale e a più di 2 volte l'ULN (Limite Superiore di Normalità) prima dell'inizio dell'infusione, la dose di Xenpozyme può essere adeguata (risomministrazione della dose precedente o dose ridotta) o il trattamento può essere temporaneamente sospeso, a seconda dell'entità dell'aumento delle transaminasi. Se un paziente necessita di un adeguamento della dose o di un'interruzione del trattamento, la ripresa del trattamento deve seguire lo schema di incremento della dose e le raccomandazioni per le dosi saltate descritte nella Tabella 1 e nella Tabella 2 rispettivamente per i pazienti adulti e pediatrici (vedere «Mancata somministrazione di una dose»).
Modo di somministrazione
Xenpozyme è destinato esclusivamente all'uso endovenoso. Le infusioni devono essere effettuate gradualmente e preferibilmente con una pompa di infusione.
Per indicazioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicamento prima dell'uso, consultare «Indicazioni per la manipolazione».
Dopo la ricostituzione e la diluizione, la soluzione viene somministrata come infusione endovenosa. Solo se non si verificano reazioni correlate all'infusione, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente durante l'infusione (per le reazioni correlate all'infusione, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). La velocità di infusione e la durata dell'infusione (+/- 5 min) di ciascuna fase di infusione sono elencate nelle Tabelle 3 e 4. Per determinare la velocità di infusione nelle Tabelle 3 e 4, utilizzare la dose dello schema di incremento della dose elencato nella Tabella 1 (adulti) o nella Tabella 2 (pazienti pediatrici).
Tabella 3: Velocità di infusione e durata dell'infusione in pazienti adulti
Dose* (mg/kg) | Velocità di infusione Durata dell'infusione | Durata approssimativa dell'infusione |
| Passaggio 1 | Passaggio 2 | Passaggio 3 | Passaggio 4 | |
0,1 | 20 ml/h nell'arco di 20 min | 60 ml/h nell'arco di 15 min | n. a. | n. a. | 35 min |
da 0,3 a 3 | 3,33 ml/h nell'arco di 20 min | 10 ml/h nell'arco di 20 min | 20 ml/h nell'arco di 20 min | 33,33 ml/h nell'arco di 160 min | 220 min |
h: ora; min: minuto; n. a.: non applicabile
* Dose ricavata dallo schema di incremento della dose di cui alla Tabella 1.
Tabella 4: Velocità di infusione e durata dell'infusione nei pazienti pediatrici
Dose* (mg/kg) | Velocità di infusione Durata dell'infusione | Durata approssimativa dell'infusione |
Passaggio 1 | Passaggio 2 | Passaggio 3 | Passaggio 4 |
0,03 | 0,1 mg/kg/h per tutta la durata dell'infusione | n. a. | n. a. | n. a. | 18 min |
0,1 | 0,1 mg/kg/h nell'arco di 20 min | da 0,3 mg/kg/h | n. a. | n. a. | 35 min |
0,3 | 0,1 mg/kg/h nell'arco di 20 min | 0,3 mg/kg/h nell'arco di 20 min | da 0,6 mg/kg/h | n. a. | 60 min |
0,6 | 0,1 mg/kg/h nell'arco di 20 min | 0,3 mg/kg/h nell'arco di 20 min | 0,6 mg/kg/h nell'arco di 20 min | da 1 mg/kg/h | 80 min |
1 | 100 min |
2 | 160 min |
3 | 220 min |
h: ora; min: minuto; n. a.: non applicabile
* Dose ricavata dallo schema di incremento della dose di cui alla Tabella 2
Durante l'infusione, occorre prestare attenzione ai segni e ai sintomi delle reazioni associate all'infusione (IAR), come cefalea, orticaria, febbre, nausea e vomito e altri segni o sintomi di ipersensibilità. A seconda della gravità dei sintomi, l'infusione può essere rallentata, interrotta o annullata, se necessario, e possono essere avviate misure mediche appropriate.
In caso di grave reazione da ipersensibilità e/o anafilattica, il trattamento con Xenpozyme deve essere interrotto immediatamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Al termine dell'infusione (quando la siringa o la sacca di infusione è vuota), la linea di infusione deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) alla stessa velocità di infusione dell'ultima parte dell'infusione.
Infusione domiciliare durante la fase di mantenimento
Per i pazienti trattati con la dose di mantenimento e con una buona tolleranza delle infusioni, può essere presa in considerazione l'infusione domiciliare sotto la supervisione di un operatore sanitario (vedere sotto). La decisione di passare i pazienti a un'infusione domiciliare deve essere presa dopo la valutazione e su raccomandazione del medico prescrittore.
Quando si somministra Xenpozyme, deve essere disponibile un'assistenza medica adeguata, compreso personale addestrato alle procedure di emergenza. In caso di reazioni anafilattiche o altre reazioni acute, interrompere immediatamente l'infusione di Xenpozyme, adottare misure mediche adeguate e consultare un medico. In caso di gravi reazioni da ipersensibilità, le infusioni successive devono essere somministrate solo in un ambiente in cui siano disponibili attrezzature per la rianimazione. Durante l'infusione domiciliare, la dose e la velocità di infusione devono essere sempre rispettate e non devono essere modificate senza le istruzioni del medico prescrittore. Se le dosi vengono saltate o l'infusione viene ritardata, è necessario contattare il medico prescrittore.
Controindicazioni
In caso di grave reazione da ipersensibilità e/o anafilattica, il trattamento con Xenpozyme deve essere interrotto immediatamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicamenti biologici, è necessario documentare chiaramente la designazione e il numero di lotto del medicamento somministrato.
Nessun attraversamento della barriera emato-encefalica
Non si prevede che Xenpozyme attraversi la barriera emato-encefalica o influisca sulle manifestazioni della malattia nel sistema nervoso centrale (SNC).
Reazioni associate all'infusione (IAR; infusion-associated reactions)
Negli studi clinici il 58% dei pazienti trattati con Xenpozyme ha manifestato una IAR. Queste IAR hanno incluso reazioni da ipersensibilità e reazioni di fase acuta (vedere «Effetti indesiderati»). Le IAR più comuni sono state cefalea, orticaria, febbre, nausea e vomito (vedere «Effetti indesiderati»). Le IAR si sono generalmente verificate nell'arco della durata dell'infusione fino a 24 ore dopo il completamento dell'infusione.
