AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Evrysdi^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Risdiplamum.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, aromatica (aroma di fragola) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).

80 ml di soluzione ricostituita di Evrysdi contengono 7,2 mg di sodio.

1 ml di soluzione pronta all'uso contiene 0,09 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Evrysdi 0,75 mg/ml polvere per soluzione orale ha un colore da giallognolo a giallo verdastro ed è contenuto in un flacone di vetro ambrato. Un flacone contiene 60 mg di risdiplam in 2 g di polvere.

Dopo la ricostituzione della soluzione orale con acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili, il volume finale è di 80 ml. 1 ml di soluzione contiene 0,75 mg di risdiplam (cfr. la rubrica «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Evrysdi è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) associata al 5q nei pazienti pediatrici e adulti.

Posologia/Impiego

Prima della dispensazione, la soluzione orale di Evrysdi deve essere ricostituita da un operatore sanitario come ad es. un medico o un farmacista.

Assicurarsi che un operatore sanitario illustri al paziente o al caregiver come preparare e assumere la dose giornaliera prescritta prima di somministrare la prima dose (cfr. la rubrica «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

L'inizio e il monitoraggio del trattamento con Evrysdi devono essere eseguiti da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con atrofia muscolare spinale.

Nessun paziente con SMA di tipo 4 è stato incluso nel programma di sviluppo clinico.

Posologia abituale

Evrysdi deve essere assunto o somministrato per via orale una volta al giorno, all'incirca alla stessa ora ogni giorno, utilizzando le siringhe orali riutilizzabili incluse nella confezione.

La dose giornaliera raccomandata di Evrysdi per il trattamento della SMA è stabilita in base all'età e al peso corporeo del paziente (cfr. la tabella 1).

Tabella 1: Regime posologico basato su età e peso corporeo

^a Basata sull'età corretta per i neonati prematuri.

Le variazioni di dose devono essere effettuate sotto la supervisione di un operatore sanitario. Non sono stati condotti studi sul trattamento con una dose giornaliera superiore a 5 mg. Sono disponibili solo dati molto limitati, provenienti dalla fase di post-marketing, sulla sicurezza in lattanti di età inferiore ai 16 giorni trattati con Evrysdi alla dose raccomandata (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Bambini e adolescenti).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non è necessario alcun adeguamento della dose. Evrysdi non è stato studiato in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Evrysdi nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono state studiate. Non è previsto alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti anziani

Gli studi clinici di Evrysdi non hanno incluso pazienti di 65 anni o più anziani, pertanto non è stato studiato se questa popolazione di pazienti potrebbe rispondere in modo diverso al medicamento rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

L'uso di Evrysdi in pazienti con SMA di età pari o inferiore a 2 mesi è supportato da dati farmacocinetici e di sicurezza in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 16 giorni (cfr. le rubriche «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici nei neonati pretermine e nei neonati con meno di 16 giorni di vita (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Somministrazione ritardata della dose

Evrysdi deve essere assunto una volta al giorno, all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta quanto prima se non sono ancora trascorse 6 ore dall'ora prevista per l'assunzione. In caso contrario, la dose dimenticata deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta il giorno successivo alla solita ora.

Nel caso in cui la dose non sia completamente ingerita o si verifichino episodi di vomito dopo l'assunzione di una dose di Evrysdi, non deve essere somministrata una dose ulteriore per compensare quella incompleta. La dose successiva deve essere somministrata il giorno dopo, all'ora abituale.

Modo di somministrazione

La dose giornaliera di Evrysdi deve essere somministrata utilizzando la siringa orale riutilizzabile inclusa nella confezione.

Selezione della siringa orale riutilizzabile adatta per la dose giornaliera prescritta

Tabella 2: Selezione della siringa orale adatta per la dose giornaliera prescritta di Evrysdi

Per il calcolo del volume della dose, è necessario considerare le gradazioni della siringa orale. Il volume della dose deve essere arrotondato per eccesso o per difetto alla tacca più vicina segnata sulla siringa orale in uso (ad es. 6,30 ml arrotondato a 6,4 ml, 3,03 ml a 3,0 ml e 1,05 ml a 1,1 ml).

Evrysdi deve essere assunto immediatamente dopo essere stato prelevato con la siringa orale. Qualora non venisse assunto o somministrato entro 5 minuti, la dose nella siringa orale deve essere eliminata (cfr. la rubrica «Smaltimento dei medicamenti inutilizzati/scaduti») e ne dovrà essere preparata una nuova.

Evrysdi deve essere somministrato dopo un pasto. Il paziente deve bere acqua dopo l'assunzione di Evrysdi, per assicurarsi che il medicamento sia stato completamente ingerito. Nel caso in cui il paziente non sia in grado di deglutire e abbia un sondino nasogastrico o gastrostomico, Evrysdi deve essere somministrato attraverso il sondino. Quest'ultimo deve essere risciacquato con acqua dopo la somministrazione del medicamento (cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Controindicazioni

Evrysdi è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a risdiplam o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Informazioni generali

Negli studi sugli animali sono state osservate alterazioni retiniche, alterazioni epiteliali, specialmente a carico della cute e del tratto gastrointestinale, e indicazioni di una tossicità a carico del midollo osseo (alterazioni dell'emocromo completo). Il rischio che tali alterazioni possano verificarsi anche negli esseri umani non può essere valutato in modo definitivo, poiché sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza a lungo termine.

Tossicità embrio-fetale

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità embrio-fetale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). I pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informati dei rischi e devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di Evrysdi (donne) o 4 mesi dopo l'ultima dose di Evrysdi (uomini) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Potenziali effetti sulla fertilità maschile

A causa degli effetti reversibili di Evrysdi sulla fertilità maschile osservati negli studi sugli animali, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per i 4 mesi successivi all'ultima dose di Evrysdi (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali e la rubrica «Dati preclinici»).

Evitare il contatto della cute con la polvere e con la soluzione orale pronta all'uso. In caso di contatto del medicamento (polvere o soluzione) con la cute, lavare l'area con acqua e sapone.

Questo medicamento contiene 0,38 mg di sodio benzoato per 1 ml. Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene isomaltitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Effetti di Evrysdi su altri medicamenti

In vitro, risdiplam e il suo principale metabolita circolante M1 non hanno prodotto alcuna induzione di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 3A4. In vitro, risdiplam e M1 non hanno causato l'inibizione (reversibile o time-dependent) degli isoenzimi CYP studiati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) ad eccezione di CYP3A. Risdiplam è un inibitore debole di CYP3A. Nei soggetti adulti sani, la somministrazione di risdiplam una volta al giorno per 2 settimane ha aumentato leggermente l'esposizione a midazolam, un substrato altamente sensibile di CYP3A (AUC 11%; C_max 16%). L'entità dell'interazione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è necessario alcun adeguamento della dose per i substrati di CYP3A. In base a modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK), le stesse considerazioni dovrebbero essere applicabili anche nel caso di bambini e neonati a partire dai 2 mesi di età.

