AIPS - Einzelabfrage

Daptomycin Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Daptomycin.

Hilfsstoffe

Natriumhydroxid*.

* zur pH-Einstellung. Der Natriumgehalt beträgt maximal 11 mg bzw. 12.8 mg pro Durchstechflasche (350 mg bzw. 500 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (i.v.).

Eine Durchstechflasche Daptomycin Accord enthält 350 mg oder 500 mg Daptomycin als blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat.

Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)

Bei Daptomycin Accord 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Bei Daptomycin Accord 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Daptomycin Accord ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit folgenden Infektionen, verursacht durch Gram-positive Bakterien, sofern die verursachenden Bakterien gegen Daptomycin Accord empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Erwachsene

·Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Daptomycin Accord bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.

Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter zwischen 1 und 17 Jahren

·Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch empfindliche Stämme von:

Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.

·Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).

Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Daptomycin Accord gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Daptomycin im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.

Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit Kunstklappenendokarditis, mit Protheseninfektionen, Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Verbrennungen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei Erwachsenen

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Daptomycin Accord 4 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Daptomycin Accord darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE)

Daptomycin Accord 6 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Daptomycin Accord darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung bei der Anwendung von Daptomycin Accord bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht angezeigt. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht untersucht. Entsprechend sollte die Anwendung von Daptomycin Accord bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Deshalb sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <30 ml/min, einschliesslich von Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), eine Dosisintervallanpassung vorgenommen werden. Bei einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosisintervallanpassung erforderlich.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit CrCl <30 ml/min, beträgt 4 mg/kg (cSSTI) oder 6 mg/kg (Blutinfektionen mit S. aureus) einmal alle 48 Stunden. Bei Hämodialysepatienten kann die Dosisgabe alternativ dreimal wöchentlich erfolgen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind sowohl die Nierenfunktion als auch der CPK-Spiegel häufiger als nur einmal wöchentlich zu kontrollieren.

Daptomycin Accord sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s. «Pharmakokinetik»).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht klinisch evaluiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. Daptomycin Accord sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Daptomycin Accord bei älteren Patienten mit CrCl ≥30 ml/min ist nicht angezeigt. Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von >65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. Daptomycin Accord sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter zwischen 1 und 17 Jahren)

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen und sind so gewählt, dass ähnliche Expositionen (AUC) erreicht werden wie bei Erwachsenen bei der für diese Indikation empfohlenen Dosierung (4 mg/kg/d).

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit RIE verursacht durch S. aureus liegen nicht vor.

Daptomycin Accord wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen intravenös in 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 30 bis 60 Minuten. Daptomycin Accord sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als 2-minütige Injektion verabreicht werden. Daptomycin Accord darf nur einmal täglich verabreicht werden und Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte sind zum Baseline-Zeitpunkt und danach in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgende Tabelle zeigt das empfohlene Dosierungsregime je nach Alter für Kinder und Jugendliche mit cSSTI:

Staphylococcus aureus-Infektionen des Blutes (Bakteriämie) und andere Infektionen

Das empfohlene altersbasierte Dosierungsschema für pädiatrische Patienten mit S. aureus-Infektionen des Blutes (Bakteriämie) ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Daptomycin Accord sollte intravenös in 0,9%iger Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 42 Tagen verabreicht werden.

Empfohlene Dosierung von Daptomycin Accord bei pädiatrischen Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit S. aureus Infektion des Blutes, altersbedingt:

* Empfohlene Dosierung für pädiatrische (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosierungsanpassung für pädiatrische Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht bestimmt.

⁽¹⁾ Die Mindestdauer für pädiatrische Bakteriämie sollte in Übereinstimmung mit dem wahrgenommenen Komplikationsrisiko des einzelnen Patienten sein. Die Therapiedauer sollte den verfügbaren offiziellen Richtlinien entsprechen.

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Daptomycin Accord nicht angewendet werden, da das Risiko von potentiellen Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) besteht, die bei neugeborenen Hunden beobachtet wurden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Präklinische Daten»).

Geschlecht/Übergewicht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bzw. bei übergewichtigen Patienten ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Daptomycin Accord wird bei Erwachsenen als intravenöse (i.v.) Verabreichung entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten angewendet.

Daptomycin Accord wird bei Kindern und Jugendlichen als intravenöse (i.v.) Infusion, je nach Alter über 30 bis 60 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Daptomycin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn nach Beginn einer Daptomycin Accord-Behandlung keine SAB vorliegt oder kein Staphylococcus aureus Infektionsherd wie cSSTI oder RIE identifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Infektion nachgewiesen wurde.

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin Accord bei Infektionen durch Enterokokken, einschliesslich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Ausserdem gibt es kein etabliertes Dosisregime für Daptomycin zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie. Es wurde über ein fehlendes Ansprechen der Therapie mit Daptomycin hauptsächlich bei Enterokokken-Infektionen im Zusammenhang mit Bakteriämie berichtet. In manchen Fällen wurde das fehlende Ansprechen der Behandlung mit bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin assoziiert.