Effetti indesiderati gravi, compreso il decesso, si sono verificati in seguito a sovradosaggio durante la fase di incremento della dose (vedere «Posologia eccessiva»). Per ridurre al minimo il rischio di tali reazioni, è necessario attenersi alle raccomandazioni di dosaggio riportate in «Posologia/impiego» e alle istruzioni per la preparazione e la manipolazione (vedere «Altre indicazioni» e «Preparazione della soluzione per infusione in base al dosaggio»).
Ipersensibilità, inclusa anafilassi
In pazienti trattati con Xenpozyme sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, compresa l'anafilassi (vedere «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, si sono verificate reazioni da ipersensibilità in 7 (17,5%) pazienti adulti e 9 (45%) pazienti pediatrici, compreso un paziente pediatrico con anafilassi.
Reazioni da ipersensibilità lieve o moderata, come orticaria, eritema e prurito, sono state segnalate in più di un paziente adulto. Nei pazienti pediatrici, più di un paziente è stato interessato da reazioni da ipersensibilità lieve o moderata, come orticaria, eritema ed eruzione cutanea.
I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l'infusione e per un periodo di tempo appropriato in base al giudizio clinico. I pazienti devono essere informati dei possibili sintomi di ipersensibilità/anafilassi e devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di sintomi. Il trattamento delle IAR dipende dalla gravità dei segni e dei sintomi e può comprendere l'interruzione temporanea dell'infusione di Xenpozyme, la riduzione della velocità di infusione e/o un trattamento medico appropriato.
In caso di ipersensibilità grave o anafilassi, l'infusione di Xenpozyme deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico adeguato. Il paziente che ha manifestato anafilassi durante lo studio clinico è stato sottoposto a una terapia di desensibilizzazione personalizzata, che gli ha permesso di riprendere il trattamento a lungo termine con Xenpozyme alla dose di mantenimento raccomandata. Il medico prescrittore deve valutare i rischi e i benefici di una nuova somministrazione di Xenpozyme dopo un'anafilassi o una grave reazione da ipersensibilità. Se si prende in considerazione una nuova somministrazione di Xenpozyme in seguito ad anafilassi, il medico prescrittore deve consultare il rappresentante locale di Sanofi per quanto riguarda la nuova somministrazione. In questi pazienti, è necessario esercitare estrema cautela nel somministrare nuovamente Xenpozyme e disporre di un'adeguata attrezzatura per la rianimazione.
In caso di IAR lieve o moderata, la velocità di infusione può essere rallentata o l'infusione temporaneamente interrotta, la durata delle singole fasi di una singola infusione può essere prolungata e/o la dose di Xenpozyme ridotta. Se un paziente richiede una riduzione della dose, la dose deve essere nuovamente aumentata secondo lo schema descritto nella Tabella 1 per gli adulti e nella Tabella 2 per i bambini e gli adolescenti (vedere «Posologia/impiego»).
I pazienti possono essere pretrattati con antistaminici, antipiretici e/o glucocorticoidi per prevenire o ridurre le reazioni allergiche.
Immunogenicità
In pazienti adulti e pediatrici, durante gli studi clinici è stata segnalata la comparsa di anticorpi correlati al trattamento contro il medicamento (ADA, anti-drug antibodies) (vedere «Effetti indesiderati»). La IAR e le reazioni da ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dallo sviluppo di ADA. La maggior parte delle IAR e delle reazioni da ipersensibilità erano di gravità lieve o moderata e trattabili con procedure cliniche standard.
Nei pazienti che hanno avuto una grave reazione da ipersensibilità all'olipudasi alfa, può essere preso in considerazione un test IgE per ADA.
Sebbene negli studi clinici non sia stata riportata alcuna perdita di efficacia, può essere preso in considerazione un test IgG per ADA, nel caso in cui la risposta alla terapia si riduca.
Aumento temporaneo dei valori delle transaminasi
Durante la fase di incremento della dose di Xenpozyme, sono stati riportati aumenti transitori dei valori di transaminasi (ALT o AST) in 4 pazienti adulti e 7 pazienti pediatrici nelle 24-48 ore successive all'infusione (vedere «Effetti indesiderati»). Al momento della successiva infusione programmata, questi valori elevati di transaminasi erano generalmente tornati ai livelli precedenti l'infusione di Xenpozyme.
I valori delle transaminasi (ALT e AST) devono essere determinati un mese prima di iniziare la terapia con Xenpozyme (vedere «Posologia/impiego»). Durante l'incremento della dose o quando si riprende il trattamento dopo aver saltato delle dosi, i valori delle transaminasi devono essere determinati entro 72 ore prima della successiva infusione di Xenpozyme. Se i valori delle transaminasi sono superiori a 2 volte l'ULN (Upper Limit of Normal, limite superiore di una distribuzione normale standard) all'inizio o prima di un'infusione durante il periodo di incremento della dose, i valori delle transaminasi devono essere determinati anche entro 72 ore dalla fine dell'infusione. Se i valori delle transaminasi sono superiori al valore basale e sono più di 2 volte l'ULN, la dose di Xenpozyme può essere adeguata in base al giudizio clinico (risomministrazione della dose precedente o dose ridotta) o il trattamento può essere temporaneamente sospeso.
Una volta raggiunta la dose di mantenimento raccomandata, i valori delle transaminasi possono essere analizzati nell'ambito del trattamento clinico di routine dell'ASMD.
Sodio
Questo medicamento contiene 0,60 mg di sodio per flaconcino da 4 mg o 3,02 mg di sodio per flaconcino da 20 mg, equivalenti rispettivamente allo 0,03% e allo 0,15% dell'assunzione massima giornaliera di sodio di 2 g raccomandata dall'OMS con la dieta per un adulto o un adolescente e rispettivamente ≤0,08% e ≤0,38% dell'assunzione massima giornaliera accettabile di sodio con la dieta per un bambino di età inferiore ai 16 anni.
Interazioni
Non sono stati condotti studi per registrare le interazioni farmacologiche. Poiché l'olipudasi alfa è una proteina umana ricombinante, non sono previste interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento può essere preso in considerazione un test di gravidanza per escludere questa eventualità.
Le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose se Xenpozyme viene interrotto.
Gravidanza
Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di olipudasi alfa in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). L'uso di Xenpozyme durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi non è raccomandato, a meno che i potenziali benefici per la madre non superino i potenziali rischi, compresi quelli per il nascituro.