Studi in vitro hanno dimostrato che risdiplam e il suo principale metabolita non sono inibitori significativi della MDR1 umana, dei polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1 e OATP1B3 e dei trasportatori di anioni organici OAT 1 e OAT 3. Risdiplam e il suo principale metabolita sono, tuttavia, inibitori in vitro del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) umano, di MATE 1 (Multidrug And Toxin Extrusion) 1 e MATE2-K. Non è prevista alcuna interazione con i substrati di OCT2 alle concentrazioni terapeutiche del principio attivo. L'effetto della somministrazione concomitante di risdiplam sulla farmacocinetica dei substrati di MATE1 e MATE2-K negli esseri umani è sconosciuto. Sulla base di dati in vitro, Evrysdi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi eliminati tramite MATE1 o MATE2-K, come metformina (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, si deve procedere a un monitoraggio delle tossicità correlate ai farmaci e, ove necessario, si deve considerare una riduzione del dosaggio del farmaco co-somministrato.

Effetti di altri medicamenti su Evrysdi

Risdiplam è metabolizzato principalmente dalle flavina monoossigenasi 1 e 3 (FMO1 e FMO3) nonché dagli isoenzimi CYP 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7. Risdiplam non è un substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) umana.

La somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un forte inibitore di CYP3A, con una singola dose orale di 6 mg di risdiplam non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risdiplam (aumento dell'11% dell'AUC, diminuzione del 9% della C_max). Non sono necessari adeguamenti della dose quando Evrysdi è somministrato in concomitanza con un inibitore di CYP3A.

Non sono previste interazioni farmaco-farmaco attraverso la via di segnalazione di FMO1 e FMO3.

Gravidanza, allattamento

I risultati di studi preclinici mostrano che la fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento con Evrysdi. Negli organi riproduttivi di ratti e scimmie è stata osservata una degenerazione dello sperma e una riduzione del numero di spermatozoi (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Prima di iniziare il trattamento è opportuno discutere le possibili strategie di conservazione della fertilità con gli uomini che devono ricevere Evrysdi. I pazienti possono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento. I pazienti che desiderano avere un figlio devono interrompere il trattamento con Evrysdi per almeno 4 mesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sulla base di dati preclinici, non si prevede un impatto di risdiplam sulla fertilità femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Lo stato di gravidanza delle pazienti con potenziale riproduttivo deve essere verificato prima dell'inizio del trattamento con Evrysdi.

I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono rispettare i seguenti requisiti contraccettivi:

·I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

·Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Evrysdi in donne in gravidanza.

Risdiplam ha mostrato effetti embriofetotossici e teratogeni in studi sperimentali sugli animali. In base a risultati di studi sperimentali condotti sugli animali, risdiplam attraversa la barriera placentare e può causare danni al feto (cfr. «Dati preclinici»).

Evrysdi non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi di evidente necessità. Nel caso in cui sia necessario trattare una donna in gravidanza, deve essere informata in modo chiaro riguardo al potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se Evrysdi sia escreto nel latte materno. Studi condotti sui ratti mostrano che risdiplam è escreto nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Poiché non sono noti i potenziali rischi per il neonato allattato al seno, la decisione deve essere presa insieme al medico curante della paziente. Si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Evrysdi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti definizioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100< 1/10); non comune (≥1/1000< 1/100); raro (≥1/10'000< 1/1000); molto raro (< 1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti con SMA a esordio infantile, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (54,8%), eruzione cutanea (29,0%) e diarrea (19,4%). Nei pazienti con SMA a esordio tardivo, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (21,7%), cefalea (20,0%), diarrea (16,7%) ed eruzione cutanea (16,7%).

Le reazioni avverse sopra indicate si sono verificate senza uno schema clinico o temporale identificabile e in generale nei pazienti con SMA a esordio infantile o tardivo si sono risolte nonostante il proseguimento del trattamento con Evrysdi.

Tabella 3: Riassunto delle reazioni avverse al farmaco in pazienti con SMA a esordio infantile e tardivo sulla base degli studi clinici con Evrysdi

¹ Include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, eritema, follicolite, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculopapulare, eruzione papulare.

² Nei pazienti con SMA a esordio infantile (FIREFISH parti 1 e 2), le reazioni avverse sono definite come eventi che si sono verificati in ≥2% dei pazienti e per i quali è possibile una relazione causale con Evrysdi.

³ Nei pazienti con SMA ad esordio tardivo (SUNFISH parte 2), le reazioni avverse sono definite come eventi che si sono verificati con una frequenza superiore di ≥2% nei pazienti trattati con Evrysdi rispetto ai pazienti trattati con placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco e controllato con placebo e per i quali è possibile una relazione causale con Evrysdi.

I dati di sicurezza disponibili sono limitati per quanto riguarda il numero di pazienti esposti a Evrysdi e la durata dell'esposizione. Potenziali reazioni avverse ai farmaci (ADR) relativamente rare e potenzialmente gravi potrebbero non essere state rilevate nel programma di studio.

Dallo studio RAINBOWFISH sono disponibili dati limitati sulla sicurezza dei neonati e dei lattanti con SMA pre-sintomatica.

RAINBOWFISH è uno studio in aperto, a braccio singolo, su 26 pazienti con SMA presintomatici che avevano un'età compresa tra 16 e 41 giorni (intervallo di peso da 3,1 a 5,7 kg) al momento della prima somministrazione. All'analisi primaria, la durata mediana dell'esposizione era di 20,4 mesi (intervallo: da 10,6 a 41,9 mesi) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», Efficacia clinica).

Il profilo di sicurezza di Evrysdi nei pazienti presintomatici dello studio RAINBOWFISH è paragonabile al profilo di sicurezza nei pazienti con SMA sintomatici trattati con Evrysdi nell'ambito degli studi clinici. Non sono ancora disponibili dati a lungo termine.

