AIPS - Recherche individuelle

RINVOQ^®

AbbVie AG

Composition

Principes actifs

Upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

Excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, mannitol (E421), acide tartrique, silice colloïdale (anhydre), stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172) (uniquement dans les comprimés à libération prolongée de 15 mg), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172) (uniquement dans les comprimés à libération prolongée de 45 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

RINVOQ 15 mg comprimé à libération prolongée

Comprimés à libération prolongée ovales, biconvexes, violets avec l'inscription «a15» d'un côté.

Un comprimé à libération prolongée contient 15 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

RINVOQ 30 mg comprimé à libération prolongée

Comprimés à libération prolongée ovales, biconvexes, rouges avec l'inscription «a30» d'un côté. Un comprimé à libération prolongée contient 30 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

RINVOQ 45 mg comprimé à libération prolongée

Comprimés à libération prolongée ovales, biconvexes, jaunes avec l'inscription «a45» d'un côté.

Un comprimé à libération prolongée contient 45 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou ne tolérant pas un traitement avec un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (csDMARD) de synthèse conventionnels.

RINVOQ peut être utilisé chez les patients adultes en association avec le méthotrexate ou d'autres csDMARD ou en monothérapie.

Arthrite psoriasique

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints d'arthrite psoriasique active dont la réponse au traitement par un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) est insuffisante ou qui ne l'ont pas toléré. RINVOQ peut s'administrer en monothérapie ou en association avec des DMARD non biologiques.

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active dont la réponse aux antirhumatismaux non stéroïdiens (AINS) est insuffisante.

Dermatite atopique

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère lorsqu'une thérapie par des médicaments topiques conventionnels ne permet pas un contrôle adéquat de la maladie ou n'est pas recommandée.

Colite ulcéreuse

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère, présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse à au moins un agent biologique, qui ne l'ont pas toléré ou pour lesquels ce type de traitement est contre-indiqué.

Maladie de Crohn

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère, présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse à au moins un agent biologique, qui ne l'ont pas toléré ou pour lesquels ce type de traitement est contre-indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par RINVOQ doit être mis en place par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de maladies pour lesquelles RINVOQ est indiqué.

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante

La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour.

Dermatite atopique

Adultes

La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour.

Traitement topique adjuvant

RINVOQ peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. Les inhibiteurs de la calcineurine topiques peuvent être utilisés de façon intermittente sur les zones sensibles comme le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales.

Le traitement par RINVOQ doit être interrompu lorsqu'il n'apporte pas de bénéfice clinique au bout de 12 semaines.

Colite ulcéreuse

Induction

·La dose d'induction recommandée de RINVOQ est de 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines.

·Chez les patients n'ayant pas présenté un bénéfice thérapeutique suffisant jusqu'à la semaine 8 (voir rubrique «Propriétés/effets»), l'utilisation de RINVOQ 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines supplémentaires peut être envisagée en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes.

·Il n'existe pas de données justifiant le bénéfice d'un traitement d'induction au-delà de 16 semaines. RINVOQ doit être définitivement arrêté chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique jusqu'à la semaine 16.

Entretien (pour les patients présentant une réponse clinique après 8 ou 16 semaines d'induction)

·La dose d'entretien recommandée de RINVOQ est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour.

·Une dose de 30 mg peut être envisagée pour les patients présentant une activité élevée de la maladie, qui ont eu besoin d'un traitement d'induction de 16 semaines ou qui n'ont pas obtenu une réponse suffisante avec 15 mg une fois par jour (voir la rubrique «Propriétés/effets»), en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes (voir «Mises en garde et précautions».

·La dose d'entretien efficace la plus faible doit toujours être utilisée.

·Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour.

·Chez les patients ayant répondu au traitement par RINVOQ, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, en fonction de la norme de soins.

Pour les ajustements de dose en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, voir «Interactions».

Maladie de Crohn

Induction

·La dose d'induction recommandée de RINVOQ est de 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines.

·Chez les patients n'ayant pas obtenu un bénéfice thérapeutique suffisant jusqu'à la semaine 12 (voir rubrique «Propriétés/effets»), une induction prolongée de 12 semaines supplémentaires à une dose de 30 mg une fois par jour peut être envisagée en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes.

·RINVOQ doit être définitivement arrêté chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique après un traitement de 24 semaines au total.

Entretien (pour les patients présentant une réponse clinique après 12 ou 24 semaines d'induction)

·La dose d'entretien recommandée de RINVOQ est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour.

·Une dose de 30 mg peut être envisagée pour les patients présentant une activité élevée de la maladie, qui ont eu besoin d'un traitement d'induction de 24 semaines ou qui n'ont pas obtenu une réponse suffisante avec 15 mg une fois par jour (voir la rubrique «Propriétés/effets»), en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes (voir «Mises en garde et précautions»).

·La dose d'entretien efficace la plus faible doit toujours être utilisée.

·Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour.

Chez les patients répondant au traitement d'induction ou d'entretien par RINVOQ, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, en fonction de la norme de soins.

Pour les ajustements de dose en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4, voir «Interactions».

Interactions

Pour les patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn prenant de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, clarithromycine), la dose d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir «Interactions»).

Type d'utilisation

La dose orale recommandée de RINVOQ peut être prise avec ou sans aliments. Les comprimés de RINVOQ doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être divisés, broyés ou mâchés.

Instauration du traitement

Il est recommandé de ne pas utiliser RINVOQ chez des patients ayant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 500 cellules/mm³, une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1000 cellules/mm³ ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl.

Interruption du traitement

Si un patient présente une infection grave, le traitement avec RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit sous contrôle (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau 1: Interruption recommandée de l'administration en présence de valeurs d'analyse anormales

Oubli d'une dose

Lorsqu'une dose de RINVOQ a été oubliée, elle doit être prise dès que possible. La prise doit ensuite être poursuivie aux moments prévus.

Immunosuppresseurs

L'association avec d'autres immunosuppresseurs puissants comme l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine, le tacrolimus et les DMARD biologiques ou avec d'autres inhibiteurs des Janus kinases (JAK) n'a pas été étudiée dans des études cliniques et n'est pas recommandée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'administration de RINVOQ n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante et dermatite atopique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) à modérée (Child-Pugh B).

Colite ulcéreuse et maladie de Crohn

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), la posologie recommandée est la suivante:

·Induction: 30 mg une fois par jour

·Entretien: 15 mg une fois par jour

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'utilisation de RINVOQ n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé < 15 ml/min/1,73 m²) et n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la posologie recommandée est la suivante:

Tableau 2: Posologie recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère^a

Patients âgés

Des données limitées sont disponibles concernant les patients âgés de 75 ans ou plus.

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, les effets indésirables, y compris des infections graves, ont été plus fréquents.

Pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, des doses supérieures à 15 mg une fois par jour en traitement d'entretien ne sont pas recommandées chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents

La sécurité à long terme de RINVOQ n'a pas encore été établie chez les enfants et adolescents âgés de 0 à moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»). Patients atteints de tuberculose active.

Mises en garde et précautions

Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans

Étant donné le risque élevé d'infections graves, d'infarctus du myocarde et de maladies malignes associé aux inhibiteurs des JAK chez les patients de plus de 65 ans, RINVOQ devrait faire l'objet de précautions particulières chez les patients dans cette tranche d'âge atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et devrait être utilisé uniquement si des alternatives thérapeutiques adéquates ne sont pas disponibles pour les patients dans cette tranche d'âge atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante ou de dermatite atopique (voir les détails complémentaires à la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le risque d'effets indésirables est accru avec RINVOQ 30 mg une fois par jour. La dose recommandée pour l'utilisation à long terme pour ce groupe de patients est de 15 mg une fois par jour.

Induction prolongée en cas de colite ulcéreuse

Les données relatives aux patients suivant une induction prolongée (16 semaines) sont limitées. On ne peut pas exclure un risque accru d'effets indésirables pour ces patients.