Allattamento
Non è noto se olipudasi alfa venga escreto nel latte materno. Olipudasi alfa è stato rilevato nel latte di animali in allattamento (vedere «Dati preclinici»). Non è possibile escludere un rischio per il neonato/bambino. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o se interrompere il trattamento con Xenpozyme, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di olipudasi alfa sulla fertilità maschile e femminile nell'uomo. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti negativi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Poiché negli studi clinici è stata riportata ipotensione, Xenpozyme può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare e impiegare macchine (vedere «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono state segnalate reazioni avverse gravi in pazienti trattati con Xenpozyme e si sono verificate sotto forma di extrasistoli nel contesto di un'anamnesi di cardiomiopatia in un paziente adulto (2,5%) e sotto forma di reazione anafilattica, orticaria, eruzione cutanea, ipersensibilità e alanina aminotransferasi aumentata e un paziente pediatrico (5%). L'incidenza di IAR gravi dovute a ipersensibilità è stata più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Nessun effetto indesiderato ha portato all'interruzione definitiva del trattamento.
Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate (ADR in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto Xenpozyme) sono state cefalea (31,7%), febbre (25%), orticaria (21,7%), nausea (20%), vomito (16,7%), dolore addominale (15%), mialgia (11,7%), prurito (10%) e aumento della proteina C-reattiva (10%).
L'analisi di sicurezza aggregata di 4 studi clinici (uno studio di tollerabilità in pazienti adulti, ASCEND, ASCEND-Peds e uno studio di estensione in pazienti adulti e pediatrici) ha incluso un totale di 60 pazienti (40 adulti e 20 pazienti pediatrici) che hanno ricevuto Xenpozyme alla dose massima di 3 mg/kg ogni 2 settimane.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati nell'analisi di sicurezza aggregata degli studi clinici sono elencati per classe sistemica organica utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10).
Classificazione sistemica organica | Frequenza |
Molto comune | Comune |
Disturbi del sistema immunitario | | Anafilassi e reazioni da ipersensibilità |
Patologie del sistema nervoso | Cefalea (31,7%) | |
Patologie dell'occhio | | Iperemia oculare Fastidi oculari Prurito oculare |
Patologie cardiache | | Palpitazioni Tachicardia |
Patologie vascolari | | Ipotensione Vampata di calore Rossore |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Edema faringeo Tumefazione faringea Costrizione alla gola Respiro sibilante Irritazione della laringe Dispnea Irritazione della gola |
Patologie gastrointestinali | Nausea (20%) Dolore addominale (15%) Vomito (16,7%) | Diarrea Dolore addominale superiore Fastidi addominali Dolori gastrointestinali |
Patologie epatobiliari | | Dolore epatico |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Orticaria (21,7%) Prurito (10%) | Angioedema Eruzione fissa Eruzione cutanea Eruzione papulare Eruzione maculare Eruzione maculopapulare Eruzione cutanea eritematosa Eruzione cutanea pruriginosa Eruzione morbilliforme Papula Macula Eritema |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia (11,7%) | Dolore osseo Artralgia Dolore dorsale |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre (25%) | Dolori Brividi Dolore in sede di catetere Reazione correlata alla sede del catetere Prurito in sede di catetere Tumefazione in sede di catetere Spossatezza Astenia |
Esami diagnostici | Proteina C-reattiva aumentata (10%) | Alanina aminotransferasi aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Ferritina sierica aumentata Proteina C reattiva anormale Temperatura corporea aumentata |
Descrizione di selezionati effetti indesiderati
Reazioni correlate all'infusione (IAR), comprese le reazioni da ipersensibilità/anafilattiche.
IAR sono state riportate nel 55% dei pazienti adulti e nel 65% dei pazienti pediatrici. I sintomi di IAR più comunemente riportati nei pazienti adulti sono stati cefalea (22,5%), nausea (15%), orticaria (12,5%), artralgia (10%), mialgia (10%), febbre (10%), prurito (7,5%), vomito (7,5%) e dolore addominale (7,5%). I sintomi di IAR più comunemente riportati nei pazienti pediatrici sono stati febbre (40%), orticaria (35%), vomito (30%), cefalea (20%), nausea (20%) ed eruzione cutanea (15%). Le IAR si sono generalmente verificate nell'arco della durata dell'infusione fino a 24 ore dopo il completamento dell'infusione. La maggior parte delle IAR è stata classificata come lieve o moderata.
Le IAR associate a ipersensibilità, compresa l'anafilassi, si sono verificate nel 26,7% dei pazienti negli studi clinici, tra cui il 17,5% di pazienti adulti e il 45% di pazienti pediatrici. I sintomi più comunemente riportati di IAR associati a ipersensibilità sono stati orticaria (20%), prurito (6,7%), eritema (6,7%) ed eruzione cutanea (5%).
Un paziente pediatrico degli studi clinici ha manifestato una grave reazione anafilattica. Inoltre, si sono verificate 2 reazioni anafilattiche al di fuori del programma di sperimentazione clinica in un paziente di 16 mesi con ASMD di tipo A trattato con Xenpozyme. In entrambi i pazienti sono stati rilevati anticorpi IgE contro l'olipudasi alfa.
In 2 pazienti adulti e 3 pazienti pediatrici, i sintomi della IAR erano associati ad alterazioni dei valori di laboratorio (ad es. proteina C-reattiva, ferritina), a indicare una reazione di fase acuta. Tutti gli eventi possono essere trattati come altre IAR.
Valore delle transaminasi aumentato
Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con Xenpozyme durante la fase di incremento della dose, sono stati segnalati aumenti transitori dei valori di transaminasi (ALT o AST) nelle 24-48 ore successive all'infusione. Questi valori aumentati sono generalmente tornati ai valori di transaminasi precedenti all'infusione entro l'infusione successiva programmata.
Complessivamente, dopo 52 settimane di trattamento con Xenpozyme, i valori medi di ALT sono diminuiti del 45,9% e quelli di AST del 40,2% rispetto ai valori iniziali. Nei pazienti adulti, tutti i 16 pazienti che avevano valori elevati di ALT al basale e 10 dei 12 pazienti che avevano valori elevati di AST al basale presentavano valori entro il range di normalità.
