AIPS - Ricerca individuale

RINVOQ^®

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, mannitolo (E421), acido tartarico, silice colloidale (anidra), magnesio stearato, alcool polivinilico, macrogol 3350, talco, biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172) (solo nelle compresse a rilascio prolungato da 15 mg), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172) (solo nelle compresse a rilascio prolungato da 45 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

RINVOQ compresse a rilascio prolungato da 15 mg

Compresse a rilascio prolungato ovali, biconvesse lilla con impresso «a15» su un lato.

Una compressa a rilascio prolungato contiene 15 mg di upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

RINVOQ compresse a rilascio prolungato da 30 mg

Compresse a rilascio prolungato ovali, biconvesse rosse, con impresso «a30» su un lato.

Una compressa a rilascio prolungato contiene 30 mg di upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

RINVOQ compresse a rilascio prolungato da 45 mg

Compresse a rilascio prolungato ovali, biconvesse gialle, con impresso «a45» su un lato.

Una compressa a rilascio prolungato contiene 45 mg di upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide

RINVOQ è usato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a una terapia con uno o più medicamenti antireumatici sintetici convenzionali modificanti la malattia (csDMARD).

RINVOQ può essere usato in associazione con metotrexato o altri csDMARD o come monoterapia nei pazienti adulti.

Artrite psoriasica

RINVOQ è usato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva in quegli adulti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento con antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), o che non li hanno tollerati. RINVOQ può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri DMARDs non biologici.

Spondilite anchilosante (Morbo di Bechterew)

RINOVQ è usato per il trattamento della spondilite anchilosante attiva negli adulti che non hanno risposto adeguatamente ai medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS).

Dermatite atopica

RINVOQ è usato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adulti in cui una terapia con i medicamenti topici convenzionali non può essere utilizzata o non consente un adeguato controllo della malattia.

Colite ulcerosa

RINVOQ è usato per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto adeguatamente, non rispondono più o sono risultati intolleranti ad almeno un biologico o per i quali tale terapia è controindicata.

Morbo di Crohn

RINVOQ è usato per il trattamento del morbo di Crohn attivo da moderato a grave negli adulti che non hanno risposto adeguatamente, non rispondono più o sono risultati intolleranti ad almeno un biologico o per i quali tale terapia è controindicata.

Posologia/Impiego

Il trattamento con RINVOQ deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di patologie per le quali RINVOQ è indicato.

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante

La dose raccomandata per via orale di RINVOQ è di 15 mg una volta al giorno.

Dermatite atopica

Adulti

La dose raccomandata per via orale di RINVOQ è di 15 mg una volta al giorno.

Terapia topica concomitante

RINVOQ può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. In aree sensibili quali viso, collo, aree intertriginose e zona genitale è possibile utilizzare in modo intermittente inibitori topici della calcineurina.

Se dopo 12 settimane non si riscontra alcun beneficio terapeutico, interrompere il trattamento con RINVOQ.

Colite ulcerosa

Induzione

·La dose di induzione raccomandata di RINVOQ è di 45 mg una volta al giorno per 8 settimane.

·Nei pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico sufficiente entro la settimana 8 (cfr. sezione «Proprietà / effetti»), si può prendere in considerazione l'uso di RINVOQ 45 mg una volta al giorno per ulteriori 8 settimane, tenendo conto del rischio dei pazienti di MACE, VTE e malattie maligne.

·Non ci sono dati a sostegno del beneficio di un trattamento di induzione superiore alle 16 settimane. Nei pazienti che non mostrano segni di beneficio terapeutico entro la settimana 16, RINVOQ deve essere sospeso definitivamente.

Mantenimento (per i pazienti con risposta clinica dopo 8 o 16 settimane di induzione)

·La dose di mantenimento raccomandata di RINVOQ è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno.

·Una dose di 30 mg può essere presa in considerazione nei pazienti con elevata attività di malattia o nei pazienti che hanno richiesto un trattamento di induzione di 16 settimane o che non hanno risposto adeguatamente a 15 mg una volta al giorno (cfr. sezione «Proprietà / effetti»), tenendo conto del rischio dei pazienti di MACE, VTE e malattie maligne (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Deve sempre essere usata la dose di mantenimento efficace più bassa.

·Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose di mantenimento raccomandata è di 15 mg una volta al giorno.

·Per i pazienti che hanno risposto al trattamento con RINVOQ, i corticosteroidi possono essere ridotti e/o sospesi secondo lo standard di cura.

Per gli aggiustamenti della dose in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4, vedere «Interazioni».

Morbo di Crohn

Induzione

·La dose di induzione raccomandata di RINVOQ è di 45 mg una volta al giorno per 12 settimane.

·Nei pazienti che non ottengono un beneficio terapeutico sufficiente entro la settimana 12 (cfr. sezione «Proprietà / effetti»), si può prendere in considerazione il prolungamento dell'induzione per ulteriori 12 settimane alla dose di 30 mg una volta al giorno, tenendo conto del rischio dei pazienti di MACE, VTE e malattie maligne.

·Nei pazienti che non mostrano segni di beneficio terapeutico dopo un totale di 24 settimane di trattamento, RINVOQ deve essere sospeso definitivamente.

Mantenimento (per i pazienti con risposta clinica dopo 12 o 24 settimane di induzione)

·La dose di mantenimento raccomandata di RINVOQ è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno.

·Una dose di 30 mg può essere presa in considerazione nei pazienti con elevata attività di malattia o nei pazienti che hanno richiesto un trattamento di induzione di 24 settimane o che non hanno risposto adeguatamente a 15 mg una volta al giorno (cfr. sezione «Proprietà / effetti»), tenendo conto del rischio dei pazienti di MACE, VTE e malattie maligne (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Deve sempre essere usata la dose di mantenimento efficace più bassa.

·Per pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose di mantenimento raccomandata è di 15 mg una volta al giorno.

Per gli aggiustamenti della dose in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, vedere «Interazioni».

Nei pazienti che rispondono al trattamento di induzione o di mantenimento con RINVOQ, i corticosteroidi possono essere ridotti e/o sospesi secondo lo standard di cura.

Interazioni

Per pazienti con colite ulcerosa e morbo di Crohn che assumono forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, claritromicina), la dose di induzione raccomandata è 30 mg una volta al giorno e la dose di mantenimento raccomandata è 15 mg una volta al giorno (cfr. «Interazioni»).

Modo di somministrazione

La dose raccomandata per via orale di RINVOQ può essere assunta durante i pasti o lontano dai pasti. Le compresse di RINVOQ devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere rotte, schiacciate o masticate.

Inizio della terapia

Si raccomanda di non utilizzare RINVOQ nei pazienti con conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 500 cellule/mm³, conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1000 cellule/mm³ o livello di emoglobina inferiore a 8 g/dl.

Interruzione della terapia

Qualora nel paziente si manifesti un'infezione grave, interrompere il trattamento con RINVOQ fino a quando l'infezione è sotto controllo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Sospensione della dose raccomandata in presenza di alterazioni dei valori di laboratorio

Mancata assunzione della dose

Se si salta una dose di RINVOQ, assumere la dose quanto più tempestivamente possibile. In seguito, assumere la dose successiva all'orario abituale.

Immunosoppressori

L'associazione con altri potenti immunosoppressori quali azatioprina, 6-mercapotpurina e ciclosporina, tacrolimus e DMARD biologici o altri inibitori della Janus chinasi (JAK) non è stata valutata nell'ambito di studi clinici e non è raccomandata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso di RINVOQ in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C) non è raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e dermatite atopica

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) o moderati (Child-Pugh B).

Colite ulcerosa e morbo di Crohn

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) o moderati (Child-Pugh B), la posologia raccomandata è:

·Induzione: 30 mg una volta al giorno

·Mantenimento: 15 mg una volta al giorno

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati. L'uso di RINVOQ nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (velocità stimata di filtrazione glomerulare <15 ml/min/1,73 m²) non è stato studiato e non è pertanto raccomandato in questi pazienti.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi si raccomanda la seguente posologia:

Tabella 2: Dose raccomandata in caso di disturbi della funzionalità renale gravi^a

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati per i pazienti con più di 75 anni.

Gli effetti indesiderati, comprese le infezioni gravi, sono stati più comuni nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Per la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, non sono raccomandate dosi superiori a 15 mg una volta al giorno per la terapia di mantenimento nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza a lungo termine di RINVOQ nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 emeno di 18 anni non è ancora stata dimostrata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Pazienti con tubercolosi attiva.

Avvertenze e misure precauzionali

Uso nei pazienti di età superiore ai 65 anni

Dato il rischio aumentato di infezioni gravi, infarto del miocardio e malattie maligne associato agli inibitori della JAK nei pazienti di età superiore ai 65 anni, RINVOQ deve essere usato con cautela nei pazienti di questa fascia d'età affetti da colite ulcerosa o morbo di Crohn; inoltre nei pazienti di questa fascia d'età affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante o dermatite atopica, RINVOQ deve essere usato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate (per ulteriori dettagli cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti di età pari o superiore ai 65 anni in trattamento con RINVOQ 30 mg una volta al giorno presentano un rischio elevato di effetti collaterali. Per questo gruppo di pazienti, la dose raccomandata per il trattamento a lungo termine è di 15 mg una volta al giorno.