Infections graves

Des infections graves, dont certaines ayant eu une issue fatale, ont été rapportées chez des patients sous RINVOQ. Les infections graves les plus fréquentes rapportées sous RINVOQ étaient des pneumonies, des cellulites et des infections des voies urinaires (voir «Effets indésirables»). Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés sous RINVOQ: tuberculose, zona sur plusieurs dermatomes, candidose orale/œsophagienne et cryptococcose.

Un taux plus élevé d'infections graves a été observé sous RINVOQ 30 mg par rapport à RINVOQ 15 mg.

L'administration de RINVOQ doit être évitée chez les patients atteints d'une infection active grave, y compris d'infections localisées.

Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ dans les cas suivants:

·chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes,

·chez les patients exposés à la tuberculose,

·chez les patients présentant une infection grave ou opportuniste à l'anamnèse,

·chez les patients vivant dans des régions de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques ou ayant voyagé dans de telles régions,

ou

·chez les patients présentant des pathologies sous-jacentes qui les rendent sensibles aux infections.

Les patients doivent être étroitement observés pendant et après le traitement avec RINVOQ afin de déceler les signes et symptômes d'infection. Le traitement avec RINVOQ doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou opportuniste. Si une nouvelle infection apparaît chez un patient sous traitement avec RINVOQ, celui-ci doit immédiatement subir tous les examens de diagnostic appropriés pour les patients immunodéficients, et le traitement antimicrobien correspondant doit être mis en place. Le patient doit être étroitement surveillé et le traitement avec RINVOQ doit être interrompu au cas où le patient ne répondrait pas au traitement antimicrobien. Le traitement avec RINVOQ peut être repris dès que l'infection est sous contrôle.

Tuberculose

Un dépistage de la tuberculose doit être réalisé avant le début du traitement avec RINVOQ. RINVOQ ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs d'une tuberculose active. Une prophylaxie antituberculeuse doit être mise en place avant le traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tuberculose latente non traitée. Une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de la TB est recommandée pour décider s'il est approprié d'initier un traitement anti-TB pour un patient donné. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de tuberculose, y compris si la recherche d'une infection tuberculeuse latente a donné un résultat négatif avant le début du traitement.

Réactivation virale

Des réactivations virales ont été rapportées dans des études cliniques, y compris des réactivations du virus de l'herpès (p.ex. zona) et du virus de l'hépatite B (voir «Effets indésirables»). Le risque de zona semble être plus élevé chez les patients traités par RINVOQ au Japon. Si un patient développe un zona, une interruption temporaire du traitement avec RINVOQ jusqu'à la fin de l'épisode doit être envisagée.

Un dépistage de l'hépatite virale selon les directives cliniques doit être réalisé avant le début et au cours du traitement avec RINVOQ et le patient doit être surveillé afin de déceler toute réactivation. Les patients testés positifs aux anticorps anti-VHC et à l'ARN du virus de l'hépatite C ont été exclus des études cliniques. Les patients testés positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou à l'ADN du virus de l'hépatite B ont été exclus des études cliniques. Un hépatologue doit être consulté lorsque l'ADN du virus de l'hépatite B est détecté au cours du traitement avec RINVOQ.

Vaccinations

Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse à la vaccination par des vaccins vivants chez les patients traités avec RINVOQ. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer complètement dans quelle mesure RINVOQ inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel. Avant de commencer la thérapie par RINVOQ, il est recommandé d'actualiser le statut vaccinal du patient, notamment les vaccinations contre la varicelle/le zona, selon la situation (voir «Propriétés/Effets»). L'utilisation de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant ou immédiatement avant un traitement avec RINVOQ. Si un vaccin vivant est envisagé avant le traitement par RINVOQ, la période entre le vaccin vivant et le traitement par RINVOQ doit respecter les directives actuelles en matière de vaccination pour les principes actifs immunomodulateurs. Conformément à ces directives, un vaccin vivant contre l'herpès-zona ne doit être administré qu'aux patients ayant une anamnèse de varicelle ou de varicelle-zona positive connue. Le vaccin doit être administré 4 semaines avant le traitement par un agent immunomodulateur actif tel que RINVOQ.

Mortalité globale

Dans une vaste étude de sécurité randomisée, réalisée après la mise sur le marché d'un autre inhibiteur des JAK chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus, présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, un taux de mortalité global plus élevé a été observé, y compris par mort subite d'origine cardiovasculaire, chez les patients qui étaient traités avec l'inhibiteur des JAK, par rapport aux patients traités avec les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Évaluez le rapport bénéfice/risque pour chaque patient avant de commencer ou de poursuivre une thérapie par RINVOQ.

Maladies tumorales malignes

Des tumeurs, y compris des lymphomes, ont été rapportées dans des études cliniques avec RINVOQ (voir «Effets indésirables»). Un taux de maladies tumorales malignes (imputables au NMSC) plus élevé a été observé sous RINVOQ 30 mg par rapport à RINVOQ 15 mg. Dans une vaste étude de sécurité randomisée réalisée après la mise sur le marché, chez des patients à partir de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé sous un autre inhibiteur des JAK, une incidence plus élevée de maladies tumorales, en particulier de cancer du poumon, de lymphome et de cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC), comparativement aux inhibiteurs du TNF. Dans cette étude, un risque encore plus élevé de maladies tumorales malignes a été démontré chez les patients de plus de 65 ans et chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs.

RINVOQ devrait faire l'objet de précautions particulières chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et ne devrait être utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante ou de dermatite atopique que lorsque des alternatives thérapeutiques appropriées ne sont pas disponibles. Cette précaution s'applique aux patients suivants:

·Patients âgés de plus de 65 ans,

·Patients fumeurs ou anciens fumeurs,

·Patients présentant d'autres facteurs de risque pour les maladies malignes (par exemple, présence ou antécédents de maladies malignes, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanocytaire traité avec succès).

Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)

Des NMSC ont été rapportés chez des patients traités avec RINVOQ. Dans une vaste étude de sécurité randomisée, réalisée après la mise sur le marché d'un autre inhibiteur des JAK, chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, une augmentation globale des cas de NMSC a été observée, y compris de carcinomes épidermoïdes de la peau, chez les patients qui étaient traités avec l'inhibiteur des JAK, par rapport aux inhibiteurs du TNF. Comme l'incidence des NMSC chez les patients âgés et chez les patients ayant des antécédents de NMSC est plus élevée, il convient de traiter ces patients avec prudence. Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau (voir «Effets indésirables»).

Évènements thromboemboliques

Des évènements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde de la jambe, embolie pulmonaire et thrombose artérielle) ont été rapportés sous traitement avec des inhibiteurs des JAK, y compris RINVOQ, avec parfois une issue fatale.

Dans une vaste étude de sécurité randomisée, avec contrôle actif, chez des patients à partir de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé sous un autre inhibiteur des JAK, une incidence plus élevée et dose-dépendante d'événements thromboemboliques, y compris d'embolie pulmonaire, par rapport aux patients recevant des inhibiteurs du TNF. La plupart de ces événements étaient graves et quelques-uns ont entraîné le décès du patient.

Les médecins prescripteurs doivent évaluer les facteurs de risque d'événements thromboemboliques des patients avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement. Examinez immédiatement les patients présentant des signes et des symptômes d'événement thromboembolique et arrêtez le traitement par RINVOQ chez les patients pour lesquels vous soupçonnez un événement thromboembolique, quelle que soit la dose ou l'indication.

Réactions d'hypersensibilité

De graves réactions d'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie et l'angio-œdème, ont été signalées lors d'études cliniques chez des patients sous traitement par RINVOQ. En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative, le traitement par RINVOQ doit être interrompu et une thérapie appropriée doit être instaurée (voir «Effets indésirables»).

Toxicité embryonnaire/fœtale

Des études effectuées chez l'animal ont montré que RINVOQ peut nuire au fœtus. Les femmes en mesure de procréer doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus et être incitées à utiliser une méthode contraceptive fiable (voir «Grossesse, Allaitement»).