Immunogenicità
Complessivamente, 16 su 40 (40%) pazienti adulti e 13 su 20 (65%) pazienti pediatrici, trattati con Xenpozyme hanno prodotto anticorpi anti-farmaco (ADA) durante il trattamento. Il tempo mediano alla sieroconversione dopo la prima infusione di Xenpozyme è stato di circa 33 settimane nei pazienti adulti e di 10 settimane nei pazienti pediatrici. La maggior parte dei pazienti ADA-positivi (11 su 16 pazienti adulti e 8 su 13 pazienti pediatrici) ha mostrato una risposta ADA minore (≤400) o è diventata nuovamente ADA-negativa. Quattro dei 16 pazienti adulti ADA-positivi e 5 dei 13 pazienti pediatrici ADA-positivi presentavano anticorpi neutralizzanti (NAb) che inibivano l'attività dell'olipudasi alfa. Sei pazienti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti una volta e 3 pazienti hanno mostrato una risposta irregolare. Un paziente pediatrico ha mostrato una maggiore risposta ADA in seguito al trattamento. Nessuno dei pazienti ha sviluppato NAb, che hanno inibito l'assorbimento cellulare dell'olipudasi alfa. In un paziente pediatrico si è verificata una reazione anafilattica e la formazione di IgE-ADA e IgG-ADA con un titolo di picco pari a 1600.
Nei pazienti adulti e pediatrici non sono stati osservati effetti degli ADA sulla farmacocinetica e l'efficacia di Xenpozyme. Una percentuale maggiore di pazienti che hanno sviluppato ADA correlati al trattamento ha sperimentato IAR correlate al trattamento (comprese le reazioni da ipersensibilità) rispetto ai pazienti senza ADA correlate al trattamento (75,9% vs. 41,9%). Le IAR erano controllabili e non hanno portato all'interruzione del trattamento.
Popolazione pediatrica
Ad eccezione di una maggiore incidenza di IAR associate a ipersensibilità nei pazienti pediatrici rispetto a quelli adulti, il profilo di sicurezza di Xenpozyme è risultato simile nei pazienti pediatrici e adulti.
Uso a lungo termine
Nel complesso, l'andamento degli effetti indesiderati osservati nei pazienti adulti e pediatrici durante l'uso a lungo termine è stato simile a quello osservato durante il primo anno di trattamento.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
È stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio di Xenpozyme in pazienti pediatrici durante l'incremento della dose. Alcuni di questi pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi, compreso il decesso, entro 24 ore dall'inizio del trattamento. I principali riscontri clinici comprendevano arresto respiratorio, ipotensione, valori significativamente elevati delle prove di funzionalità epatica ed emorragie gastrointestinali.
Trattamento
Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di Xenpozyme. In caso di sovradosaggio, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere monitorato attentamente in ospedale per lo sviluppo di IAR, comprese le reazioni di fase acuta. Per il trattamento degli effetti indesiderati, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».
Proprietà/Effetti
Codice ATC
A16AB25
Meccanismo d'azione
Olipudasi alfa è una sfingomielinasi acida umana ricombinante che riduce l'accumulo di sfingomielina (SM) negli organi di pazienti con deficit di sfingomielinasi acida (ASMD). Non si prevede che Xenpozyme attraversi la barriera emato-encefalica o influisca sulle manifestazioni della malattia nel sistema nervoso centrale.
Farmacodinamica
Per valutare l'attività farmacodinamica di Xenpozyme nei pazienti affetti da ASMD sono state utilizzate ceramide e liso-sfingomielina (una forma deacetilata di SM).
In seguito alla somministrazione ripetuta di Xenpozyme a pazienti adulti e pediatrici, i livelli plasmatici di ceramide sono aumentati transitoriamente dopo ogni dose (post-infusione), mentre i livelli plasmatici sono diminuiti gradualmente nel corso del periodo di trattamento. Nello studio DFI12712/ASCEND la variazione percentuale dei valori medi LS (Least-Squares, metodo dei minimi quadrati) dall'inizio dello studio alla settimana 52 (errore standard, SE) nel livello plasmatico di ceramide prima dell'infusione nel gruppo di trattamento con Xenpozyme era pari al -36,4% (5,3) e nel gruppo placebo -0,2% (5,6). Nei pazienti pediatrici, i valori medi LS (Least Squares Means) di ceramide plasmatica pre-infusione sono diminuiti tra il basale e la settimana 52 (SE: 5,1) del 57%.
La liso-sfingomielina è significativamente elevata nel plasma dei pazienti ASMD adulti e pediatrici. Dopo la somministrazione ripetuta di Xenpozyme, i livelli plasmatici di liso-sfingomielina sono diminuiti significativamente, riflettendo una diminuzione del contenuto di sfingomielina nei tessuti. Nello studio DFI12712/ASCEND la variazione percentuale dei valori medi LS dal basale alla settimana 52 (SE) nel livello plasmatico di liso-sfingomielina prima dell'infusione nel gruppo di trattamento con Xenpozyme era pari a -77,7% (3,9) e nel gruppo placebo -5,0% (4,2). Nei pazienti pediatrici, i valori medi LS di liso-sfingomielina plasmatica pre-infusione sono diminuiti tra il basale e la settimana 52 (SE: 1,3) del 87,2%.
Il contenuto di sfingomielina nel fegato, valutato istopatologicamente, è diminuito del 92,0% nei pazienti adulti tra il basale e la settimana 52 nel gruppo di trattamento con Xenpozyme (SE: 8,1) (rispetto al +10,3% [SE: 7,8] nel gruppo placebo.
Efficacia clinica
L'efficacia di Xenpozyme è stata valutata in 3 studi clinici (studio ASCEND in pazienti adulti, studio ASCEND-Peds in pazienti pediatrici e uno studio di estensione in pazienti adulti e pediatrici) che hanno coinvolto un totale di 61 pazienti con ASMD.
Studio clinico su pazienti adulti
ASCEND è uno studio di fase II/III, a dose ripetuta, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti adulti con ASMD di tipo A/B e B. Un totale di 36 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Xenpozyme o placebo. Il trattamento è stato somministrato in entrambi i gruppi mediante infusione endovenosa una volta ogni 2 settimane. I pazienti trattati con Xenpozyme sono stati sottoposti ad un aumento della dose, da 0,1 mg/kg a una dose obiettivo (target) di 3 mg/kg. Lo studio è stato suddiviso in 2 periodi consecutivi: un periodo di analisi primaria (PAP) randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che è durato fino alla settimana 52, seguito da una estensione del periodo di trattamento (extension treatment period, ETP) per un massimo di 4 anni.