Profilo di sicurezza in pazienti con SMA pretrattati con altre terapie modificanti

Sulla base dell'analisi primaria dei soggetti dello studio JEWELFISH, il profilo di sicurezza di Evrysdi nei pazienti non naïve alla terapia trattati con Evrysdi per un periodo fino a 59 mesi nello studio JEWELFISH è coerente con il profilo di sicurezza nei pazienti SMA naïve alla terapia trattati con Evrysdi negli studi FIREFISH (parte 1 e parte 2), SUNFISH (parte 1 e parte 2) e RAINBOWFISH. Lo studio JEWELFISH ha arruolato pazienti pretrattati con nusinersen (n = 76) e pazienti pretrattati con onasemnogene abeparvovec (n = 14) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», Efficacia clinica).

Effetti non clinici

Gli effetti non clinici di Evrysdi sulla struttura retinica, sul tessuto epiteliale e sui parametri ematologici descritti nella rubrica «Dati preclinici» non sono stati finora osservati in studi clinici su pazienti con SMA.

Prolungamento del QT

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica non ha rilevato alcuna evidenza di prolungamento del QTc da parte di Evrysdi a livelli di esposizione nell'intervallo terapeutico; non sono disponibili dati corrispondenti per livelli di esposizione superiori all'intervallo terapeutico.

Esperienze provenienti dalla fase di post-marketing

La vasculite cutanea è stata osservata dopo l'introduzione sul mercato. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione definitiva di Evrysdi. Il tasso di incidenza e la categoria di frequenza non possono essere stimati dai dati disponibili.

Per i neonati di età inferiore ai 16 giorni sono disponibili solo dati limitati ottenuti dopo l'introduzione sul mercato.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili esperienze di studi clinici sul sovradosaggio di Evrysdi. Non esiste un antidoto noto per l'assunzione di una dose eccessiva di Evrysdi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sorvegliato attentamente e devono essere fornite cure di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M09AX10

Meccanismo d''azione

Risdiplam è un modificatore dello splicing del pre-mRNA di SMN2 (survival of motor neuron 2) per il trattamento della SMA causata da mutazioni nel cromosoma 5q, che portano alla carenza di proteina SMN. Il deficit di proteina SMN funzionale è il meccanismo fisiopatologico alla base di tutte le forme di SMA. Risdiplam corregge lo splicing di SMN2 per spostare l'equilibrio dall'esclusione dell'esone 7 alla sua inclusione nell'mRNA, portando a una maggiore produzione di proteina SMN funzionale e stabile. In questo modo, la SMA viene trattata aumentando e sostenendo i livelli di proteina SMN funzionale.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di risdiplam sull'intervallo QTc è stato analizzato in uno studio su 47 soggetti sani adulti. All'esposizione terapeutica, risdiplam non ha portato a un prolungamento dell'intervallo QTc.

Farmacodinamica

Risdiplam si distribuisce uniformemente in tutte le parti del corpo, compreso il sistema nervoso centrale (SNC) attraversando la barriera emato-encefalica, e porta così a un aumento della proteina SMN nel SNC e in tutto il corpo. Le concentrazioni di risdiplam nel plasma e della proteina SMN nel sangue riflettono la distribuzione e gli effetti farmacodinamici del medicamento in tessuti come il cervello e i muscoli.

Negli studi clinici FIREFISH, SUNFISH e JEWELFISH su pazienti con SMA infantile nonché su pazienti con SMA ad insorgenza più tardiva, risdiplam ha portato a un aumento generale e perdurante dei livelli di proteina SMN nel sangue, con una variazione mediana di oltre 2 volte rispetto al basale, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. Questo aumento della proteina SMN si è mantenuto costante per tutto il periodo di trattamento di almeno 24 mesi (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», Efficacia clinica).

Efficacia clinica

L'efficacia di Evrysdi nel trattamento di pazienti con SMA a esordio infantile (SMA di tipo 1) e SMA ad esordio tardivo (SMA di tipo 2 e 3) è stata valutata nei 2 studi clinici pivotali, FIREFISH e SUNFISH; altri dati di supporto provengono dallo studio JEWELFISH. L'efficacia di Evrysdi nel trattamento di pazienti con SMA presintomatici è stata valutata nello studio RAINBOWFISH.

I pazienti con una diagnosi clinica di SMA di tipo 4 non sono stati valutati negli studi clinici.

Gli studi clinici hanno dimostrato l'efficacia a lungo termine per un periodo di trattamento di almeno 24 mesi. Per periodi più lunghi di due anni i dati disponibili sono limitati.

SMA a esordio infantile

Lo studio BP39056 (FIREFISH) è uno studio in aperto, in due parti, per la valutazione dell'efficacia, della sicurezza, della farmacocinetica e della farmacodinamica di Evrysdi nei pazienti sintomatici con SMA di tipo 1 (tutti i pazienti avevano una malattia geneticamente confermata con 2 copie del gene SMN2). La parte 1 dello studio FIREFISH era destinata alla determinazione della dose. La parte 2, di conferma, dello studio FIREFISH ha valutato l'efficacia di Evrysdi al dosaggio terapeutico selezionato in base ai risultati della parte 1 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). I pazienti della parte 1 dello studio non hanno partecipato alla parte 2.

In totale, 62 pazienti sintomatici con SMA di tipo 1 sono stati inclusi in FIREFISH parte 1 (n = 21) e parte 2 (n = 41), di cui 58 pazienti hanno ricevuto la dose terapeutica. L'età mediana alla prima manifestazione di segni e sintomi clinici era di 1,5 mesi (intervallo: da 0,9 a 3,0 mesi). L'età mediana al momento dell'inclusione nello studio era di 5,6 mesi (intervallo: da 2,2 a 6,9 mesi). Il tempo mediano intercorso tra la manifestazione dei sintomi e la prima dose è stato di 3,7 mesi (intervallo: da 1,0 a 6,0 mesi). Di questi pazienti, il 60% era di sesso femminile, il 57% era di origine caucasica e il 29% di origine asiatica. Al basale, il punteggio mediano CHOP-INTEND era di 23 punti (intervallo: da 8 a 37) e il punteggio HINE-2 mediano era di 1 punto (intervallo: da 0 a 5). Le caratteristiche demografiche e patologiche di base dei pazienti inclusi nella parte 1 erano paragonabili a quelle dei pazienti della parte 2.

L'endpoint primario era costituito dalla percentuale di pazienti con la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi (scala di motricità grossa BSID-III, voce 22) nella parte 2 dopo 12 mesi di trattamento. Il 29% dei pazienti (n = 12/41, IC 90%: 17,9%, 43,1%, p<0,0001) ha raggiunto questa tappa.

I principali endpoint di efficacia dei pazienti trattati con Evrysdi in FIREFISH (dati raggruppati della parte 1 e della parte 2) sono mostrati nella tabella 4.