Perforations gastro-intestinales

Des perforations gastro-intestinales ont rarement été observées sous traitement avec RINVOQ. Des cas de perforations gastro-intestinales ont été rapportés dans les études cliniques ainsi qu'après la mise sur le marché. RINVOQ devrait être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque de perforation gastro-intestinale (par ex., patients présentant une diverticulose ou ayant présenté une diverticulite dans le passé, et les patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou des opioïdes). Les patients présentant de nouveaux signes et symptômes abdominaux devraient être examinés immédiatement afin de détecter rapidement une diverticulite ou une perforation gastro-intestinale.

Anomalies hématologiques

Neutropénie: le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation de l'incidence des neutropénies (NAN < 1000 cellules/mm³). Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des neutrophiles basse et l'apparition d'infections graves.

Lymphopénie: des NAL inférieures à 500 cellules/mm³ ont été rapportées dans des études cliniques sur RINVOQ. Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des lymphocytes basse et l'apparition d'infections graves.

Anémie: une baisse du taux d'hémoglobine en dessous de 8 g/dl a été rapportée dans des études cliniques sur RINVOQ.

La plupart des modifications des paramètres sanguins précitées étaient transitoires et ont régressé après une interruption temporaire du traitement.

Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Le traitement ne doit pas être commencé et/ou doit être interrompu temporairement chez les patients remplissant les critères du tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE)

Dans une vaste étude randomisée, avec contrôle actif, chez des patients à partir de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé sous un autre inhibiteur des JAK, une incidence plus élevée de MACE (définis comme un décès d'origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel et un accident vasculaire cérébral non mortel), comparativement aux inhibiteurs du TNF. Dans cette étude, un risque accru de MACE a été mis en évidence chez les patients de plus de 65 ans, chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs et chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire.

RINVOQ devrait faire l'objet de précautions particulières chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et ne devrait être utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante ou de dermatite atopique que lorsque des alternatives thérapeutiques appropriées ne sont pas disponibles. Cette précaution s'applique aux patients suivants:

·Patients âgés de plus de 65 ans,

·Patients fumeurs ou anciens fumeurs,

·Patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Lipémie

Le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation des taux de lipides, notamment du cholestérol total, du cholestérol LDL (Low-Density Lipoprotein) et du cholestérol HDL (High-Density Lipoprotein) (voir «Effets indésirables»). Le taux de cholestérol LDL élevé est revenu aux valeurs d'avant traitement après un traitement avec une statine. L'effet de cette augmentation des lipides sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.

L'observation des patients doit commencer douze semaines après le début du traitement et être poursuivie ensuite selon les directives cliniques internationales concernant l'hyperlipidémie.

Hypoglycémie chez des patients suivant un traitement contre le diabète

Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés suite à l’instauration d’un traitement par des inhibiteurs des JAK chez des patients ayant reçu des médicaments contre le diabète. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose du médicament antidiabétique en cas d’hypoglycémie.

Élévation des transaminases hépatiques

Par rapport au placebo, le traitement avec RINVOQ a été associé à une élévation plus fréquente des enzymes hépatiques.

Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Il est recommandé de déterminer immédiatement la cause de l'élévation des enzymes hépatiques afin d'identifier une potentielle lésion du foie due aux médicaments.

Si des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT sont observées lors des examens de routine du patient et qu'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée, RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.

Résidus de médicaments dans les selles

Des cas de résidus médicamenteux dans les selles ou les effluents de stomie ont été signalés chez des patients traités par RINVOQ. La plupart des rapports décrivaient des troubles gastro-intestinaux anatomiques (entre autres, iléostomie, colostomie, résection intestinale) ou fonctionnels avec des temps de transit gastro-intestinal raccourcis. Demandez aux patients de contacter leur professionnel de santé si des résidus de médicaments sont observés à plusieurs reprises. Surveillez cliniquement les patients et envisagez un autre traitement en cas de réponse thérapeutique inadéquate.

Interactions

Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib

L'upadacitinib est métabolisé in vitro par le CYP3A et, dans une faible mesure, également par le CYP2D6.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'exposition à l'upadacitinib est augmentée en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine et le pamplemousse). RINVOQ 15 mg une fois par jour doit être utilisé avec prudence chez les patients sous traitement à long terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin qui prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4, la dose d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des alternatives aux puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être envisagées en cas d'utilisation sur le long terme. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse devraient être évités pendant l'utilisation d'upadacitinib.

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'exposition à l'upadacitinib est diminuée en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine), ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique de RINVOQ (voir «Pharmacocinétique»).

La co-administration de RINVOQ et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Autres interactions

Le méthotrexate, les inhibiteurs de l'OATP1B et les médicaments modifiant le pH (p.ex. antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons) n'ont pas d'influence sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib. Le phénotype métabolique du CYP2D6 n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib, ce qui permet de conclure que les inhibiteurs du CYP2D6 n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'upadacitinib.

Le tableau 3 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib.

Tableau 3. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de l'upadacitinib en présence de médicaments co-administrés

IC: intervalle de confiance

^a Rapports pour C_max et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul

^b L'upadacitinib était administré sous une forme à libération immédiate

Effets possibles de l'upadacitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib n'inhibe pas l'activité des enzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations cliniquement pertinentes. Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib, à des concentrations cliniquement pertinentes, induit le CYP3A4 mais pas le CYP2B6 ni le CYP1A2. Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib, à des concentrations cliniquement pertinentes, n'inhibe pas les transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 et MATE2K.

Des études cliniques indiquent que l'upadacitinib n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément. Après la prise de 30 mg et 45 mg d'upadacitinib une fois par jour, les effets des deux doses sur les différentes enzymes du CYP (CYP1A2, CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19) ont été similaires, à l'exception de l'effet sur le CYP2D6. Après la prise de 30 mg et 45 mg d'upadacitinib une fois par jour, une induction faible du CYP3A4 a été observée. Une inhibition faible du CYP2D6 a été observée lors de l'utilisation d'upadacitinib à 45 mg, mais pas à 30 mg.

Le tableau 4 présente l'effet de l'upadacitinib sur l'exposition plasmatique aux médicaments co-administrés.

Tableau 4. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de médicaments co-administrés en présence de l'upadacitinib

IC: intervalle de confiance

^a Rapports pour C_max et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul

^b Formulation à libération immédiate

^c Formulation à libération prolongée

En cas d'administration concomitante d'upadacitinib, aucun ajustement posologique des substrats du CYP3A, des substrats du CYP2D6, de la rosuvastatine ou de l'atorvastatine n'est recommandé. L'upadacitinib n'a pas d'influence notable sur l'exposition plasmatique à l'éthynylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou aux médicaments qui sont des substrats de métabolisation par CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ou CYP2C9.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur les os des fœtus de rat et le cœur des fœtus de lapin lors de l'exposition in utero.

RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose de RINVOQ.

Lorsqu'une patiente se trouve enceinte pendant le traitement par RINVOQ, les futurs parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'upadacitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que l'upadacitinib passe dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons est possible. RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. La décision d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par RINVOQ doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant autant que des bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

L'influence de l'upadacitinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudiée. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'upadacitinib peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car des sensations vertigineuses et des vertiges rotatoires peuvent survenir pendant le traitement par RINVOQ (voir « Effets indésirables »).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, apparus chez ≥2 % des patients traités par RINVOQ  15 mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures, créatine phosphokinase (CPK) sanguine élevée, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, la bronchite, les nausées, la neutropénie, la toux, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase et l'hypercholestérolémie.

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur la dermatite atopique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2 % des patients) sous RINVOQ 15 mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures, l'acné, l'herpès simplex, les céphalées, CPK sanguine élevée, la toux, la folliculite, les douleurs abdominales, les nausées et la grippe.

