AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Rozlytrek^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Entrectinibum.

Excipients

Rozlytrek 100 mg: Lactosum 65 mg.

Rozlytrek 200 mg: Lactosum 130 mg, Flavum orangeatum (E110) 554,3 µg.

Contenu de la gélule: Acidum tartaricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas.

Enveloppe de la gélule: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum flavum [E172(iii)] (pour Rozlytrek 100 mg).

Encre d'impression: Lacca (E904), Propylenglycolum (E1520), Ammonii hydroxidi solutio concentrata, Indigocarmini lacca aluminica (E132).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque gélule de 100 mg contient 100 mg d'entrectinib.

Chaque gélule de 200 mg contient 200 mg d'entrectinib.

Indications/Possibilités d’emploi

Tumeurs solides

Rozlytrek, en monothérapie, est indiqué pour le traitement de patients adultes et pédiatriques de 12 ans ou plus atteints d'une tumeur solide:

·qui présentent une tumeur porteuse d'une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, récepteur à tyrosine kinase neurotrophique) sans mutation de résistance NTRK identifiée et

·dont la tumeur est métastatique ou chez lesquels une résection chirurgicale entraînerait probablement une grave morbidité, et

·qui ne disposent d'aucune option thérapeutique satisfaisante ou qui présentent une progression de la maladie suite à un traitement antérieur.

Rozlytrek n'est pas indiqué dans le traitement de lymphomes et de tumeurs primitives du SNC (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Rozlytrek, en monothérapie, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un CPNPC ROS1-positif, métastatique (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Sélection des patients

Tumeurs solides

Un test validé est requis pour sélectionner les patients présentant une tumeur exprimant la fusion du gène NTRK, localement avancée ou métastatique. Le statut positif de fusion du gène NTRK doit être défini avant l'instauration du traitement par Rozlytrek.

CPNPC

Un test validé est requis pour sélectionner les patients présentant un CPNPC ROS1-positif, localement avancé ou métastatique. Le statut ROS1- positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par Rozlytrek.

Posologie recommandée

Adultes

Chez l'adulte, la posologie recommandée de Rozlytrek est de 600 mg par voie orale une fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).

Patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus et capables d'avaler des gélules, la dose recommandée de Rozlytrek est de 300 mg/m² de surface corporelle (SC) par voie orale une fois par jour (voir Tableau 1) (voir «Pharmacocinétique»).

Tableau 1: Dose recommandée chez les patients pédiatriques

Durée du traitement

Il est recommandé de traiter les patients par Rozlytrek jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Pour traiter les événements indésirables, il est possible que le médecin prescripteur doive interrompre temporairement le traitement, réduire la dose ou arrêter Rozlytrek, selon son appréciation de la sécurité du patient ou de la tolérance.

Adultes

Chez les patients adultes, la dose de Rozlytrek peut être réduite jusqu'à deux fois en fonction de la tolérance. Le Tableau 2 présente des recommandations générales relatives à la réduction posologique chez l'adulte. Le traitement par Rozlytrek doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas une dose de 200 mg une fois par jour.

Tableau 2: Schéma de réduction posologique chez les patients adultes

Patients pédiatriques

Le Tableau 3 présente des recommandations spécifiques relatives à la réduction posologique chez les patients pédiatriques. Chez ces derniers, la dose de Rozlytrek peut être réduite jusqu'à deux fois en fonction de la tolérance.

Un schéma posologique intermittent est nécessaire chez certains patients pour obtenir la dose réduite totale recommandée par semaine chez le patient pédiatrique. Le traitement par Rozlytrek doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose réduite la plus faible.

Tableau 3: Schéma de réduction posologique chez les patients pédiatriques

Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables spécifiques

Le Tableau 4 présente des recommandations pour l'ajustement de la posologie de Rozlytrek chez les patients adultes et pédiatriques lors de la survenue d'effets indésirables spécifiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Tableau 4: Ajustements posologiques recommandés lors de la survenue d'effets indésirables spécifiques chez les patients adultes et pédiatriques

Ajustements de la posologie du fait d'interactions médicamenteuses spécifiques

Administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A:

Adultes et enfants de 12 ans et plus, avec une SC supérieure ou égale à 1,50 m²

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A et de Rozlytrek augmente le taux de principe actif de l'entrectinib et devrait être évitée. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est indispensable, la dose de Rozlytrek doit être réduite à 100 mg une fois par jour lors de la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A et à 200 mg une fois par jour lors de la co-administration d'inhibiteurs modérés du CYP3A.

Une fois que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, la dose de Rozlytrek utilisée avant le début de l'administration de l'inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A peut être reprise (voir «Interactions»).

Patients pédiatriques de 12 ans et plus, avec une SC inférieure à 1,5 m²

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir «Interactions»).

La consommation de produits à base de pamplemousse doit être évitée pendant l'administration de Rozlytrek, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A.

Administration concomitante d'inducteurs du CYP3A:

L'administration concomitante de Rozlytrek et d'inducteurs du CYP3A chez les patients adultes et pédiatriques entraîne une diminution du taux d'entrectinib et doit être évitée (voir «Interactions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base d’une étude menée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou sévères de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers ou modérés. La sécurité et l'efficacité de Rozlytrek n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.

Patients âgés

Aucune différence n'a été constatée entre les patients de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients de 65 ans ou plus (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

Pour ce groupe de patients, la posologie se base sur la surface corporelle (mg/m²), la dose journalière maximale étant de 600 mg (pour la posologie chez les patients pédiatriques, voir Tableau 1).

La sécurité et l'efficacité de Rozlytrek ont été étudiées chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les données pharmacocinétiques de population ayant révélé une exposition médicamenteuse similaire chez l'adulte et chez les patients pédiatriques de 12 ans ou plus (voir «Propriétés/Effets: Études cliniques» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»), l'extrapolation des preuves issues d'études cliniques conduites chez l'adulte à la population pédiatrique constitue un argument fort pour l'utilisation de Rozlytrek chez les patients pédiatriques. L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 12 ans; les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique «Efficacité clinique».

Rozlytrek était associé à une incidence accrue de fractures du squelette chez les patients pédiatriques, par rapport aux patients adultes. Voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables», «Efficacité clinique».

Génotype/polymorphismes génétiques

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients d'appartenance ethnique différente (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose de Rozlytrek prévue, cette dernière peut être rattrapée, à moins que la dose suivante soit à prendre dans un délai de 12 heures. Si un vomissement se produit immédiatement après la prise de Rozlytrek, la dose concernée peut être répétée.

Mode d'administration

Les gélules de Rozlytrek peuvent être prises avec ou sans nourriture. Elles doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes.