Tabella 4: Sintesi dei principali endpoint di efficacia a 12 mesi e a 24 mesi (FIREFISH parte 1 e parte 2)

Abbreviazioni: BSID-III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development, terza edizione; CHOP-INTEND: Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2: modulo 2 dell'Hammersmith Infant Neurological Examination.

^a Per la sopravvivenza e la sopravvivenza senza ventilazione, sono stati raggruppati i dati di tutti i pazienti che hanno ricevuto una qualsiasi dose di risdiplam nella parte 1 e nella parte 2 (n = 62). Per gli endpoint di efficacia funzionalità motoria e tappe dello sviluppo e assunzione di cibo, sono stati raggruppati i dati di tutti i pazienti che hanno ricevuto la dose terapeutica di risdiplam (tutti i pazienti della parte 2 e quelli della coorte ad alto dosaggio della parte 1; n = 58).

^b Definizione di responder HINE-2: in questa analisi, la risposta era definita come aumento di ≥2 punti [o punteggio massimo] della capacità di scalciare, OPPURE aumento di ≥1 punto nelle tappe motorie controllo della testa, rotolamento, seduta, gattonamento, stazione eretta o cammino E più tappe motorie con miglioramenti vs peggioramenti.

^c Un evento soddisfa l'endpoint della ventilazione permanente definita come tracheostomia o ≥16 ore di ventilazione non invasiva al giorno o intubazione per >21 giorni consecutivi in assenza o a seguito della risoluzione di un evento acuto reversibile. Quattro pazienti hanno raggiunto l'endpoint della ventilazione permanente prima del mese 24. Questi 4 pazienti hanno ottenuto un aumento di almeno 4 punti del punteggio CHOP-INTEND rispetto al basale.

^d Include i pazienti che sono stati alimentati esclusivamente per via orale (41 pazienti dopo 12 e 24 mesi) e quelli che sono stati alimentati per via orale in combinazione con un sondino di alimentazione (8 pazienti dopo 12 mesi e 7 pazienti dopo 24 mesi).

Al mese 24, il 40% (23/58) dei pazienti che avevano ricevuto la dose terapeutica aveva raggiunto la tappa seduta senza supporto per 30 secondi (BSID-III, voce 26). Inoltre, i pazienti avevano raggiunto altre tappe motorie, determinate mediante HINE-2 al mese 24: il 78% dei pazienti era in grado di girarsi (il 31% dei pazienti era in grado di girarsi sul fianco, il 7% era in grado di girarsi dalla posizione prona a supina e il 40% era in grado di girarsi dalla posizione supina a prona) e il 28% dei pazienti era in grado di stare in piedi (il 16% senza supporto e il 12% con supporto).

La percentuale di pazienti sopravvissuti senza ventilazione permanente (sopravvivenza libera da eventi) era dell'84% per tutti i pazienti al mese 24. Sei lattanti sono morti (quattro entro i primi tre mesi dall'inclusione nello studio) e un altro paziente ha interrotto il trattamento ed è morto 3,5 mesi dopo. Quattro pazienti richiedevano la ventilazione permanente al mese 24.

SMA a esordio tardivo

Lo studio BP39055 (SUNFISH) è uno studio multicentrico in 2 parti volto a valutare l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Evrysdi in pazienti con SMA di tipo 2 o 3 di età compresa tra 2 e 25 anni. La parte 1 era destinata alla determinazione della dose e la parte 2, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, era di conferma. I pazienti della parte 1 non hanno partecipato alla parte 2.

L'endpoint primario era la variazione, rispetto al basale, del punteggio MFM32 (Motor Function Measure-32). L'MFM32 consente di valutare un'ampia gamma di funzioni motorie in diversi tipi di pazienti con SMA. Il punteggio totale MFM32 è espresso in percentuale (da 0 a 100) del punteggio massimo possibile, con i punteggi più alti che indicano una migliore funzione motoria. L'MFM32 misura le funzionalità motorie più importanti per le principali attività quotidiane. Piccoli cambiamenti nella funzione motoria possono significare un grande miglioramento o peggioramento della capacità funzionale nella vita quotidiana.

SUNFISH parte 2

SUNFISH - parte 2 è la parte dello studio SUNFISH randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, che ha arruolato 180 pazienti non ambulanti con SMA di tipo 2 (71%) o di tipo 3 (29%). I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 per ricevere Evrysdi alla dose terapeutica (cfr. la rubrica «Posologia/impiego») o placebo. La randomizzazione è stata stratificata per gruppi di età (da 2 a 5 anni, da 6 a 11 anni, da 12 a 17 anni, da 18 a 25 anni).

L'età mediana dei pazienti all'inizio del trattamento era di 9,0 anni (2-25 anni), il tempo mediano tra l'insorgenza dei sintomi iniziali della SMA e il primo trattamento era di 102,6 mesi (1-275 mesi). Dei 180 pazienti inclusi nello studio, il 51% era di sesso femminile, il 67% di origine caucasica e il 19% di origine asiatica. Al basale, il 67% dei pazienti presentava scoliosi (il 32% scoliosi severa). I pazienti avevano un punteggio medio MFM32 al basale di 46,1 punti e un punteggio medio RULM (Revised Upper Limb Module) di 20,1 punti. Le caratteristiche demografiche al basale erano bilanciate tra il gruppo Evrysdi e il gruppo placebo, tranne che per il numero di pazienti con scoliosi (63,3% nel braccio Evrysdi e 73,3% nel gruppo placebo).

L'analisi primaria per SUNFISH - parte 2, la variazione rispetto al basale del punteggio totale MFM32 al mese 12, ha mostrato una differenza clinicamente e statisticamente significativa tra i pazienti trattati con Evrysdi e quelli con placebo. I risultati dell'analisi primaria e i principali endpoint secondari sono illustrati nella tabella 5 e nella figura 1.

Tabella 5: Riepilogo dei risultati di efficacia in pazienti con SMA a esordio tardivo dopo 12 mesi di trattamento (SUNFISH - parte 2)

LS = Least Squares (minimi quadrati)

¹ In base alla regola per i dati mancanti nell'MFM32, 6 pazienti sono stati esclusi dall'analisi (Evrysdi n = 115; controllo con placebo n = 59).

² I dati sono stati analizzati utilizzando un modello misto per misure ripetute con punteggio totale al basale, trattamento, visita, fascia d'età, trattamento in base alla visita e valore basale in base alla visita.

³ Dati analizzati utilizzando la regressione logistica per il punteggio basale totale, il trattamento e la fascia d'età.