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur le traitement d'induction et d'entretien de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥3 % des patients) sous RINVOQ 45 mg, 30 mg ou 15 mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures, la fièvre, CPK sanguine élevée, l'anémie, les céphalées, l'acné, le zona, la neutropénie, l'éruption, la pneumonie, l'hypercholestérolémie, la bronchite, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase, la fatigue, la folliculite, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, l'herpès simplex et la grippe.

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir « Mises en garde et précautions »).

Polyarthrite rhumatoïde

Au total, 4443 patients ont été traités par RINVOQ dans des études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, ce qui correspond à une exposition de 5263 années-patients. Parmi ces patients, 2972 ont été traités avec RINVOQ pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 2630 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 1607 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.

Trois études contrôlées avec un placebo (1035 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 1042 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport au placebo pour une durée de traitement allant jusqu'à 12-14 semaines après le début du traitement.

Arthrite psoriasique

Au total, 1827 patients ont été traités par RINVOQ dans des études cliniques sur l'arthrite psoriasique, ce qui correspond à une exposition de 1639,2 années-patients. Parmi ces patients, 722 ont été traités par RINVOQ pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 907 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 359 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.

Deux études contrôlées contre placebo (640 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 635 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport au placebo pour une durée de traitement allant jusqu'à 24 semaines après le début du traitement.

Spondylarthrite ankylosante

Au total, 596 patients ont été traités avec RINVOQ 15 mg dans les deux études cliniques sur la spondylarthrite ankylosante, ce qui correspond à une exposition de 577,3 années-patients. Parmi ces patients, 228 ont été traités avec RINVOQ 15 mg pendant au moins un an.

Dermatite atopique

Dans les études cliniques sur la dermatite atopique, 2'898 patients au total ont été traités par RINVOQ, ce qui correspond à une exposition d'environ 3'255 années-patients. Parmi ces patients, 1'920 ont été traités pendant au moins un an. Dans les trois études internationales de phase III, 1'239 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg, dont au moins 791 ont été traités pendant au moins un an.

Quatre études internationales contrôlées par placebo (une étude de phase II et trois études de phase III) ont été intégrées dans l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport à un placebo pendant une durée de traitement allant jusqu'à 16 semaines après le début du traitement. Dans ce cadre, 899 patients ont reçu RINVOQ 15 mg une fois par jour et 902 patients ont reçu un placebo.

Colite ulcéreuse

RINVOQ a été étudié chez des patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère dans le cadre d'une étude de phase IIb et de trois études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (UC-1, UC-2 et UC-3) ainsi que dans une étude de longue durée (voir « Efficacité clinique »), soit au total 1304 patients (correspondant à 1821 années-patients) dont 721 patients ont reçu le traitement pendant au moins un an.

Dans les études d'induction (phase IIb, UC-1 et UC-2), 719 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 45 mg, 513 patients ont été traités pendant 8 semaines et 127 patients jusqu'à 16 semaines.

Dans l'étude d'entretien UC-3 et l'étude de longue durée, 285 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg, dont 131 ont été traités à cette dose pendant au moins un an, et 291 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 30 mg, dont 137 ont été traités pendant au moins un an.

Maladie de Crohn

RINVOQ a été étudié chez des patients atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère dans le cadre de trois études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (CD-1, CD-2 et CD-3, voir « Efficacité clinique »), soit au total 833 patients (correspondant à 1203 années-patients), dont 536 patients ont reçu le traitement pendant au moins un an.

Dans les études d'induction (CD-1 et CD-2), 674 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 45 mg pendant la phase contrôlée contre placebo, 592 pendant au moins 12 semaines; 142 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 30 mg au cours de la phase d'extension.

Dans l'étude d'entretien CD-3, 221 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg, 89 pendant au moins un an, et 229 patients au moins une dose de RINVOQ 30 mg, 107 ont été traités pendant au moins un an.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-après par classes d'organes et par fréquence.

Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000). Ces fréquences se basent sur les taux le plus élevés des différents effets indésirables rapportés sous RINVOQ au cours des études cliniques portant sur une ou plusieurs indications (maladies rhumatoïdes (15 mg), dermatite atopique (15 mg et 30 mg), colite ulcéreuse (15 mg, 30 mg et 45 mg) et maladie de Crohn (15 mg, 30 mg et 45 mg)). Les effets indésirables sont présentés par degré de gravité décroissant au sein de chaque groupe de fréquence. Lorsque des différences de fréquence significatives sont observées entre les indications, celles-ci sont mentionnées plus loin en notes de bas de page.

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (IVRS)^a (22,6% pour 15 mg et 25,4% pour 30 mg dans les études sur la dermatite atopique)

Fréquents: bronchite^b,c, zona^d, herpès simplex^e, folliculite, grippe, pneumonie^f,g, infection des voies urinaires

Occasionnels: candidose buccale

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquents: cancer de la peau non mélanocytaire^c,h,i

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: neutropénie^j, anémie, lymphopénie^k

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie^c,l, hyperlipidémie^m, prise de poids^h

Occasionnels: hypertriglycéridémie

Affections du système nerveux

Fréquents: céphaléesⁿ, sensations vertigineuses

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertiges rotatoires^o

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, douleurs abdominales^p

Occasionnels: perforation gastro-intestinale^q

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de l'ALAT^c, augmentation de l'ASAT^c

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: acné^h,r,s,t (9,6% pour 15 mg et 15,1% pour 30 mg dans les études sur la dermatite atopique)

Fréquents: urticaire^h,s, éruption^u

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: créatine phosphokinase (CPK) sanguine élevée

Troubles généraux

Fréquents: fièvre, fatigue

^a L'IVRS inclut la sinusite aiguë, la laryngite, la laryngite virale, la rhinopharyngite, les douleurs dans l'oropharynx, l'abcès pharyngé, la pharyngite, la pharyngite à streptocoques, la pharyngo-amygdalite, l'infection des voies respiratoires, l'infection virale des voies respiratoires, la rhinite, la rhinolaryngite, la sinusite, l'amygdalite, l'amygdalite bactérienne, l'infection des voies respiratoires supérieures, la pharyngite virale et l'infection virale des voies respiratoires supérieures.

^b La bronchite inclut la bronchite, la bronchite bactérienne, la bronchite virale et la trachéobronchite.

^c Dans les études sur la dermatite atopique, la fréquence de bronchite, de cancer de la peau non mélanocytaire, d'hypercholestérolémie, d'augmentation de l'ALAT et d'augmentation de l'ASAT a été  «occasionnelle».

^d Le zona inclut le zona, l'infection herpétique disséminée, la méningite herpétique, la névralgie post-herpétique et l'infection par le virus de la varicelle.

^e L'herpès simplex inclut l'herpès génital, l'herpès simplex génital, la dermatite herpétique, le zona ophtalmique, l'herpès simplex, la pharyngite herpétique, l'infection par le virus de l'herpès, l'herpès nasal, l'herpès oculaire simple et herpès buccal.

^f La pneumonie inclut la pneumonie atypique, la pneumonie due à la COVID-19, la pneumonie, la pneumonie bactérienne, la pneumonie à pneumocoques et la pneumonie virale.

^g La pneumonie était fréquente dans la maladie de Crohn et occasionnelle dans les autres indications.

^h Dans les études sur la maladie de Crohn, la fréquence d'acné a été «fréquente» et la fréquence d'urticaire, de prise de poids et de cancer de la peau non mélanocytaire a été  occasionnelle.

ⁱ Le cancer de la peau non mélanocytaire inclut le carcinome à cellules basales.

^j La neutropénie inclut la baisse de la numération des granulocytes, la neutropénie et la baisse de la numération des neutrophiles.

^k La lymphopénie inclut la baisse de la numération lymphocytaire, la baisse du pourcentage de lymphocytes et la lymphopénie.

^l L'hypercholestérolémie inclut l'augmentation du cholestérol sanguin et l'hypercholestérolémie.

^m L'hyperlipidémie inclut la dyslipidémie, l'hyperlipidémie et l'augmentation de la lipoprotéine de basse densité.

ⁿ Les céphalées incluent les céphalées, la sinusite et les céphalées de tension.