Contre-indications

Rozlytrek est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'entrectinib ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités

Efficacité pour divers types de tumeurs

Le bénéfice de Rozlytrek a été démontré dans des études à bras unique portant sur une population relativement restreinte de patients présentant une fusion du gène NTRK. Les effets positifs de Rozlytrek ont été démontrés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la réponse pour un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut varier en fonction du type de tumeur et de l'éventuelle présence simultanée d'altérations du génome (voir «Efficacité clinique»). Rozlytrek ne doit donc être utilisé que lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante (c.-à-d. lorsqu'il n'existe que des options dont le bénéfice clinique n'a pas été établi, ou après l'épuisement des options thérapeutiques).

Mutations de résistance

Des traitements antérieurs par d'autres principes actifs inhibant les mêmes kinases pourraient entraîner une résistance à l'entrectinib. Les mutations dans le domaine kinase TRK, qui ont été identifiées sur la base d'une résistance contre l'entrectinib constatée cliniquement, regroupent NTRK1 (G595R, G667C) et NTRK3 (G623R, G623E et G623K).

Les causes moléculaires de la résistance primaire à l'entrectinib ne sont pas connues. On ignore donc si l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK est influencée par la présence simultanée de la fusion du gène NTRK et d'une autre altération oncogénique.

Insuffisance cardiaque congestive

Dans des études cliniques avec Rozlytrek, des cas d'insuffisance cardiaque congestive, ICC (Congestive Heart Failure, CHF) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents de maladie cardiaque, et la majorité d'entre elles ont été réversibles après un traitement par des diurétiques et/ou après une réduction de la dose/interruption du traitement par Rozlytrek.

Chez les patients présentant des symptômes ou des facteurs de risque connus d'ICC, la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Rozlytrek. Les patients recevant Rozlytrek doivent faire l'objet d'une surveillance minutieuse. Si un patient présente des signes et des symptômes cliniques d'ICC, incluant une dyspnée ou un œdème, le traitement par Rozlytrek doit être interrompu et le patient pris en charge de manière adéquate.

Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».

Allongement de l'intervalle QT

Dans des études cliniques, un allongement de l'intervalle QT a été décrit chez les patients traités par Rozlytrek (voir «Effets indésirables»).

L'utilisation de Rozlytrek est à éviter chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital et chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Un électrocardiogramme (ECG) de contrôle et une surveillance des taux électrolytiques doivent être réalisés avant l'instauration et régulièrement pendant le traitement par l'entrectinib.

Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté en fonction du degré de sévérité de l'allongement de l'intervalle QTc, conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».

Troubles cognitifs

Dans des études cliniques avec Rozlytrek, des troubles cognitifs tels qu'une confusion, des altérations psychiques, des troubles de la mémoire et des hallucinations ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'altérations cognitives.

Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté en fonction du degré de sévérité du trouble cognitif, conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».

Les patients doivent être informés de l'éventuelle survenue de troubles cognitifs pendant le traitement par Rozlytrek. Les patients doivent recevoir la consigne de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser des machines en cas de réactions neurologiques. (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Hépatotoxicité

Des élévations des taux d'ALT et d'AST ont été rapportées chez les patients recevant Rozlytrek (voir «Effets indésirables»).

La fonction hépatique doit être surveillée au moyen de tests, incluant les taux d'ALT et d'AST, réalisés toutes les 2 semaines au cours du premier mois de traitement et une fois par mois par la suite, ainsi qu'en fonction d'une indication clinique. La dose de Rozlytrek doit être ajustée en fonction du degré de sévérité, conformément aux indications figurant au Tableau 4 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Hyperuricémie

Des cas d'hyperuricémie ont été observés chez les patients traités par Rozlytrek. La concentration sérique d'acide urique doit être contrôlée avant l'instauration et de manière régulière pendant le traitement par Rozlytrek. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperuricémie. Un traitement hypo-uricémiant doit être instauré en fonction de l'indication clinique et Rozlytrek doit être arrêté à l'apparition de signes et de symptômes d'hyperuricémie. La dose de Rozlytrek doit être ajustée selon le degré de sévérité, conformément au Tableau 4 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Fractures

Rozlytrek augmente le risque de fractures (voir «Description de certains effets indésirables»). Les patients présentant des signes ou des symptômes (p.ex. douleurs, troubles de la mobilité, déformation) de fracture doivent être examinés sans délai. Chez les patients adultes, certaines fractures se sont produites à la suite d'une chute ou d'un autre traumatisme de la région affectée, alors que chez les patients pédiatriques, des fractures sont survenues même en cas de traumatisme minime ou nul. Il n'existe aucune donnée portant sur les effets de Rozlytrek sur la guérison de fractures connues ni sur le risque de fractures à venir. Le traitement par Rozlytrek s'est poursuivi chez la majorité des patients pédiatriques et la fracture s'est consolidée.

Toxicité embryonnaire et fœtale

Des études chez l'animal indiquent que l'administration de Rozlytrek chez la femme enceinte peut nuire au fœtus (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes qui reçoivent Rozlytrek doivent être informées du risque potentiel de lésion du fœtus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 5 semaines suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).

Les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 3 mois suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Intolérance au lactose

Les gélules de Rozlytrek contiennent du lactose. Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit en lactase total ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Colorants azoïques

Ce médicament contient le colorant azoïque E110, susceptible d'entraîner des réactions allergiques.

Interactions

Effet de Rozlytrek sur d'autres médicaments

Substrats du CYP

Sur la base d'études réalisées in vitro avec des microsomes hépatiques humains, l'entrectinib présente un potentiel inhibiteur du CYP3A.

D'après des études in vitro, l'entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, n'inhibent pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Les résultats d'essais in vitro révèlent que l'entrectinib présente un faible potentiel inducteur du CYP3A et du CYP2C8/9.

Dans une étude clinique, à la suite de l'administration concomitante de plusieurs doses d'entrectinib et de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, l'exposition systémique au midazolam a augmenté d'environ 50%, signalant un faible effet inhibiteur de l'entrectinib sur le métabolisme du midazolam [le rapport des moyennes géométriques (GMR, Geometric Mean Ratio), avec/sans entrectinib, de l'AUC_inf (IC à 90%) a été de 150% (129%, 173%)].

Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire lorsque Rozlytrek est co-administré avec des substrats du CYP3A.

Substrats de la P-gp

Des données in vitro suggèrent que l'entrectinib présente un potentiel inhibiteur de la P-gp.

Dans une étude clinique, l'administration concomitante d'une dose unique d'entrectinib par voie orale et d'un substrat sensible de la P-gp (digoxine) a entraîné une élévation de la Cmax de la digoxine de 28% environ et une augmentation de l'exposition totale de 18% environ [le GMR, avec/sans entrectinib, de la Cmax (IC à 90%) a été de 128% (98,2%, 167%) et de l'AUC_inf (IC à 90%) de 118% (106%, 132%)]. Une comparaison entre une monothérapie par la digoxine et l'administration concomitante de digoxine et d'entrectinib a révélé une clairance rénale similaire pour la digoxine, indiquant un effet minime de l'entrectinib sur la clairance rénale de la digoxine.