Prolungamento dell'induzione nella colite ulcerosa

I dati dei pazienti sottoposti a induzione prolungata (16 settimane) sono limitati. Non si può escludere un aumento del rischio di effetti indesiderati per questi pazienti.

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con RINVOQ sono state segnalate infezioni gravi, alcune anche con esito fatale. Le infezioni gravi segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento con RINVOQ sono state polmonite, cellulite e infezioni delle vie urinarie (cfr. «Effetti indesiderati»). Le infezioni opportunistiche segnalate durante il trattamento con RINVOQ includono tubercolosi, herpes zoster multidermatomerico, candidosi orale/esofagea e criptococcosi.

Durante il trattamento con RINVOQ 30 mg è stato osservato un tasso più alto di infezioni gravi rispetto al trattamento con RINVOQ 15 mg.

Evitare l'uso di RINVOQ in pazienti con infezione grave attiva, ivi comprese le infezioni localizzate.

Prima di iniziare il trattamento con RINVOQ nei seguenti casi valutare il rapporto benefici/rischi:

·nei pazienti con infezioni croniche o recidivanti,

·nei pazienti con esposizione alla tubercolosi,

·nei pazienti con un'infezione grave o opportunistica all'anamnesi,

·nei pazienti che hanno vissuto o visitato luoghi in cui vi è la presenza endemica di tubercolosi o micosi,

oppure

·nei pazienti con patologie di base che potrebbero predisporli alle infezioni.

Durante e dopo il trattamento con RINVOQ i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione. Se un paziente sviluppa un'infezione grave o opportunistica, il trattamento con RINVOQ deve essere interrotto. Se durante il trattamento con RINVOQ si sviluppa una nuova infezione, il paziente deve essere sottoposto immediatamente ad accertamenti diagnostici completi indicati per i pazienti immunocompromessi; deve essere inoltre avviata una pertinente terapia antimicrobica. Il paziente deve essere monitorato attentamente e il trattamento con RINVOQ deve essere interrotto se il paziente non risponde alla terapia antimicrobica. Il trattamento con RINVOQ può riprendere non appena l'infezione è sotto controllo.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con RINVOQ deve essere eseguito uno screening della tubercolosi (TBC). RINVOQ non va usato nei pazienti con TBC attiva. Prima di iniziare la terapia con RINVOQ nei pazienti con TBC latente non trattata deve essere eseguita una profilassi della tubercolosi. Si consiglia un consulto con un medico esperto nel trattamento della tubercolosi per decidere se è indicata una terapia antitubercolare per il caso specifico. I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di tubercolosi; tale raccomandazione vale anche per i pazienti con esito negativo per infezione latente da TBC prima dell'inizio della terapia.

Riattivazione virale

Negli studi clinici sono stati segnalati casi di riattivazione virale, inclusi episodi di riattivazione di virus erpetici (ad es., herpes zoster) e dell'epatite B (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio di herpes zoster sembra essere più alto con il trattamento RINVOQ in Giappone. Se un paziente sviluppa un'infezione da herpes zoster, valutare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con RINVOQ fino alla risoluzione dell'episodio.

Prima dell'inizio e durante la terapia con RINVOQ, deve essere eseguito uno screening per l'epatite virale secondo le linee guida cliniche e monitorata la possibile riattivazione. I pazienti risultati positivi ai test per gli anticorpi dell'epatite C e all'RNA del virus dell'epatite C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti risultati positivi ai test per l'antigene di superficie dell'epatite B o del DNA del virus dell'epatite B sono stati esclusi dagli studi clinici. Consultare un epatologo qualora durante il trattamento con RINVOQ venisse rilevato il DNA del virus dell'epatite B.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi nei pazienti trattati con RINVOQ. Sulla base dei dati attuali, non è possibile valutare appieno la misura in cui RINVOQ inibisce la risposta immunitaria ai neoantigeni e/o agli antigeni booster. Prima di iniziare la terapia con RINVOQ, si raccomanda di aggiornare lo stato vaccinale del paziente, ivi compresa la vaccinazione contro le infezioni da herpes zoster/varicella, in base alla situazione (cfr. «Proprietà/effetti»). Si sconsiglia l'impiego di vaccini vivi attenuati durante o immediatamente prima di un trattamento con RINVOQ. Qualora si consideri l'uso di un vaccino vivo prima della terapia con RINVOQ, occorre rispettare l'intervallo tra la sua somministrazione e il trattamento con RINVOQ previsto dalle attuali linee guida vaccinali per i principi attivi immunomodulanti. In base a queste linee guida, la somministrazione di un vaccino vivo contro l'herpes zoster dovrebbe essere riservata solo a pazienti con anamnesi nota di varicella o positivi al virus della varicella-zona. Il vaccino andrebbe somministrato 4 settimane prima del trattamento con un principio attivo immunomodulante come RINVOQ.

Mortalità globale

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza di un altro inibitore della JAK in pazienti con AR e di età pari o superiore ai 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, i pazienti trattati con l'inibitore della JAK hanno avuto un tasso più alto di mortalità globale, inclusa la morte cardiovascolare improvvisa, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). Prima di iniziare o proseguire la terapia con RINVOQ, occorre valutare i benefici e i rischi per il singolo paziente.

Neoplasie maligne

Sono state segnalate neoplasie, inclusi i linfoma, negli studi clinici condotti con RINVOQ (cfr. «Effetti indesiderati»). È stato osservato un tasso più alto di neoplasie maligne (attribuibili a NMSC) con RINVOQ 30 mg rispetto a RINVOQ 15 mg. In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza in pazienti di età pari o superiore ai 50 anni con artrite reumatoide e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata un'incidenza aumentata di neoplasie, in particolare cancro polmonare, linfoma e tumore cutaneo non-melanoma (NMSC), con un altro inibitore della JAK rispetto agli inibitori del TNF. Questo studio ha mostrato un ulteriore aumento nel rischio di neoplasie maligne nei pazienti di età superiore ai 65 anni e nei pazienti che fumano attualmente o hanno fumato in precedenza.

RINVOQ dovrebbe essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn, mentre deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante o dermatite atopica. Questo vale per:

·Pazienti di età superiore ai 65 anni,

·Pazienti che fumano attualmente o hanno fumato in precedenza,

·Pazienti con altri fattori di rischio per malattie maligne (ad es. malattia maligna attuale o all'anamnesi, a eccezione di un tumore cutaneo non-melanoma trattato con successo).

Tumore cutaneo non-melanoma (NMSC)

Sono stati segnalati casi di NMSC in pazienti trattati con RINVOQ. In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza di un altro inibitore della JAK, in pazienti con AR e di età pari o superiore ai 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, è stato osservato un aumento complessivo dei casi di NMSC, incluso il carcinoma cutaneo a cellule squamose, nei pazienti trattati con l'inibitore della JAK rispetto agli inibitori del TNF. Poiché l'incidenza di NMSC è maggiore nei pazienti anziani e nei pazienti con anamnesi di NMSC, questi pazienti devono essere trattati con cautela. Si raccomandano esami cutanei regolari nei pazienti con rischio aumentato di tumore cutaneo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Eventi tromboembolici

Nel corso del trattamento con inibitori della Janus chinasi (JAK), ivi compreso RINVOQ, sono stati osservati eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi arteriosa), talvolta con esito fatale.

In un ampio studio randomizzato, controllato con principio attivo in pazienti dai 50 anni di età con artrite reumatoide e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, trattati con un altro inibitore della JAK rispetto agli inibitori del TNF, è stata osservata un'incidenza aumentata e dose-dipendente di eventi tromboembolici inclusa l'embolia polmonare in pazienti trattati con l'inibitore della JAK rispetto ai pazienti che hanno ricevuto inibitori del TNF. Questi eventi sono stati per la maggior parte gravi e alcuni hanno provocato la morte.

I medici prescrittori devono valutare i fattori di rischio dei pazienti per gli eventi tromboembolici prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. Occorre esaminare immediatamente i pazienti con segni e sintomi di un evento tromboembolico e interrompere il trattamento con RINVOQ nei pazienti in cui si sospetta un evento tromboembolico, a prescindere dalla dose o dall'indicazione.

Reazioni di ipersensibilità

In studi clinici condotti su pazienti trattati con RINVOQ sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, inclusi anafilassi e angioedema. Se si verifica una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa, interrompere il trattamento con RINVOQ e iniziare una terapia adeguata (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tossicità per l'embrione/feto

Gli studi sperimentali su animali hanno evidenziato che RINVOQ può danneggiare il feto. Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto e sollecitate a usare un metodo contraccettivo affidabile (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Perforazioni gastrointestinali

Nel corso del trattamento con RINVOQ sono state di rado osservate perforazioni gastrointestinali. Sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali nel corso degli studi clinici e nella fase di post-marketing. RINVOQ deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di perforazione gastrointestinale (ad es. pazienti con malattia diverticolare, storia di diverticolite e pazienti che assumono medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o oppioidi). I pazienti con nuova insorgenza di segni e sintomi addominali devono essere tempestivamente esaminati, per individuare precocemente una diverticolite o una perforazione gastrointestinale.

