AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Ultomiris 300 mg/30 ML solution à diluer pour perfusion

ULTOMIRIS 300 mg/3 ml SOLUTION À DILUER POUR PERFUSION

ULTOMIRIS 1100 mg/11 ml SOLUTION À DILUER POUR PERFUSION

Composition

Principes actifs

Ravulizumab produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois génétiquement modifiées.

Excipients

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique heptahydraté

Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL : L-arginine

Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL : saccharose

Ultomiris 300 mg/30 mL : chlorure de sodium

Ultomiris 300 mg/30 mL : 115 mg de sodium par flacon de 30 mL

Ultomiris 300 mg/3 mL : 4,6 mg de sodium par flacon de 3 mL

Ultomiris 1100 mg/11 mL : 16,8 mg de sodium par flacon de 11 mL

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Ultomiris 300 mg/30 mL :

Solution transparente à translucide, de couleur légèrement blanchâtre, de pH 7,0.

Un flacon de 30 mL contient 300 mg de ravulizumab (10 mg/mL) et 115 mg de sodium.

Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 5 mg/mL.

Ultomiris 300 mg/3 mL :

Solution transparente à translucide, de couleur légèrement jaunâtre, de pH 7,4.

Un flacon de 3 mL contient 300 mg de ravulizumab (100 mg/mL) et 4,6 mg de sodium.

Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 50 mg/mL.

Ultomiris 1100 mg/11 mL :

Solution transparente à translucide, de couleur légèrement jaunâtre, de pH 7,4.

Un flacon de 11 mL contient 1100 mg de ravulizumab (100 mg/mL) et 16,8 mg de sodium.

Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 50 mg/mL.

Indications/Possibilités d’emploi

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Ultomiris est utilisé pour le traitement de l’HPN chez les patients adultes et pédiatriques dont le poids corporel est 10 kg ou plus :

- chez les patients présentant une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie,

- chez les patients stables sur le plan clinique après un traitement par l’eculizumab pendant au moins les 6 derniers mois (voir rubrique « Propriétés/Effets »).

Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)

Ultomiris est utilisé pour le traitement des patients pesant 10 kg ou plus atteints de SHUa qui n’ont pas été traités auparavant par des inhibiteurs du complément (patients naïfs d’inhibiteurs du complément) ou ayant reçu un traitement par l’eculizumab pendant au moins 3 mois et présentant des signes de réponse à l’eculizumab.

Myasthénie grave généralisée (MGg)

Ultomiris est utilisé comme traitement adjuvant au traitement standard chez les patients adultes atteints de MGg positive aux anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (AChR).

Maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)

Ultomiris est utilisé pour le traitement de la NMOSD chez les patients adultes présentant des anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4).

Posologie/Mode d’emploi

Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de maladies hématologiques, rénales, neuromusculaires ou neuroinflammatoires.

Avant le début du traitement, il faut s’assurer qu’il n’y a pas d’infection/sepsis à méningocoque active et qu’il existe une protection vaccinale suffisante contre les méningocoques conformément aux recommandations de vaccination officielles (voir « Contre-indications », « Avertissements et précautions »).

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients adultes atteints d’HPN, SHUa, MGg ou NMOSD

Le schéma posologique recommandé consiste en une dose de charge suivie de doses d’entretien, administrées par perfusion intraveineuse. Les doses à administrer sont basées sur le poids corporel du patient, comme indiqué dans le tableau 1. Chez les patients adultes (≥ 18 ans), les doses d’entretien doivent être administrées une fois toutes les 8 semaines, en commençant 2 semaines après l’administration de la dose de charge. Le schéma d’administration peut occasionnellement varier de ± 7 jours par rapport au jour de perfusion prévu (hormis pour la première dose d’entretien de ravulizumab), mais la dose suivante doit être administrée conformément au schéma initial.

En cas de passage de l’eculizumab au ravulizumab, la dose de charge de ravulizumab doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d’eculizumab ; les doses d’entretien sont ensuite administrées toutes les 8 semaines, en commençant 2 semaines après l’administration de la dose de charge, comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 :  Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids corporel chez les patients adultes avec un poids corporel ≥ 40 kg.

*La première dose d’entretien est administrée 2 semaines après la dose de charge.