^o Les vertiges rotatoires incluent les vertiges rotatoires, les vertiges positionnels, les vertiges labyrinthiques.

^p La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur intestinale, les maux d'estomac, la douleur intestinale à la palpation et la douleur gastro-intestinale.

^q La fréquence indiquée repose sur les études cliniques relatives à la maladie de Crohn.

^r L'acné inclut l'acné, l'acné kystique et la dermatite acnéiforme.

^s Dans les études sur les maladies rhumatoïdes, la fréquence a été «fréquent» pour l'acné et «occasionnel» pour l'urticaire.

^t Dans les études sur la colite ulcéreuse, la fréquence d'acné a été «fréquent».

^u L'éruption inclut l'éruption, l'éruption érythémateuse, l'éruption folliculaire, l'éruption maculeuse, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption accompagnée de démangeaisons, l'éruption pustuleuse et l'éruption généralisée.

Polyarthrite rhumatoïde

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des infections était de 27,4 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 20,9 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, la fréquence des infections était de 19,5 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 24,0 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'infections à long terme dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 93,7 évènements pour 100 années-patients pour les cinq études cliniques de phase III (2630 patients).

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections graves était de 1,2 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,6 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux d'infections graves était de 0,6 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,4 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'infections graves était de 3,8 évènements pour 100 années-patients dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III. Les infections graves les plus fréquentes rapportées étaient des pneumonies et des cellulites. Le taux d'infections graves est resté stable pendant l'administration au long cours.

Tuberculose

Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque pendant les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, ni dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie, ni dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme de tuberculose active dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 0,1 évènement pour 100 années-patients pour les cinq études cliniques de phase III.

Infections opportunistes (sauf tuberculose)

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections opportunistes était de 0,5 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,3 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas d'infection opportuniste n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie; dans le groupe MTX, le taux était de 0,2 %. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'infections opportunistes était de 0,6 évènement pour 100 années-patients dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Le taux à long terme de zona sous RINVOQ 15 mg était de 3,7 événements pour 100 années-patients dans les cinq études cliniques de phase III. La plupart des cas de zona impliquaient un seul dermatome et étaient sans gravité.

Tumeurs

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux de maladies tumorales, hors NMSC, était < 0,1 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre < 0,1 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux de maladies tumorales, sauf NMSC, était de 0,6 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,2 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, l'incidence de maladies tumorales, sauf NMSC, au long cours a été de 0,8 évènement pour 100 années-patients dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pendant le programme d'études cliniques.

Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo, le taux de NMSC était de 0 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre < 0,1 % dans le groupe placebo. Le taux à long terme de NMSC était de 0,3 événement pour 100 années-patients pour tous les patients du programme d'études cliniques traités par RINVOQ 15 mg.

Perforations gastro-intestinales

Dans les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des perforations gastro-intestinales était de 0,2 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté, que ce soit dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie ou dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme de perforations gastro-intestinales était de 0,08 évènement pour 100 années-patients dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Thrombose

Au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, deux (0,2 %) événements de thrombose veineuse (ETV; embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) sont survenus dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre un seul évènement (0,1 %) dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, un ETV (0,2 %) est survenu sous RINVOQ 15 mg en monothérapie et aucun dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'ETV était de 0,6 évènement pour 100 années-patients dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Élévation des transaminases hépatiques

Sur une période allant jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x la limite supérieure de la normale (LSN) des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) chez 2,1 % et 1,5 % des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,5 % et 0,7 % respectivement, chez les patients sous placebo. La plupart des cas d'augmentation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.

Sur une période allant jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec du méthotrexate, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x LSN de l'ALAT et de l'ASAT chez 0,8 % et 0,4 % des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,9 % et 0,9 % chez les patients sous MTX, respectivement.

Le schéma et l'incidence des augmentations de l'ALAT/ASAT sont restés stables sur la durée, ce qui a également été le cas lors des études à long terme qui ont suivi.

Élévation des valeurs de lipémie

Le traitement avec RINVOQ 15 mg était associé à une augmentation des valeurs de lipémie, y compris du cholestérol total, des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. Le pic des augmentations du cholestérol LDL et HDL a été atteint après 8 semaines et les valeurs sont restées stables ensuite. Les modifications des valeurs de lipémie par rapport aux valeurs initiales survenues sur une période de jusqu'à 12/14 semaines chez les patients sous RINVOQ 15 mg dans des études contrôlées sont résumées comme suit:

·Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,38 mmol/l.

·Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,21 mmol/l.

·Le quotient moyen LDL/HDL est resté stable.

·Le taux moyen de triglycérides a augmenté de 0,15 mmol/l.

Créatine phosphokinase (CPK)

Des augmentations de la créatine phosphokinase (CPK) ont été observées sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Des augmentations de la CPK supérieures à 5 fois la LSN ont été observées après 12/14 semaines chez 1,0 % des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et chez 0,3 % du groupe placebo. La plupart des augmentations > 5 x la LSN étaient temporaires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Les valeurs moyennes de la CPK ont augmenté jusqu'à la semaine 4 et la valeur élevée est restée stable ensuite, même après un traitement prolongé.

Neutropénie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm³ chez 1,1 % des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez < 0,1 % du groupe placebo. Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu si la NAN passait en dessous de 1000 cellules/mm³. Le modèle et l'incidence des baisses de la numération des neutrophiles sont restés stables à une valeur inférieure à la valeur initiale au fil du temps, y compris sous traitement prolongé.

Lymphopénie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de lymphocytes en dessous de 500 cellules/mm³ chez 0,9 % des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez 0,7 % du groupe placebo.

Anémie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse de l'hémoglobine en dessous de 8 g/dl chez < 0,1 % des patients tant du groupe RINVOQ que du groupe placebo.

Arthrite psoriasique

Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active sous traitement par RINVOQ 15 mg était cohérent avec celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. On a constaté un plus grand nombre de cas d'acné et de bronchite chez les patients sous traitement par RINVOQ 15 mg (1,3 % et 3,9 %) que chez ceux recevant le placebo (0,3 % et 2,7 %).

Dermatite atopique

Infections opportunistes (sauf tuberculose)

Au cours de la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur des patients atteints de dermatite atopique, toutes les infections opportunistes signalées (à l'exception de la tuberculose et du zona) étaient des cas d'eczéma herpétiforme. La fréquence de l'eczéma herpétiforme sur 16 semaines était de 0,7 % dans le bras traité par RINVOQ 15 mg contre 0,4 % sous placebo. Le taux à long terme d'eczéma herpétiforme était de 1,6 événement pour 100 années-patients dans les bras de traitement par RINVOQ 15 mg.

Colite ulcéreuse

Description des effets indésirables sélectionnés

Pour tous les taux d'effets indésirables suivants, l'ensemble des patients du bras prenant le placebo et des bras de traitement par RINVOQ 15 mg et 30 mg désignés dans l'étude d'entretien contrôlée avec un placebo ont reçu RINVOQ 45 mg pendant 8 semaines avant d'entrer dans l'étude d'entretien contrôlée avec un placebo.

Infections

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, la fréquence des infections sur une période de 8 semaines était de 20,7 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 17,5 % dans le groupe sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, la fréquence des infections sur une période allant jusqu'à 52 semaines était de 38,4 % et 40,6 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 37,6 % dans le groupe sous placebo. Le taux à long terme d'infections pour les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 73,8 et 82,6 événements pour 100 années-patients.

Infections graves

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, le taux d'infections graves observées sur une période de 8 semaines était de 1,3 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 1,3 % dans le groupe sous placebo. Aucune autre infection grave n'a été observée pendant la phase d'induction prolongée de 8 semaines dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux d'infections graves observées sur une période allant jusqu'à 52 semaines était de 3,2 % et 2,4 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 3,3 % dans le groupe sous placebo. Le taux à long terme d'infections graves dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 4,1 et 3,9 événements pour 100 années-patients. L'infection grave la plus fréquemment rapportée au cours des études sur la colite ulcéreuse était la pneumonie à COVID-19.