Ces résultats montrent que l'entrectinib est un faible inhibiteur de la P-gp et qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre la digoxine, un substrat de la P-gp, et l'entrectinib. De ce fait, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Rozlytrek et de substrats de la P-gp.

Substrats du BCRP

Comme pour la P-gp, une faible inhibition de la BCRP a été observée dans des études in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n'ayant été observée avec la digoxine, un substrat de la P-gp, il est probable qu'il n'y ait pas non plus d'interaction avec la BCRP. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de Rozlytrek et de substrats de la BCRP.

Autres substrats de transporteurs

Il ressort des données in vitro que l'entrectinib présente un faible potentiel inhibiteur du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et de la protéine de transport Multidrug And Toxin Extrusion 1 (MATE1).

Effet d'autres médicaments sur Rozlytrek

Selon des données in vitro, le métabolisme de l'entrectinib et la formation de son principal métabolite actif, le M5, sont médiés en premier lieu par l'enzyme CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A

À la suite de l'administration concomitante de plusieurs doses orales de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose unique d'entrectinib par voie orale, l'exposition systémique à l'entrectinib a diminué de 77%. Le GMR, avec/sans rifampicine, de l'AUC_inf (IC à 90%) a été de 23,3% (18,4%, 29,5%) et le GMR de la C_max (IC à 90%) a été de 44,4% (35,3%, 55,9%).

L'utilisation concomitante de Rozlytrek et d'inducteurs du CYP3A doit être évitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Inhibiteurs du CYP3A

À la suite de l'administration concomitante d'une dose unique d'entrectinib par voie orale et de plusieurs doses orales d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'exposition systémique à l'entrectinib a augmenté de 500%. Le GMR, avec/sans itraconazole, de l'AUC_inf (IC à 90%) a été de 604% (454%, 804%) et le GMR de la C_max (IC à 90%) a été de 173% (137%, 218%).

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (notamment des antifongiques, des antirétroviraux) et de Rozlytrek. Si une administration concomitante s'avère indispensable, la dose de Rozlytrek doit être ajustée, comme décrit dans «Posologie/Mode d'emploi».

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

In vitro, la solubilité dans l'eau de l'entrectinib est dépendante du pH. Dans une étude clinique, l'association d'entrectinib et de lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons [IPP]) a entraîné une réduction de l'exposition systémique à l'entrectinib de 25%, un effet cliniquement non significatif. Le GMR, avec/sans lansoprazole, de l'AUC_inf (IC à 90%) a été de 74,5% (64,7%, 85,9%) et le GMR de la C_max (IC à 90%) a été de 76,5% (67,6%, 86,6%).

De ce fait, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Rozlytrek est co-administré avec des IPP ou d'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique (p.ex. des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides).

Effets des transporteurs sur le maintien de l'entrectinib dans l'organisme

Sur la base du rapport de la concentration cérébrale et plasmatique in vivo (≥0,6) à l'état d'équilibre chez le rat et le chien, et sur la base de l'absence de sensibilité à un inhibiteur de la P-gp dans un essai in vitro avec des cellules exprimant la P-gp, l'entrectinib est considéré comme un faible substrat de la P-gp. Le M5 est un substrat de la P-gp.

L'entrectinib n'est pas un substrat de la BCRP, contrairement au M5. L'entrectinib et le M5 ne sont pas des substrats des polypeptides de transport des anions organiques (OATP) 1B1 ou (OATP) 1B3.

Grossesse, allaitement

Femmes et hommes en âge de procréer

Test de grossesse

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué sous la supervision d'un médecin avant l'instauration du traitement par Rozlytrek.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 5 semaines suivant la dernière dose.

En raison du potentiel génotoxique, les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 3 mois suivant la dernière dose (voir «Données précliniques»).

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Rozlytrek chez la femme enceinte. Selon des expérimentations animales avec l'entrectinib (voir «Données précliniques») et son mécanisme d'action, Rozlytrek peut nuire au fœtus en cas d'administration à une femme enceinte. Rozlytrek ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les patientes traitées par Rozlytrek doivent être priées de consulter leur médecin en cas de grossesse et informées du risque de lésion potentielle pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'entrectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 1 semaine suivant la dernière dose.

Fertilité

À ce jour, il n'existe pas de données cliniques concernant les effets de l'entrectinib sur la fertilité. Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer les effets de l'entrectinib. Dans les études toxicologiques, aucun effet de l'entrectinib n'a été constaté sur les organes reproducteurs, à l'exception d'une réduction dose-dépendante du poids de la prostate chez le chien mâle (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rozlytrek peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être priés de ne pas prendre le volant d'un véhicule ni d'utiliser des machines si, au cours du traitement par Rozlytrek, ils présentent des effets indésirables cognitifs, une syncope, une vision floue ou des vertiges (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Études cliniques

Résumé du profil de sécurité

Dans le cadre du programme clinique de développement de Rozlytrek, 709 patients au total ont reçu Rozlytrek dans 5 études cliniques (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG et TAPISTRY). L'évaluation de la sécurité de Rozlytrek a fait l'objet d'une analyse intégrée de ces 5 études cliniques. La durée d'exposition médiane à Rozlytrek a été de 6,4 mois.

La sécurité de Rozlytrek chez l'adulte a été évaluée auprès d'un total de 653 patients atteints de tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK, ROS1-positives ou ALK-positives, dans les études ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 et TAPISTRY.

La sécurité de Rozlytrek a été évaluée auprès de 56 patients pédiatriques et adolescents présentant des tumeurs solides: 53 patients dans l'étude STARTRK-NG, 2 patients dans l'étude STARTRK-2 et 1 patient dans l'étude TAPISTRY. 11 patients était âgé de moins de 2 ans, 35 patients étaient âgés de 2 à 11 ans, 10 patients étaient âgés de 12 à 17 ans.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: épuisement (fatigue) (43,7%), constipation (42,0%), vertiges (38,5%), dysgueusie (37,9%), diarrhée (36,7%), œdèmes (35,5%), prise de poids (33,4%), nausées (32,2%), anémie (30,9%), élévation du taux sanguin de créatinine (29,2%), dysesthésie (26,9%), douleurs (25,2%), vomissements (25,1%), dyspnée (25,0%), troubles cognitifs (23,8%), arthralgie (20,6%), pyrexie (20,3%), toux (20,0%), élévation d'AST (19,9%), myalgie (19,6%), élévation d'ALT (19,3%), hypotension (16,8%), céphalées (16,5%), neuropathie sensorielle périphérique (15,9%), infection urinaire (15,9%), ataxie (15,7%), hyperuricémie (14,5%), neutropénie (14,0%), troubles du sommeil (13,7%), diminution de l'appétit (13,0%), éruption cutanée (13,0%), infection pulmonaire (12,8%), douleurs abdominales (12,1%), vision floue (11,4%), faiblesse musculaire (11,0%), dysphagie (10,9%), et rétention urinaire (10,7%).