Dose complémentaire après échange plasmatique (EP), plasmaphérèse (PP) ou administration d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV)

L’échange plasmatique (EP), la plasmaphérèse (PP) et l’administration d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont prouvé qu’ils abaissent les taux sériques de ravulizumab. Une dose supplémentaire de ravulizumab est indispensable en cas de traitements tels que EP, PP ou IgIV (Tableau 2).

Tableau 2 : Dose supplémentaire de ravulizumab après PP, EP ou IgIV

Abréviations: IgIV = immunglobulines intraveineuses, kg = kilogramme, EP = échange plasmatique, PP = plasmaphérèse

L’HPN est une maladie chronique et il est recommandé de poursuivre le traitement par le ravulizumab durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption du traitement par le ravulizumab ne soit cliniquement justifiée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Dans le SHUa, un traitement par le ravulizumab visant à faire disparaître les manifestations de microangiopathie thrombotique (MAT) doit se poursuivre pendant une durée minimale de 6 mois. Après, la durée du traitement doit être envisagée individuellement pour chaque patient. Les patients présentant un risque plus élevé de récidive de MAT selon l’avis du médecin traitant consulté (ou si cela s’avère cliniquement justifié) peuvent nécessiter un traitement chronique (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Chez les patients atteints de MGg, le traitement par ravulizumab a uniquement été étudié dans le cadre d’une utilisation chronique (voir « Avertissements et précautions »).

Chez les patients atteints de MGg ou de NMOSD, le traitement par le ravulizumab a uniquement été étudié dans le cadre d’une utilisation chronique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).

Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients MGg avec MGFA de classe V

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l’efficacité du ravulizumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; toutefois, les données pharmacocinétiques semblent indiquer qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MGg ou de NMOSD âgés de 65 ans et plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement à une population gériatrique. L’expérience avec le ravulizumab dans les études cliniques chez les patients âgés atteints d’HPN, de SHUa ou NMOSD est encore limitée.

Enfants et adolescents

Les enfants et les adolescents atteints d’HPN et de SHUa dont le poids corporel est ≥ 40 kg sont traités conformément au schéma posologique recommandé chez l’adulte (Tableau 1). Pour les enfants et les adolescents dont le poids corporel est compris entre ≥ 10 kg et < 40 kg, les posologies en fonction du poids corporel et les intervalles posologiques sont présentés au tableau 3.

Chez les patients qui passent de l’eculizumab au ravulizumab, la dose de charge de ravulizumab doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d’eculizumab. Les doses d’entretien suivantes doivent être administrées à partir de 2 semaines après la dose de charge, selon un schéma posologique en fonction du poids corporel, comme indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3 :  Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids corporel pour les enfants et adolescents atteints d’HPN ou de SHUa dont le poids corporel est inférieur à 40 kg

*La première dose d’entretien est administrée 2 semaines après la dose de charge.

Les données à l’appui de la sécurité et de l’efficacité du ravulizumab chez les patients pesant moins de 10 kg sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique « Effets indésirables », mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients pesant moins de 10 kg.

Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints d’HPN dont le poids corporel est inférieur à 30 kg. Chez ces patients, la posologie du ravulizumab est basée sur la posologie utilisée chez les enfants et les adolescents atteints de SHUa et sur les données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) disponibles pour les patients atteints de SHUa et d’HPN traités par le ravulizumab.

Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de MGg ou de NMOSD.

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse uniquement.

Le médicament doit être administré à l’aide d’un filtre de 0,2 μm et ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus.

Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé avec Ultomiris 300 mg/3 mL ou 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion.

Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion

Ultomiris solution à diluer pour perfusion est présenté en flacons de 3 mL et 11 mL (100 mg/mL) et doit être dilué jusqu’à une concentration finale de 50 mg/mL. Après la dilution, Ultomiris doit être administré en perfusion intraveineuse en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou pompe à perfusion pendant une durée minimale de 10 à 75 minutes (0,17 à 1,3 heure), en fonction du poids corporel ; voir les tableaux 4 et 5 ci-dessous.

Tableau 4 :  Débit d’administration des doses d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL  solutions à diluer pour perfusion

^a Poids corporel au moment du traitement.

^b Uniquement dans l’indication HPN et SHUa

Tableau 5 : Débit d’administration des doses supplémentaires d’Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mLsolution à diluer pour perfusion

^a Poids corporel au moment du traitement.