⁴ Il valore p aggiustato è stato ottenuto per gli endpoint inclusi nel test gerarchico ed è stato derivato sulla base di tutti i valori p degli endpoint in ordine di gerarchia fino all'attuale endpoint. I valori p non aggiustati sono stati testati al livello di significatività del 5%.

⁵ In base alla regola per i dati mancanti nel RULM, 3 pazienti sono stati esclusi dall'analisi (Evrysdi n = 119; controllo con placebo n = 58).

Al termine dei 12 mesi di trattamento, 117 pazienti hanno continuato a ricevere Evrysdi. Al momento dell'analisi a 24 mesi, questi pazienti trattati con Evrysdi per 24 mesi hanno manifestato un ulteriore miglioramento della funzione motoria tra il mese 12 e il mese 24. La variazione media rispetto al basale del MFM32 è stata di 1,83 punti (IC 95%: 0,74-2,92) e quella del RULM di 2,79 punti (IC 95%: 1,94-3,64).

Figura 1: Variazione media (LS) rispetto al basale del punteggio totale MFM32 nell'arco di 12 mesi in SUNFISH - parte 2

* Le barre di errore mostrano l'intervallo di confidenza al 95%.

† Il punteggio totale MFM è stato calcolato secondo il manuale utente ed espresso come percentuale del punteggio massimo possibile per la scala (cioè, la somma dei punteggi delle 32 voci divisa per 96 e moltiplicata per 100).

SUNFISH parte 1

L'efficacia di Evrysdi in pazienti con SMA a esordio tardivo è stata supportata anche dai risultati della parte 1 di determinazione della dose di SUNFISH. Nella parte 1, sono stati arruolati 51 pazienti con SMA di tipo 2 e 3 (inclusi 7 pazienti ambulanti) di età compresa tra i 2 e i 25 anni. Dopo 1 anno di trattamento alla dose terapeutica (la dose selezionata per la parte 2), si è registrato un miglioramento clinicamente significativo della funzione motoria misurata mediante MFM32, con una variazione media rispetto al basale di 2,7 punti (IC 95%: 1,5; 3,8). Il miglioramento dell'MFM32 è stato osservato anche dopo 2 anni di trattamento con Evrysdi (variazione media di 2,7 punti [IC 95%: 1,2; 4,2]).

In un'analisi esplorativa, è stato effettuato un confronto della funzione motoria valutata mediante MFM tra SUNFISH parte 1 e una coorte storica con decorso naturale della malattia (ponderata per importanti fattori prognostici). La variazione totale dell'MFM rispetto al basale a 1 anno e a 2 anni è stata maggiore nei pazienti che avevano ricevuto Evrysdi rispetto alla coorte con decorso naturale (a 1 anno: differenza di 2,7 punti; p <0,0001; a 2 anni: differenza di 4,0 punti; p <0,0001). La coorte con decorso naturale ha mostrato una diminuzione della funzione motoria, come previsto secondo la progressione naturale della SMA (variazione media dopo 1 anno: -0,6 punti; dopo 2 anni: -2,0 punti).

SMA presintomatica

Lo studio BN40703 (RAINBOWFISH) è uno studio clinico multicentrico in aperto, a braccio singolo, per valutare l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Evrysdi nei neonati dalla nascita a 6 settimane di età (alla prima dose) con SMA geneticamente confermata ma ancora asintomatica.

L'efficacia in pazienti con SMA presintomatica è stata valutata al mese 12 in 26 pazienti [popolazione intent-to-treat (ITT)] trattati con Evrysdi. L'età mediana di questi pazienti alla prima dose era di 25 giorni (intervallo: da 16 a 41 giorni), il 62% era di sesso femminile e l'85% era di origine caucasica. Otto pazienti avevano 2 copie del gene SMN2, 13 pazienti avevano 3 copie e 5 pazienti ≥4 copie. Al basale, il punteggio mediano CHOP-INTEND era di 51,5 punti (intervallo: da 35,0 a 62,0), il punteggio mediano HINE-2 era di 2,5 punti (intervallo: da 0 a 6,0) e l'ampiezza mediana del potenziale d'azione muscolare (Compound Muscle Action Potential, CMAP) del nervo ulnare era di 3,6 mV (intervallo: da 0,5 mV a 6,7 mV).

La popolazione di efficacia primaria (n = 5) comprendeva pazienti con 2 copie di SMN2 e un'ampiezza del CMAP ≥1,5 mV al basale. In questi pazienti, il punteggio CHOP-INTEND mediano era di 48,0 punti (intervallo: da 36,0 a 52,0), il punteggio HINE-2 mediano era di 2,0 punti (intervallo: da 1,0 a 3,0) e l'ampiezza mediana del CMAP era di 2,6 mV (intervallo: da 1,6 mV a 3,8 mV) al basale.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti nella popolazione di efficacia primaria in grado di sedersi senza supporto per almeno 5 secondi (scala di motricità grossa BSID-III, voce 22) al mese 12; questa tappa è stata raggiunta da una percentuale statisticamente significativa e clinicamente significativa di pazienti rispetto al criterio di prestazione prespecificato del 5%.

I principali endpoint di efficacia nei pazienti trattati con Evrysdi sono riportati nelle tabelle 6 e 7 e nella figura 2.

Tabella 6: Capacità di sedersi secondo la voce 22 del BSID-III per i pazienti presintomatici al mese 12

Abbreviazioni: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development, terza edizione; IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat.

^a I pazienti con 2 copie di SMN2 avevano un'ampiezza mediana del CMAP di 2,0 mV (intervallo: da 0,5 a 3,8) al basale.

^b Il valore p si basa su un test binomiale esatto unilaterale. Il risultato viene confrontato con un valore soglia del 5%.

Inoltre, l'80% (4/5) della popolazione di efficacia primaria, l'87,5% (7/8) dei pazienti con 2 copie di SMN2 e l'80,8% (21/26) dei pazienti nella popolazione ITT sono stati in grado di sedersi per 30 secondi senza supporto (BSID-III, voce 26).