Les effets médicamenteux indésirables (EI) survenus chez les patients adultes et pédiatriques sous traitement par Rozlytrek (N = 709) sont résumés dans la liste ci-dessous. Les effets médicamenteux indésirables survenus lors d'études cliniques sont listés selon les classes de systèmes d'organes de MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquents: infection pulmonaire¹ (12,8%; grade ≥3: 5,8%*), infection urinaire (15,9%; grade ≥3: 3,1%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (30,9%; grade ≥3: 9,4%) incluant une baisse du taux d'hémoglobine, neutropénie² (14,0%; grade ≥3: 6,3%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: prise de poids (33,4%; grade ≥3: 10,2%), diminution de l'appétit (13,0%; grade ≥3: 0,7%), hyperuricémie (14,5%; grade ≥3: 0,1%).

Fréquents: déshydratation.

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale*.

Affections du système nerveux

Très fréquents: dysgueusie (37,9%; grade ≥3: 0,3%), vertiges³ (38,5%; grade ≥3: 1,7%), dysesthésie⁴ (26,9%; grade ≥3: 0,6%), troubles cognitifs⁵ (23,8%; grade ≥3: 4,4%), neuropathie sensorielle périphérique⁶ (15,9%; grade ≥3: 1,0%), céphalées (16,5%; grade ≥3: 0,7%), ataxie⁷ (15,7%; grade ≥3: 1,6%), troubles du sommeil⁸ (13,7%; grade ≥3: 0,4%).

Fréquents: syncope, fluctuations de l'humeur⁹.

Affections oculaires

Très fréquents: vision floue¹⁰ (11,4%; grade ≥3: 0,3%).

Fréquents: photophobie (4,9%; grade ≥3: 0,0%), diplopie (2,1%; grade ≥3: 0,3%).

Affections cardiaques

Fréquents: insuffisance cardiaque congestive¹¹, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension¹² (16,8%; grade ≥3: 2,3%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée (25,0%; grade ≥3: 5,4%*), toux (20,0%; grade ≥3: 0,4%).

Fréquents: épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: constipation (42,0%; grade ≥3: 0,4%), diarrhée (36,7%; grade ≥3: 2,4%), nausées (32,2%; grade ≥3: 0,7%), vomissements (25,1%; grade ≥3: 1,1%), douleurs abdominales (12,1%; grade ≥3: 0,6%), dysphagie (10,9%; grade ≥3: 0,4%).

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation d'AST (19,9%; grade ≥3: 2,8%), élévation d'ALT (19,3%; grade ≥3: 3,1%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée¹³ (13,0%; grade ≥3: 1,4%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (20,6%; grade ≥3: 0,6%), myalgie (19,6%; grade ≥3: 1,0%), faiblesse musculaire (19,6%; grade ≥3: 1,0%).

Fréquents: Fractures¹⁴.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: élévation du taux sanguin de créatinine (29,2%; grade ≥3: 1,1%), rétention urinaire¹⁵ (10,7%; grade ≥3: 0,6%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: épuisement (fatigue)¹⁶ (43,7%; grade ≥3: 4,9%), œdèmes¹⁷ (35,5%; grade ≥3: 1,7%), douleurs¹⁸ (25,2%; grade ≥3: 1,7%), pyrexie (20,3%; grade ≥3: 0,8%).

ALT: alanine aminotransférase

AST: aspartate aminotransférase

* Grades 3 à 5, incluant des effets indésirables d'issue fatale (dont 2 cas de pneumonie, 2 cas de dyspnée et 1 cas de syndrome de lyse tumorale).

¹ Regroupe les termes préférentiels suivants: bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie, infection des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures

² Regroupe les termes préférentiels suivants: neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles

³ Regroupe les termes préférentiels suivants: vertiges, vertige rotatoire, vertige orthostatique

⁴ Regroupe les termes préférentiels suivants: paresthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, dysesthésie

⁵ Regroupe les termes préférentiels suivants: trouble cognitif, état confusionnel, trouble de l'attention, trouble de la mémoire, amnésie, altérations psychiques, hallucination, délire, «hallucination visuelle» et trouble psychique

⁶ Regroupe les termes préférentiels suivants: névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique

⁷ Regroupe les termes préférentiels suivants: ataxie, troubles de l'équilibre, troubles de la démarche

⁸ Troubles du sommeil (hypersomnie, insomnie, trouble du sommeil, somnolence)

⁹ Troubles affectifs (anxiété, instabilité affective, trouble affectif, agitation, état dépressif, état euphorique, modification de l'humeur, fluctuations de l'humeur, irritabilité, dépression, trouble dépressif persistant, ralentissement psychomoteur)

¹⁰ Regroupe les termes préférentiels suivants: diplopie, vision floue, trouble de la vision

¹¹ Regroupe les termes préférentiels suivants: insuffisance ventriculaire droite aiguë, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance ventriculaire droite chronique, diminution de la fraction d'éjection, œdème pulmonaire

¹² Regroupe les termes préférentiels suivants: hypotension, hypotension orthostatique

¹³ Regroupe les termes préférentiels suivants: éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse

¹⁴ Fractures (fracture de la cheville, fracture du col du fémur, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture du pied, fracture, fracture de l'humérus, fracture pathologique, fracture d'une côte, fracture d'une vertèbre, fracture de fatigue, fracture du poignet)

¹⁵ Rétention urinaire (rétention urinaire, incontinence urinaire, retard au démarrage de la miction, trouble de la miction, besoin impérieux d'uriner)

¹⁶ Regroupe les termes préférentiels suivants: fatigue, asthénie

¹⁷ Regroupe les termes préférentiels suivants: œdème facial, rétention d'eau, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique

¹⁸ Regroupe les termes préférentiels suivants: douleurs dorsales, douleurs cervicales, douleurs de la cage thoracique, douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs dans une extrémité

Description de certains effets indésirables

Troubles cognitifs

Dans des études cliniques, divers symptômes cognitifs ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions», «Généralités»). Il s'agit notamment d'événements qui ont été signalés comme: troubles cognitifs (6,3%), état confusionnel (7,1%), trouble de l'attention (4,5%), trouble de la mémoire (4,7%), amnésie (2,3%), altérations psychiques (1,1%), hallucinations (0,7%), délire (0,8%), hallucination visuelle (0,3%) et trouble psychique (0,1%). Des événements indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 4,4% des patients. Dans la population pédiatrique, 3,6% (2/56) des patients ont présenté un trouble de l'attention d'un degré de sévérité 1. Chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude, ces événements se sont produits plus fréquemment (29,3%) que chez les patients sans métastases cérébrales (22,8%).