^b Voir tableau 2 pour le choix de la dose supplémentaire de ravulizumab

Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion

Ultomiris solution à diluer pour perfusion est présenté en flacons de 30 mL (10 mg/mL) et doit être dilué jusqu’à une concentration finale de 5 mg/mL. Après la dilution, Ultomiris est administré par perfusion intraveineuse en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou une pompe à perfusion pendant une durée minimale de 22 à 194 minutes (0,4 à 3,3 heures), en fonction du poids corporel (voir les tableaux 6 et 7 ci-dessous).

Tableau 6 : Débit d’administration des doses d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion

^a Poids corporel au moment du traitement.

^b Uniquement dans l’indication HPN et SHUa

Tableau 7 : Débit d’administration des doses supplémentaires d’Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion

^a Poids corporel au moment du traitement.

^b Voir le tableau 2 pour le choix de la dose supplémentaire de ravulizumab

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Excipients ».

- Patients présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue lors de l’instauration du traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

- Patients sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

- Patients présentant des anomalies héréditaires du complément (voir rubrique « Avertissements et précautions »).

Mises en garde et précautions

Infection à méningocoque grave

Du fait de son mécanisme d’action, ravulizumab augmente la prédisposition du patient à une infection/une septicémie à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins deux semaines avant l’instauration du traitement par le ravulizumab. Les patients chez lesquels le traitement par le ravulizumab a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W135 et B, lorsque disponibles, sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques couramment pathogènes. Les patients doivent recevoir la primovaccination ou la vaccination de rappel conformément aux recommandations vaccinales officielles. En cas de relais de l’eculizumab, le médecin doit s’assurer que la vaccination antiméningococcique du patient est à jour conformément aux recommandations vaccinales officielles en vigueur.

La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des antibiotiques doivent être prises en compte. Des cas d’infections/de septicémie à méningocoque graves ont été rapportés chez des patients traités par le ravulizumab. Des cas d’infections/de septicémie à méningocoque graves ou d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par d’autres inhibiteurs de la voie terminale du complément. Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d’infection et de septicémie à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent remettre aux patients la brochure d’information patient et la carte de surveillance patient.

Vaccination

Avant l’instauration du traitement par ravulizumab, il est recommandé que les patients soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente. Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre Haemophilus influenzae et les infections à pneumocoque, en respectant scrupuleusement les recommandations vaccinales nationales en vigueur pour chaque tranche d’âge.

Autres infections systémiques

Le traitement par le ravulizumab doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Le ravulizumab inhibe l’activation de la voie terminale du complément ; par conséquent, les patients peuvent présenter une prédisposition accrue aux infections causées par Neisseria sp. et par des bactéries encapsulées. Des cas d’infections graves à Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), notamment des infections gonococciques disséminées, ont été rapportés.

Les patients doivent être informés de la possibilité d’infections potentiellement graves ainsi que de leurs signes et symptômes. Les médecins doivent informer les patients des mesures de prévention de la gonorrhée.

Réactions à la perfusion

L’administration de ravulizumab peut entraîner des réactions à la perfusion ainsi que des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie). Les réactions à la perfusion étaient fréquentes (1,6 %) dans les études cliniques. Ces réactions étaient légères à modérées et transitoires (y compris douleurs lombaires, douleurs abdominales, crampes musculaires, baisse de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, rigidité musculaire, douleurs dans les extrémités, hypersensibilité médicamenteuse [réaction allergique], dysgeusie [trouble du goût] et somnolence. En cas de réaction à la perfusion et d’apparition de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, la perfusion de ravulizumab doit être arrêtée et des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place.

Interruption du traitement chez les patients atteints d’HPN

Si les patients atteints d’HPN interrompent le traitement par le ravulizumab, ils doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave, mise en évidence par une élévation du taux sérique des LDH (lactate déshydrogénases) associée à une diminution soudaine de la taille du clone HPN ou du taux d’hémoglobine ou par la réapparition de symptômes tels que : fatigue, hémoglobinurie, douleur abdominale, difficultés respiratoires (dyspnée), évènement indésirable vasculaire majeur (incluant thromboses), dysphagie, ou troubles de l’érection. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par le ravulizumab doit se poursuivre pendant au moins 16 semaines pour détecter toute hémolyse et toute autre réaction. En cas d’apparition de signes et de symptômes d’hémolyse après l’interruption, y compris une élévation du taux des LDH, envisager la reprise du traitement par le ravulizumab.