I pazienti randomizzati per il braccio placebo nel PAP sono passati al trattamento attivo nell'ETP per raggiungere la dose obiettivo (target) di 3 mg/kg, mentre i pazienti nel braccio originario di Xenpozyme hanno continuato il trattamento.
I pazienti arruolati nello studio presentavano una capacità di diffusione polmonare per il carbonio monossido (DLco) ≤70% del valore normale previsto, un volume della milza ≥6 multipli del normale (MN) misurato mediante imaging a risonanza magnetica (RM) e punteggi ≥5 nel punteggio correlato alla splenomegalia (SRS). In generale, le caratteristiche demografiche e patologiche della malattia, al basale, erano simili tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 30 anni (range: 18–66 anni). L'età media (deviazione standard, DS) alla diagnosi di ASMD era di 18 (18,4) anni. Al basale, sono state osservate manifestazioni neurologiche in 9 pazienti adulti su 36 (25%), coerenti con una diagnosi clinica di ASMD di tipo A/B. I restanti 27 pazienti presentavano una diagnosi clinica coerente con ASMD di tipo B.
Questo studio includeva 2 distinti obiettivi di efficacia primari: la variazione percentuale, dal basale alla settimana 52, della DLco (espressa come % del valore nominale) e del volume della milza (in MN, multiples of normal), misurati mediante RM.
Gli obiettivi di efficacia secondari, includevano la variazione percentuale, dal basale alla settimana 52, del volume epatico (in MN) e della conta delle piastrine.
Durante il periodo di analisi primaria di 52 settimane, nel gruppo Xenpozyme sono stati osservati miglioramenti in termini di variazione percentuale media del valore nominale della DLco (p = 0,0004) e del volume della milza (p < 0,0001), nonché in termini di volume medio del fegato (p < 0,0001) e conta delle piastrine (p = 0,0185), rispetto al gruppo placebo. Alla settimana 26 di trattamento, alla prima valutazione dell'obiettivo (endpoint) post-dose, è stato osservato un significativo miglioramento, in termini di variazione percentuale media del valore di DLco (% del valore nominale), volume della milza, volume del fegato e conta delle piastrine.
I risultati del PAP alla settimana 52 sono descritti in dettaglio nella Tabella 5.
Tabella 5: Valori medi (DS), al basale, per gli obiettivi di efficacia (efficacy endpoint) e variazione percentuale della media dei minimi quadrati (LS) (ES), dal basale alla settimana 52
| Placebo (N = 18) | Xenpozyme (N = 18) | Differenza [IC al 95%] | Valore p* |
Endpoint principali | |
Percentuale media del valore nominale di DLco, al basale | 48,5 (10,8) | 49,4 (11,0) | n. a. | n. a. |
Variazione percentuale del valore nominale di DLCO, dal basale alla settimana 52 | 3 (3,4) | 22 (3,3) | 19 (4,8) [9,3, 28,7] | 0,0004 |
Volume medio della milza (MN) al basale | 11,2 (3,8) | 11,7 (4,9) | n. a. | n. a. |
Variazione percentuale del volume della milza, dal basale alla settimana 52 | 0,5 (2,5) | -39,4 (2,4) | -39,9 (3,5) [-47,1, -32,8] | < 0,0001 |
Endpoint secondari | |
Volume medio del fegato (MN) al basale | 1,6 (0,5) | 1,4 (0,3) | n. a. | n. a. |
Variazione percentuale del volume del fegato, dal basale alla settimana 52 | -1,5 (2,5) | -28,1 (2,5) | -26,6 (3,6) [-33,9, -19,3] | < 0,0001 |
Conta piastrinica media al basale (109/l) | 115,6 (36,3) | 107,2 (26,9) | n. a. | n. a. |
Variazione percentuale della conta delle piastrine, dal basale alla settimana 52 | 2,5 (4,2) | 16,8 (4,0) | +14,3 (5,8) [2,6, 26,1] | 0,0185 |
*Statisticamente significativo dopo correzione per la molteplicità
Diciassette dei 18 pazienti che in precedenza avevano ricevuto il placebo e 18 dei 18 pazienti trattati precedentemente con Xenpozyme per 52 settimane (PAP), hanno, rispettivamente, iniziato o continuato il trattamento con Xenpozyme per un massimo di 4 anni. Gli effetti sostenuti di Xenpozyme sugli obiettivi di efficacia (endpoint di efficacia) fino alla settimana 104, sono presentati nelle Figure 1 e 2 e nella Tabella 6.
Figura 1: Diagramma delle medie LS (IC al 95%) della variazione percentuale del valore nominale di DLco dal basale alla settimana 104 - popolazione mITT (modified intent-to-treat)
Le barre verticali rappresentano gli IC al 95% per le medie LS.
Le medie LS e gli IC al 95% si basano su un approccio di modello misto per misure ripetute, utilizzando i dati fino alla settimana 104.
I pazienti nel gruppo placebo/Xenpozyme hanno ricevuto il placebo fino alla settimana 52 e sono passati successivamente a Xenpozyme.
Figura 2: Diagramma delle medie LS (IC al 95%) della variazione percentuale del volume della milza (MN) dal basale alla settimana 104 – popolazione mITT (modified intent-to-treat)
Le barre verticali rappresentano gli IC al 95% per le medie LS.
Le medie LS e gli IC al 95% si basano su un approccio di modello misto per misure ripetute, utilizzando i dati fino alla settimana 104.
I pazienti nel gruppo placebo/Xenpozyme hanno ricevuto il placebo fino alla settimana 52 e sono passati successivamente a Xenpozyme.
Tabella 6: Variazione percentuale (SE) dal basale alla settimana 104 nel volume epatico medio LS (MN) e nella conta piastrinica (109/l) nei pazienti trattati con Xenpozyme per 104 settimane
| Precedente gruppo trattato con olipudasi alfa |
| Settimana 52 (inizio dell'ETP) | Settimana 104 |
N Variazione percentuale della conta delle piastrine (DS) | 17 -27,8 (2,5) | 14 -33,4 (2,2) |
N Variazione percentuale della conta delle piastrine (DS) | 18 16,6 (4,0) | 13 24,9 (6,9) |
N: Numero di pazienti
Studio di estensione in pazienti adulti
Cinque pazienti adulti che hanno partecipato a uno studio con dose crescente, in aperto, condotto su pazienti affetti da ASMD, hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione, in aperto, e hanno ricevuto Xenpozyme fino a > 7 anni.