Um den Therapieerfolg nicht zu gefährden, sollten bei Patienten mit einer tiefen Infektion alle erforderlichen chirurgischen Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen, Klappenersatzoperation) unverzüglich durchgeführt werden.

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei der Anwendung fast aller antibakterieller Substanzen einschliesslich Daptomycin berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Falls eine allergische Reaktion gegen Daptomycin Accord auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Eosinophile Pneumonie

Während der Behandlung mit Daptomycin wurde über Fälle von eosinophiler Pneumonie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffuse pulmonale Infiltrate oder organisierende Pneumonie. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Daptomycin und bessert sich, wenn Daptomycin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes Auftreten der eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Daptomycin wurde berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen, einschliesslich einer bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie mit Daptomycin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung mit systemischen Steroiden ist empfohlen.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich der Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und des vesikulobullösen Ausschlags mit oder ohne Befall der Schleimhaut (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] oder Toxischer Epidermaler Nekrolyse [TEN]), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit Daptomycin berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Daptomycin Accord sofort abgesetzt werden und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter Anwendung mit Daptomycin eine schwere Hautreaktion entwickelt hat, darf eine Behandlung mit Daptomycin bei diesem Patienten niemals wieder erfolgen.

Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN), auch allergische interstitielle oder eosinophile Nephritis genannt

Es wurde über TIN nach der Markteinführung mit Daptomycin berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit Daptomycin Accord eine neue oder sich verschlechternde Nierenbeeinträchtigung entwickeln, sollten sich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei Verdacht auf TIN sollte Daptomycin Accord unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Pneumonie

Daptomycin ist nicht indiziert für die Behandlung von Pneumonie. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Daptomycin in der Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie (inhalatorisch oder durch Tröpfcheninfektion übertragene Pneumonie) nicht wirksam ist auf Grund von Bindung an Surfactant in der Lunge und nachfolgender Inaktivierung.

Auswirkungen auf die Skelettmuskeln

Während der Therapie mit Daptomycin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und/oder Rhabdomyolyse berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Daptomycin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1.9% vs. 0.5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:

·Während der Behandlung mit Daptomycin Accord sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen oder –Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.

·Bei allen Patienten, die Daptomycin Accord erhalten, sollten die CPK-Werte zu Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) und häufiger bei Patienten, die gleichzeitig oder kurz vorher mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer behandelt wurde, gemessen werden.

·Patienten, die während der Behandlung mit Daptomycin Accord Erhöhungen der CPK Werte entwickeln, sollten häufiger als einmal wöchentlich kontrolliert werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.

·Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).

·Daptomycin Accord sollte abgesetzt werden bei Patienten mit unerklärlichen Anzeichen und Symptomen von Myopathie in Verbindung mit erhöhten CPK Werten auf mehr als 1'000 U/l (etwa das 5-Fache des oberen Normalwertes [ULN = upper limit of normal] und bei Patienten ohne gemeldete Symptome, die deutlich erhöhte CPK-Werte grösser als 2'000 U/l (≥10× ULN) haben.

·Daptomycin Accord sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.

·Bei Patienten unter einer Behandlung mit Daptomycin Accord sollte ein vorübergehendes Absetzen von in Verbindung mit Rhabdomyolyse stehenden Arzneimitteln wie HMG-CoA Reduktasehemmer in Betracht gezogen werden.

Periphere Neuropathie

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Daptomycin Accord zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Daptomycin Accord nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (s. «Präklinische Daten»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion und der CPK-Wert mehr als einmal wöchentlich überprüft werden.

Im Fall von erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosisintervallanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Daptomycin Accord sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Verabreichung von Daptomycin Accord an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit Daptomycin Accord bereits bestehenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird ausserdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (s. «Interaktionen»).

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Übergewicht

Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m², aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC_0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD)

Über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen, inkl. Daptomycin, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Falls Hinweise auf CDAD vorliegen, kann es nötig sein Daptomycin Accord abzusetzen und je nach klinischer Indikation eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Antiperistaltische Medikamente sollten in dieser Situation vermieden werden.

Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis

Bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis oder unzureichendem klinischen Ansprechen sollten wiederholt Blutkulturen angelegt werden. Ist eine Blutkultur positiv auf S. aureus, sollten anhand eines standardisierten Verfahrens eine Empfindlichkeitstestung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Isolats durchgeführt werden und eine diagnostische Untersuchung des Patienten erfolgen, um sequestrierte Infektionsherde auszuschliessen. Geeignete chirurgische Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen, Klappenersatzoperation) und/oder das Erwägen einer Änderung des antibakteriellen Behandlungsschemas kann erforderlich sein.