Hépatotoxicité

Des anomalies des paramètres biologiques se sont produites, incluant une élévation de l'AST, tous grades confondus, chez 46,2% des patients et une élévation de l'ALT, tous grades confondus, chez 43,7% des patients. Une élévation de l'AST ou de l'ALT de grades 3 à 4 s'est produite chez respectivement 3,3% et 3,0% des patients. L'incidence pourrait être sous-estimée, car, chez 5% des patients, aucun test de la fonction hépatique n'a été effectué après le traitement. Des événements avec une élévation de l'AST ou de l'ALT ont entraîné une réduction posologique chez respectivement 0,6% et 0,7% des patients. Des événements indésirables avec une élévation de l'AST ou de l'ALT ont entraîné une interruption du traitement chez 2,4% respectivement 2,3% des patients.

Fractures

Des fractures se sont produites chez 8,0% (N = 653) des patients adultes et chez 23,2% (N = 56) des patients pédiatriques. En général, le lien avec la tumeur n'a pas été examiné de manière suffisante sur le site de la fracture; des anomalies radiologiques, suggérant une possible implication tumorale, ont toutefois été rapportées chez certains patients. Chez les patients adultes comme chez les patients pédiatriques, il s'agissait principalement de fractures de la hanche ou d'autres fractures des extrémités inférieures (p.ex. fémur ou diaphyse du tibia). Des fractures du col du fémur bilatérales se sont produites chez 2 patients pédiatriques.

Chez les patients adultes, certaines fractures se sont produites à la suite d'une chute ou d'un autre traumatisme de la région affectée. Le délai médian de survenue de la fracture a été de 7,64 mois chez l'adulte (intervalle: de 0,26 mois à 45,1 mois). Chez 28,8% des patients adultes, la prise de Rozlytrek a été interrompue pour cause de fractures.

Chez les patients pédiatriques, l'ensemble des fractures se sont produites par un traumatisme minime ou nul. Le délai médian de survenue de la fracture a été de 4,27 mois chez les patients pédiatriques (intervalle: de 2,10 mois à 28,65 mois). Chez 23,1% des patients pédiatriques, la prise de Rozlytrek a été interrompue pour cause de fractures, chez 7,7% la dose a été réduite et chez 30,8% la prise a été arrêtée.

Ataxie

Une ataxie (incluant: ataxie, trouble de l'équilibre et troubles de la démarche) a été rapportée chez 15,7% des patients. Le délai médian de survenue de l'ataxie a été de 0,46 mois (intervalle: de 0,03 mois à 31,8 mois) et la durée médiane a été de 0,72 mois (intervalle: de 0,03 mois à 17,1 mois). L'ataxie a été réversible chez 63,1% des patients. Des événements indésirables dus à l'ataxie ont été constatés plus fréquemment chez les patients âgés que chez les patients de moins de 65 ans (respectivement 25,7% et 11,9%).

Syncope

Des événements avec syncope ont été rapportés chez 5,1% des patients. Chez certains patients, une syncope accompagnée d'hypotension, de déshydratation ou d'un allongement de l'intervalle QTc a été rapportée.

Allongements de l'intervalle QTc

Parmi les 709 patients ayant reçu de l'entrectinib au cours d'études cliniques, un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms a été constaté après l'instauration du traitement par l'entrectinib chez 34 (5,6%) patients ayant subi au moins un ECG après le début de l'étude; 22 (3,6%) patients avaient un intervalle QTcF de plus de 500 ms.

Neuropathie sensorielle périphérique

Une neuropathie sensorielle périphérique a été rapportée chez 15,9% des patients. Le délai médian d'apparition a été de 0,66 mois (intervalle: de 0,03 mois à 30,0 mois) et la durée médiane a été de 0,9 mois (intervalle: de 0,07 mois à 35,6 mois). La neuropathie sensorielle périphérique a été réversible chez 56,6% des patients.

Affections oculaires

Les troubles oculaires rapportés dans des études cliniques ont regroupé des événements tels qu'une vision floue (8,9%), une diplopie (2,1%) et une déficience visuelle (1,4%). Le délai médian de survenue des troubles visuels a été de 1,87 mois (intervalle: de 0,03 mois à 27,9 mois). La durée médiane des troubles visuels a été de 1,25 mois (intervalle: de 0,03 mois à 11,1 mois). Les troubles visuels ont été réversibles chez 60,5% des patients.

Patients pédiatriques

Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Rozlytrek est similaire chez les patients pédiatriques et chez l'adulte. Par rapport aux adultes, le risque de neutropénie et d'anémie était accru.

La sécurité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques a été établie à partir de l'extrapolation des données de quatre études cliniques ouvertes, à bras unique, conduites chez des patients adultes présentant des tumeurs solides exprimant la fusion du gène NTRK (ALKA, STARTRK-1 STARTRK-2, et TAPISTRY), ainsi que sur la base des données de 56 patients pédiatriques.

Les effets indésirables et les anomalies biologiques tous grades confondus survenus chez une proportion de patients pédiatriques supérieure d'au moins 10% à celle des patients adultes ont été prise de poids (44,6% [25] vs 32,5% [212]), anémie (42,9% [25] vs 29,9% [195]), vomissements (41,1% [23] vs 23,7% [48]), pyrexie (41,1% [23] vs 18,5% [121]), toux (35,7% [20] vs 18,7% [122]), neutropénie (39,3% [22] vs 11,8% [77]), augmentation du taux d'ALT (37,5% [21] vs 17,8% [116]), augmentation du taux d'AST (35,7% [20] vs 18,5% [121]), diminution de l'appétit (26,8% [15] vs 11,8% [77]), fractures (23,2% [13] vs 8,0% [52]), douleurs abdominales (21,4% [12] vs 11,3% [74]) et rétention urinaire (21,4% [12] vs 9,8% [64]).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Rozlytrek dans les études cliniques.

Traitement

En cas de surdosage, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitement d'appui. Il n'existe pas d'antidote connu à Rozlytrek.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX14

Mécanisme d'action

L'entrectinib est un inhibiteur puissant des récepteurs à tyrosine kinase TRKA, TRKB et TRKC (codés respectivement par les gènes des récepteurs à tyrosine kinase neurotrophiques [NTRK] NTRK1, NTRK2 et NTRK3), de la protéine tyrosine kinase ROS (ROS1; codée par le gène ROS1), d'un proto-oncogène et de la kinase du lymphome anaplasique (ALK; codée par le gène ALK). L'activité et la puissance du principal métabolite actif de l'entrectinib, le M5, se sont révélées similaires in vitro.

Les protéines de fusion contenant des domaines kinase TRK, ROS1 ou ALK renforcent le potentiel de progression tumorale par hyperactivation des voies de signalisations secondaires, entraînant une prolifération cellulaire sans entrave. L'entrectinib inhibe fortement les kinases TRK, ROS1 et ALK, entraînant une inhibition des voies de signalisation secondaires et de la prolifération cellulaire, ainsi qu'une induction de l'apoptose des cellules tumorales. L'entrectinib a un puissant effet inhibiteur sur les lignées cellulaires cancéreuses, qui contiennent les gènes de fusion NTRK, ROS1 et ALK, indépendamment du type de tumeur. Dans des modèles de tumeurs contrôlées par la fusion NTRK et ROS1, l'entrectinib exerce un effet antitumoral et induit une régression tumorale dans plusieurs types de tumeurs, par exemple dans le sarcome, le carcinome tête-cou, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le carcinome colorectal (CCR), la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et le gliome.