Interruption du traitement chez les patients atteints de SHUa

Il n’existe aucune donnée spécifique concernant l’interruption du traitement par le ravulizumab. Dans une étude observationnelle prospective à long terme, l’interruption du traitement par inhibiteur de la protéine C5 du complément (eculizumab) a entraîné un taux 13,5 fois supérieur de récidive de la MAT et montré une tendance à la baisse de la fonction rénale par rapport aux patients qui ont poursuivi le traitement.

Si les patients doivent interrompre le traitement par le ravulizumab, ils doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme de MAT et ce, de manière continue. Cependant, le suivi peut s’avérer insuffisant pour prédire ou prévenir les complications de MAT sévères.

Après l’interruption du traitement, les complications de MAT peuvent être identifiées si l’un des critères suivants est observé :

(i) Au moins deux des résultats d’analyses biologiques suivants observés simultanément : diminution du nombre de plaquettes de 25 % ou plus par rapport à la valeur avant traitement ou par rapport au nombre de plaquettes le plus élevé durant le traitement par le ravulizumab ; augmentation du taux de créatinine sérique de 25 % ou plus par rapport à la valeur de référence ou au nadir durant le traitement par le ravulizumab ; ou augmentation du taux de LDH sérique de 25 % ou plus par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir durant le traitement par le ravulizumab (les résultats doivent être confirmés par une deuxième mesure) ; ou

(ii) l’un des symptômes de MAT suivants : modifications de l’état mental ou convulsions ou autres manifestations extrarénales de MAT, y compris anomalies cardiovasculaires, péricardite, symptômes gastro-intestinaux/diarrhée ou thrombose.

En cas de survenue de complications de MAT après l’interruption du traitement par le ravulizumab, il convient d’envisager la reprise du traitement par le ravulizumab, en commençant par la dose de charge et la dose d’entretien (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).

Interruption du traitement en cas de MGg

Étant donné que la MGg est une maladie chronique, les symptômes de la maladie sous-jacente doivent être surveillés chez les patients qui bénéficient d’un traitement par le ravulizumab et qui abandonnent le traitement. Si des symptômes de MGg apparaissent après le sevrage, envisager de reprendre le traitement par le ravulizumab.

Passage de l’eculizumab au ravulizumab.

Un traitement par le ravulizumab n’est pas recommandé chez les patients atteints de MGg qui ne répondent pas au schéma posologique approuvé pour l’eculizumab.

Interruption du traitement en cas de NMOSD

L’utilisation du ravulizumab dans le traitement du NMOSD a uniquement été étudiée dans le cadre d’une utilisation permanente et l’effet du retrait du ravulizumab n’a pas été décrit. Les patients chez lesquels le traitement par Ultomiris est arrêté doivent être soigneusement surveillés sur tout signe de poussée de NMOSD.

Patients atteints du syndrome hémolytique et urémique à E. coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC)

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’Ultomiris chez les patients atteints de SHU à STEC.

Teneur en sodium

Ultomiris 300 mg/30 mL solution à diluer pour perfusion

Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL), la dose maximale de ce médicament contient 2,65 g de sodium par volume de 720 mL, ce qui équivaut à 133 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Ultomiris 300 mg/3 mL et 1100 mg/11 mL solutions à diluer pour perfusion

Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL), la dose maximale de ce médicament contient 0,18 g de sodium par volume de 72 mL, ce qui équivaut à 9,1 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Étant donné l’effet inhibiteur potentiel du ravulizumab sur la cytotoxicité dépendante du complément induite par le rituximab, le ravulizumab peut diminuer les effets pharmacodynamiques attendus du rituximab.

Voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les indications en cas de traitement concomitant par EP, PP ou IgIV.

Un traitement chronique par immunoglobulines humaines intraveineuses (IgIV) peut interférer avec le mécanisme de recyclage des anticorps monoclonaux tels que le ravulizumab induit par le récepteur FcRn endosomal et donc diminuer les concentrations sériques du ravulizumab

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du ravulizumab chez la femme enceinte.

Il n’a pas été réalisé d’études précliniques de toxicité sur la reproduction avec le ravulizumab (voir la rubrique « Données précliniques »). Des études de toxicité sur la reproduction ont été réalisées chez la souris à l’aide de la molécule murine analogue BB5.1 afin d’évaluer les effets de l’inhibition de la protéine C5 sur le système reproducteur. Il n’a pas été identifié de toxicités spécifiques du produit sur la reproduction dans ces études. Dans la mesure où les IgG humaines traversent la barrière placentaire humaine, le ravulizumab est susceptible de provoquer une inhibition de la voie terminale du complément au niveau de la circulation fœtale. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité de la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).