Anomalie ematologiche

Neutropenia – Nel corso del trattamento con RINVOQ è stata osservata un'incidenza elevata di neutropenia (ANC < 1000 cellule/mm³). Non esiste una relazione chiara tra una conta ridotta di neutrofili e la comparsa di infezioni gravi.

Linfopenia – Negli studi clinici condotti con RINVOQ sono stati segnalati casi di ALC < 500 cellule/mm³. Non esiste una relazione chiara tra una conta ridotta di linfociti e la comparsa di infezioni gravi.

Anemia – Negli studi clinici condotti con RINVOQ è stata segnalata la riduzione dei livelli di emoglobina a valori < 8 g/dl.

La maggior parte dei valori ematici anomali sopra descritti era di natura transitoria e i valori sono rientrati nella norma dopo una temporanea sospensione del trattamento.

I valori devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e durante la stessa, nel corso dell'esame di routine del paziente. Nei pazienti che soddisfano i criteri illustrati nella Tabella 1, il trattamento non deve essere iniziato o deve essere temporaneamente interrotto (cfr. «Posologia/impiego»).

Eventi indesiderati cardiovascolari gravi (MACE)

In un ampio studio randomizzato, controllato con principio attivo, in pazienti dai 50 anni di età con artrite reumatoide e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata un'incidenza aumentata di MACE (definita come morte cardiovascolare, infarto del miocardico non fatale e ictus non fatale) quando trattati con un altro inibitore della JAK rispetto agli inibitori del TNF. Questo studio ha mostrato un ulteriore aumento del rischio di MACE nei pazienti di età superiore ai 65 anni, nei pazienti che attualmente fumano o hanno fumato in precedenza e nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.

RINVOQ dovrebbe essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn, mentre deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante o dermatite atopica. Questo vale per:

·Pazienti di età superiore ai 65 anni,

·Pazienti che fumano attualmente o hanno fumato in precedenza,

·Pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare.

Lipidi

Il trattamento con RINVOQ è stato associato a un aumento dei livelli lipidici, tra cui un aumento del colesterolo totale, del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) e del colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) (cfr. «Effetti indesiderati»). Il livello aumentato di colesterolo LDL è tornato ai valori precedenti all'inizio della terapia con una terapia con statine. Non sono stati studiati gli effetti di questo aumento dei livelli lipidici sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.

I pazienti devono essere monitorati per iperlipidemia dodici settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente secondo le linee guida cliniche internazionali.

Ipoglicemia nei pazienti in trattamento per il diabete

Nei pazienti che ricevevano medicamenti antidiabetici sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l’inizio della terapia con inibitori della JAK. In caso di ipoglicemia, potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose del medicamento antidiabetico.

Aumento delle transaminasi epatiche

Il trattamento con RINVOQ è associato a un più frequente aumento dei livelli degli enzimi epatici rispetto al placebo.

I valori devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e durante la stessa nel corso dell'esame di routine del paziente. Si raccomanda di individuare immediatamente la causa dell'aumento degli enzimi epatici, al fine di individuare possibili danni epatici correlati al medicamento.

Qualora nel corso di esami di routine del paziente vengano osservati aumenti delle ALT o AST e si sospettino danni epatici correlati al medicamento, occorre sospendere il trattamento con RINVOQ, fino a quando non sia possibile escludere questa diagnosi.

Residui di medicamento nelle feci

Ci sono state segnalazioni di residui di medicamento nelle feci o nel materiale uscito dalla stomia in pazienti che assumevano RINVOQ. La maggior parte delle segnalazioni descriveva condizioni gastrointestinali anatomiche (ad esempio, ileostomia, colostomia, resezione intestinale) o funzionali con riduzioni nei tempi di transito gastrointestinale. Indicare ai pazienti di contattare il medico se si osservano ripetutamente residui di medicamento. Monitorare clinicamente i pazienti e considerare un trattamento alternativo in caso di risposta terapeutica inadeguata.

Interazioni

Possibili effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di upadacitinib

Upadacitinib viene metabolizzato in vitro dal CYP3A e in misura minore anche dal CYP2D6.

Potenti inibitori del CYP3A4

L'esposizione a upadacitinib aumenta in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina e pompelmo). RINVOQ 15 mg una volta al giorno deve essere somministrato con prudenza nei pazienti trattati per lunghi periodi con potenti inibitori del CYP3A4. Nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali croniche che utilizzano potenti inibitori del CYP3A4, la dose di induzione raccomandata è di 30 mg una volta al giorno, mentre la dose di mantenimento raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego»). Devono essere considerate alternative ai potenti inibitori del CYP3A4 se usati a lungo termine. Durante l'uso di upadacitinib evitare cibi o bevande contenenti pompelmo.

Potenti induttori del CYP3A4

L'esposizione a upadacitinib è ridotta in caso di somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina) e ciò potrebbe diminuire l'efficacia terapeutica di RINVOQ (cfr. «Farmacocinetica»).

La somministrazione concomitante di RINVOQ e potenti induttori del CYP3A4 non è raccomandata.

Altre interazioni

Il metotrexato, gli inibitori dei trasportatori OATP1B e i medicamenti che modificano il pH (ad es., antiacidi o inibitori della pompa protonica) non hanno alcuna influenza sull'esposizione plasmatica di upadacitinib. Il fenotipo metabolico del CYP2D6 non influisce sulla farmacocinetica di upadacitinib; ne consegue che gli inibitori del CYP2D6 non hanno un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a upadacitinib.

L'effetto della somministrazione concomitante di medicamenti sull'esposizione plasmatica di upadacitinib è illustrato nella Tabella 3.

Tabella 3. Interazione tra medicamenti: Variazione della farmacocinetica di upadacitinib in caso di somministrazione concomitante con altri medicamenti

IC: intervallo di confidenza

^a I rapporti relativi a C_max e AUC in caso di somministrazione di upadacitinib in concomitanza con il medicamento indicato sono stati confrontati con la somministrazione di upadacitinib in monoterapia.

^b Upadacitinib è stato somministrato nella formulazione a rilascio immediato.

Possibili effetti di upadacitinib sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Studi in vitro indicano che upadacitinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce l'attività degli enzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Studi in vitro indicano che upadacitinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, induce il CYP3A4, ma non il CYP2B6 o il CYP1A2. Studi in vitro indicano che upadacitinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce i trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 e MATE2K.

Studi clinici indicano che upadacitinib non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di altri medicamenti somministrati in concomitanza. Dopo la somministrazione di 30 mg e 45 mg di upadacitinib una volta al giorno, gli effetti di entrambe le posologie sui singoli enzimi del CYP (CYP1A2, CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19) sono stati simili, ad eccezione dell'effetto sul CYP2D6. Dopo la somministrazione di 30 mg e 45 mg di upadacitinib una volta al giorno è stata osservata una debole induzione del CYP3A4. Una debole inibizione del CYP2D6 è stata osservata con upadacitinib 45 mg, ma non con 30 mg.

L'effetto di upadacitinib sull'esposizione plasmatica di altri medicamenti è illustrato nella Tabella 4.

Tabella 4. Interazione tra medicamenti: variazione della farmacocinetica dei medicamenti somministrati in concomitanza con upadacitinib

IC: intervallo di confidenza

^a I rapporti relativi a C_max e AUC in caso di somministrazione di upadacitinib in concomitanza con il medicamento indicato sono stati confrontati con la somministrazione di upadacitinib in monoterapia.

^b Formulazione a rilascio immediato

^c Formulazione a rilascio prolungato

In caso di somministrazione concomitante di upadacitinib non è raccomandato alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A e del CYP2D6, rosuvastatina o atorvastatina.

Upadacitinib non ha alcun effetto sull'esposizione plasmatica di etinilestradiolo, levonorgestrel, metotrexato o di medicamenti che sono substrati della metabolizzazione da parte di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 o del CYP2C9.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di upadacitinib nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Upadacitinib ha evidenziato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli e in caso di esposizione in utero ha avuto effetti sulle ossa dei feti di ratto e sul cuore dei feti di coniglio.

È vietato somministrare RINVOQ durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono essere sollecitate a usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose di RINVOQ.

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con RINVOQ, è necessario informare i futuri genitori del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se upadacitinib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili relativi agli animali hanno dimostrato che upadacitinib passa nel latte.

Esiste la possibilità di rischio per i neonati/bambini. RINVOQ non va usato durante l'allattamento. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con RINVOQ. A tal fine devono essere considerati i benefici dell'allattamento per il lattante rispetto ai benefici della terapia per la madre.

Fertilità

L'influenza di upadacitinib sulla fertilità umana non è stata studiata. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna influenza sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Upadacitinib può alterare lievemente la capacità di condurre veicoli e di usare macchine perché possono verificarsi capogiro e vertigine rotatoria durante il trattamento con RINVOQ (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici controllati con placebo su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante, gli effetti indesiderati al medicamento (EI) più frequentemente riportati che si sono verificati in ≥2 % dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori, creatina fosfochinasi (CPK) nel sangue aumentata, aumento dell'alanina transaminasi, bronchite, nausea, neutropenia, tosse, aumento dell'aspartato transaminasi e ipercolesterolemia.