Anche i pazienti della popolazione ITT hanno raggiunto tappe motorie, misurate mediante HINE-2 al mese 12 (n = 25). In questa popolazione, il 96,0% dei pazienti era in grado di sedersi [1 paziente (1/8 pazienti con 2 copie di SMN2) ha raggiunto una posizione seduta stabile e 23 pazienti (6/8, 13/13, 4/4 pazienti con 2, 3 e ≥4 copie di SMN2, rispettivamente) erano in grado di girarsi]. Inoltre, l'84% dei pazienti era in grado di stare in piedi; il 32% (n = 8) dei pazienti era in grado di stare in piedi con supporto (3/8, 3/13 e 2/4 pazienti con 2, 3 e ≥4 copie di SMN2, rispettivamente) e il 52% (n = 13) dei pazienti era in grado di stare in piedi senza supporto (1/8, 10/13 e 2/4 pazienti con 2, 3 e ≥4 copie di SMN2, rispettivamente). In aggiunta, il 72% dei pazienti era in grado di saltellare, correre o camminare; l'8% (n = 2) dei pazienti era in grado di saltellare (2/8 pazienti con 2 copie di SMN2), il 16% (n = 4) era in grado di correre (3/13 e 1/4 pazienti con 3 e ≥4 copie di SMN2, rispettivamente) e il 48% (n = 12) era in grado di camminare autonomamente (1/8, 9/13 e 2/4 pazienti con 2, 3 e ≥4 copie di SMN2, rispettivamente). Sette pazienti non sono stati sottoposti al test di deambulazione al mese 12.

Tabella 7: Sintesi dei principali endpoint di efficacia per i pazienti presintomatici al mese 12

Abbreviazioni: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat.

^a Basata su n = 25.

^b Un paziente non è stato esaminato.

^c Le ospedalizzazioni comprendono tutti i ricoveri di almeno due giorni non dovuti a esigenze di studio.

^d Un evento si riferisce alla morte o alla ventilazione permanente; la ventilazione permanente è definita come tracheostomia o ≥ 16 ore di ventilazione non invasiva al giorno o intubazione per > 21 giorni consecutivi in assenza o a seguito della risoluzione di un evento acuto reversibile.

Figura 2: Punteggio totale CHOP-INTEND mediano per visita e per numero di copie di SMN2 (popolazione ITT)

Abbreviazioni: IQR: intervallo interquartile; SMN2 = Survival Motor Neuron 2.

Impiego in pazienti SMA pretrattati con altre terapie modificanti

Lo studio BP39054 (JEWELFISH) è uno studio a braccio singolo, in aperto, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Evrysdi in pazienti con SMA a esordio infantile o tardivo di età compresa tra i 6 mesi e i 60 anni che avevano precedentemente ricevuto altre terapie per la SMA (inclusi nusinersen e onasemnogene abeparvovec). Dei 173 pazienti che hanno ricevuto Evrysdi, 76 erano stati precedentemente trattati con nusinersen (9 pazienti con SMA di tipo 1, 43 con SMA di tipo 2 e 24 con SMA di tipo 3) e 14 pazienti erano stati precedentemente trattati con onasemnogene abeparvovec (4 pazienti con SMA di tipo 1 e 10 con SMA di tipo 2).

L'età mediana dei pazienti all'inizio del trattamento con Evrysdi era di 14 anni (intervallo 1-60 anni).

Al basale, l'83% dei 168 pazienti di età compresa tra i 2 e i 60 anni presentava una scoliosi (il 39% dei pazienti aveva una scoliosi grave) e il 63% dei pazienti aveva un punteggio inferiore a 10 punti sulla scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE). Lo studio ha incluso anche 15 pazienti ambulanti (5-46 anni).

L'analisi esplorativa di efficacia ha utilizzato parametri motori correlati all'età, tra cui le scale MFM-32 e RULM per i pazienti di età compresa tra i 2 e i 60 anni, le scale BSID-III e HINE-2 per i pazienti di età inferiore ai 2 anni e il test del cammino dei 6 minuti (6MWT) nei pazienti ambulanti di età ≥6 anni. Nell'analisi primaria, effettuata dopo 24 mesi di trattamento, i pazienti di età compresa tra i 2 e i 60 anni hanno mostrato una stabilizzazione complessiva della funzione motoria misurata con MFM-32 e RULM (rispettivamente, n = 137 e n = 133). I pazienti di età inferiore ai 2 anni (n = 6) sono stati in grado di mantenere o acquisire tappe motorie come il controllo della testa, il rotolamento indipendente e la posizione seduta indipendente. I risultati del 6MWT hanno mostrato un miglioramento medio di 30,88 metri (IC 95%: -5,54; 67,29; n = 8). Tutti i pazienti ambulanti hanno mantenuto la loro capacità di camminare.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di risdiplam sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con SMA.

Dopo la somministrazione di Evrysdi come soluzione orale, la farmacocinetica di risdiplam era approssimativamente lineare tra 0,6 e 18 mg. La farmacocinetica di risdiplam è meglio descritta da un modello farmacocinetico di popolazione con assorbimento a tre compartimenti, distribuzione in due compartimenti ed eliminazione con cinetica di primo ordine. Il peso corporeo e l'età hanno mostrato di avere un effetto significativo sulla farmacocinetica.

L'esposizione stimata (AUC_0-24h media) per i pazienti con SMA a esordio infantile (età 2-7 mesi all'arruolamento) alla dose terapeutica di 0,2 mg/kg una volta al giorno era di 1930 ng·h/ml. Nei neonati presintomatici di età compresa tra 16 giorni e <2 mesi, l'esposizione media stimata nello studio RAINBOWFISH dopo 2 settimane con somministrazione una volta al giorno di 0,15 mg/kg era di 2020 ng·h/ml.

L'esposizione stimata per i pazienti con SMA a esordio tardivo (2-25 anni all'arruolamento) nello studio SUNFISH (parte 2) alla dose terapeutica (0,25 mg/kg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo <20 kg; 5 mg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥20 kg) era di 2070 ng·h/ml. La concentrazione massima osservata (C_max media) era di 194 ng/ml a 0,2 mg/kg in FIREFISH e di 120 ng/ml in SUNFISH - parte 2 e la concentrazione massima media stimata a 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH era di 111 ng/ml.

Assorbimento

Risdiplam è stato rapidamente assorbito dopo la somministrazione a digiuno con un t_max plasmatico di 1-4 ore dopo l'assunzione.

Negli studi clinici, risdiplam è stato somministrato in concomitanza con un pasto mattutino o dopo l'allattamento.

Distribuzione

Le stime per i parametri farmacocinetici di popolazione erano: 98 l per il volume di distribuzione centrale apparente, 93 l per il volume periferico e 0,68 l/ora per la clearance intercompartimentale.

Risdiplam è prevalentemente legato all'albumina sierica, senza alcun legame con l'alfa-1 glicoproteina acida, con una frazione libera dell'11%.