Chez les femmes enceintes, l’utilisation du ravulizumab peut être envisagée après une évaluation du rapport bénéfice-risque.

Allaitement

On ne sait pas si le ravulizumab est excrété dans le lait maternel. Lors des études précliniques de toxicité sur la reproduction réalisées chez la souris à l’aide de la molécule murine analogue BB5.1, il n’a pas été identifié d’effets indésirables chez les petits suite à la consommation du lait de mères traitées.

Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu.

Dans la mesure où de nombreux médicaments et immunoglobulines passent dans le lait maternel humain et en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le ravulizumab et jusqu’à 8 mois après la fin du traitement.

Fertilité

Aucune étude préclinique spécifique des effets du ravulizumab sur la fertilité n’a été réalisée.

Dans les études précliniques de toxicité sur la reproduction réalisées chez la souris à l’aide de la molécule murine analogue BB5.1, il n’a pas été identifié d’effets indésirables sur la fertilité des femelles ou des mâles traités.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ultomiris n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (avec l’indication de fréquence : très fréquents) sont : diarrhées, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngites et céphalées. Les effets indésirables les plus graves rapportés chez les patients participant aux études cliniques sont une infection à méningocoque et une septicémie à méningocoque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Tableau des effets indésirables

Le tableau 8 présente les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et observés après la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes selon la base de données MedDRA et fréquence selon la convention MedDRA : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un degré de sévérité décroissant.

Tableau 8 :  Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et après la commercialisation

^a Estimations basées sur les expériences acquises après la commercialisation
^b L’hypersensibilité est un terme de groupe des termes préférentiels (PT) : hypersensibilité médicamenteuse avec causalité correspondante et hypersensibilité « terme préférentiel »
^c L’infection méningococcique comprend les termes préférentiels (PT) : infection méningococcique, septicémie méningococcique et encéphalite méningococcique
^d L’infection gonococcique comprend l‘infection gonococcique disséminée

Description de certains effets indésirables

Infection/septicémie à méningocoque

La vaccination réduit effectivement, mais n’élimine pas totalement, le risque d’infections à méningocoque. Dans les études cliniques < 1% des patients ont développé une infection/septicémie à méningocoque grave pendant le traitement par le ravulizumab ; tous les trois étaient vaccinés. Voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour des informations sur la prévention et le traitement d’une infection à méningocoque suspectée. Chez les patients traités par le ravulizumab, les infections à méningocoque se présentaient sous forme de septicémie à méningocoque et d’encéphalite. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de septicémie à méningocoque et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.

Immunogénicité

Tout traitement par une protéine thérapeutique peut induire une réponse immunitaire. Dans des études portant sur des patients adultes atteints d’HPN (N = 261), une étude portant sur des enfants et des adolescents atteints d’HPN (N = 13), des études portant sur le SHUa (N = 89), une étude portant sur la MGg (N = 86) et une étude portant sur les NMOSD (N = 58), deux cas (0,40 %) seulement ont été rapportés comme associés au ravulizumab avec formation d’anticorps anti-médicament liés au traitement (1 patient adulte atteint d’HPN et 1 patient adulte atteint de SHUa).Ces anticorps anti-médicament étaient de nature transitoire, de faible titre et n’étaient pas corrélés à la réponse clinique ou aux événements indésirables.

Enfants et adolescents

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Chez les enfants et les adolescents atteints d’HPN (âgés de 9 à 17 ans) inclus dans l’étude pédiatrique sur l’HPN (ALXN1210-PNH-304), le profil de sécurité s’est révélé similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d’HPN. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les enfants et les adolescents atteints d’HPN étaient des douleurs abdominales et une rhinopharyngite, survenues chez 2 patients (15,4 %).

Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)

Chez les enfants et les adolescents présentant des signes de SHUa (âgés de 10 mois à moins de 18 ans) ayant participé à l’étude ALXN1210-aHUS-312, le profil de sécurité du ravulizumab s’est révélé similaire à celui observé chez les patients adultes présentant des signes de SHUa. Les profils de sécurité dans les différentes tranches d’âge de la population pédiatrique se sont avérés similaires. Les données de sécurité chez les patients âgés de moins de 2 ans sont limitées à quatre patients. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients pédiatriques était la fièvre (32,3 %).