Negli studi clinici controllati con placebo sulla dermatite atopica, gli effetti indesiderati al medicamento più frequentemente riportati (≥2 % dei pazienti) durante il trattamento con RINVOQ 15 mg sono stati: infezione delle vie respiratorie superiori, acne, herpes simplex, cefalea, CPK nel sangue aumentata, tosse, follicolite, dolore addominale, nausea e influenza.

Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di induzione e di mantenimento nella colite ulcerosa e nel morbo di Crohn, gli effetti indesiderati al medicamento più frequentemente riportati (≥3% dei pazienti) con RINVOQ 45 mg, 30 mg o 15 mg sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori, febbre, CPK nel sangue aumentata, anemia, cefalea, acne, herpes zoster, neutropenia, eruzione cutanea, polmonite, ipercolesterolemia, bronchite, aumento della transaminasi aspartato, affaticamento, follicolite, aumento della transaminasi alanina, herpes simplex e influenza.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono stati infezioni gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Artrite reumatoide

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide sono stati trattati con RINVOQ 4443 pazienti in totale, con un'esposizione pari a 5263 anni-paziente. 2972 di questi pazienti sono stati trattati con RINVOQ per almeno un anno. Negli studi di fase III, 2630 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 15 mg; 1607 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno.

Dopo l'inizio del trattamento, tre studi controllati con placebo (1035 pazienti in trattamento con RINVOQ 15 mg una volta al giorno e 1042 pazienti in trattamento con placebo) sono stati inseriti nella valutazione sulla sicurezza di RINVOQ 15 mg rispetto al placebo per una durata del trattamento fino a 12-14 settimane.

Artrite psoriasica

Negli studi clinici sull'artrite psoriasica sono stati trattati con RINVOQ 1827 pazienti in totale, con un'esposizione pari a 1639,2 anni-paziente. 722 di questi pazienti sono stati trattati con RINVOQ per almeno un anno. Negli studi di fase III, 907 pazienti hanno ricevuto almeno 1 dose di RINVOQ 15 mg; 359 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno.

Due studi controllati con placebo (640 pazienti trattati con RINVOQ 15 mg una volta al giorno e 635 pazienti con placebo) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza di RINVOQ 15 mg rispetto al placebo per una durata del trattamento fino a 24 settimane dall'inizio del trattamento.

Spondilite Anchilosante

Nei due studi clinici sulla spondilite anchilosante sono stati trattati con RINVOQ 15 mg 596 pazienti in totale, corrispondente a un'esposizione di 577,3 anni-paziente. 228 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno con RINVOQ 15 mg.

Dermatite atopica

Negli studi clinici sulla dermatite atopica, complessivamente 2898 pazienti sono stati trattati con RINVOQ, con un'esposizione pari a circa 3255 anni-paziente. 1920 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno. Nei tre studi globali di fase III, 1239 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 15 mg; di questi, almeno 791 sono stati trattati per un anno.

Nella valutazione della sicurezza di RINVOQ 15 mg rispetto al placebo sono stati inclusi quattro studi globali controllati con placebo (uno studio di fase II e tre studi di fase III). Durante il trattamento, che si è protratto fino a 16 settimane, 899 pazienti hanno ricevuto RINVOQ 15 mg una volta al giorno e 902 pazienti hanno ricevuto il placebo.

Colite ulcerosa

RINVOQ è stato studiato in pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave in uno studio di fase IIb e in tre studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (UC-1, UC-2 e UC-3) e in uno studio a lungo termine (cfr. «Efficacia clinica») che ha coinvolto un totale di 1304 pazienti (corrispondenti a 1821 anni-paziente), di cui 721 pazienti sono stati trattati per almeno un anno.

Negli studi di induzione (fase IIb, UC-1 e UC-2), 719 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 45 mg, 513 sono stati trattati per 8 settimane e 127 pazienti fino a 16 settimane.

Nello studio di mantenimento UC-3 e nello studio a lungo termine, 285 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 15 mg, 131 dei quali sono stati trattati per almeno un anno, e 291 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 30 mg, 137 dei quali sono stati trattati per almeno un anno.

Morbo di Crohn

RINVOQ è stato studiato in pazienti con MC attivo da moderato a grave in tre studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (CD-1, CD-2 e CD-3, cfr. «Efficacia clinica») che hanno coinvolto un totale di 833 pazienti (equivalenti a 1203 anni-paziente), di cui un totale di 536 pazienti sono stati trattati per almeno un anno.

Negli studi di induzione (CD-1 e CD-2), 674 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 45 mg durante la fase controllata con placebo, 592 per almeno 12 settimane; 142 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 30 mg nella fase di continuazione.

Nello studio di mantenimento CD-3, 221 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 15 mg, 89 per almeno un anno, e 229 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 30 mg, di cui 107 sono stati trattati per almeno un anno.

Riassunto degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000) o molto raro (< 1/10000). Le frequenze si basano sui più alti tassi degli effetti indesiderati di RINVOQ segnalati negli studi clinici per una o più indicazioni (malattie reumatoidi (15 mg), dermatite atopica (15 mg e 30 mg), colite ulcerosa (15 mg, 30 mg e 45 mg) o morbo di Crohn (15 mg, 30 mg e 45 mg). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Qualora siano state osservate differenze significative in termini di frequenza tra le indicazioni, queste sono riportate nelle note a piè di pagina sotto.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori (URTI)^a (22,6% per 15 mg e 25,4% per 30 mg negli studi sulla dermatite atopica)^e

Comune: bronchite^b,c, herpes zoster^d, herpes simplex^e, follicolite, influenza, polmonite^f,g, infezione del tratto urinario

Non comune: candidosi orale

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: tumore cutaneo non-melanoma^c,h,i

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia^j, anemia, linfopenia^k

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia^c,l, iperlipidemia^m, aumento ponderale^h

Non comune: ipertrigliceridemia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefaleaⁿ, capogiro

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: Vertigine rotatoria^o

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale^p

Non comune: perforazione gastrointestinale^q

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle ALT^c, aumento delle AST^c

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne^h,r,s,t (9,6% per 15 mg e 15,1% per 30 mg in studi sulla dermatite atopica)

Comune: orticaria^h,s, eruzione cutanea^u

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: creatina fosfochinasi (CPK) nel sangue aumentata

Patologie sistemiche

Comune: febbre, affaticamento

^a Le URTI comprendono sinusite acuta, laringite, laringite virale, rinofaringite, dolore orofaringeo, ascesso faringeo, faringite, faringite streptococcica, faringotonsillite, infezione delle vie respiratorie, infezione virale delle vie respiratorie, rinite, rinolaringite, sinusite, tonsillite, tonsillite batterica, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite virale e infezione virale delle vie respiratorie superiori.

^b La bronchite comprende bronchite, bronchite batterica, bronchite virale e tracheobronchite.

^c Negli studi sulla dermatite atopica, si sono verificati con frequenza non comune bronchite, tumore cutaneo non-melanoma, ipercolesterolemia, aumento delle ALT e aumento delle AST è risultata non comune.

^d L'herpes zoster comprende herpes zoster, infezione da herpes zoster disseminata, meningite da herpes zoster, nevralgia post-erpetica e infezione da virus della varicella zoster.

^e L'herpes simplex comprende herpes genitale, herpes simplex genitale, dermatite erpetica, zoster oftalmico, herpes simplex, faringite da herpes simplex, infezione da virus erpetico, herpes nasale, herpes simplex oculare e herpes orale.

^f La polmonite comprende polmonite atipica, polmonite da COVID-19, polmonite, polmonite causata da batteri, polmonite causata da pneumococchi e polmonite virale.

^g La polmonite si è verificata con frequenza comune nei casi di morbo di Crohn e con frequenza non comune nelle altre indicazioni.

^h Negli studi sul morbo di Crohn, l'acne si è verificata con frequenza comune; l'orticaria, l'aumento ponderale e il tumore cutaneo non-melanoma si sono verificati con frequenza non comune.

ⁱ Il tumore cutaneo non-melanoma comprende il carcinoma basocellulare.

^j La neutropenia comprende diminuzione della conta dei granulociti, neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili.

^k La linfopenia comprende diminuzione della conta dei linfociti, diminuzione della percentuale dei linfociti e linfopenia.

^l L'ipercolesterolemia comprende livelli elevati di colesterolo nel sangue e ipercolesterolemia.

^m L'iperlipidemia comprende dislipidemia, iperlipidemia ed elevati livelli di lipoproteine ​​a bassa densità.

ⁿ Le cefalee comprendono cefalea, cefalea sinusale e cefalea tensiva.

^o La vertigine rotatoria comprende vertigine rotatoria, vertigine posizionale, vertigine labirintica

^p Il dolore addominale comprende dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale e dolore gastrointestinale.

^q La frequenza si basa su studi clinici sul morbo di Crohn.

^r L'acne comprende acne, acne cistica e dermatite acneiforme.

^s Negli studi sulle malattie reumatoidi, l'acne si è verificata con frequenza comune e l'orticaria con frequenza non comune.

^t Negli studi sulla colite ulcerosa, l'acne si è verificata con frequenza commune.