Tuberculose

Un cas de tuberculose active est survenu dans le groupe sous RINVOQ 15 mg au cours de l'étude clinique de longue durée sur la colite ulcéreuse.

Infections opportunistes (sauf tuberculose)

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, la fréquence des infections opportunistes (à l'exception de la tuberculose et du zona) observées sur une période de 8 semaines était de 0,4 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0,3 % dans le groupe sous placebo. Aucune autre infection opportuniste (à l'exception de la tuberculose et du zona) n'a été observée pendant le traitement d'induction prolongé de 8 semaines dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux d'infections opportunistes (à l'exception de la tuberculose et du zona) observées sur une période allant jusqu'à 52 semaines était de 0,8 % et 0,4 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0,8 % dans le groupe sous placebo. Le taux à long terme d'infections opportunistes (à l'exception de la tuberculose et du zona) dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 0,6 et 0,3 événement pour 100 années-patients.

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, le taux de zona observé sur une période de 8 semaines était de 0,6 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Sur une période de traitement de 16 semaines par RINVOQ 45 mg, le taux de zona était de 3,9 %. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux de zona observé sur une période de 52 semaines était de 4,4 % et 4,0 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Le taux à long terme de zona pour les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 5,7 et 6,3 événements pour 100 années-patients.

Maladies malignes

Aucune maladie maligne n'a été rapportée au cours des études d'induction sur Rinvoq 45 mg contrôlées contre placebo pendant une durée de 8 semaines. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, le taux de maladies malignes autres que le NMSC était de 0,4 % et 0,8 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 0,4 % dans le groupe sous placebo. L'incidence à long terme des maladies malignes autres que le NMSC dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 0,3 et 1,0 pour 100 années-patients. Dans une évaluation complémentaire de patients ayant reçu une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une phase de traitement quelconque (n = 1299, 2531,7 années-patients, exposition moyenne de 102 semaines), le taux d'événements de maladies malignes hors NMSC dus à l'exposition était de 0,6 pour 100 années-patients. Dans une évaluation avec des données à long terme limitées, de patients ayant reçu un placebo avant d'utiliser une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une quelconque phase de traitement (n = 375, 131,0 années-patients, exposition moyenne de 18 semaines), aucune maladie maligne hors NMSC n'a été observée avant le passage à RINVOQ ou l'arrêt du placebo.

Événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE)

Aucun MACE n'a été rapporté au cours des études d'induction sur Rinvoq 45 mg contrôlées contre placebo, pendant une durée de 8 semaines. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo sur une période allant jusqu'à 52 semaines, la fréquence des MACE dans le groupe sous RINVOQ 30 mg était de 0,4 % contre 0,4 % dans le groupe recevant le placebo. Le taux d'incidence à long terme des MACE était de 0,7 événement pour 100 années-patients sous RINVOQ 30 mg. Dans le cadre des évaluations menées, aucun MACE n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ 15 mg.

Dans une évaluation complémentaire de patients ayant reçu une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une phase de traitement quelconque (n = 1299, 2531,7 années-patients, exposition moyenne de 102 semaines), le taux d'événements de MACE dus à l'exposition était de 0,2 pour 100 années-patients. Dans une évaluation avec des données à long terme limitées, de patients ayant reçu un placebo avant d'utiliser une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une quelconque phase de traitement (n = 375, 131,0 années-patients, exposition moyenne de 18 semaines), aucun MACE n'a été observé avant le passage à RINVOQ ou l'arrêt du placebo.

Perforations gastro-intestinales

Un cas de perforation gastro-intestinale est survenu dans le groupe sous RINVOQ 15 mg au cours de l'étude clinique de longue durée sur la colite ulcéreuse.

Thrombose

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, le taux de thromboses veineuses (embolies pulmonaires ou thromboses veineuses profondes) observées sur une période de 8 semaines était de 0,1 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0,3 % dans le groupe sous placebo. Aucun autre événement de thrombose veineuse n'a été rapporté pendant la phase d'induction prolongée dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux de thromboses veineuses observées sur une période allant jusqu'à 52 semaines était de 0,8 % et 0,8 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'ETV dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 1,0 et 0,7 pour 100 années-patients. Dans une évaluation complémentaire de patients ayant reçu une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une phase de traitement quelconque (n = 1299, 2531,7 années-patients, exposition moyenne de 102 semaines), le taux d'événements de thromboses veineuses dus à l'exposition était de 0,6 pour 100 années-patients. Dans une évaluation avec des données à long terme limitées, de patients ayant reçu un placebo avant d'utiliser une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une quelconque phase de traitement (n = 375, 131,0 années-patients, exposition moyenne de 18 semaines), le taux d'événements de thromboses veineuses dus à l'exposition avant le passage à RINVOQ ou l'arrêt du placebo était de 1,5 pour 100 années-patients.

Élévation des transaminases hépatiques

Dans les études d'induction contrôlées par placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ≥3 x la limite supérieure à la normale (LSN) chez respectivement 1,5 % et 1,5 % des patients traités par RINVOQ 45 mg contre 0 % et 0,3 % des patients sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une augmentation de l'ALAT ≥3 x LSN chez 2,0 % et 4,0 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 0,8 % des patients sous placebo. Au moins une analyse a montré une augmentation de l'ASAT ≥3 x LSN chez 1,6 % et 2,0 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0,4 % des patients sous placebo. La plupart des cas d'élévation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires. Le schéma et l'incidence des augmentations de l'ALAT/ASAT sont restés stables sur la durée, ce qui a également été le cas lors des études à long terme.

Élévation des valeurs de lipémie

Dans les études d'induction et d'entretien contrôlées contre placebo, sur une période de 8 et allant jusqu'à 52 semaines respectivement, le traitement par RINVOQ était associé à une augmentation des valeurs de lipémie y compris du cholestérol total, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. Les modifications des valeurs lipémie par rapport aux valeurs initiales sont résumées ci-après:

·Le cholestérol total moyen a augmenté de 0,95 mmol/l dans le groupe d'induction sous RINVOQ 45 mg et de 0,87 mmol/L et 1,19 mmol/l dans le groupe d'entretien  sous RINVOQ 15 mg et 30 mg.

·Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,44 mmol/L dans le groupe d'induction sous RINVOQ 45 mg et de 0,21 mmol/L et 0,34 mmol/l dans le groupe d'entretien sous RINVOQ 15 mg et 30 mg.

·Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,52 mmol/l dans le groupe d'induction sous RINVOQ 45 mg et de 0,65 mmol/l et 0,83 mmol/l dans le groupe d'entretien sous RINVOQ 15 mg et 30 mg.

·Les taux moyens de triglycérides ont diminué de 0,05 mmol/l dans le groupe d'induction sous RINVOQ 45 mg et ont augmenté de 0,03 mmol/l et 0,08 mmol/l dans le groupe d'entretien sous RINVOQ 15 mg et 30 mg.

Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)

Des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CPK) ont été observées dans les études d'induction contrôlées contre placebo menées sur une période de 8 semaines. Des augmentations du taux de CPK ≥5 x LSN ont été observées chez 2,2 % des patients traités par RINVOQ 45 mg et 0,3 % des patients sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, des augmentations de CPK > 5 x LSN ont été rapportées chez 4,0 % et 6,4 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 1,2 % des patients sous placebo. La plupart des augmentations supérieures à 5 fois la LSN étaient transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.

Neutropénie

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm³ chez 2,8 % des patients du groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm3 chez 0,8 % et 2,4 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 0,8 % des patients sous placebo.

Lymphopénie

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 2,0 % des patients dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0,8 % dans le groupe placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 1,6 % et 0,8 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0,8 % des patients sous placebo.

Anémie

Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une diminution de l'hémoglobine en dessous de 8 g/dl chez 0,3 % des patients dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 2,1 % dans le groupe placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une baisse de l'hémoglobine en dessous de 8 g/dl chez 0,4 % et 0,4 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 1,2 % des patients sous placebo.