Myasthénie grave généralisée (MGg)

Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de MGg.

Maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)

Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de NMOSD.

Description de certains effets indésirables

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.

En cas de surdosage, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et le patient doit être étroitement surveillé.

Propriétés/Effets

Code ATC

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs

Code ATC : L04AA43

Mécanisme d’action

Le ravulizumab est un anticorps monoclonal de type IgG2/4k qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément, ce qui inhibe son clivage en C5a (l’anaphylatoxine pro-inflammatoire) et C5b (la sous-unité d’initiation du complexe d’attaque membranaire [MAC ou C5b-9]) et empêche la génération du complexe C5b-9. Le ravulizumab préserve les composants précoces de l’activation du complément qui sont essentiels à l’opsonisation des microorganismes et à l’élimination des complexes immuns.

Pharmacodynamique

Après l’administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, une inhibition immédiate, complète et durable de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 μg/mL) a été observée à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa, les patients adultes atteints de MGg et chez les patients adultes atteints de NMOSD à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines.

L’ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d’HPN, de SHUa de MGg ou de NMOSD dépendaient de l’exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 μg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète du complexe terminal du complément. Dans la MGg, l’activation de la voie terminale du complément entraîne des dépôts de MAC aux jonctions neuromusculaires et une altération de la transmission neuromusculaire. Dans les NMOSD, l’activation incontrôlée du complément terminal par des auto-anticorps contre l’AQP4 entraîne le développement d’une inflammation dépendante de MAC et de C5a, la nécrose des astrocytes et une perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique ainsi que des lésions des cellules gliales et des neurones environnants.

Efficacité clinique

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

La sécurité et l’efficacité du ravulizumab chez les patients adultes atteints d’HPN ont été évaluées au cours de deux études de phase III randomisées en ouvert, contrôlées contre comparateur actif :

- une étude menée chez des patients adultes atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément,

- une étude menée chez des patients adultes atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab qui étaient stables sur le plan clinique après traitement par l’eculizumab depuis au moins 6 mois.

Le ravulizumab était administré conformément au schéma posologique recommandé à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » (4 perfusions de ravulizumab sur 26 semaines), alors que l’eculizumab était administré selon le schéma posologique autorisé de 600 mg par semaine pendant les 4 premières semaines et 900 mg toutes les 2 semaines (15 perfusions sur 26 semaines).

Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant ou lors de l’instauration du traitement par le ravulizumab ou l’eculizumab ou une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination.

Dans les deux études de phase III, il n’y avait aucune différence notable en termes de caractéristiques démographiques ou initiales entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab dans chacune des études de phase III.

Étude chez des patients adultes atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément

L’étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 246 patients naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant l’inclusion dans l’étude. Les patients admissibles à cette étude devaient présenter un niveau élevé d’activité de la maladie, défini par un taux de LDH ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection, associé à la présence dans les 3 mois précédant la sélection d’un ou plusieurs des signes ou symptômes de l’HPN suivants : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, difficultés respiratoires (dyspnée), anémie (hémoglobine < 10 g/dL), antécédents d’événement indésirable vasculaire majeur (incluant thrombose), dysphagie ou troubles de l’érection ou antécédents de transfusion de concentré érythrocytaire en raison de l’HPN.

Plus de 80 % des patients des deux groupes de traitements avaient des antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La majorité de la population de patients naïfs d’inhibiteur du complément de l’étude présentait une hémolyse élevée lors de l’inclusion ; 86,2 % des patients inclus avaient un taux de LDH élevé ≥ 3 × LSN, ce qui est une mesure directe de l’hémolyse intravasculaire dans le cadre de l’HPN.

Le tableau 9 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.

Tableau 9 :  Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur  du complément

^a D’après les antécédents médicaux.

^b La catégorie « autre » indiquée sur le cahier d’observation incluait : thrombopénie, insuffisance rénale chronique, pancytopénie, ainsi qu’un certain nombre d’autres symptômes et pathologies.

Les co-critères principaux d’évaluation étaient l’absence de recours à la transfusion et l’hémolyse mesurée directement par la normalisation du taux de LDH (taux de LDH ≤ 1 × LSN ; la LSN du taux de LDH est de 246 U/L). Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion, la modification de la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine.

Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour les deux co-critères principaux d’évaluation, à savoir l’absence de recours à la transfusion de concentré érythrocytaire conformément aux recommandations du protocole et la normalisation du taux de LDH entre le jour 29 et le jour 183 et pour tous les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 1).

Figure 1 :  Analyse des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation secondaires – Population complète d’analyse (étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément)

Note : les triangles noirs indiquent les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles.

Note : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

Étude chez des patients adultes atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab

L’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 195 patients atteints d’HPN qui étaient stables sur le plan clinique (LDH ≤ 1,5 × LSN) après avoir été traités par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents.

Les antécédents médicaux d’HPN étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab et plus de 87 % des patients des deux groupes de traitement n’avaient pas reçu de transfusion dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La taille totale moyenne du clone HPN érythrocytaire était de 60,05 %, celle du clone HPN granulocytaire était de 83,30 % et celle du clone HPN monocytaire était de 85,86 %.

Le tableau 10 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients préalablement traités par l’eculizumab, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.

Tableau 10 :  Caractéristiques initiales dans l’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab

^a D’après les antécédents médicaux.

^b La catégorie « autre » incluait neutropénie, insuffisance rénale et thrombopénie, ainsi qu’un certain nombre d’autres symptômes et pathologies.

Le critère d’évaluation principal était l’hémolyse, mesurée par la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique, la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), l’absence de recours à la transfusion et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine.

Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour le critère d’évaluation principal, à savoir la variation relative du taux de LDH entre l’inclusion et le jour 183, et pour tous les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 2).

Figure 2 :  Analyse du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires – Population complète d’analyse (étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab)

Note : les triangles noirs indiquent les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles.

Note : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance.

Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)

Étude chez les patients adultes atteints de SHUa

L’étude chez l’adulte était une étude clinique de phase III multicentrique, à bras unique chez des patients atteints d’un SHUa documenté, naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant leur inclusion dans cette étude et présentant des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). L’étude comprenait une période d’évaluation initiale de 26 semaines et les patients pouvaient être inclus dans une phase d’extension d’une durée maximale de 4,5 ans.

Au total, 58 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), ou à un syndrome hémolytique et urémique à Escherichia coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC) étaient exclus. Deux patients ont été exclus de la population complète d’analyse en raison d’un diagnostic confirmé de SHU à STEC. À l’inclusion, 93 % des patients présentaient des signes ou symptômes extrarénaux (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané ou musculo-squelettique) d’un SHUa.

Le tableau 11 présente les caractéristiques démographiques et initiales des 56 patients adultes inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-311 qui ont constitué la population complète d’analyse.

Tableau 11 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients adultes

Note : Les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients.

Abréviations : SHUa = syndrome hémolytique et urémique atypique ; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; max = maximum ; min = minimum.

Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 × 10⁹/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration de ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de chaque mesure intermédiaire.

Une réponse complète de la MAT a été observée chez 30 des 56 patients (53,6 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 12.

Tableau 12 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des critères de la réponse    complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines   (ALXN1210-aHUS-311).

^a Les IC à 95 % de la proportion étaient basés sur la méthode d’approximation asymptotique gaussienne avec une correction de continuité.

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie
thrombotique.

Quatre autres patients ont présenté une réponse complète de la MAT, qui a été confirmée après la période d’évaluation initiale de 26 semaines (avec une réponse complète de la MAT observée aux jours 169, 302, 401 et 407). Ainsi, 34 des 56 patients ont présenté une réponse complète de la MAT (60,7 % ; IC à 95 % : 47,0 %, 74,4 %). La réponse des critères individuels a augmenté à 48 patients (85,7 % ; IC à 95 % : 75,7 %, 95,8 %) pour la normalisation des plaquettes, 47 patients (83,9 % ; IC à 95 % : 73,4 %, 94,4 %) pour la normalisation de la LDH et 35 patients (62,5 % ; IC à 95 % : 48,9 %, 76,1 %) pour l’amélioration de la fonction rénale.