Arzneimittel-/Labortestinteraktionen

Bei der Anwendung bestimmter rekombinanter Thromboplastinreagenzien in dem Assay wurden eine fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) festgestellt (s. «Interaktionen, Labortests»).

Nicht-empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriell-wirkenden Arzneimitteln könnte ein übermässiges Wachstum nicht-empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Massnahmen getroffen werden.

Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Wirkstoffen, die über das P450-System umgesetzt werden, hemmt oder anregt.

Daptomycin wurde in humanen Arzneimittelinteraktionsstudien mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin, Simvastatin und Probenezid untersucht. Daptomycin hatte weder einen Effekt auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Probenecid, noch haben diese Arzneimittel die Pharmakokinetik von Daptomycin verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde nicht signifikant verändert durch Aztreonam.

Obwohl kleine Veränderungen der Pharmakokinetik von Daptomycin und Tobramycin während der Co-Administration in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion und einer Dosis Daptomycin von 2 mg/kg beobachtet wurden, waren die Veränderungen statistisch nicht signifikant. Eine Interaktion zwischen Daptomycin und Tobramycin unter Anwendung einer klinischen Dosis von Daptomycin ist nicht bekannt. Vorsicht ist angezeigt, wenn Daptomycin zusammen mit Tobramycin angewendet wird.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Daptomycin und Warfarin ist begrenzt. Untersuchungen von Daptomycin mit Antikoagulantien ausser Warfarin wurden nicht durchgeführt. Die antikoagulatorische Aktivität ist während den ersten paar Tagen nach Einleitung der Behandlung mit Daptomycin bei den Patienten, die Daptomycin und Warfarin erhalten, zu überwachen.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA Reduktasehemmern und Daptomycin bei Patienten ist begrenzt. Deshalb ist ein vorübergehendes Absetzen von HMG-CoA Reduktasehemmern bei Patienten, die Daptomycin erhalten, in Betracht zu ziehen.

Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und Daptomycin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z.B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht ausserdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Labortests

Es wurde festgestellt, dass klinisch relevante Konzentrationen von Daptomycin eine beträchtliche, konzentrationsabhängige fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) verursachen, wenn in dem Assay bestimmte rekombinante Thromboplastinreagenzien verwendet werden. Die Möglichkeit eines fälschlicherweise erhöhten PT/INR Resultates aufgrund einer Interaktion mit rekombinanten Thromboplastin Reagens lässt sich vermindern, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden. Jedoch können auch die Daptomycin-Konzentrationen bei Talspiegeln ausreichend sein, um eine Wechselwirkung zu verursachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Werden bei einem mit Daptomycin Accord behandelten Patienten auffällig hohe PT/INR-Werte erhalten, sollte der Arzt folgenderweise vorgehen:

1.Die Bestimmung des PT/INR-Werts ist zu wiederholen. Die dafür verwendete Probe muss kurz vor der Gabe der nächsten Daptomycin Accord-Dosis (d.h. bei Vorhandensein eines Talspiegels) entnommen werden. Ist auch der bei Vorhandensein eines Talspiegels erhaltene PT/INR-Wert gegenüber dem Erwartungswert deutlich erhöht, sollte in Betracht gezogen werden, den PT/INR-Wert auf andere Weise zu bestimmen.

2.Andere Ursachen für auffällig erhöhte PT/INR-Werte abklären.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zur Embryo-foetalen Entwicklung und Teratogenität durchgeführt bei Ratten und Kaninchen lassen nicht auf eine schädliche Auswirkung auf Foeten aufgrund von Daptomycin schliessen (s. «Präklinische Daten»). Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Daptomycin Accord darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In einer humanen Einzelfallstudie wurde Daptomycin an eine stillende Mutter täglich während 28 Tagen in einer Dosierung von 500 mg/Tag intravenös verabreicht, und Proben der Muttermilch der Patientin wurden am Tag 27 während einer Zeitdauer von 24 Stunden gesammelt. Die höchste gemessene Konzentration von Daptomycin in der Brustmilch betrug 0.045 µg/ml, welches eine tiefe Konzentration ist. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin generell beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit Daptomycin Accord unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel) kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Über 1'500 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Daptomycin behandelt, von denen die Mehrzahl eine Therapie über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen erhielt. Unerwünschte Wirkungen (d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) waren bei den Probanden in den Daptomycin-Gruppen und bei Probanden unter Vergleichsregimen vergleichbar häufig zu dokumentieren.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Probanden in den Daptomycin-Gruppen während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung am häufigsten gemeldet: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Pilzinfektionen, Ausschlag, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) und abnormale Leberenzymwerte, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase.

Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen (nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet) wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) berichtet.

Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pilzinfektionen, Harnwegsinfektionen, Candida-Infektionen.

Gelegentlich: Fungämie.