^u L'eruzione cutanea comprende eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione maculo-papulare, eruzione papulare, eruzione con prurito, eruzione pustolosa ed eruzione generalizzata.

Artrite reumatoide

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD la frequenza delle infezioni in un periodo di 12/14 settimane è risultata del 27,4% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto al 20,9% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX la frequenza delle infezioni in un periodo di 12/14 settimane è risultata del 19,5% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto al 24,0% nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III (2630 pazienti) è risultato pari a 93,7 eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD il tasso di infezioni gravi in un periodo di 12/14 settimane è risultato dell'1,2% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX il tasso di infezioni gravi in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,6% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto allo 0,4% nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni gravi nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 3,8 eventi per 100 anni-paziente. Le infezioni gravi segnalate con maggiore frequenza sono state la polmonite e la cellulite. Il tasso di infezioni gravi è rimasto costante in caso di impiego prolungato.

Tubercolosi

Negli studi clinici controllati con placebo in combinazione con DMARD non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva in alcun gruppo di trattamento. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva in un periodo di 12/14 settimane né nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia né nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di TBC attiva nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,1 eventi per 100 anni-paziente.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD, il tasso di infezioni opportunistiche in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,5% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di infezioni opportunistiche in un periodo di 12/14 settimane nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia; nel gruppo MTX il tasso di infezioni opportunistiche è risultato pari allo 0,2%. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni opportunistiche nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,6 eventi per 100 anni-paziente.

Il tasso a lungo termine di herpes zoster associato a RINVOQ 15 mg è stato di 3,7 eventi per 100 anni-paziente in tutti e cinque gli studi clinici di fase III. La maggior parte degli eventi di herpes zoster ha coinvolto un singolo dermatomo e non è stata grave.

Neoplasie

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD, il tasso di neoplasie escluso il tumore cutaneo non-melanoma (NMSC) in un periodo di 12/14 settimane è risultato < 0,1% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto a < 0,1% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX, il tasso di neoplasie escluso il tumore cutaneo non-melanoma (NMSC) in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,6% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto allo 0,2% nel gruppo MTX. Complessivamente, l'incidenza a lungo termine delle neoplasie escluso il tumore cutaneo non-melanoma (NMSC) nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultata pari a 0,8 eventi per 100 anni-paziente nel quadro del programma di studi clinici.

Tumore cutaneo non-melanoma (NMSC)

Negli studi clinici controllati con placebo, il tasso di NMSC in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto a < 0,1% nel gruppo placebo. Il tasso a lungo termine di NMSC è stato di 0,3 eventi per 100 anni paziente per tutti i pazienti nel programma di studio trattati con RINVOQ 15 mg.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD, il tasso di perforazioni gastrointestinali è risultato dello 0,2% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale in un periodo di 12/14 settimane né nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia né nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di perforazioni gastrointestinali nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,08 eventi per 100 anni-paziente.

Trombosi

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD sono stati segnalati due (0,2%) eventi di trombosi venosa (VTE; embolia polmonare o trombosi venosa profonda) nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto a un evento (0,1%) nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX è stato segnalato un VTE (0,2%) in un periodo di 12/14 settimane nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia; nel gruppo MTX non si sono verificati eventi. Complessivamente, il tasso a lungo termine di VTE nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,6 eventi per 100 anni-paziente.

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stato registrato in almeno una rilevazione un aumento dei livelli di alanina transaminasi (ALT) e di aspartato transaminasi (AST) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 2,1% e nell'1,5% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, rispetto all'1,5% e allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo. Nella maggiore parte dei casi l'aumento delle transaminasi epatiche era asintomatico e transitorio.

Negli studi controllati con MTX, in un periodo fino a 12/14 settimane è stato registrato in almeno una rilevazione un aumento dei livelli di ALT e di AST ≥3 volte il limite ULN nello 0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, rispetto all'1,9% e allo 0,9% nei pazienti trattati con MTX.

Il modello e l'incidenza dell'aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel periodo osservato, così come nei successivi studi a lungo termine.

Aumento dei valori lipidici

Il trattamento con RINVOQ 15 mg è associato a un aumento dei valori lipidici, tra cui un aumento del colesterolo totale, dei trigliceridi, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL. L'aumento del colesterolo LDL e HDL ha raggiunto il picco dopo 8 settimane ed è successivamente rimasto stabile. Le variazioni dei valori lipidici rispetto al valore basale verificatesi negli studi controllati condotti per un periodo di trattamento con RINVOQ 15 mg fino a 12/14 settimane sono riassunte di seguito:

·il colesterolo LDL medio è aumentato di 0,38 mmol/l.

·il colesterolo HDL medio è aumentato di 0,21 mmol/l.

·il quoziente medio LDL/HDL è rimasto stabile.

·il valore medio dei trigliceridi è aumentato di 0,15 mmol/l.

Creatina fosfochinasi (CPK)

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane sono stati osservati aumenti della creatinfosfochinasi (CPK). Aumenti della CPK > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) dopo 12/14 settimane sono stati osservati nell'1,0% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nello 0,3% nel gruppo placebo. La maggior parte degli aumenti > 5 volte l'ULN erano transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. I valori CPK medi sono aumentati per 4 settimane e sono successivamente rimasti costanti al valore superiore, anche in caso di trattamento prolungato.

Neutropenia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stata osservata in almeno una rilevazione una riduzione della conta dei neutrofili a valori inferiori a 1000 cellule/mm³ nell'1,1% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e in < 0,1% del gruppo placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in presenza di ANC < 1000 cellule/mm³. Il modello e l'incidenza della diminuzione della conta dei neutrofili sono rimasti costanti a un valore inferiore al basale anche in caso di terapia prolungata.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stata osservata in almeno una rilevazione una riduzione della conta dei linfociti a valori inferiori a 500 cellule/mm³ nello 0,9% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nello 0,7% del gruppo placebo.

Anemia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo di 12/14 settimane è stata osservata in almeno una rilevazione una riduzione dei livelli di emoglobina a valori inferiori a 8 g/dl in < 0,1% sia dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg che del gruppo placebo.

Artrite psoriasica

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite psoriasica attiva in trattamento con RINVOQ 15 mg era coerente con il profilo di sicurezza dei pazienti con artrite reumatoide. È stata osservata una maggiore insorgenza di acne e bronchite nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg (rispettivamente 1,3 % e 3,9 %) rispetto al placebo (rispettivamente 0,3 % e 2,7 %).

Dermatite atopica

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Nella fase controllata con placebo degli studi clinici in pazienti con dermatite atopica, tutte le infezioni opportunistiche segnalate (ad eccezione di TBC ed herpes zoster) si sono rivelate casi di eczema herpeticum. La frequenza di eczema herpeticum durante 16 settimane è risultata dello 0,7% nei bracci di trattamento con RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo. Il tasso a lungo termine di eczema herpeticum nei bracci di trattamento con RINVOQ 15 mg è risultato pari a 1,6 eventi per 100 anni-paziente.

Colite ulcerosa

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Per i tassi di effetti indesiderati riportati di seguito, tutti i pazienti nel braccio placebo e nei bracci di RINVOQ 15 mg e 30 mg menzionati nello studio di mantenimento controllato con placebo, hanno ricevuto RINVOQ 45 mg per 8 settimane prima di entrare nello studio di mantenimento controllato con placebo.

Infezioni

Negli studi di induzione controllati con placebo, la frequenza delle infezioni in un periodo di 8 settimane è risultata del 20,7% nel gruppo RINVOQ 45 mg rispetto al 17,5% nel gruppo placebo. Nello studio di mantenimento controllato con placebo, la frequenza di infezioni in un periodo fino a 52 settimane, è risultata rispettivamente del 38,4% e del 40,6% nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto al 37,6% nel gruppo placebo. Il tasso a lungo termine di infezioni è risultato rispettivamente pari a 73,8 e 82,6 eventi per 100 anni-paziente nei gruppi trattati con RINVOQ 15 mg e 30 mg.

Infezioni gravi

Negli studi di induzione controllati con placebo, il tasso delle infezioni gravi in un periodo di 8 settimane è risultato dell'1,3% nel gruppo RINVOQ 45 mg rispetto all'1,3% nel gruppo placebo. Nella fase di induzione, che è stata prolungata oltre le 8 settimane, non sono state osservate altre infezioni gravi nel gruppo trattato con RINVOQ 45 mg. Nello studio di mantenimento controllato con placebo, il tasso di infezioni gravi in un periodo fino a 52 settimane è risultato rispettivamente del 3,2% e del 2,4% nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto al 3,3% nel gruppo placebo. Il tasso a lungo termine di infezioni gravi è risultato rispettivamente pari a 4,1 e 3,9 eventi per 100 anni-paziente. L'infezione grave più frequentemente segnalata negli studi sulla colite ulcerosa è stata la polmonite da COVID-19.