Maladie de Crohn

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn sous RINVOQ était cohérent avec le profil de sécurité connu de RINVOQ.

Perforations gastro-intestinales

Dans les études cliniques d'induction de phase III contrôlées contre placebo, une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 1 (0,1 %) patient traité par RINVOQ 45 mg, tandis qu'il n'y a pas eu de cas sous placebo, au cours d'une période de 12 semaines. Parmi tous les patients traités par RINVOQ 45 mg dans les études d'induction (n = 938), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 4 patients (0,4 %).

Au cours de la phase de long terme contrôlée contre placebo, une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 1 patient ayant reçu un placebo (0,7 pour 100 années-patients), 1 patient sous RINVOQ 15 mg (0,4 pour 100 années-patients) et 1 patient sous RINVOQ 30 mg (0,4 pour 100 années-patients). Parmi tous les patients traités par RINVOQ 30 mg dans le cadre d'un traitement d'urgence (n = 336), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 3 patients (0,8 pour 100 années-patients) au cours du traitement de long terme.

Maladies malignes

Aucune maladie maligne hors NMSC n'a été rapportée dans les études d'induction contrôlées contre placebo. Au cours de la phase de long terme contrôlée par placebo, une maladie maligne, hors NMSC, a été rapportée chez un patient ayant reçu un placebo (0,7 pour 100 années-patients), chez un patient traité par RINVOQ 15 mg (0,4 pour 100 années-patients) et chez 4 patients traités par RINVOQ 30 mg (1,5 pour 100 années-patients).

Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)

Dans les études sur le traitement d'entretien de patients atteints de la maladie de Crohn (voir «Efficacité clinique»), 1 cas de NMSC a été documenté chez les patients (n = 51) qui, après un manque de réponse au traitement d'induction par 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines, ont reçu une induction prolongée avec 30 mg une fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires, puis ont reçu le traitement d'entretien par 30 mg une fois par jour jusqu'à la semaine 52.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Les effets secondaires suivants ont été observés lors de l'utilisation de RINVOQ après l'autorisation de mise sur le marché. Comme ces effets secondaires ont été signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible de déterminer avec précision leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.

·Affections du système immunitaire: hypersensibilité

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des études cliniques, l'upadacitinib a été administré sous forme de comprimé à libération prolongée à des doses équivalentes à l'AUC quotidienne de jusqu'à 60 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux des doses inférieures et aucune toxicité spécifique n'a été reconnue. Environ 90 % de l'upadacitinib est éliminé dans la circulation systémique dans les 24 heures après l'administration (dans la plage de doses évaluée dans les études cliniques). En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients afin de déceler les signes et symptômes d'effets indésirables. Un traitement adéquat doit être mis en place chez les patients souffrant d'effets indésirables.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AF03

Mécanisme d'action

L'upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de JAK1. Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes intracellulaires importantes qui transmettent les signaux des cytokines ou des facteurs de croissance et participent à de nombreux processus cellulaires tels que les réponses inflammatoires, l'hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK comprend quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui phosphorylent et activent par paires les transducteurs de signal et les activateurs de la transcription (STAT). Cette phosphorylation module à son tour l'expression des gènes et les fonctions cellulaires. JAK1 est importante pour les voies de signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est importante pour la maturation des érythrocytes et que les signaux de JAK3 jouent un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction lymphocytaire.

L'upadacitinib inhibe plus fortement JAK1 que JAK2 ou JAK3. Dans des tests sur cellules portant sur le degré d'efficacité, corrélés avec les réponses pharmacodynamiques in vivo, l'upadacitinib a montré une sélectivité 50 à 70 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK2 et une sélectivité plus de 100 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK3.

Pharmacodynamique

Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7

Chez des volontaires sains, l'administration d'upadacitinib (formule à libération immédiate) a entraîné une inhibition dépendante de la dose et de la concentration de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 (JAK1/JAK2) et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7 (JAK1/JAK3) dans le sang total. L'inhibition maximale était observée une heure après l'administration et était presque revenue à la valeur initiale à la fin de l'intervalle d'administration.

Lymphocytes

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l'upadacitinib a été associé à une faible augmentation transitoire de l'ALC moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 36, après quoi la concentration est progressivement redescendue, entièrement ou presque, à la valeur initiale au cours de la suite du traitement.

Immunoglobulines

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de faibles baisses des taux moyens d'IgG et d'IgM par rapport aux valeurs initiales ont été observées sous upadacitinib au cours de la phase contrôlée; les valeurs moyennes initiales et lors de toutes les autres visites se situaient toutefois dans les limites de la plage de référence usuelle.

hsCRP et autres marqueurs de l'inflammation

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l'upadacitinib était déjà associé à une réduction considérable du taux moyen de hsCRP par rapport à la valeur initiale après la semaine 1, réduction qui s'est maintenue pendant la suite du traitement.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution de la CRP-hs et de la calprotectine fécale (FCP) a été observée après le traitement d'induction par upadacitinib. La baisse de la hsCRP et de la FCP a perduré jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'upadacitinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez les participants à l'étude ayant reçu des doses uniques ou plusieurs doses d'upadacitinib.

Une exposition correspondant à 2,5 fois l'exposition moyenne à la dose thérapeutique maximale de 45 mg une fois par jour n'a pas produit d'effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc.

Études sur la vaccination

L'influence de RINVOQ sur la réponse humorale après l'administration d'un vaccin recombinant avec adjuvant contre herpès-zona à base de glycoprotéine E a été étudiée chez 93 patients de plus de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités au long cours (durée médiane du traitement de 3,9 ans) par RINVOQ 15 mg. 98 % des patients (n = 91) ont reçu du méthotrexate en association. 49 % des patients ont reçu des corticostéroïdes par voie orale au début de l'étude. Indépendamment de la co-médication, la vaccination a entraîné, après 16 semaines (4 semaines après la deuxième dose de vaccin), une augmentation au moins de facteur 4 de la concentration d'anticorps anti-glycoprotéine E pour 88 % des patients traités par RINVOQ 15 mg (IC à 95 %: 81,0; 94,5), par rapport à la valeur initiale avant la vaccination. La mesure dans laquelle cette réponse vaccinale permet une protection contre les infections ou les réactivations n'est pas claire.

L'influence de RINVOQ sur la réponse humorale après l'administration de Prevenar 13^®, un vaccin conjugué pneumococcique 13-valent inactivé, a été étudiée chez 111 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant un traitement continu par RINVOQ 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24). 97% des patients (n=108) ont reçu du méthotrexate en association. La vaccination a entraîné une augmentation d'au moins 2 fois par rapport au niveau de base pré-vaccination des concentrations d'anticorps pour au moins 6 des antigènes pneumococciques individuels du vaccin chez 67,5 % (IC 95 %: 57,4, 77,5) et 56,5 % (IC 95 %: 36,3, 76,8) des patients traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg, respectivement. La mesure dans laquelle cette réponse vaccinale permet une protection contre l'infection n'est pas claire.

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans cinq études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle menées sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active moyenne à sévère satisfaisant les critères de classification ACR/EULAR de 2010 (voir Tableau 5). Des patients âgés de 18 ans et plus étaient autorisés à participer à ces études. La présence initiale d'au moins 6 articulations douloureuses à la pression et de 6 articulations gonflées ainsi que d'une inflammation systémique prouvée par l'augmentation de la hsCRP était requise. Quatre des études incluaient des phases d'extension à long terme allant jusqu'à cinq ans et une étude (SELECT-COMPARE) comprenait une phase d'extension à long terme allant jusqu'à 10 ans.