Nicht bekannt*: Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhoe.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozythämie, Eosinophilie, Leukozytose, INR-Erhöhung (INR: International Normalised Ratio).

Selten: Verlängerte Prothrombinzeit.

Nicht bekannt*: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt*: Überempfindlichkeitsreaktionen, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, Gefühl einer oropharyngealen Schwellung, Anaphylaxie, Reaktionen auf die Infusion mit Symptomen wie: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack, Angioödem (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung des Elektrolythaushalts.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor.

Nicht bekannt*: periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenreizung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: eosinophile Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt*: Husten, organisierende Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Durchfall, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch).

Gelegentlich: Dyspepsie, Glossitis, Bauch aufgetrieben.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte AST, ALT oder alkalische Phosphatase (ALP)).

Selten: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Nicht bekannt*: vesikulobullöser Ausschlag mit oder ohne Beteiligung der Schleimhaut (Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), akutes generalisiertes pustulöses Exanthem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gliederschmerzen, erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK).

Gelegentlich: Myositis, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie, Muskelkrämpfe, erhöhtes Myoglobin, Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht.

Nicht bekannt*: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz einschliesslich beeinträchtigter Nierenfunktion und Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin.

Nicht bekannt*: tubulo-interstitielle Nephritis (TIN) (auch als allergische interstitielle oder eosinophile Nephritis bezeichnet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Gelegentlich: Erschöpfung, Schmerzen.

* Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Berichte aus einer Population unbekannter Grösse stammen und Störfaktoren unterliegen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeit oder das Herstellen eines kausalen Zusammenhangs mit der Anwendung des Arzneimittels nicht möglich.

Daten zur Sicherheit der Verabreichung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion stammen aus 2 pharmakokinetischen Studien, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurden. Ausgehend von diesen Studienergebnissen hat man bei beiden Verabreichungsarten, der 2-minütigen intravenösen Injektion und der 30-minütigen intravenösen Infusion, ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gefunden. Es gab keinen relevanten Unterschied bei der lokalen Verträglichkeit oder in der Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) und Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01XX09

Wirkungsmechanismus

Daptomycin gehört zur Klasse der antibakteriell-wirkenden Arzneimittel, den sogenannten natürlichen zyklischen Lipopeptide. Daptomycin dient zur Behandlung von, durch aerobe, Gram-positive Bakterien verursachte Infektionen. Das in-vitro Wirkungsspektrum von Daptomycin schliesst die meisten klinisch relevanten Gram-positiven pathogenen Bakterien ein. Daptomycin ist nicht wirksam gegen Gram-negative Bakterien.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an bakterielle Zellmembranen, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der DNA-, RNA- und Protein-Synthese führt, welches wiederum im bakteriellen Zelltod resultiert.

Pharmakodynamik

PK/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt in vitro und in in vivo-Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und C_max/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.

Interaktionen mit anderen antibakteriell-wirkenden Arzneimittel

Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und anderen Antibiotika wurde in in-vitro-Studien untersucht. Killing-Kurven ergaben keinen Hinweis auf Vorhandensein eines Antagonismus. In-vitro wurden synergistische Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und Aminoglykosiden, β-Lactam-Antibiotika und Rifampin gegen einige Isolate von Staphylokokkus (darunter einige Methicillin-resistente Isolate) und Enterokokkus (darunter einige Vancomycin-resistente Isolate) festgestellt.

Resistenzmechanismen

Der Mechanismus der Daptomycin-Resistenz ist nicht vollständig verstanden.

Es gibt keine Kreuz-Resistenz aufgrund von Resistenzmechanismen, die spezifisch sind für andere Klassen antibakteriell-wirkender Arzneimittel.

Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten mit MIC >1 mg/l.

Sporadische Fälle von reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin wurde auch nach klinischer Verwendung von Daptomycin berichtet. Daptomycin behält seine Wirksamkeit gegenüber Antibiotika-resistenten Gram-positiven Bakterien, einschliesslich Isolaten resistent gegenüber Oxacillin, Glycopeptiden und Linezolid.

Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. Es sind über 31 Staphylococcus aureus, 3 Enterococcus faecium und 2 Enterococcus faecalis Fälle von Unempfindlichkeit auf Daptomycin in den USA seit Vermarktung November 2003 berichtet worden. Diese Keime stammten von einer Population von 160'000 behandelten Patienten (Status 2007). In einer klinischen Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen haben mag oder nicht.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤1 mg/l und resistent >1 mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

* kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat.

Klinische Wirksamkeit

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Evidenz aus den klinischen Untersuchungen bei einer cSSTI keinerlei Schlüsse gezogen werden.

Klinische Studien

Erwachsene

Komplizierte Infektionen von Haut und Weichteilen

Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSTI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Daptomycin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Daptomycin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Daptomycin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.