Tubercolosi

Negli studi clinici sulla colite ulcerosa si è verificato un caso di tubercolosi attiva nel gruppo trattato con RINVOQ 15 mg nello studio a lungo termine.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Negli studi di induzione controllati con placebo in un periodo di 8 settimane, la frequenza delle infezioni opportunistiche (esclusi tubercolosi ed herpes zoster) è risultata dello 0,4% nel gruppo RINVOQ 45 mg rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Durante il trattamento di induzione, che è stato prolungato oltre le 8 settimane, non sono state osservate altre infezioni opportunistiche (esclusi tubercolosi ed herpes zoster) nel gruppo trattato con RINVOQ 45 mg. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, il tasso di infezioni opportunistiche (esclusi la tubercolosi e l'herpes zoster) nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg è risultato rispettivamente dello 0,8% e del 0,4% nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto allo 0,8% nel gruppo placebo. Il tasso a lungo termine di infezioni opportunistiche (esclusi la tubercolosi e l'herpes zoster) nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg è risultato rispettivamente pari a 0,6 e 0,3 eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi di induzione controllati con placebo, il tasso di herpes zoster in un periodo di 8 settimane è risultato dello 0,6% nel gruppo RINVOQ 45 mg rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Il tasso di herpes zoster in un periodo di 16 settimane di trattamento con RINVOQ 45 mg è risultato del 3,9%. Nello studio di mantenimento controllato con placebo, il tasso di herpes zoster in un periodo di 52 settimane è risultato rispettivamente del 4,4% e del 4,0% nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Il tasso a lungo termine di herpes zoster è risultato rispettivamente pari a 5,7 e 6,3 eventi per 100 anni-paziente nei gruppi trattati con RINVOQ 15 mg e 30 mg.

Malattie maligne

Negli studi di induzione controllati con placebo con Rinvoq 45 mg in un periodo di 8 settimane non sono state riportate malattie maligne. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, il tasso di malattie maligne, escluso il NMSC, è risultata rispettivamente dello 0,4% e dello 0,8% nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo. L'incidenza a lungo termine delle neoplasie maligne, escluso il NMSC, è risultata rispettivamente pari a 0,3 e 1,0 eventi per 100 anni-paziente nei gruppi trattati con RINVOQ 15 mg e 30 mg. In un'analisi complementare sui pazienti che avevano ricevuto una qualsiasi dose di RINVOQ durante un qualsiasi periodo di trattamento (N = 1299, 2531,7 anni-paziente, esposizione media 102 settimane), il tasso di eventi tumorali maligni , escluso il NMSC, aggiustato in base all'esposizione, è stato di 0,6 per 100 anni-paziente. In un'analisi condotta su un numero limitato di dati a lungo termine di pazienti che avevano ricevuto placebo durante uno qualsiasi dei periodi di trattamento precedenti all'uso di una qualsiasi dose di RINVOQ (N = 375, 131,0 anni-paziente, esposizione media 18 settimane), non sono state osservate malattie maligne , escluso il NMSC, prima di passare a RINVOQ o di interrompere il placebo.

Eventi indesiderati cardiovascolari gravi (MACE)

Negli studi di induzione controllati con placebo con Rinvoq 45 mg in un periodo di 8 settimane non sono state riportate eventi MACE. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, la frequenza di eventi MACE nel gruppo RINVOQ 30 mg è stata dello 0,4% rispetto allo 0,4% del gruppo placebo. Il tasso di incidenza a lungo termine di eventi MACE con RINVOQ 30 mg è stato di 0,7 per 100 anni-paziente. Nelle analisi effettuate, non è stato riportato alcun evento MACE nel gruppo RINVOQ 15 mg.

In un'analisi complementare sui pazienti che avevano ricevuto una qualsiasi dose di RINVOQ durante uno qualsiasi dei periodi di trattamento (N = 1299, 2531,7 anni-paziente, esposizione media 102 settimane), il tasso di eventi MACE aggiustato in base all'esposizione è stato di 0,2 per 100 anni-paziente. In un'analisi condotta su un numero limitato di dati a lungo termine di pazienti che avevano ricevuto placebo durante uno qualsiasi dei periodi di trattamento precedenti all'uso di una qualsiasi dose di RINVOQ (N = 375, 131,0 anni-paziente, esposizione media 18 settimane), non sono stati osservati eventi MACE prima di passare a RINVOQ o di interrompere il placebo.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici sulla colite ulcerosa, nello studio a lungo termine si è verificato un caso di perforazione gastrointestinale nel gruppo RINVOQ 15 mg.

Trombosi

Negli studi di induzione controllati con placebo, il tasso di trombosi venose (embolia polmonare o trombosi venosa profonda) in un periodo di 8 settimane è risultato dello 0,1% nel gruppo RINVOQ 45 mg rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Non sono stati segnalati altri eventi di trombosi venosa durante il trattamento di induzione prolungato con RINVOQ 45 mg. Nello studio di mantenimento controllato con placebo, il tasso di trombosi venosa in un periodo fino a 52 settimane è risultato rispettivamente dello 0,8% e dello 0,8% nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Complessivamente, il tasso a lungo termine di VTE è risultato rispettivamente pari a 1,0 e 0,7 eventi per 100 anni-paziente nei gruppi trattati con RINVOQ 15 mg e 30 mg. In un'analisi complementare sui pazienti che avevano ricevuto una qualsiasi dose di RINVOQ durante una qualsiasi dei periodi di trattamento (N = 1299, 2531,7 anni-paziente, esposizione media 102 settimane), il tasso di eventi di trombosi venosa aggiustato in base all'esposizione è stato di 0,6 per 100 anni-paziente. In un'analisi condotta su un numero limitato di dati a lungo termine di pazienti che avevano ricevuto placebo durante uno qualsiasi dei periodi di trattamento precedenti all'uso di una qualsiasi dose di RINVOQ (N = 375, 131,0 anni-paziente, esposizione media 18 settimane), il tasso di eventi di trombosi venosa aggiustato in base all'esposizione prima di passare a RINVOQ o di interrompere il placebo è stato di 1,5 per 100 anni-paziente.

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi di induzione controllati con placebo, in un periodo di 8 settimane è stato osservato in almeno una rilevazione un aumento dei livelli di alanina transaminasi (ALT) e di aspartato transaminasi (AST) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) nell'1,5% e nell'1,5% dei pazienti trattati con RINVOQ 45 mg, rispetto allo 0% e allo 0,3% nei pazienti trattati con placebo. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, sono stati osservati aumenti di ALT ≥3 volte il limite ULN nel 2,0% e nel 4,0% dei pazienti trattati, rispettivamente, con RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo. In almeno una rilevazione sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT ≥3 volte il limite ULN nell'1,6% e nel 2,0% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto allo 0,4% nei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi l'aumento delle transaminasi epatiche era asintomatico e transitorio. Il modello e l'incidenza dell'aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel periodo osservato, così come negli studi a lungo termine.

Aumento dei valori lipidici

Il trattamento con RINVOQ è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, tra cui il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il colesterolo HDL, negli studi di induzione e di mantenimento controllati con placebo per un periodo rispettivamente di 8 e fino a 52 settimane. Le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale sono riassunte di seguito:

·il colesterolo totale medio è aumentato di 0,95 mmol/l nel gruppo di induzione trattato con RINVOQ 45 mg e rispettivamente di 0,87 mmol/l e 1,19 mmol/l nei gruppi di mantenimento trattati con RINVOQ 15 mg e 30 mg.

·Il valore medio di HDL è aumentato di 0,44 mmol/l nel gruppo di induzione trattato con RINVOQ 45 mg e rispettivamente di 0,21 mmol/l e 0,34 mmol/l nel gruppo di mantenimento trattato con RINVOQ 15 mg e 30 mg.

·Il valore medio diLDL è aumentato di 0,52 mmol/l nel gruppo di induzione trattato con RINVOQ 45 mg e rispettivamente di 0,65 mmol/l e 0,83 mmol/l neli gruppoi di mantenimento trattato con RINVOQ 15 mg e 30 mg.

·I valori medi dei trigliceridi si sono ridotti di 0,05 mmol/l nel gruppo di induzione trattato con RINVOQ 45 mg e sono aumentati rispettivamente di 0,03 mmol/l e 0,08 mmol/l nel gruppo di mantenimento trattato con RINVOQ 15 mg e 30 mg.

Aumento della creatina fosfochinasi (CPK)

Negli studi controllati con placebo, in un periodo di 8 settimane sono stati osservati aumenti dei livelli della creatinfosfochinasi (CPK). Sono stati rilevati aumenti dei livelli di CPK ≥5 volte il limite ULN nel 2,2% dei pazienti trattati con RINVOQ 45 mg e nello 0,3% nei pazienti trattati con placebo. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, sono stati segnalati aumenti della CPK > 5 volte il limite ULN nel 4,0% e nel 6,4% dei pazienti dei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto al 1,2% del gruppo placebo. La maggior parte degli aumenti > 5 volte l'ULN erano transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Neutropenia

Negli studi di induzione controllati con placebo per un periodo di 8 settimane, sono state osservate diminuzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1000 cellule/mm³ in almeno una rilevazione nel 2,8% dei pazienti nel gruppo RINVOQ 45 mg e nello 0% nel gruppo placebo. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, sono state osservate diminuzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1000 cellule/mm³ in almeno una rilevazione nello 0,8% e nel 2,4% dei pazienti nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, e nello 0,8% del gruppo placebo.