Durante il corso dello studio, negli adulti sono stati osservati, rispetto al basale, sostenuti miglioramenti in termini di percentuale del valore nominale di DLco, volume di milza e fegato e conta delle piastrine (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Variazione percentuale media (DS) dei parametri di efficacia, dal basale al 78o mese
| 78o mese (N = 5) |
Variazione percentuale del valore nominale di DLco (DS) | 55,3% (48,1) |
Variazione percentuale del volume della milza (DS) | -59,5% (4,7) |
Variazione percentuale della conta delle piastrine (DS) | -43,7% (16,7) |
Variazione percentuale della conta delle piastrine (DS) | 38,5% (14,7) |
N: Numero di pazienti
Popolazione pediatrica
ASCEND-Peds (studio clinico di fase 1/2) è uno studio multicentrico, in aperto, a dose ripetuta, per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Xenpozyme, somministrato per 64 settimane a pazienti pediatrici di età < 18 anni affetti da ASMD (tipo A/B e B). Inoltre, alla settimana 52 sono stati valutati gli obiettivi di efficacia esplorativi (exploratory efficacy endpoint) correlati a organomegalia, funzionalità epatica e polmonare e crescita lineare.
Un totale di 20 pazienti (4 adolescenti da 12 a < 18 anni, 9 bambini da 6 a < 12 anni e 7 neonati/bambini < 6 anni), è stato sottoposto ad un progressivo aumento di Xenpozyme, secondo un regime di incremento della dose da 0,03 mg/kg a una dose finale (target) di 3 mg/kg. Il trattamento è stato somministrato attraverso infusione endovenosa una volta ogni 2 settimane per un massimo di 64 settimane. I pazienti arruolati nello studio presentavano un volume della milza ≥5 MN misurato mediante RM. I pazienti erano distribuiti in tutte le fasce di età da 1,5 a 17,5 anni, con entrambi i sessi equamente rappresentati. L'età media (DS) alla diagnosi di ASMD era di 2,5 (2,5) anni. Al basale, sono state osservate manifestazioni neurologiche in 8 pazienti pediatrici su 20 (40%), coerenti con una diagnosi clinica di ASMD di tipo A/B. I restanti 12 pazienti presentavano una diagnosi clinica coerente con ASMD di tipo B.
Il trattamento con Xenpozyme, alla settimana 52, ha determinato, rispetto al basale, miglioramenti in termini di variazione percentuale media del valore predetto di DLco, volume di milza e fegato, conta delle piastrine e progressione della crescita lineare (misurata sulla base del punteggio Z-score assegnato dell'altezza) (vedere Tabella 8).
Tabella 8: Variazione percentuale media di LS (ES) o variazione (DS) dei parametri di efficacia, dal basale alla settimana 52 (coorti di tutte le età)
| Valore basale (N = 20) | Settimana 52 (N = 20) |
Percentuale media del valore nominale di DLco (DS) | 54,8 (14,2) | 71,7 (14,8) |
Variazione percentuale del valore nominale di DLco * | | 32,9 (8,3) |
IC al 95% | | 13,4; 52,5 |
Volume medio della milza (MN) (DS) | 19,0 (8,8) | 9,3 (3,9) |
Variazione del volume della milza (MN) | | -49,2 (2,0) |
IC al 95% | | -53,4, -45,0 |
Volume medio del fegato (MN) (DS) | 2,7 (0,7) | 1,5 (0,3) |
Variazione percentuale del volume del fegato (MN) | | -40,6 (1,7) |
IC al 95% | | -44,1, -37,1 |
Conta piastrinica media (109/l) (DS) | 137,7 (62,3) | 173,6 (60,5) |
Variazione percentuale della conta delle piastrine | | 34,0 (7,6) |
IC al 95% | | 17,9, 50,1 |
Punteggio (Z-score) assegnato all'altezza media (DS) | -2,1 (0,8) | -1,6 (0,8) |
Variazione dei punteggi (Z-score) assegnati all'altezza* | | 0,6 (0,4) |
IC al 95% | | (0,38, 0,73) |
*La DLco è stata valutata in 9 pazienti pediatrici di età ≥5 anni che erano in grado di eseguire il test. e la variazione del punteggio (Z-score) assegnato all'altezza è stata valutata in 19 pazienti pediatrici.
Gli effetti di Xenpozyme su volumi di milza e fegato, conta piastrinica e punteggio (Z-score) dell'altezza, sono stati osservati in tutte le coorti di età pediatrica incluse nello studio.
Studio di estensione in pazienti pediatrici
Venti pazienti pediatrici che hanno partecipato allo studio ASCEND-Peds, hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione, in aperto, e hanno ricevuto Xenpozyme fino a > 5 anni.
Durante il corso dello studio, nei pazienti pediatrici sono stati osservati, fino al 48o mese, miglioramenti sostenuti nei parametri di efficacia (% del valore nominale di DLco, volume di milza e fegato, conta delle piastrine, punteggi (Z-score) assegnati all'altezza e all'età dell'osso) (vedere Tabella 9).
Tabella 9: Variazione percentuale media o variazione (DS) dei parametri di efficacia (coorti di tutte le età), dal basale al 48o mese
| 48o mese |
N Variazione percentuale del valore nominale di DLco (DS) | 5 60,3 (58,5) |
N Variazione percentuale del volume della milza (DS) | 7 -69,1 (4,1) |
N Variazione percentuale della conta delle piastrine (DS) | 7 -55,4 (11,0) |
N Variazione percentuale della conta delle piastrine (DS) | 5 35,8 (42,4) |
N Variazione dei punteggi (Z-score) assegnati all'altezza (DS) | 5 2,3 (0,8) |
N Variazione dell'età dell'osso (mesi) (DS) | 7 18,5 (19,0) |
N: Numero di pazienti
Farmacocinetica
La farmacocinetica (PK) di olipudasi alfa è stata valutata in 49 pazienti adulti affetti da ASMD, provenienti da tutti gli studi clinici, che hanno ricevuto somministrazioni singole o multiple. Alla dose di 3 mg/kg, somministrata una volta ogni 2 settimane, allo stato stazionario (steady state), la media (coefficiente percentuale di variazione, CV%) della massima concentrazione (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo, nell'arco di un intervallo di somministrazione (AUC0-τ), erano, rispettivamente, di 30,2 μg/mL (17%) e 607 μg.h/mL (20%).