Eine Studie (Studie 9801) wurde vornehmlich in den Vereinigten Staaten und in Südafrika durchgeführt, während die zweite (Studie 9901) nur in nicht-US-Zentren durchgeführt wurde. Beide Studien hatten ein ähnliches Design, unterschieden sich aber in den Patientencharakteristika, einschliesslich der Anamnese bezüglich Diabetes und peripherer vaskulärer Erkrankungen. Insgesamt wurden in den beiden Studien 534 Patienten mit Daptomycin und 558 mit einem Vergleichspräparat behandelt. Die Mehrheit (89.7%) der Patienten erhielten ausschliesslich i.v.-Medikation.

Die Endpunkte bezüglich der Wirksamkeit waren in beiden Studien die klinischen Erfolgsraten in der Intent-to-treat-(ITT)-Population und in der klinisch auswertbaren (CE)-Population. In der Studie 9801 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 62.5% (165/264) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 60.9% (162/266) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 76.0% (158/208) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 76.7% (158/206) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. In der Studie 9901 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 80.4% (217/270) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 80.5% (235/292) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 89.9% (214/238) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 90.4% (226/250) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.

Die nach Pathogen aufgeschlüsselten Erfolgsraten für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)

^a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.

^b Die Mehrheit dieser Fälle wurde anschliessend als komplizierte Zellulitis, grössere Abszesse oder traumatische Wundinfektionen kategorisiert.

Tabelle 2. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)

^a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.

^b Gemäss Bestimmung durch das zentrale Laboratorium.

S. aureus-Bakteriämie/infektiöse Endokarditis (SAB/SAIE)

Die Wirksamkeit von Daptomycin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S. aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie Daptomycin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung (2 g semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin [Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin] i.v. alle 4 h oder aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1 mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage). Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten 93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der Daptomycin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.

Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet (mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschlussdiagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem «Therapie-blinden» Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.

Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von ≥18 Jahren (124 Daptomycin, 122 Vergleichsmedikation) mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Daptomycin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235 Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in der Daptomycin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren ≥65 Jahre alt. Von den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156 (66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt.

Gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee litten in der ITT-Population 182 Patienten an Bakteriämie sowie 53 Patienten an infektiöser Endokarditis, einschliesslich der 35 Patienten mit einer rechtsseitigen und 18 Patienten mit einer linksseitigen Endokarditis. Die Gruppe der 182 Bakteriämiepatienten beinhaltete 121 Patienten mit einer komplizierten und 61 Patienten mit einer unkomplizierten S. aureus-Bakteriämie.

Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei ≥220 µmol/l lag oder bei denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von <220 µmol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.

Als co-primäre Wirksamkeits-Endpunkte wurden in der Studie die vom Prüfungskomitee zum Zeitpunkt der Test of Cure-Visite (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) in den ITT- und Per Protokoll (PP)-Populationen ermittelten Erfolgsraten festgelegt. Die Gesamt-Erfolgsraten entsprechend der Beurteilung durch das Prüfungskomitee lagen in der ITT-Population bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt wurden, bei 44.2% (53/120) und bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat therapiert wurden, bei 41.7% (48/115) (Differenz = 2.4% [95% CI −10.2, 15.1]). Die Erfolgsraten wurden in der PP-Population mit 54.4% (43/79) bei mit Daptomycin-behandelten Patienten und mit 53.3% (32/60) bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, angegeben (Differenz = 1.1% [95% CI −15.6, 17.8]).

Die durch das Prüfungskomitee ermittelten Erfolgsraten sind in Tabelle 3 dargestellt.

Während der Studie verstarben 18/120 (15.0%) der Patienten des Daptomycin-Arms und 19/116 (16.4%) Patienten des Vergleichsarms. Hier wurden bereits 3/28 (10.7%) Daptomycin-behandelte sowie 8/26 (30.8%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Endokarditispatienten berücksichtigt. Ebenso gehören zu diesen verstorbenen Patienten 15/92 (16.3%) Daptomycin-behandelte und 11/90 (12.2%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Bakteriämiepatienten. In der Gruppe der Patienten mit persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus-Infektionen starben 8/19 (42.1%) Daptomycin-behandelte sowie 7/11 (63.6%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Patienten.

Insgesamt war zwischen Daptomycin und dem Vergleichspräparat keine Differenz hinsichtlich der Clearancezeit der S. aureus-Bakteriämie nachweisbar. Die für die Clearance erforderliche mediane Zeit betrug bei Patienten mit einer MSSA 4 Tage und bei Patienten mit einer MRSA 8 Tage.

Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Daptomycin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7 mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten Isolate von 6 Daptomycin-behandelten Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs (reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 3. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)

^a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti- Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin

^b Gemäss modifizierten Duke-Kriterien

^c 95% Konfidenzintervall

^d 97.5% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

^e 99% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

Pädiatrie

Komplizierte Infektionen von Haut und Weichteilen und S. aureus Bakteriämie (SAB)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten zwischen 1 und 17 Jahren werden gestützt durch Evidenz aus kontrollierten Studien bei Erwachsenen, pharmakokinetischen Daten bei pädiatrischen Patienten und zusätzlichen Daten aus zwei prospektiven Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit cSSTI und pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit Staphylococcus aureus-Infektionen des Blutes (Bakteriämie).