L'entrectinib est une molécule qui pénètre dans le système nerveux central et pour laquelle des rapports de concentration cérébrale et plasmatique de 0,4 à 2,2 ont été mesurés chez plusieurs espèces animales (souris, rat et chien). L'entrectinib a fait preuve d'une forte activité antitumorale dans trois modèles de tumeurs intracrâniennes contrôlées par TRKA et dans un modèle de tumeurs intracrâniennes contrôlées par ALK. Ces données sont en corrélation avec le dosage d'entrectinib qui entraîne une exposition cérébrale suffisamment élevée pour obtenir une activité pharmacologique ciblée à l'état d'équilibre lors d'une exposition systémique cliniquement significative.

Efficacité clinique

Tumeurs solides positives à la fusion NTRK

Efficacité chez les patients adultes

L'efficacité de Rozlytrek dans le traitement de patients adultes atteints de tumeurs solides avec une fusion NTRK a été évaluée par la combinaison des résultats de 3 études cliniques ouvertes à bras unique (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) dans le cadre d'une analyse intégrée définie au préalable.

L'étude ALKA est une étude de phase I ouverte à bras unique, menée pour déterminer la dose maximale tolérable chez des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de tumeurs solides avec des altérations moléculaires de NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK. L'étude STARTRK-1 est une étude de phase I multicentrique, ouverte, à bras unique, conduite auprès de patients âgés de 18 ans ou plus et atteints de tumeurs solides avec des altérations moléculaires liées à NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK. L'étude a inclus un segment d'escalade de la dose et un segment d'extension de la dose. Dans le segment d'extension de la dose, les patients ont reçu 600 mg de Rozlytrek par jour pendant des cycles répétés de 4 semaines. L'objectif principal était l'évaluation de la dose recommandée pour la phase d'essai 2. L'étude STARTRK-2 est une étude de phase II multicentrique, internationale, à bras unique, de type «panier» (basket), conduite auprès de patients atteints de tumeurs solides avec des réarrangements des gènes NTRK1/2/3-, ROS1- ou ALK (fusions de gènes). Les patients ont reçu 600 mg de Rozlytrek une fois par jour au cours de cycles de 4 semaines.

Dans les analyses intégrées, les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR, Objective Response Rate) et la durée de la réponse (DOR, Duration of Response), évalués par un comité d'examen central indépendant en insu (BICR, Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), v1.1. Un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité pertinent était l'ORR intracrânienne (IC) chez les patients présentant des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude (d'après RECIST v1.1 par BICR).

Le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité a inclus un total de 150 patients adultes présentant des tumeurs avec une fusion NTRK confirmée, traités par Rozlytrek, n'ayant pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur des TRK, dont la maladie était mesurable au début de l'étude (par évaluation de l'investigateur) et ayant été suivis pendant ≥12 mois depuis la première évaluation de la tumeur à partir du début du traitement. Le statut positif de fusion NTRK a été confirmé à l'aide d'un test validé de biologie moléculaire,à base d'acides nucléiques, réalisé avant l'inclusion dans l'étude dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou accrédité en conséquence.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques spécifiques à la maladie du groupe de patients qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité étaient les suivantes: 49,3% étaient des hommes, âge moyen 59 ans (intervalle: de 21 à 88 ans), 58,7% des patients étaient blancs, 26% asiatiques, 5,4% d'origine hispanique ou latinoaméricaine et 63% n'avaient jamais été fumeurs. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude était de 0 (41,3%), 1 (50%) ou 2 (8,7%). La plupart des patients (95,3%) présentaient des métastases [les sites les plus fréquents étaient: poumon (60,7%), ganglions lymphatiques (54,7%), os (27,3%), foie (36%) et cerveau (20%)], et la maladie était localement avancée chez 4,7% des patients. En raison de leur cancer, 81,3% des patients ont été opérés et 60,7% ont reçu une radiothérapie. 77,3% des patients avaient reçu un traitement systémique anticancéreux antérieur, y compris la chimiothérapie (69,3%). 34% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. La durée de suivi médiane était de 30,6 mois au total.

Parmi 150 patients, il y a eu 92 répondeurs, l'ORR était de 61,3% (IC à 95%: 53,0, 69,2); une réponse complète a été observée chez 16,7% des patients, et une réponse partielle chez 44,7%. Parmi les 92 répondeurs, un événement s'est produit chez 54,3% (n = 50) des patients, la durée médiane de la réponse a été de 20 mois (IC à 95%: 13,2, 31,1). Après 6 mois, une réponse persistante a été observée chez 83% (IC à 95%: 75, 91) des patients, après 9 mois une réponse a été identifiée chez 77% (IC à 95%: 68, 86), et après 12 mois une réponse a été décrite chez 66% des patients (IC à 95%: 56, 76).

Le Tableau 5 représente le taux de réponse objective et la durée de la réponse selon le type de tumeur chez tous les patients adultes présentant une tumeur solide avec une fusion NTRK chez lesquels l'efficacité était évaluable.

Tableau 5: Efficacité selon le type de tumeur chez les adultes présentant une tumeur solide positive à la fusion NTRK

Chez 78 des 150 patients ayant subi une caractérisation moléculaire complète avant le traitement par Rozlytrek, l'ORR a été de 53,8% (42,2, 65,2); chez 61 des 78 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus de la fusion du gène NTRK, l'ORR a été de 47,5% (34,6, 60,7), et chez 17 des 78 patients qui ne présentaient aucune altération génomique supplémentaire, l'ORR a été de 76,5% (50,1, 93,2).

Réponse intracrânienne

Des métastases du SNC ont été détectées par le BICR au début de l'étude chez 22 des 150 patients adultes présentant une tumeur solide avec une fusion NTRK dans le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité; parmi ceux-ci, 13 patients avaient des lésions du SNC mesurables.

L'ORR intracrânien (ORR-IC) a été de 69,2% (IC à 95%: 38,6, 90,9), trois cas de réponse complète (CR, Complete Response) et six cas de réponse partielle (PR, Partial Response) ayant été observés.

Efficacité chez les patients pédiatriques

L'efficacité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus s'est basée sur l'extrapolation des données issues de trois études cliniques ouvertes, à bras unique, conduites chez des patients adultes présentant des tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2), et sur les données d'efficacité et de pharmacocinétique de patients pédiatriques recrutés dans l'étude STARTRK-NG.

CPNPC ROS1-positif

L'efficacité de Rozlytrek dans le traitement du CPNPC ROS1-positif, localement avancé ou métastatique, a été évaluée par la combinaison des résultats des 3 études cliniques ouvertes à bras unique décrites ci-dessus (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) dans le cadre d'une analyse intégrée définie au préalable.