Assorbimento
Non vi è assorbimento in quanto Xenpozyme viene somministrato per via endovenosa.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di olipudasi alfa medio stimato (CV%) è di 13,1 l (18%).
Metabolismo
Olipudasi alfa è un enzima umano ricombinante e si prevede che venga eliminato a seguito di degradazione proteolitica in piccoli peptidi e aminoacidi.
Eliminazione
La clearance media (CV%) di olipudasi alfa è di 0,331 l/h (22%). L'emivita terminale media (t1/2) variava da 31,9 a 37,6 ore.
Linearità/non linearità
Olipudasi alfa ha mostrato una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi compreso tra 0,03 e 3 mg/kg. A seguito di un regime di incremento della dose da 0,1 alla dose di mantenimento di 3 mg/kg, somministrata una volta ogni 2 settimane, è stato riscontrato un accumulo minimo nei livelli plasmatici di olipudasi alfa.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In base al sesso, non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olipudasi alfa.
Disturbi della funzionalità epatica
Olipudasi alfa è una proteina ricombinante e si prevede che venga eliminata a seguito di degradazione proteolitica. Pertanto, non si prevede che un disturbo della funzionalità epatica influisca sulla farmacocinetica di olipudasi alfa.
Disfunzioni renali
Nello studio ASCEND sono stati inclusi quattro pazienti (11,1%) con disturbo della funzione renale lieve (clearance della creatinina ≥60 ml/min e < 90 ml/min). Nei pazienti con disturbo della funzione renale lieve, non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olipudasi alfa. L'impatto di un disturbo della funzione renale da moderata a severa sulla farmacocinetica di olipudasi alfa non è noto. Non si prevede che olipudasi alfa venga eliminato attraverso l'escrezione renale. Pertanto, non si prevede che un disturbo della funzione renale influisca sulla farmacocinetica di olipudasi alfa.
Pazienti anziani
L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha indicato una differenza di esposizione negli anziani (solo 2 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni sono stati inclusi in studi clinici con Xenpozyme).
Bambini e adolescenti
La PK di olipudasi alfa è stata valutata in 20 pazienti pediatrici, tra cui 4 pazienti adolescenti, 9 bambini e 7 bambini/neonati (Tabella 10). Le esposizioni a olipudasi alfa erano inferiori nei pazienti pediatrici rispetto a quelle dei pazienti adulti. Tuttavia, queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Tabella 10: Media (CV%) dei parametri PK di olipudasi alfa, in pazienti adolescenti, bambini e bambini/neonati con ASMD, dopo somministrazione di 3 mg/kg ogni 2 settimane
Fascia di età | Età (anni) | Cmax (µg/ml) | AUC0-τ (µg.h/ml) |
Adolescenti (N = 4) | 12, < 18 | 27,5 (8) | 529 (7) |
Bambini (n = 9) | 6, < 12 | 24,0 (10) | 450 (15) |
Bambini/neonati (N = 7) | < 6 | 22,8 (8) | 403 (11) |
Le statistiche descrittive rappresentano le stime a posteriori (post hoc) delle esposizioni allo stato stazionario (steady-state), utilizzando l'analisi PK di popolazione. AUC0-τ: Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo nell'arco di un intervallo di somministrazione; Cmax: concentrazione plasmatica massima; N: numero totale di pazienti. |
Dati preclinici
Sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dose singola e di tossicità a dose ripetuta condotti su animali di tipo selvatico (topi, ratti, conigli, cani e scimmie), i dati preclinici a dosi che superano di 10 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD), che corrisponde a un'esposizione umana fino a 4 volte superiore (in base all'AUC) alla dose terapeutica di mantenimento e alla frequenza raccomandate, non indicano alcun rischio particolare per l'uomo.
Tossicità per somministrazione ripetuta
In topi geneticamente modificati (knockout) per la sfingomielinasi acida (ASMKO) (un modello di malattia per l'ASMD), è stata osservata mortalità dopo una somministrazione di dosi singole di olipudasi alfa ≥3,3 volte superiori alla MRHD mediante iniezione endovenosa in bolo. Tuttavia, gli studi a dosi ripetute mostrano che la somministrazione di olipudasi alfa, secondo un regime di incremento della dose, non ha causato mortalità correlata al composto e ha ridotto la severità di altre evidenze di tossicità fino alla dose più alta testata (30 mg/kg), pari a 10 volte la MRHD.
Genotossicità
Non sono stati condotti studi per valutare la mutagenicità di olipudasi alfa.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno di olipudasi alfa.
Tossicità per la riproduzione
È stato osservato un aumento dell'incidenza di exencefalia quando femmine gravide di topo erano trattate quotidianamente con olipudasi alfa a livelli di esposizione umana inferiori alla dose e alla frequenza terapeutiche di mantenimento raccomandate. Questa incidenza era leggermente superiore ai dati di controllo storici. Non è nota la rilevanza clinica di quest'osservazione per l'uomo. La somministrazione giornaliera endovenosa di olipudasi alfa a femmine di coniglio gravide non ha determinato malformazioni o alterazioni fetali, con esposizione umana fino a 10,5 volte superiore (in base all'AUC) alla dose e alla frequenza terapeutiche di mantenimento raccomandate.
Nei topi trattati con olipudasi alfa a 3 mg/kg a partire dal 7°giorno successivo al parto, olipudasi alfa è stato rilevato nel latte 2 giorni dopo la somministrazione.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Medicamento ricostituito
Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, è stata dimostrata stabilità chimica, fisica e microbiologica fino a 48 ore se conservato a 2-8 °C o a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicamento ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente per la diluizione, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso prima della diluizione sono responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C o le 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C).
Medicamento diluito
Dopo la diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) è stata dimostrata stabilità chimica, fisica e microbiologica a dosi tra 0,1 mg/ml e 3,5 mg/ml fino a 48 ore se conservato a 2-8 °C o a temperatura ambiente (fino a 25 °C).
Dal punto di vista microbiologico, il medicamento diluito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a 2 °C – 8 °C seguite da 12 ore (incluso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (fino a 25 °C).
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Xenpozyme è una polvere per concentrato per soluzione per infusione in flaconcino. I flaconcini sono destinati esclusivamente al monouso.
Le infusioni devono essere effettuate gradualmente e preferibilmente con una pompa di infusione.
Le istruzioni per l'uso sono riportate alla fine dell'Informazione professionale.