In einer Phase 4 Studie wurde Daptomycin bei 256 Kindern (im Alter von 1-17 Jahren) mit Hautinfektionen in der unter Dosierungsempfehlungen angegebenen Tagesdosis verwendet. Gesicherte Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen erlaubt diese Studie nicht, da vorwiegend Infektionen leichter Schweregrade behandelt wurden sowie mehrheitlich sehr kurze Behandlungsdauern (bei 55% der Kinder weniger als 3 Tage) angewendet wurden. Auffällige Befunde ergaben sich nicht.

In der Studie DAP-PEDBAC-11-02 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit einer Bakteriämie verursacht durch Staphylococcus aureus untersucht. Die Patienten wurden in einem 2:1-Verhältnis in die nachfolgenden Altersgruppen randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von bis zu 42 Tagen einmal täglich altersabhängige Dosen wie folgt:

·Altersgruppe 1 (n = 21): 12- bis 17-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder mit der Standardtherapie (SOC) als Vergleichspräparat behandelt wurden;

·Altersgruppe 2 (n = 28): 7- bis 11-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC behandelt wurden;

·Altersgruppe 3 (n = 32): 1- bis 6-Jährige, die mit 12 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC behandelt wurden;

Das Primärziel von Studie DAP-PEDBAC-11-02 bestand in der Beurteilung der Sicherheit von intravenösem Daptomycin im Vergleich zu SOC-Antibiotika. Zu den Sekundärzielen zählten: klinisches Ansprechen nach Einschätzung des verblindeten Beurteilers (Erfolg [Heilung, Besserung], fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) bei «test-of cure» (TOC)-Visite und mikrobiologisches Ansprechen (Erfolg, fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) nach Beurteilung der Infektionserreger bei TOC zu Studienbeginn.

Insgesamt wurden in der Studie 81 Personen behandelt; 55 Personen erhielten Daptomycin und 26 die Standardtherapie. In die Studie wurden keine Patienten im Alter zwischen 1 und <2 Jahren eingeschlossen. Die durchschnittliche Dauer der IV-Therapie betrug 12 Tage, mit einem Bereich von 1 bis 44 Tagen. Achtundvierzig Probanden wechselten zur oralen Therapie, und die durchschnittliche Dauer der oralen Therapie betrug 21 Tage.

Zusammenfassung des vom verblindeten Beurteiler definierten klinischen Ergebnisses bei TOC.

Klinischer Erfolg bei Kindern und Jugendlichen mit SAB

Das mikrobiologische Ergebnis bei TOC für die Daptomycin- und SOC-Behandlungsarme bezüglich der durch MRSA und MSSA verursachten Infektionen ist in der unten stehenden Tabelle aufgeführt (mMITT-Population):

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Daptomycin in Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin in gesunden Probanden allgemein linear (Dosis-proportional) und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.

Bei einer Verabreichung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen Dosierungsbereich von 4 bis 6 mg/kg zeigte Daptomycin bei gesunden Probanden eine Pharmakokinetik, die zur Dosis proportional war.

Die mittlere maximale Konzentration (C_max), die nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion erreicht wurde, betrug 94.7 (±22.6) µg/ml, während die mittlere maximale Konzentration (C_max) nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige Infusion 88.4 (±12.4) µg/ml betrug. Bei gesunden Probanden wurden nach der Gabe von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder als 30-minütige intravenöse Infusion vergleichbare Werte (AUC und C_max) ermittelt.

Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmass resorbiert wird.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady-state bei gesunden erwachsenen Probanden betrug ungefähr 0.1 l/kg und war Dosis-unabhängig. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung bei Ratten haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe in geringerem Mass die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert.

Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine (mittlerer Bindungsbereich von 90 bis 93%) gebunden. Die Bindung an Serumproteine hatte einen Trend zu tieferen Werten (mittlerer Bindungsbereich von 84 bis 88%) bei Probanden mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder unter Dialyse).

Die Proteinbindung von Daptomycin bei Probanden mit leichter bis mässig starker Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) war ähnlich mit derjenigen bei gesunden erwachsenen Probanden.

Metabolismus

In in-vitro-Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.

In-vitro Studien mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität der folgenden humanen Cytochrom P450 Isoformen weder hemmt noch induziert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus der Arzneimittel hemmt oder induziert, die durch das P450 System metabolisiert werden.