Une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 86 jours (7 à 169 jours). Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée peu après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 118,52 × 10⁹/L lors de l’inclusion à 240,34 × 10⁹/L au jour 8 et restant au-dessus de 227 × 10⁹/L lors de toutes les visites ultérieures de la période d’évaluation initiale (26 semaines). De même, le taux moyen de LDH a diminué par rapport à la valeur à l’inclusion au cours des 2 premiers mois de traitement et s’est maintenu pendant toute la période d’évaluation initiale (26 semaines).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique de stade 5, 67,6 % (23/34) ont présenté une amélioration de la maladie rénale chronique d’au moins un stade. Le stade de l’insuffisance rénale chronique a continué à s’améliorer chez de nombreux patients (19/30) après qu’ils aient obtenu une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines. Dix-sept des 29 patients nécessitant des séances de dialyse à l’inclusion étaient en mesure d’arrêter les séances au terme du suivi disponible, tandis que 6 des 27 patients qui n’avaient pas besoin de séances de dialyse à l’inclusion étaient sous dialyse lors du dernier suivi disponible. Le tableau 13 résume les critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-311.

Tableau 13 :  Critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-311.

Note : n : nombre de patients avec des données disponibles pour une évaluation donnée lors de la visite du jour 183 ; m : nombre de patients répondant à un critère donné. Le stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est déterminé d’après la classification en stades de l’insuffisance rénale chronique (Chronic Kidney Disease Stage) proposée par la National Kidney Foundation. Le stade 5 correspond au stade terminal et le stade 1 à la forme la moins avancée de la maladie. Le stade à l’inclusion est déterminé à partir du dernier DFGe disponible avant le début du traitement. Amélioration/détérioration : par rapport au stade de l’IRC à l’inclusion.* Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) sont basés sur les limites de confiance exactes déterminées à l’aide de la méthode de Clopper-Pearson. ^aExclut les patients présentant une IRC de stade 1 à l’inclusion, car aucune amélioration n’est possible. ^bExclut les patients présentant une IRC de stade 5 à l’inclusion, car aucune détérioration n’est possible.

Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique.

Myasthénie grave généralisée (MGg)

Étude portant sur des patients adultes atteints de MGg

L’efficacité et la sécurité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de MGg ont été évaluées dans une étude de phase III, multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (ALXN1210-MG-306). Les patients participant à cette étude ont ensuite pu passer à une phase d’extension en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu le ravulizumab.

Les patients présentant une MGg (diagnostic depuis au moins 6 mois) et un test sérique positif pour les anticorps anti-récepteurs d’acétylcholine (AchR), classe de classification clinique II à IV selon MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et symptômes résiduels prouvés par un score total de 6 pour la Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL), ont été randomisés sur un traitement par le ravulizumab (N = 86) ou un placebo (N = 89). Les patients sous thérapies immunosuppressives (corticostéroïdes, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus) pouvaient poursuivre cette thérapie préexistante pendant toute la durée de l’étude. En outre, un traitement d’urgence (y compris des corticostéroïdes à haute dose, EP/PP ou IgIV) était autorisé si un patient présentait une détérioration clinique telle que définie dans le protocole de l’étude.

Au total, 162 patients (92,6 %) ont terminé la période contrôlée randomisée de 26 semaines de l’étude ALXN1210-MG-306. Les caractéristiques des patients au début de l’étude sont présentées dans le tableau 14. La majorité des patients admis dans l’étude (97 %) avaient été traités avec au moins un traitement immunomodulateur, y compris des immunosuppresseurs, un EP/PP ou des IgIV, au cours des deux dernières années précédant l’étude.

Tableau 14 : Caractéristiques au début de l’étude ALXN1210-MG-306

^a Les données relatives aux crises de MG précédentes ont été enregistrées au moment de l’anamnèse et n’ont pas été évaluées conformément à la définition du protocole d’investigation clinique.

^b Les thérapies immunosuppressives comprenaient des corticostéroïdes, l’azathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil ou le tacrolimus.

Abréviations : max. = maximum ; min. = minimum ; MG = Myasthénie grave ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; ET = écart-type

Le critère d’évaluation principal était la variation du score total MG-ADL par rapport au début de l’étude à la semaine 26.

Les critères secondaires, qui ont également évalué les variations par rapport au début de l’étude jusqu’à la semaine 26, comprenaient la modification du score quantitatif total de la myasthénie grave (QMG), la proportion de patients avec améliorations de 5 ou 3 points du score total QMG et MG-ADL ainsi que des variations dans les évaluations de la qualité de vie.

Le ravulizumab a montré une différence statistiquement significative du score total MG ADL par rapport au placebo. Les critères primaires et secondaires sont présentés dans le tableau 15.

Tableau 15 :  Analyse des critères d’efficacité principal et secondaires