Linfopenia

Negli studi di induzione controllati con placebo per un periodo di 8 settimane, sono state osservate diminuzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 500 cellule/mm³ in almeno una rilevazione nel 2,0% dei pazienti nel gruppo RINVOQ 45 mg rispetto allo 0,8% nel gruppo placebo. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, sono state osservate diminuzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 500 cellule/mm³ in almeno una rilevazione nell'1,6% e nello 0,8% dei pazienti nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispetto allo 0,8% del gruppo placebo.

Anemia

Negli studi di induzione controllati con placebo, in un periodo di 8 settimane è stata osservata in almeno una rilevazione una riduzione dei livelli di emoglobina a valori inferiori a 8 g/dl nello 0,3% dei pazienti del gruppo trattato con RINVOQ 45 mg e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo. Nello studio di mantenimento controllato con placebo in un periodo fino a 52 settimane, è stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina al di sotto di 8 g/dl in almeno una rilevazione nello 0,4% e nello 0,4% dei pazienti nei gruppi RINVOQ 15 mg e 30 mg e nell'1,2% nel gruppo placebo.

Morbo di Crohn

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da morbo di Crohn trattati con RINVOQ è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di RINVOQ.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici di induzione di fase III controllati con placebo in un periodo di 12 settimane è stata segnalata una perforazione gastrointestinale in 1 (0,1%) paziente trattato con RINVOQ 45 mg; nessun caso è stato segnalato con il placebo. Tra tutti i pazienti trattati con RINVOQ 45 mg negli studi di induzione (n = 938), una perforazione gastrointestinale è stata segnalata in 4 pazienti (0,4%).

Nella fase a lungo termine controllata con placebo, è stata segnalata una perforazione gastrointestinale in 1 paziente trattato con placebo (0,7 per 100 anni-paziente), 1 paziente trattato con RINVOQ 15 mg (0,4 per 100 anni-paziente) e 1 paziente trattato con RINVOQ 30 mg (0,4 per 100 anni-paziente). Tra tutti i pazienti trattati con RINVOQ 30 mg come terapia di emergenza (n = 336), è stata segnalata una perforazione gastrointestinale in 3 pazienti (0,8 per 100 anni-paziente) durante la terapia a lungo termine.

Malattie maligne

Negli studi di induzione controllati con placebo non sono state riportate malattie maligne, escluso il NMSC. Nella fase a lungo termine controllata con placebo, sono state segnalate malattie maligne, escluso il NMSC in 1 paziente trattato con placebo (0,7 per 100 anni-paziente), 1 paziente trattato con RINVOQ 15 mg (0,4 per 100 anni-paziente) e 4 pazienti trattati con RINVOQ 30 mg (1,5 per 100 anni-paziente).

Tumore cutaneo non-melanoma (NMSC)

Nello studio sulla terapia di mantenimento di pazienti con morbo di Crohn (cfr. «Efficacia clinica»), è stato documentato 1 caso di NMSC in pazienti (n = 51) che, dopo la mancata risposta alla terapia di induzione con 45 mg una volta al giorno per 12 settimane, hanno ricevuto un'induzione prolungata con 30 mg una volta al giorno per altre 12 settimane e una successiva terapia di mantenimento con 30 mg una volta al giorno fino alla settimana 52.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Durante l'uso post-omologazione di RINVOQ sono stati identificati i seguenti effetti collaterali. Poiché questi effetti collaterali sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al medicamento.

·Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, upadacitinib è stato somministrato sotto forma di compresse a rilascio prolungato a dosi equivalenti all'AUC del dosaggio giornaliero fino a 60 mg una volta al giorno. Gli effetti indesiderati erano paragonabili a quelli manifestatisi con un dosaggio più basso e non sono stati osservati effetti tossici specifici. Circa il 90% di upadacitinib in circolo sistemico viene eliminato entro 24 ore dalla somministrazione (con l'intervallo posologico esaminato nel corso degli studi clinici). In caso di sovradosaggio, si consiglia di monitorare i pazienti per segni e sintomi di effetti indesiderati. È necessario sottoporre a un trattamento adeguato i pazienti che manifestano effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AF03

Meccanismo d'azione

Upadacitinib è un inibitore selettivo e reversibile dello JAK1. Le Janus chinasi (JAK) sono importanti enzimi intracellulari che trasducono i segnali mediati da citochine o dai fattori di crescita e sono coinvolte in una serie di processi cellulari, come le risposte infiammatorie, l'emopoiesi e l'immunosorveglianza. La famiglia degli enzimi JAK comprende quattro membri – JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 –, che fosforilano e attivano a coppie i trasduttori di segnale e gli attivatori trascrizionali (STAT). La fosforilazione modula a sua volta l'espressione genica e la funzione cellulare. Lo JAK1 è importante per le vie di segnalazione delle citochine infiammatorie, mentre lo JAK2 contribuisce alla maturazione degli eritrociti e i segnali dello JAK3 svolgono un ruolo nel quadro dell'immunosorveglianza e della funzione linfocitaria.

Upadacitinib inibisce lo JAK1 in misura maggiore rispetto a JAK2 o JAK3. Nei dosaggi cellulari di potenza correlati alle risposte farmacodinamiche in vivo, upadacitinib ha evidenziato una selettività da 50 a 70 volte maggiore per JAK1 rispetto a JAK2 e una selettività oltre 100 volte maggiore per JAK1 rispetto a JAK3.

Farmacodinamica

Inibizione della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6 e della fosforilazione di STAT5 indotta da IL-7

In soggetti sani, la somministrazione di upadacitinib (formulazione a rilascio immediato) ha causato un'inibizione dipendente dalla dose e dalla concentrazione della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6 (JAK1/JAK2) e della fosforilazione di STAT5 indotta da IL-7 (JAK1/JAK3) nel sangue intero. L'inibizione massima è stata osservata un'ora dopo la somministrazione ed è tornata a livelli prossimi al basale verso la fine dell'intervallo di somministrazione.

Linfociti

Il trattamento con upadacitinib nei pazienti con artrite reumatoide è associato a un lieve aumento transitorio dell'ALC media rispetto al basale fino alla settimana 36, con un graduale ritorno ai valori iniziali o a livelli prossimi al basale con il proseguimento del trattamento.

Immunoglobuline

Durante la fase controllata, nei pazienti affetti da artrite reumatoide, in trattamento con upadacitinib, sono state osservate lievi diminuzioni della concentrazione media di IgG e IgM rispetto al basale; i valori medi all'inizio del trattamento e a tutte le visite successive rientravano comunque nel normale intervallo di riferimento.

hsCRP e altri marker infiammatori

Già dopo una settimana di trattamento con upadacitinib è stata osservata una marcata riduzione del livello medio di hsCRP rispetto al basale nei pazienti con artrite reumatoide, mantenuta durante il proseguimento del trattamento.

Nei pazienti affetti da morbo di Crohn, sono state osservate riduzioni di hsCRP e di calprotectina fecale (FCP) dopo il trattamento di induzione con upadacitinib. La riduzione di hsCRP e FCP si è mantenuta fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di upadacitinib sull'intervallo QTc è stato studiato nei partecipanti allo studio che hanno ricevuto una dose singola o dosi ripetute di upadacitinib.

Una dose pari a 2,5 volte l'esposizione media della dose terapeutica massima di 45 mg una volta al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc.

Studi sulle vaccinazioni

L'effetto di RINVOQ sulla risposta umorale dopo la somministrazione di un vaccino ricombinante adiuvato con glicoproteina E contro l'herpes zoster è stato studiato in 93 pazienti di età superiore ai 50 anni con artrite reumatoide, in trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento 3,9 anni) con RINVOQ 15 mg. Il 98% dei pazienti (n = 91) riceveva contemporaneamente metotrexato. Il 49% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali al basale. Indipendentemente dalla co-medicazione, la vaccinazione dopo 16 settimane (4 settimane dopo la seconda dose di vaccino) ha determinato un aumento di almeno 4 volte nella concentrazione di anticorpi anti-glicoproteina E nell'88% (IC 95%: 81,0, 94,5) dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg rispetto al valore basale pre-vaccinazione. Non è chiaro in che misura questa risposta vaccinale fornisca protezione contro infezioni o riattivazioni.

L'effetto di RINVOQ sulla risposta umorale dopo la somministrazione di Prevenar 13^®, un vaccino pneumococcico coniugato 13 valente inattivato, è stato studiato in 111 pazienti con artrite reumatoide in trattamento continuo con RINVOQ 15 mg (n=87) o 30 mg (n=24). Il 97% dei pazienti (n=108) riceveva contemporaneamente metotrexato. La vaccinazione ha portato nel 67,5% (IC 95%: 57,4, 77,5) e 56,5% (IC 95%: 36,3, 76,8) dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg e 30 mg, rispettivamente, a un aumento di almeno 2 volte dal basale pre-vaccinazione nelle concentrazioni di anticorpi per almeno 6 dei singoli antigeni pneumococcici nel vaccino. Non è chiaro in che misura questa risposta vaccinale fornisca protezione contro infezioni.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia e la sicurezza di RINVOQ 15 mg una volta al giorno sono state esaminate in cinque studi di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, condotti su pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che soddisfacevano i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2010 (cfr. Tabella 5). Allo studio potevano partecipare pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Al momento della visita iniziale, i pazienti dovevano presentare almeno 6 articolazioni dolenti alla pressione e 6 articolazioni tumefatte, nonché un'infiammazione sistemica accertata sulla base dell'aumento dell'hsCRP. Quattro studi includevano fasi di estensione della durata fino a 5 anni e uno studio (SELECT-COMPARE) ha incluso una fase di estensione a lungo termine fino a 10 anni.