Metabolismo

Risdiplam è metabolizzato principalmente dalle flavina monoossigenasi 1 e 3 (FMO1 e FMO3) e dagli isoenzimi CYP 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7. Il composto progenitore era il composto trovato prevalentemente nel plasma; rappresentava l'83% delle sostanze circolanti associate al principio attivo. Il metabolita farmacologicamente inattivo M1 è stato identificato come il principale metabolita in circolazione.

Eliminazione

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno stimato una clearance apparente (CL/F) di 2,6 l/ora per risdiplam. L'emivita effettiva di risdiplam è stata di circa 50 ore nei pazienti con SMA.

Circa il 53% della dose (14% sotto forma di risdiplam invariato) è stato escreto nelle feci e il 28% nelle urine (8% come risdiplam invariato).

Disturbi della funzionalità epatica

I disturbi da lievi a moderati della funzionalità epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di risdiplam. Dopo la somministrazione di 5 mg di risdiplam, i rapporti medi per la C_max e l'AUC erano di 0,95 e 0,80 in soggetti con disturbi lievi della funzionalità epatica (n = 8) e 1,20 e 1,08 in soggetti con disturbi moderati della funzionalità epatica (n = 8) rispetto a soggetti di controllo sani con caratteristiche simili (n = 10). La sicurezza e la farmacocinetica nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non sono state studiate.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi per analizzare la farmacocinetica di risdiplam in pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'eliminazione di risdiplam come composto invariato attraverso l'escrezione renale è di entità ridotta (8%).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi dedicati sulla farmacocinetica in pazienti con SMA di età superiore ai 60 anni. Nello studio JEWELFISH sono stati arruolati pazienti con SMA fino a 60 anni di età. Negli studi clinici sulla farmacocinetica sono stati inclusi soggetti senza SMA fino a 69 anni di età.

Bambini e adolescenti

Il peso corporeo e l'età sono stati identificati come covariate nell'analisi farmacocinetica di popolazione. La dose è quindi adeguata in base all'età (al di sotto/di sopra dei 2 mesi e 2 anni) e al peso corporeo (sotto i 20 kg) per ottenere un'esposizione simile in tutte le fasce di età e peso corporeo. Non sono disponibili dati farmacocinetici su lattanti di età inferiore ai 16 giorni.

Etnia

La farmacocinetica di risdiplam non differisce in soggetti giapponesi e di origine caucasica.

Dati preclinici

Genotossicità

Risdiplam non è risultato mutageno in un test di mutazione inversa nei batteri. In cellule di mammifero in vitro e nel midollo osseo di ratti, risdiplam ha aumentato il numero delle cellule contenenti micronuclei. L'induzione di micronuclei nel midollo osseo è stata osservata in diversi studi di tossicità nei ratti (animali adulti e giovani). La dose senza effetti avversi osservati (NOAEL: no observed adverse effect level) in tutti gli studi era associata a un'esposizione pari a circa 1,5 volte l'esposizione negli esseri umani alla dose terapeutica. I dati indicano che questo effetto è indiretto e secondario a un'interferenza di risdiplam sul ciclo cellulare delle cellule in divisione. Lo stesso effetto si manifesta anche in altri tessuti ad alto ricambio cellulare con alterazioni a livello della cute, del tratto gastrointestinale, delle cellule germinali maschili, del midollo osseo nonché come tossicità embrionale. Risdiplam non ha alcun potenziale genotossico diretto.

Cancerogenicità

È in corso uno studio di cancerogenicità sui ratti della durata di 2 anni. Uno studio volto a valutare la cancerogenicità di risdiplam in topi transgenici rasH2 non ha fornito alcuna evidenza di un potenziale cancerogeno di risdiplam; l'esposizione negli animali è stata fino a 7 volte superiore a quella negli esseri umani alla dose terapeutica.

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di 2 anni nei ratti con dosi orali giornaliere di 0,3, 1 e 3 mg/kg di risdiplam. Risdiplam non ha indotto tumori alla dose bassa e alla dose intermedia, alle quali le esposizioni osservate nei ratti corrispondevano a quelle negli esseri umani alla dose massima raccomandata (MRHD) di 5 mg. Alla dose elevata, corrispondente a 4 volte la MRHD, sono stati osservati aumenti statisticamente significativi dei tumori della ghiandola del prepuzio nei ratti maschi e dei tumori del clitoride nei ratti femmina. Poiché si tratta in entrambi i casi di organi specifici dei roditori, questi risultati non hanno alcuna rilevanza per gli esseri umani.

Tossicità riproduttiva

Negli studi su femmine di ratto gravide trattate con risdiplam si è evidenziata una tossicità embrio-fetale, con peso fetale inferiore e sviluppo ritardato. La NOAEL per questo effetto è stata circa 2 volte superiore all'esposizione raggiunta alla dose terapeutica di risdiplam nei pazienti. Negli studi con femmine di coniglio gravide sono stati osservati mortalità embrio-fetale ed effetti dismorfogenici a esposizioni associate anche a tossicità materna. Quattro feti (4%) da 4 cucciolate (22%) hanno sviluppato idrocefalia. La NOAEL è stata circa 4 volte superiore all'esposizione raggiunta alla dose terapeutica di risdiplam nei pazienti.

In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale in ratti trattati quotidianamente con risdiplam, il medicamento ha causato un lieve prolungamento della gestazione. Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla sopravvivenza, la crescita e le prestazioni funzionali (comportamentali o riproduttive) della prole.

Studi in femmine di ratto gravide hanno dimostrato che risdiplam attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte.

Altri dati

Il trattamento con risdiplam è stato associato all'arresto del ciclo cellulare nelle cellule germinali maschili nei ratti e nelle scimmie. Questo effetto ha portato alla degenerazione degli spermatociti, alla degenerazione/necrosi dell'epitelio seminifero e a oligospermia/aspermia nell'epididimo. Nei giovani ratti, gli effetti sono stati osservati a un'esposizione analoga a quella raggiunta nei pazienti che ricevono la dose terapeutica di risdiplam. Tuttavia, in uno studio specifico sui ratti, non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità maschile. Gli effetti di risdiplam sugli spermatozoi sono probabilmente correlati a un'interferenza di risdiplam con il ciclo cellulare delle cellule in divisione e sono stadio-specifici e reversibili. Non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi femminili in ratti e scimmie dopo il trattamento con risdiplam.