Tableau 5: Résumé des études cliniques

Réponse clinique

Rémission et faible activité de la maladie

Dans toutes les études, le pourcentage de patients atteignant une réduction de l'activité de la maladie (DAS28-CRP ≤3,2) et une rémission clinique (DAS28-CRP < 2,6) était plus élevé sous RINVOQ 15 mg que sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 6). Par rapport à l'adalimumab, des taux de réponse plus élevés ont été atteints dès 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 48. Une réponse plus importante a également été observée pour les autres mesures de l'activité de la maladie, y compris une rémission définie comme un CDAI ≤2,8, un SDAI ≤3,3 et une rémission selon les critères booléens. Dans l'ensemble, les taux de réponse étaient comparables pour toute la population de patients avec ou sans MTX en ce qui concerne la faible activité de la maladie et la rémission clinique. Au bout de trois ans, 297 des 651 (45,6 %) patients randomisés à l'origine dans le groupe RINVOQ 15 mg et 111 des 327 (33,9 %) patients randomisés à l'origine dans le groupe adalimumab de l'étude SELECT-COMPARE et 216 des 317 (68,1 %) randomisés à l'origine dans le groupe RINVOQ 15 mg et 149 des 315 (47,3 %) patients randomisés à l'origine dans le groupe MTX-monothérapie de l'étude SELECT-EARLY avaient conservé leur traitement. Chez les patients ayant conservé le traitement qui leur avait été attribué à l'origine, la faible activité de la maladie et la rémission clinique ont persisté pendant 3 ans.

Réponse ACR

Dans toutes les études, le nombre de patients traités avec RINVOQ 15 mg atteignant une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 après 12 semaines était supérieur à celui des patients sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 6). Le délai de survenue de l'effet était court pour tous les paramètres, avec des taux de réponse ACR20 supérieurs relevés après seulement une semaine. Une réponse durable a été observée (avec ou sans MTX) et les taux de réponse ACR20/50/70 ont pu être maintenus pendant 3 ans chez les patients ayant conservé le traitement qui leur avait été attribué à l'origine.

Par rapport au placebo, au MTX en monothérapie ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration plus importante de toutes les composantes ACR, y compris le nombre d'articulations douloureuses à la pression et gonflées, l'évaluation générale par le médecin (Physician Global Assessment) et par le patient (Patient Global Assessment), le HAQ-DI, l'évaluation de la douleur et la hsCRP (Tableau 7).

Dans l'étude SELECT-COMPARE, un nombre supérieur de patients sous RINVOQ 15 mg a atteint une réponse ACR20/50/70 de la semaine 12 à la semaine 48 par rapport à l'adalimumab (Tableau 6).

Tableau 6: Réponse et rémission

Tableau 7: Composantes de la réponse ACR (modification moyenne par rapport à la valeur initiale)^a

Réponse radiologique

L'inhibition de la progression des lésions structurelles des articulations a été évaluée à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) ainsi qu'à la semaine 24 (SELECT-EARLY) à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d'érosion et du score de rétrécissement de l'interligne articulaire.

Par rapport au placebo, RINVOQ 15 mg a produit une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurelles à la semaine 26 et à la semaine 48 dans l'étude SELECT-COMPARE ainsi qu'en monothérapie par rapport au MTX à la semaine 24 dans l'étude SELECT-EARLY (Tableau 8). Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus pour le score d'érosion et le score de rétrécissement de l'interligne articulaire. La proportion de patients sans progression radiologique (modification du mTSS ≤0) était significativement supérieure sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) et par rapport au MTX à la semaine 24 (SELECT-EARLY). L'inhibition de la progression des lésions structurelles des articulations a pu persister pendant 96 semaines dans les deux études chez les patients ayant conservé le traitement par RINVOQ 15 mg qui leur avait été attribué à l'origine (sur la base des résultats disponibles de 327 patients de l'étude SELECT-COMPARE et de 238 patients de l'étude SELECT-EARLY).

Tableau 8: modifications radiologiques

Fonctions physiques et résultats relatifs à la santé

Par rapport à toutes les préparations de comparaison (placebo, MTX, adalimumab), le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration significative des capacités fonctionnelles mesurées à l'aide du HAQ-DI. Les améliorations par rapport au placebo dans les études SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND ont été observées dès la semaine 1 et elles ont pu être maintenues jusqu'à 60 semaines.

Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a apporté un soulagement significativement plus important de la douleur que toutes les préparations de comparaison; celui-ci a été mesuré sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100 après 12/14 semaines et la réponse a pu être maintenue jusqu'à 48 à 60 semaines. Un soulagement plus important de la douleur a été observé dès la semaine 1 par rapport au placebo et à la semaine 4 par rapport à l'adalimumab.

Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg a apporté une amélioration significativement plus importante de la durée moyenne et de la sévérité de la raideur matinale par rapport au placebo et au MTX.

Les améliorations du score HAQ-DI et le soulagement de la douleur ont persisté pendant 3 ans chez les patients ayant conservé le traitement par RINVOQ 15 mg qui leur avait été attribué à l'origine, selon les données disponibles de l'étude SELECT-COMPARE et SELECT-EARLY.

Dans toutes les études, une amélioration plus importante du score physique du questionnaire sur l'état de santé SF-36 a été enregistrée par rapport au placebo ou au MTX. Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY et SELECT-COMPARE, les patients sous RINVOQ 15 mg ont atteint une amélioration significativement plus importante du score psychique et de toutes les 8 composantes de la SF-36 par rapport aux patients sous placebo ou MTX.

Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, la fatigue a été évaluée à l'aide des scores de l'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement de maladies chroniques (FACIT-F). Par rapport au placebo, au MTX ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une amélioration de la fatigue.

Chez les patients salariés participant aux études SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, l'incapacité de travail associée à la PR a été évaluée à l'aide de l'échelle de l'incapacité de travail en cas de PR (RA-WIS). Par rapport au placebo, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une réduction significativement plus importante de l'incapacité de travail.

Arthrite psoriasique

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans deux études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées sur des patients âgés d'au moins 18 ans et atteints d'arthrite psoriasique active modérée à sévère (Tableau 9). Tous les patients souffraient d'arthrite psoriasique active selon les critères CASPAR (critères de classification de l'arthrite psoriasique) depuis au moins six mois et présentaient au moins trois articulations sensibles au toucher et au moins trois articulations gonflées, de même qu'un psoriasis en plaques actif ou des antécédents de psoriasis en plaques. Dans les deux études, un traitement antérieur par cDMARD a pu être poursuivi de manière inchangée. Les études comportaient des périodes d'extension à long terme jusqu'à cinq ans (SELECT-PsA 1) et trois ans (SELECT PsA 2).

Tableau 9: Résumé des études cliniques

Réponse clinique

Dans les deux études, une proportion significativement supérieure de patients sous RINVOQ 15 mg a obtenu une réponse ACR20 par rapport au placebo à la semaine 12 (Tableau 10, Figure 1). Au cours de l'étude SELECT-PsA 1, RINVOQ 15 mg a démontré une non-infériorité par rapport à l'adalimumab chez une proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 la semaine 12. Une proportion plus élevée de patients sous RINVOQ 15 mg a obtenu une réponse ACR50 et ACR70 à la semaine 12 par rapport au placebo. Le délai d'action était, selon toutes les mesures, rapide, les taux de réponse étant déjà plus élevés à la semaine 2 pour le critère ACR20.

Par rapport au placebo, le traitement par RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration de chacun des composantes individuelles du critère ACR, y compris le nombre d'articulations sensibles/douloureuses et gonflées, l'évaluation globale par les patients (Patient Global Assessment) et le médecin (Physician Global Assessment), le HAQ-DI, l'évaluation de la douleur et le taux de hsCRP (Tableau 11). Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration supérieure des douleurs par rapport à l'adalimumab à la semaine 24.

On a observé dans les deux études des taux de réponse cohérents, en monothérapie ou en association avec des DMARD non biologiques en ce qui concerne les critères d'évaluation primaires et secondaires importants.

RINVOQ 15 mg s'est avéré efficace quel que soit le sous-groupe évalué, notamment l'IMC initial, la hsCRP initiale ou le nombre de DMARD non biologiques préalables (≤1 ou > 1).

Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu la réponse ACR20 dans l'étude SELECT-PsA 1

Tableau 10: Réponse clinique