La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua sterile per uso iniettabile, diluita con 9 mg/ml (0,9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio e quindi somministrata per infusione endovenosa.
La ricostituzione e la diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche. I dispositivi di filtraggio non devono essere utilizzati in nessun momento della preparazione della soluzione per infusione. Durante la ricostituzione e la diluizione deve essere evitata la formazione di schiuma.
Durante la somministrazione, la soluzione diluita deve essere filtrata mediante un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico.
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
67287 (Swissmedic)
Confezioni
Xenpozyme 4 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione
·Confezione da 1 flaconcino monouso da 4 mg [A]
·Confezione da 10 flaconcini monouso da 4 mg [A]
Xenpozyme 20 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione
·Confezione da 1 flaconcino monouso da 20 mg [A]
·Confezione da 10 flaconcini monouso da 20 mg [A]
Titolare dell’omologazione
sanofi-aventis (Svizzera) SA, 1214 Vernier/GE
Stato dell'informazione
Ottobre 2023
Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:
Preparazione della soluzione per infusione in base al dosaggio
La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua sterile per uso iniettabile, diluita con 9 mg/ml (0,9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio e quindi somministrata per infusione endovenosa.
La ricostituzione e la diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche. I dispositivi di filtraggio non devono essere utilizzati in nessun momento della preparazione della soluzione per infusione. Durante la ricostituzione e la diluizione deve essere evitata la formazione di schiuma.
Durante la somministrazione, la soluzione diluita deve essere filtrata mediante un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico.
1) Determinare il numero di flaconcini da ricostituire in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta.
Peso del paziente (kg) × Dose (mg/kg) = dose del paziente (in mg). Esempio di utilizzo di flaconcini da 20 mg: Dose paziente (in mg) divisa per 20 mg/flaconcino = numero di flaconcini da ricostituire. Se il numero di flaconcini contiene una frazione, arrotondare al numero intero successivo.
2) Estrarre dal frigorifero il numero necessario di flaconcini e conservarli per circa 20-30 minuti in modo che possano raggiungere la temperatura ambiente.
3) Ricostituire ogni flaconcino iniettando le seguenti quantità:
·1,1 ml di acqua sterile per iniezioni nel flaconcino contenente 4 mg
·5,1 ml di acqua sterile per iniezioni nel flaconcino contenente 20 mg
Aggiungere lentamente, goccia a goccia, all'interno del flaconcino.
4) Tenere ogni flaconcino in posizione obliqua e farlo rotolare con cautela avanti e indietro. Evitare la formazione di schiuma. Ogni flaconcino produce una soluzione limpida e incolore da 4 mg/ml.
5) Controllare visivamente che la soluzione ricostituita nei flaconcini non presenti particelle o alterazioni cromatiche. La soluzione di Xenpozyme deve essere limpida e incolore. Non utilizzare flaconcini con particelle opache o alterazioni cromatiche.
6) Prelevare il volume di soluzione ricostituita corrispondente alla dose prescritta dal numero di flaconcini prescritto e diluire con 9 mg/ml (0,9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio in una siringa o in una sacca per infusione, a seconda del volume dell'infusione (vedere la Tabella 1 per il volume totale di infusione raccomandato in base all'età e/o al peso del paziente).
Tabella 1: Volumi raccomandati per l'infusione
| Peso corporeo ≥3 kg a < 10 kg | Peso corporeo ≥10 kg a < 20 kg | Peso corporeo ≥20 kg (pazienti pediatrici < 18 anni) | Pazienti adulti (≥18 anni) |
Dose (mg/kg) | Volume totale dell'infusione (ml) | Volume totale dell'infusione (ml) | Volume totale dell'infusione (ml) | Volume totale dell'infusione (ml) |
0,03 | Volume variabile in base al peso corporeo | Volume variabile in base al peso corporeo | 5 | n. a. |
0,1 | Volume variabile in base al peso corporeo | 5 | 10 | 20 |
0,3 | 5 | 10 | 20 | 100 |
0,6 | 10 | 20 | 50 | 100 |
1,0 | 20 | 50 | 100 | 100 |
2,0 | 50 | 75 | 200 | 100 |
3,0 | 50 | 100 | 250 | 100 |
·Volumi di infusione finali variabili in base al peso corporeo nei pazienti pediatrici (vedere Tabella 1):
·Preparare una soluzione per infusione da 0,1 mg/ml mescolando 0,25 ml (1 mg) della soluzione ricostituita al punto 3) e 9,75 ml di della soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) in una siringa vuota da 10 ml.
·Calcolare il volume richiesto (ml) per la dose al paziente (mg).
Esempio; 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml
·Trasferire il volume richiesto di soluzione per infusione da 0,1 mg/ml in una siringa sterile vuota di dimensioni adeguate al volume di infusione.
·Istruzioni per la diluizione per 5 ml ≤ volume totale ≤20 ml con una siringa:
·Erogare lentamente il volume richiesto di soluzione ricostituita all'interno della siringa vuota.
·Aggiungere lentamente una quantità sufficiente di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per ottenere il volume totale di infusione richiesto (evitare la formazione di schiuma nella siringa).
·Istruzioni per la diluizione per un volume totale ≥50 ml con una sacca per infusione:
·Sacca per infusione vuota:
·Versare lentamente il volume necessario della soluzione ricostituita al punto 3) nella sacca per infusione sterile di dimensioni adeguate.
·Aggiungere lentamente una quantità sufficiente di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) per ottenere il volume totale di infusione richiesto (evitare la formazione di schiuma nella sacca).
·Sacca per infusione preriempita:
·Dalla sacca di infusione preriempita con soluzione iniettabile da 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio, prelevare un volume adeguato di soluzione iniettabile di cloruro di sodio per ottenere un volume finale come indicato nella Tabella 1.
·Versare lentamente il volume necessario della soluzione ricostituita al punto 3) nella sacca di infusione (evitare la formazione di schiuma nella sacca).
7) Capovolgere con cautela la siringa o la sacca di infusione per miscelare. Non agitare. Trattandosi di una soluzione proteica, dopo la diluizione si verifica occasionalmente una leggera flocculazione (descritta come sottili fili trasparenti).
8) Durante la somministrazione, la soluzione diluita deve essere filtrata mediante un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico.
9) Al termine dell'infusione, la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) alla stessa velocità di infusione dell'ultima parte dell'infusione.