Nach Infusion von ¹⁴C-Daptomycin in gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität im Plasma ähnlich der mittels mikrobiologischen Tests bestimmten Konzentration. Inaktive Metaboliten wurden im Urin gefunden, bestimmt mittels der Differenz in den Konzentrationen der totalen Radioaktivität und den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen. In einer separaten Studie wurden keine Metaboliten im Plasma gefunden, und geringfügige Mengen von drei oxidativen Metaboliten und von einem nicht-identifizierten Stoff wurden im Urin gefunden. Der Ort dieser Metabolisierung wurde nicht ermittelt.

Elimination

Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen.

Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.

In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Daptomycin lag die Widerfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Widerfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 52% der Dosis betrug. Ungefähr 6% der Dosis bezogen auf die Gesamtradioaktivität wurde mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 10 Probanden mit mässig starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) geprüft und, abgeglichen auf das Geschlecht, Alter und Gewicht, verglichen mit derjenigen von gesunden Freiwilligen (n= 9). Die Pharmakokinetik von Daptomycin war bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.

Nierenfunktionsstörungen

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Daptomycin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 12 gesunden älteren Probanden (≥75 Jahre alt) und 11 gesunden jungen Kontrollen (18 – 30 Jahre alt) evaluiert.

Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 4 mg/kg Daptomycin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion war die mittlere totale Clearance von Daptomycin bei älteren Probanden ungefähr 35% tiefer und die mittlere AUC war ungefähr 58% höher im Vergleich zu denjenigen Werten bei den gesunden jungen Probanden. Es gab keine Unterschiede bei C_max.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Daptomycin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12–17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und C_max) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.

Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren war im Bereich der untersuchten Dosierungen (4 mg/kg bis 10 mg/kg) linear und dosisproportional. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 4 mg/kg über 30 Minuten, war die AUC von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten niedriger als bei Erwachsenen. Die ungebundene Fraktion (fu) von Daptomycin im Plasma war bei den verschiedenen Altersgruppen der Kinder und bei Erwachsenen vergleichbar. Die auf das Körpergewicht normalisierte Gesamtclearance (CL/kg) nahm mit dem Alter ab und lag zwischen 11.4 und 23.8 ml/h/kg. Das auf das Körpergewicht normalisierte Verteilungsvolumen (V_ss/kg) nahm ebenfalls mit dem Alter ab und lag zwischen 113 und 156 ml/kg. Die t_½ von Daptomycin betrug zwischen 4.9 und 7,5 Stunden und war damit kürzer als bei Erwachsenen (7–9 Stunden). Wie bei Erwachsenen erfolgte die Ausscheidung bei pädiatrischen Patienten hauptsächlich über die Nieren. Die in Prozent angegebene fraktionelle Exkretion (FE%) über den Urin waren bei verschiedenen Altersgruppen der Kinder mit der erwachsenen Population vergleichbar.

Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit cSSTI, die durch grampositive Erreger verursacht wurden, zu beurteilen. Die Patienten wurden in 4 Altersgruppen aufgenommen und Daptomycin-Dosen von 5 bis 10 mg/kg wurden einmal täglich intravenös verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUC_ss und C_max,_ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 4).

Tabelle 4: Mittelwerte (Standardabweichung) der populationspharmakokinetischen Parameter von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten mit cSSTI

AUC_ss, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State; CL_T, Clearance normalisiert auf Körpergewicht;

V_ss, Verteilungsvolumen im Steady State; t_1/2 terminale Halbwertszeit

* Mittelwert ist aus N=2 berechnet

Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit SAB zu beurteilen. Die Patienten wurden in 3 Altersgruppen eingeschlossen und intravenöse Dosen von 7 bis 12 mg/kg wurden einmal täglich verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUC_ss und C_{max, ss}) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 5).

Tabelle 5: Mittelwerte (Standardabweichung) der populationspharmakokinetischen Parameter von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten mit Bakteriämie

AUC_ss, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State; CL_T, Clearance normalisiert auf Körpergewicht;

V_ss, Verteilungsvolumen im Steady-State; t_1/2, terminale Halbwertszeit

In die Studie wurden keine Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren eingeschlossen. Eine Simulation mit einem populationspharmakokinetischen Modell zeigte, dass die AUC_ss von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren, die einmal täglich 12 mg/kg erhielten, vergleichbar wäre mit derjenigen von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 6 mg/kg erhielten.

Übergewicht

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39,9 kg/m²) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m²) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m²) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m²) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Präklinische Daten

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur standen bei Ratten und Hunden primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Skelettmuskulatur nur sehr gering ausgeprägt (annähernd 0.05% der Muskelfasern waren betroffen). Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. In Abhängigkeit von der Studiendauer erwiesen sich sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschliesslich mikroskopischer Veränderungen innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als vollständig reversibel (CPK stellte sich innerhalb weniger Tage wieder auf den Baselinewert ein). Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar.

Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 µg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.