Dans les analyses intégrées, les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la DOR et l'ORR, qui ont été évalués par l'intermédiaire d'un BICR selon les critères RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires pertinents étaient la PFS et l'ORR-IC chez les patients présentant des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude (selon les critères RECIST v1.1 par le BICR).

Le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité a inclus un total de 172 patients présentant un CPNPC ROS1-positif confirmé histologiquement, traités par Rozlytrek, n'ayant pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de ROS1, chez lesquels la maladie était mesurable au début de l'étude (évalué par l'investigateur) et ayant été suivis pendant une période de 12 mois ou plus à partir de la première évaluation de la tumeur depuis le début du traitement. Le statut ROS1-positif a été confirmé par un test d'acides nucléiques validé et réalisé avant l'inclusion dans l'étude dans un laboratoire certifié CLIA ou accrédité en conséquence.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques spécifiques à la maladie du groupe de patients qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité étaient les suivantes: 34,3% étaient des hommes, âge moyen 54,5 ans (intervalle: de 20 à 86 ans), 75,6% des patients étaient âgés de moins de 65 ans; 41,9% des patients étaient blancs, 47,7% asiatiques, 4,7% noirs, 2,5% d'origine hispanique ou latinoaméricaine et 64,5% n'avaient jamais été fumeurs. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude était de 0 (38,4%), 1 (52,3%) ou 2 (9,3%). La plupart des patients (98,3%) présentaient des métastases, 33,1% avaient des métastases cérébrales [les autres sites fréquents étaient les poumons (57,0%) et les ganglions lymphatiques (71,5%)], la maladie était localement avancée chez 1,7% des patients et 30,2% n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. La durée de suivi médiane a été de 37,8 mois au total.

Les critères d'évaluation principaux, examinés par le BICR, étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR). Parmi 172 patients, il y a eu 116 répondeurs, avec un ORR de 67,4% (IC à 95%: 59,9, 74,4); une réponse complète a été observée chez 13,4% des patients, et une réponse partielle chez 54,1%. Parmi les 116 répondeurs, un événement s'est produit chez 65,5% (n = 76) des patients, la durée médiane de la réponse a été de 20,4 mois (IC à 95%: 14,8, 34,8). Une réponse persistante a été observée après 6 mois chez 82% (IC à 95%: 75, 89) des patients, après 9 mois chez 75% (IC à 95%: 67, 83) et après 12 mois chez 65% des patients (IC à 95%: 56, 74).

Chez les patients avec un CPNPC ROS1-positif et qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité, suivis pendant 12 mois ou plus (N = 172), la PFS médiane a été de 16,8 mois (IC à 95%: 12,2, 22,4).

33 patients inclus dans l'étude avaient reçu un traitement antérieur par le crizotinib. Toutefois, ces patients ont été exclus de l'analyse d'efficacité. Chez les patients traités antérieurement par le crizotinib, l'ORR systémique a été de 15,2% (IC à 95%: 5,1, 31,9), tous ces patients ont présenté une réponse partielle.

Réponse intracrânienne

Des métastases du SNC ont été détectées par le BICR au début de l'étude chez 51 des 172 patients (30%) présentant un CPNPC ROS1-positif dans le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité; parmi ceux-ci, 25 patients avaient des lésions du SNC mesurables.

L'ORR intracrânien évalué par le BICR dans ce sous-groupe présentant des lésions du SNC mesurables à l'inclusion dans l'étude a été de 80% (IC à 95%: 59,3, 93,2) chez ces patients, 3 cas de réponse complète (CR) et 17 cas de réponse partielle (PR) ayant été observés.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques liés à l'entrectinib et à son principal métabolite actif (M5) ont été caractérisés chez des patients atteints d'une tumeur solide NTRK-positive et d'un CPNPC ROS1-positif, ainsi que chez des sujets sains. La pharmacocinétique de l'entrectinib et du M5 est linéaire et n'est pas dépendante de la dose ou du temps.

À la suite de la prise d'une dose unique de 600 mg d'entrectinib, la C_max moyenne estimée (±ET) de l'entrectinib s'est élevée à 1990 (± 1050) nM et la valeur de l'AUC_0-24 a été de 33 900 (± 15 800) nM*h, alors que la C_max et la valeur de l'AUC_0-24 du M5 ont été respectivement de 765 (± 598) nM et 13 300 (± 10 200) nM*h. À l'état d'équilibre, la C_max moyenne estimée de l'entrectinib s'est élevée à 3490 (± 1600) nM et la valeur de l'AUC_0-24 a été de 62 800 (± 29100) nM*h, alors que la C_max et la valeur de l'AUC_0-24 du M5 ont été respectivement de 1340 (± 934) nM et de 25 500 (± 29 100) nM*h.

À la suite de la prise de 600 mg d'entrectinib une fois par jour, l'accumulation moyenne à l'état d'équilibre, estimée à l'aide du modèle pharmacocinétique de population, a été de 1,89 (± 0,381) et de 2,01 (± 0,437) pour le M5.

Absorption

L'entrectinib a été absorbé rapidement à la suite de l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Rozlytrek après un repas à des patients atteints de CPNPC avec une fusion NTRK et ROS1-positif, la concentration plasmatique maximale (T_max) ayant été atteinte 4 à 6 heures environ suivant la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (PKpop), à la suite de l'administration de 600 mg d'entrectinib une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 jours pour l'entrectinib, et de 14 jours pour le M5.

Aucun effet cliniquement significatif de l'alimentation sur la biodisponibilité de l'entrectinib n'a été constaté. À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de 600 mg de Rozlytrek à des sujets sains, à jeun et après un repas riche en lipides et hautement calorique, le GMR, après un repas/un jeûne, de l'AUC_inf (IC à 90%) a été de 115% (107; 124) et le GMR de la C_max (IC à 90%) de 106% (98,9; 115). L'entrectinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Posologie/mode d'emploi»).

Distribution

L'entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, sont fortement liés aux protéines plasmatiques chez l'être humain, indépendamment des concentrations de principe actif. À des concentrations plasmatiques cliniquement significatives, la liaison aux protéines de l'entrectinib et du M5 était comparable, tous les deux étant liés à > 99%.

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution de l'entrectinib et du M5 ont été estimés respectivement à 551 l et 81,1 l.

Métabolisme

L'entrectinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (~ 76%) et, dans une moindre mesure (au total env. < 25%), par d'autres enzymes CYP et par l'UGT1A4. Le métabolite actif M5 (formé par l'intermédiaire du CYP3A4) a été identifié comme le principal métabolite présent dans le système sanguin.