Effetto sulla struttura della retina

Il trattamento cronico delle scimmie con risdiplam ha dimostrato un effetto sulla retina in termini di degenerazione dei fotorecettori a partire dalla zona periferica della retina. Alla cessazione del trattamento, gli effetti sul retinogramma si sono dimostrati parzialmente reversibili, mentre la degenerazione dei fotorecettori non è stata reversibile. Gli effetti sono stati monitorati mediante tomografia ottica a radiazione coerente (OCT) ed elettroretinografia (ERG). Gli effetti sono stati osservati con esposizioni corrispondenti a più di due volte l'esposizione negli esseri umani alla dose terapeutica.

Effetto sui tessuti epiteliali

Nei ratti e nelle scimmie trattati con risdiplam si sono manifestati effetti sull'istologia di cute, laringe e palpebra, nonché sul tratto gastrointestinale. Queste alterazioni sono state osservate dopo un trattamento di almeno 2 settimane a un'esposizione corrispondente a più di 2 volte l'esposizione umana. Nelle scimmie, dopo un trattamento cronico di 39 settimane, la NOAEL corrispondeva a un'esposizione circa 2 volte superiore all'esposizione media negli esseri umani alla dose terapeutica.

Effetto sui parametri ematologici

Nel test del micronucleo nel midollo osseo per esposizione acuta nei ratti è stata osservata una riduzione di oltre il 50% del rapporto tra eritrociti policromatici (giovani) e normocromatici (adulti), indicativa di una sostanziale tossicità a carico del midollo osseo, alla dose più elevata, con un'esposizione 15 volte superiore rispetto a quella media negli esseri umani alla dose terapeutica. A seguito di un trattamento più lungo di 26 settimane nei ratti, i margini di esposizione alla NOAEL sono stati superiori di circa 4 volte all'esposizione media negli esseri umani alla dose terapeutica.

Studi su animali giovani

Risdiplam è stato valutato per la tossicità all'esposizione cronica nei ratti e nelle scimmie. Studi su animali giovani hanno mostrato una ridotta assunzione di cibo, una crescita più lenta e segni di tossicità negli organi riproduttivi a esposizioni paragonabili a quelle con la dose terapeutica negli esseri umani.

Per quanto riguarda la tossicità conseguente all'esposizione a risdiplam in vari sistemi di organi con elevato turnover cellulare (cute, tratto gastrointestinale, midollo osseo), gli studi sperimentali condotti sugli animali non hanno evidenziato differenze di sensibilità tra animali giovani, adolescenti e adulti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Evrysdi e le siringhe riutilizzabili raccomandate per la somministrazione orale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione pronta all'uso ha una stabilità di 64 giorni se conservata in frigorifero (2-8 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Polvere:

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Soluzione orale pronta all'uso:

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Se necessario, il paziente o chi lo assiste può conservare la soluzione orale a temperatura ambiente (inferiore a 40 °C) per un periodo complessivo non superiore a 5 giorni. Non conservare la soluzione orale a una temperatura superiore a 40 °C. Tenere il flacone sempre in posizione verticale con il tappo ben chiuso.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

·Istruzioni per l'uso prima, durante e dopo la preparazione della soluzione orale: la ricostituzione della soluzione deve sempre essere effettuata da un operatore sanitario come ad es. un medico o un farmacista.

·Evitare di inalare la polvere di Evrysdi. Osservare le disposizioni locali vigenti e utilizzare attrezzatura adatta per la ricostituzione della soluzione di Evrysdi.

·Usare i guanti.

·Non utilizzare la polvere oltre la data di scadenza. La data di scadenza della polvere è indicata sull'etichetta del flacone.

·Non dispensare la soluzione ricostituita, se la data «Soluzione orale pronta all'uso. Non usare dopo» indicata sull'etichetta del flacone e sulla scatola supera la data di scadenza originale della polvere utilizzata.

·Evitare il contatto del medicamento con la cute. In caso di contatto del medicamento (polvere o soluzione) con la cute, lavare l'area con acqua e sapone.

·Non utilizzare il medicamento se uno dei componenti della confezione è danneggiato o mancante.

·Utilizzare acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili per ricostituire la soluzione.

·Non dispensare siringhe orali riutilizzabili diverse da quelle fornite nella confezione.

·Non mescolare Evrysdi con cibo o liquidi (come il latte o latte artificiale).

·Non mescolare la soluzione di Evrysdi del nuovo flacone con quella del flacone in uso.

Prima della dispensazione della soluzione ricostituita, un operatore sanitario deve illustrare al paziente o al caregiver le modalità di preparazione e assunzione della dose giornaliera prescritta (le istruzioni per l'uso di Evrysdi sono incluse nella confezione).

Preparazione della soluzione orale

Versare 79 ml di acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili nel flacone del medicamento.

Inserire l'adattatore per flacone nell'apertura spingendolo verso il basso.

Assicurarsi che il flacone sia completamente chiuso e poi agitare per 15 secondi.

Attendere per 10 minuti. La soluzione dovrebbe apparire chiara. In caso contrario, agitare di nuovo vigorosamente per 15 secondi.

Calcolare la data «Soluzione orale pronta all'uso. Non usare dopo» 64 giorni dopo la ricostituzione della soluzione. Il giorno della ricostituzione è conteggiato come giorno 0.

Riportare la data calcolata sull'etichetta del flacone nell'apposito spazio «Soluzione orale pronta all'uso. Non usare dopo (GG.MM.AAAA)» e inoltre nell'apposito spazio sulla scatola.

Informazioni dettagliate sono contenute nelle istruzioni per la ricostituzione per il medico o il farmacista incluse nella confezione.

Smaltimento di medicamenti inutilizzati/scaduti

Il rilascio di sostanze farmaceutiche nell'ambiente dev'essere ridotto al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque reflue; lo smaltimento nei rifiuti domestici deve essere evitato.

I medicamenti inutilizzati o scaduti devono essere riportati al punto di consegna (medico o farmacista) affinché vengano smaltiti conformemente alle disposizioni.

Numero dell'omologazione

67251 (Swissmedic).

Confezioni

1 flacone con polvere per la preparazione di 80 ml di soluzione orale (0,75 mg/ml di risdiplam) [A].

La confezione contiene inoltre 1 adattatore per flacone, 2 siringhe orali riutilizzabili da 1 ml, 2 siringhe orali riutilizzabili da 6 ml e 1 siringa orale riutilizzabile da 12 ml.

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Aprile 2024.

Istruzioni per la ricostituzione della soluzione (per operatori sanitari)

Evrysdi 0,75 mg/ml risdiplam polvere per soluzione orale

La soluzione orale di Evrysdi deve essere ricostituita da un operatore sanitario prima della dispensazione.

(SOLO PER OPERATORI SANITARI COME AD ES. MEDICO O FARMACISTA)