Tabella 5: Riassunto degli studi clinici

Risposta clinica

Remissione e bassa attività della malattia

In tutti gli studi, una percentuale maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una bassa attività di malattia (DAS28-CRP ≤3,2) e remissione clinica (DAS28-CRP < 2,6) rispetto al placebo, a MTX o adalimumab (Tabella 6). Rispetto ad adalimumab, già dopo 8 settimane sono stati raggiunti tassi di risposta maggiori, mantenuti fino alla settimana 48. È stata osservata inoltre una risposta migliore rispetto ad altri parametri dell'attività della malattia, ivi compresa la remissione definita come CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 e remissione booleana. Nel complesso, i tassi di risposta in relazione a una bassa attività della malattia e remissione clinica erano paragonabili per tutte le popolazioni di pazienti con o senza MTX. Dopo tre anni, 297 dei 651 (45,6%) pazienti inizialmente randomizzati a RINVOQ 15 mg e 111 dei 327 (33,9%) pazienti inizialmente randomizzati ad adalimumab nello studio SELECT-COMPARE, nonché 216 dei 317 (68,1%) pazienti inizialmente randomizzati a RINVOQ 15 mg e 149 dei 315 (47,3%) pazienti inizialmente randomizzati alla monoterapia con MTX nello studio SELECT-EARLY sono rimasti nel loro trattamento. Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento originariamente assegnato, la bassa attività della malattia e la remissione clinica risultavano mantenute per 3 anni.

Risposta ACR

In tutti gli studi, un numero maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha ottenuto una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 dopo 12 settimane rispetto al placebo, MTX o adalimumab (Tabella 6). Per tutti i parametri, l'insorgenza dell'effetto è stata rapida e sono stati osservati tassi di risposta ACR20 più elevati già dopo una settimana. È stata osservata una risposta duratura (con o senza MTX) e i tassi di risposta in relazione a ACR20/50/70 sono stati mantenuti per 3 anni nei pazienti che hanno proseguito il trattamento originariamente.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha condotto a un miglioramento maggiore rispetto al placebo, alla monoterapia con MTX o ad adalimumab per tutti i singoli componenti ACR, ivi compreso il numero di articolazioni dolenti alla pressione e tumefatte, la valutazione generale del medico (Physician Global Assessment) e del paziente (Patient Global Assessment), l'HAQ-DI, la valutazione del dolore e l'hsCRP (Tabella 7).

Nello studio SELECT-COMPARE, una percentuale maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una risposta ACR20/50/70 dalla settimana 12 alla settimana 48 rispetto al trattamento con adalimumab (Tabella 6).

Tabella 6: Risposta e remissione

Tabella 7: Componenti della risposta ACR (variazione media rispetto al basale)^a

Risposta radiologica

L'inibizione della progressione del danno articolare strutturale è stata studiata sulla base del Total Sharp Score modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare, alla settimana 26 e alla settimana 48 (SELECT-COMPARE) nonché alla settimana 24 (SELECT-EARLY).

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha condotto a un'inibizione significativamente più marcata della progressione del danno articolare strutturale rispetto al placebo alla settimana 26 e alla settimana 48 nello studio SELECT-COMPARE e in monoterapia rispetto a MTX alla settimana 24 nello studio SELECT-EARLY (Tabella 8). Risultati statisticamente significativi sono stati ottenuti anche nel punteggio di erosione e nel punteggio di riduzione della rima articolare. La percentuale di pazienti senza progressione radiologica (variazione del mTSS ≤0) con il trattamento con RINVOQ 15 mg è risultata significativamente maggiore rispetto al placebo alla settimana 26 e alla settimana 48 (SELECT-COMPARE) e rispetto a MTX alla settimana 24 (SELECT-EARLY). In entrambi gli studi, l'inibizione della progressione del danno articolare strutturale è stata mantenuta per 96 settimane nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con RINVOQ 15 mg originariamente assegnato (sulla base dei risultati disponibili di 327 pazienti nello studio SELECT-COMPARE e 238 pazienti nello studio SELECT-EARLY).

Tabella 8: Cambiamenti radiografici

Funzioni fisiologiche e risultati riguardanti la salute

Il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha portato a un significativo miglioramento delle funzioni fisiologiche rispetto a tutte le terapie di confronto (placebo, MTX, adalimumab), come valutato mediante l'indice HAQ-DI. Negli studi SELECT-NEXT e SELECT-BEYOND i miglioramenti rispetto al placebo sono stati osservati già dopo una settimana e sono stati mantenuti per un periodo fino a 60 settimane.

In tutti gli studi, il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha permesso di ottenere una riduzione del dolore decisamente maggiore rispetto a tutte le terapie di confronto, come valutato mediante la scala analogica visiva da 0-100 dopo 12/14 settimane e la risposta è stata mantenuta per 48-60 settimane. Una più marcata riduzione del dolore è stata osservata già alla settimana 1 rispetto al placebo e alla settimana 4 rispetto ad adalimumab.

In tutti gli studi, il trattamento con RINVOQ 15 mg ha comportato un miglioramento significativamente maggiore della durata media e della gravità della rigidità mattutina rispetto al placebo o a MTX.

I miglioramenti dell'indice HAQ-DI e la riduzione del dolore sono stati mantenuti per 3 anni nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con RINVOQ 15 mg originariamente assegnato, come evidenziato dai risultati disponibili degli studi SELECT-COMPARE e SELECT-EARLY.

In tutti gli studi è stato osservato un miglioramento maggiore rispetto al placebo o a MTX sulla scala riepilogativa della componente fisica del questionario sulla qualità della vita correlata alla salute, SF-36. Negli studi SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-COMPARE è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore rispetto al placebo o a MTX nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg per quanto riguarda la scala riepilogativa della componente psichica e in tutti gli 8 sottodomini dell'SF-36.

L'affaticamento è stato misurato negli studi SELECT-EARLY, SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE sulla base dei punteggi della scala di affaticamento per la valutazione dello stato funzionale durante la terapia per malattie croniche (FACIT-F). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a un miglioramento del senso di affaticamento rispetto al placebo, a MTX o adalimumab.

Negli studi SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE è stata valutata l'inabilità al lavoro associata all'AR nei pazienti con un contratto di lavoro sulla base della scala di inabilità al lavoro correlata all'AR (RA-WIS). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a una riduzione significativamente maggiore dell'inabilità al lavoro rispetto al placebo.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di RINVOQ 15 mg per una volta al giorno sono state valutate in due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con artrite psoriasica attiva da moderata a grave (Tabella 9). Tutti i pazienti avevano artrite psoriasica attiva da almeno 6 mesi in base ai CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis); avevano inoltre almeno 3 articolazioni dolenti alla compressione e almeno 3 articolazioni tumefatte, così come una psoriasi a placche attiva o un'anamnesi di psoriasi a placche. In entrambi gli studi, il precedente trattamento con cDMARD è stato continuato in modo invariato. Gli studi includevano una prosecuzione a lungo termine fino a 5 anni (SELECT-PsA 1) e 3 anni (SELECT PsA 2).

Tabella 9: Riassunto degli studi clinici

Risposta clinica

In entrambi gli studi, una percentuale significativamente maggiore di pazienti che ricevevano RINVOQ 15 mg ha ottenuto una risposta ACR20 rispetto al placebo alla settimana 12 (Tabella 10, Figura 1). RINVOQ 15 mg ha raggiunto nel SELECT-PsA 1 la non-inferiorità rispetto ad adalimumab nella percentuale di pazienti con risposta ACR20 alla settimana 12. Una percentuale maggiore di pazienti trattata con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una risposta ACR50 ed ACR70 alla settimana 12 rispetto al placebo. Il tempo trascorso fino alla comparsa dell'effetto è stato rapido in tutte le misurazioni, con tassi di risposta più elevati già alla settimana 2 per ACR20.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a miglioramenti nelle singole componenti ACR, compreso il numero di articolazioni dolenti alla pressione/doloranti/tumefatte, la valutazione generale attraverso i pazienti (Patient Global Assessment) e i medici (Physician Global Assessment), il HAQ-DI della valutazione del dolore e del hsCRP rispetto al placebo (Tabella 11). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha ottenuto maggiori miglioramenti del dolore rispetto ad adalimumab alla settimana 24.

Tassi di risposta coerenti sono stati osservati in entrambi gli studi, singolarmente o in combinazione con DMARDs non-biologici per gli endpoint primari e secondari importanti.

RINVOQ 15 mg è risultato efficace indipendentemente dai sottogruppi valutati, compresi BMI basale, hsCRP basale e numero di DMARDs non-biologici precedenti (≤1 o >1).

Figura 1. Percentuale dei pazienti che hanno raggiunto ACR20 in SELECT-PsA 1

Tabella 10: Risposta clinica