Élimination

À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique d'entrectinib marqué au [¹⁴C] à des sujets sains, la radioactivité a été essentiellement excrétée dans les selles (83%) et, dans une faible mesure, dans les urines (3,06%). Respectivement 36% et 22% de la dose ont été excrétés dans les selles sous forme d'entrectinib inchangé et de M5, suggérant que la clairance hépatique représente la principale voie d'élimination.

L'entrectinib et le M5 représentent près de 73% de la radioactivité dans la circulation systémique à la C_max et environ la moitié de l'AUC_inf de la radioactivité totale.

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, une valeur CL/F de respectivement 19,6 l/h et 52,4 l/h a été estimée pour l'entrectinib et le M5. Les demi-vies d'élimination de l'entrectinib et du M5 ont été estimées respectivement à 20 et 40 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'entrectinib a été étudiée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique provoquée par une cirrhose et chez des patients présentant une fonction hépatique normale. Après administration d'une dose orale unique de 100 mg d'entrectinib, le GMR de l'AUC_inf (IC à 90%) de l'entrectinib a été, en comparaison au groupe présentant une fonction hépatique normale, de 1,57 (1,03; 2,41) dans le groupe présentant de légers troubles de la fonction hépatique (Child-Pugh A), de 1,54 (1,06; 2,24) dans le groupe présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) et de 1,80 (1,22; 2,66) dans le groupe présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (Child-Pugh C). L'AUC_last combinée de l'entrectinib et du M5 n'a pas montré de changement pertinent dans les groupes présentant des troubles de la fonction hépatique par rapport au groupe présentant une fonction hépatique normale. Le GMR de l'AUC_last (IC à 90%) a été de 1,30 (0,889; 1,89) dans le groupe présentant de légers troubles de la fonction hépatique, de 1,24 (0,886; 1,73) dans le groupe présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et de 1,39 (0,988; 1,95) dans le groupe présentant des troubles sévères de la fonction hépatique, en comparaison au groupe présentant une fonction hépatique normale.

En plus des légères augmentations de l'exposition à l'entrectinib observées, la variabilité de l'exposition systémique était élevée et les expositions observées se recoupaient dans tous les groupes de l'étude.

Troubles de la fonction rénale

Les quantités d'entrectinib et du métabolite actif M5 excrétées dans les urines sous forme inchangée sont négligeables (~ 3% de la dose), suggérant que la clairance rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de l'entrectinib. Les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population, obtenues chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale légers ou modérés, indiquent que la pharmacocinétique de l'entrectinib n'est pas affectée significativement en cas d'insuffisance rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'ont été effectués chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique n'a révélé aucune différence relative à l'exposition à l'entrectinib entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.

Enfants et adolescents

Des analyses indépendantes des compartiments et des modèles pharmacocinétiques de population ont révélé que les pharmacocinétiques de l'entrectinib et du M5 sont comparables chez l'adulte et chez l'enfant dès 12 ans, ce qui permet d'extrapoler les données des adultes sur la population pédiatrique.

D'après les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population, l'administration par voie orale de 300 mg/m² de Rozlytrek une fois par jour chez les patients pédiatriques entraîne une exposition systémique similaire à l'utilisation de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour chez l'adulte. Les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population appuient ainsi l'administration de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour chez les patients pédiatriques d'une SC ≥1,5 m².

Polymorphismes génétiques

À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de Rozlytrek à des volontaires sains japonais et à des volontaires sains d'origine caucasienne, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée en ce qui concerne l'exposition à Rozlytrek. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, aucun lien n'a pu être établi entre l'exposition systémique à l'entrectinib et l'appartenance ethnique (asiatique, japonaise, blanche et autres ethnies). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients d'appartenance ethnique différente (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité en cas d'administration répétée

Dans des études toxicologiques avec l'entrectinib, menées chez le rat et le chien, des effets sur le SNC, la peau, le foie et les paramètres hématologiques ont été observés à des expositions plasmatiques cliniquement significatives. De plus, une toxicité gastro-intestinale et un allongement de l'intervalle QT/QTc se sont produits chez le chien.

Dans une étude menée chez le rat pigmenté, des lésions de la cornée ont été observées lors d'un traitement par l'entrectinib par voie orale.

Génotoxicité

Dans le test de mutation réverse sur les bactéries (Test Ames), l'entrectinib n'a pas eu d'effet mutagène. Un potentiel de ségrégation chromosomique anormale (effet aneugénique) a été démontré dans des cultures de lymphocytes du sang périphérique humain (HPBL, Human Peripheral Blood Lymphocyte) dans des conditions in vitro. Dans le test du micronoyau in vivo chez le rat, l'entrectinib n'a pas eu d'effet clastogène ou aneugénique, et il n'a pas induit d'altération de l'ADN dans le test des comètes chez le rat.

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène de l'entrectinib.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal menée chez le rat, des malformations du fœtus (incluant des défauts de fermeture et des malformations des vertèbres et des côtes) ont été observées lors d'expositions plasmatiques significatives. En cas d'exposition située en-dessous de l'exposition clinique à la dose recommandée, une diminution du poids fœtal et une réduction du développement squelettique ont été observées.

Fertilité

Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer les effets de l'entrectinib. Dans les études toxicologiques menées chez le rat et le chien, à respectivement 2,4 fois et 0,6 fois l'exposition clinique, aucun effet de l'entrectinib n'a été constaté sur les organes reproducteurs, à l'exception d'une réduction dose-dépendante du poids de la prostate chez le chien mâle.

Toxicité juvénile

Dans une étude de 13 semaines menée chez le rat juvénile entre le jour 7 et le jour 97 suivant la naissance (équivalent chez l'humain à une période comprise entre la naissance et l'âge de 16 ans environ), des effets sur la croissance et le développement ont été observés pendant les périodes de dosage et de régénération; ces effets ont inclus une diminution de la prise de poids et un retard de la maturation sexuelle (à une dose ≥4 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,1 fois l'exposition clinique), des déficits lors de l'évaluation de la neurologie du comportement, par exemple à l'aide d'observations fonctionnelles et de tests de faculté d'apprentissage et de mémoire (à une dose ≥8 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,2 fois l'exposition clinique), et une longueur du fémur réduite (à une dose 16 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,3 fois l'exposition clinique). La dose de 16 mg/kg/d était en outre associée à une toxicité systémique sévère, incluant des cas mortels. Les autres résultats observés chez les animaux juvéniles étaient similaires aux effets induits par l'entrectinib chez le rat adulte.

Autres données

L'entrectinib a été décelé dans le SNC de rats et de chiens à la suite d'un traitement par voie orale. Les rapports de concentration cérébrale et plasmatique ont été de 0,6 à 1,5 chez le rat et de 1,4 à 2,2 chez le chien.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine et conserver le flacon fermé pour le protéger de l'humidité.

Remarques concernant la manipulation

Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers.

Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

67280 (Swissmedic).

Présentation

Rozlytrek 100 mg: flacon de 30 gélules [A]

Rozlytrek 200 mg: flacon de 90 gélules [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Avril 2023.