In erwachsenen Ratten und Hunden wurden bei höheren Daptomycin-Dosen, als der mit Skelettmyopathie-assozierten Dosis, Läsionen der peripheren Nerven beobachtet.

Diese Wirkungen waren in erster Linie auf die Plasma-C_max zurückzuführen. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 9.3 bzw. 6.9-fach höher, wenn man die C_max-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der C_max (Tag 7), die nach 2-minütiger intravenöser Injektion von 6 mg/kg einmal täglich bei gesunden Probanden erreicht wurde, verglich und 8- bzw. 2-fach höher, wenn man die C_max-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der C_max, die bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden erreicht wurde, verglich.

Wie bei den erwachsenen Hunden, waren in juvenilen Hunden (7 Wochen) die Skelettmuskulatur und die Nerven von Daptomycin-verursachten Läsionen betroffen. Nach einer 28-tägigen Daptomycin-Behandlung, wurden in juvenilen Hunden Läsionen der Nerven bereits bei kleineren Daptomycin-Blutkonzentrationen als bei erwachsenen Hunden beobachtet. Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden, zeigten juvenile Hunde nach der Behandlung Hinweise auf Läsionen sowohl der Spinalnerven wie auch der peripheren Nerven. Nach einer 28-tägigen Erholungsphase zeigte die mikroskopische Untersuchung die vollständige Erholung der Skelettmuskulatur und des Ellennervs und die teilweise Erholung des Ischiasnervs und der Spinalnerven. In juvenilen Hunden wurden nach einer 14-tägigen Behandlungsphase keine Läsionen der Nerven beobachtet.

Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden. Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten C_max- und AUC_inf-Werten von ≥321 µg/ml bzw. ≥1470 µg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten C_max- und AUC_inf-Werten von 147 µg/ml bzw. 717 µg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten C_max- und AUC_inf-Werte bei 62 µg/ml bzw. 247 µg•h/ml lagen.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und zur Teratogenität bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 75 mg/kg (2- bzw. 4-mal der humanen Dosis von 6 mg/kg auf der Basis der Körperoberfläche) zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung sowie keine Hinweise auf eine Schädigung des Foeten. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetik»).

Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.

Langzeitstudien zur Karzinogenität in Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Daptomycin Accord ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel.

Andere als die unten unter «Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel» aufgelisteten neun Arzneimittel sollten nicht Daptomycin Accord-Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch oder Infusionsbeuteln zugegeben werden oder gleichzeitig mit Daptomycin Accord durch die selbe i.v.-Infusionsleitung infundiert werden, da nur begrenzte Daten zur Kompatibilität verfügbar sind. Falls die gleiche i.v.-Leitung für eine sequentielle Infusion von verschiedenen Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Daptomycin Accord mit einer kompatiblen intravenösen Lösung durchzuspülen.

Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel

Daptomycin Accord ist kompatibel mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion und Ringerlaktat Lösung.

Bei den folgenden Substanzen wurde gezeigt, dass sie kompatibel sind, wenn sie zusammen mit Daptomycin Accord aus verschiedenen Infusionsbeuteln durch die gleiche i.v.-Leitung verabreicht werden: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten unter Abschnitt «Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Injektion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen. Die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche darf 12 Stunden bei 25 °C bzw. 48 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Infusion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln wurde für eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. «Handhabung und Entsorgung») darf 12 Stunden bei 25 °C bzw. 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Jedoch aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. «Haltbarkeit nach Anbruch».

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Verabreichung von Daptomycin Accord als intravenöse Injektion über 2 Minuten (nur für Erwachsene geeignet)

Daptomycin Accord sollte nur mit 0.9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden.

Bei Daptomycin Accord 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Daptomycin Accord 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Daptomycin Accord sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

1.Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Daptomycin Accord entfernen, damit der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird.

2.Die Oberseite des Gummistopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Gummistopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.

3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche mit Daptomycin Accord injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.

4.Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Daptomycin Accord-Pulver vollständig benässt wird.

5.Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.

6.Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.

7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Accord-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Daptomycin Accord verabreicht als 30- oder 60-Minuten dauernde Infusion

Bei Daptomycin Accord 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Daptomycin Accord 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Daptomycin Accord sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

1.Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Daptomycin Accord entfernen, damit der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird.

2.Die Oberseite des Gummistopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Gummistopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.

3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Gummistopfen in die Durchstechflasche mit Daptomycin Accord injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.

4.Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Daptomycin Accord-Pulver vollständig benässt wird.

5.Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.

6.Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.

7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

8.Das rekonstituierte Daptomycin Accord wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml für erwachsene und pädiatrische Patienten älter als 7 Jahre; übliches Volumen: 25 ml für pädiatrische Patienten zwischen 1 und jünger als 7 Jahren).

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Accord-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Durchstechflaschen mit Daptomycin Accord sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67273 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 350 mg: 1 [A]

Durchstechflasche zu 500 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

November 2022