AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Evrysdi^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Risdiplamum.

Excipients

Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, Aromatica (arôme fraise) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).

80 ml de solution reconstituée d'Evrysdi contiennent 7,2 mg de sodium.

1 ml de solution prête à l'emploi contient 0,09 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Evrysdi 0,75 mg/ml poudre pour solution buvable est jaunâtre à jaune verdâtre et se présente dans un flacon en verre ambré. Un flacon contient 60 mg de risdiplam dans 2 g de poudre.

Après reconstitution de la solution buvable avec de l'eau purifiée ou de l'eau pour préparations injectables, le volume final est de 80 ml. 1 ml de solution contient 0,75 mg de risdiplam (voir rubrique «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Indications/Possibilités d’emploi

Evrysdi est indiqué dans le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) 5q chez les patients pédiatriques et adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'être délivrée, la solution buvable d'Evrysdi doit être reconstituée par un professionnel de la santé, p.ex. un médecin ou un pharmacien.

Il faut s'assurer qu'un professionnel de la santé discute avec le patient ou l'aidant de la façon de préparer et de prendre la dose quotidienne prescrite avant la toute première administration (voir rubrique «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Le traitement par Evrysdi doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale.

Aucun patient atteint de SMA de type IV n'a été inclus dans le programme de développement clinique.

Posologie usuelle

Evrysdi est pris ou administré une fois par jour, tous les jours à peu près à la même heure, à l'aide des seringues pour administration orale réutilisables fournies dans l'emballage.

La dose recommandée d'Evrysdi à prendre une fois par jour pour le traitement de la SMA est déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel du patient (voir Tableau 1).

Tableau 1: Schéma posologique en fonction de l'âge et du poids corporel

^a Basé sur l'âge corrigé pour les prématurés.

Les modifications de la dose doivent être effectuées sous la surveillance d'un professionnel de la santé. Le traitement par une dose quotidienne supérieure à 5 mg n'a pas été étudié à ce jour. Les données de sécurité provenant de l'observation après la mise sur le marché sont très limitées chez les nourrissons de moins de 16 jours traités par Evrysdi à la dose recommandée (voir rubrique «Pharmacocinétique», Enfants et adolescents).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Evrysdi n'a pas été évalué à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'Evrysdi n'ont pas été évaluées à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients âgés

Aucun patient âgé de 65 ans et plus n'ayant été inclus dans les études cliniques menées avec Evrysdi, il n'a pas été évalué si cette population de patients présente une réponse au médicament différente de celle de patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Evrysdi chez les patients âgés de 2 mois ou moins atteints de SMA est étayée par les données pharmacocinétiques et les données de sécurité des patients pédiatriques âgés de 16 jours et plus (voir rubriques «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données cliniques ou pharmacocinétiques concernant les prématurés ni les nouveau-nés de moins de 16 jours (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Prise retardée

Evrysdi est pris une fois par jour, tous les jours à peu près à la même heure. En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée le plus tôt possible si moins de 6 heures se sont écoulées après le moment de prise prévu. Si ce délai est dépassé, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose normale doit être prise à l'horaire prévu le jour suivant.

Si la dose n'est pas entièrement avalée ou si le patient vomit après la prise d'Evrysdi, il ne faut pas administrer une nouvelle dose pour compenser la dose incomplète. La dose normale ne doit être administrée qu'à l'horaire prévu le lendemain.

Mode d'administration

Pour administrer la dose quotidienne d'Evrysdi, il convient d'utiliser la seringue pour administration orale réutilisable fournie dans l'emballage.

Choix de la seringue réutilisable adaptée pour l'administration orale de la dose quotidienne prescrite

Tableau 2: Choix de la seringue adaptée pour l'administration orale de la dose quotidienne prescrite d'Evrysdi

Pour le calcul du volume correspondant à la dose, il est également nécessaire de tenir compte des graduations de la seringue orale. Le volume correspondant à la dose doit être arrondi vers le haut ou vers le bas à la graduation la plus proche indiquée sur la seringue orale sélectionnée (p.ex. 6,30 ml à 6,4 ml, 3,03 ml à 3,0 ml et 1,05 ml à 1,1 ml).

Le patient doit prendre la solution d'Evrysdi dès qu'elle a été chargée dans la seringue orale réutilisable. Si le contenu de la seringue n'est pas pris ou administré dans les 5 minutes, il doit être jeté (voir rubrique «Élimination des médicaments inutilisés/périmés») et une nouvelle dose doit être préparée.

Evrysdi doit être administré après un repas. Le patient doit boire de l'eau après avoir pris Evrysdi pour s'assurer que le médicament a été complètement avalé. Si le patient est incapable d'avaler et a une sonde nasogastrique ou de gastrostomie in situ, Evrysdi doit être administré via la sonde. La sonde doit être rincée à l'eau après l'administration d'Evrysdi (voir rubrique «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Contre-indications

Evrysdi est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au risdiplam ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités

Dans les études chez l'animal, des modifications rétiniennes, des modifications épithéliales en particulier au niveau de la peau ainsi que du tractus gastro-intestinal et des signes de toxicité médullaire (modifications de l'hémogramme complet) ont été observés. Le risque que de telles modifications surviennent aussi chez l'être humain ne peut pas être évalué définitivement, car les données de sécurité à long terme sont limitées.

Toxicité embryofœtale

Dans les études chez l'animal, une toxicité embryofœtale a été observée (voir rubrique «Données précliniques»). Les patients en capacité de procréer doivent être informés des risques et doivent utiliser une contraception fiable pendant la durée du traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'Evrysdi (femmes) ou 4 mois après la dernière dose d'Evrysdi (hommes) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Effets potentiels sur la fertilité masculine

En raison des effets réversibles d'Evrysdi sur la fertilité masculine observés dans les études chez l'animal, les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de dons de sperme pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant la dernière dose d'Evrysdi (voir rubrique «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients et rubrique «Données précliniques»).

Éviter tout contact de la peau avec la poudre et la solution buvable prête à l'emploi.

Si toutefois le médicament (poudre ou solution) entre en contact avec votre peau, lavez cette zone avec de l'eau et du savon.

Ce médicament contient 0,38 mg de benzoate de sodium pour 1 ml. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament contient de l'isomaltitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effet d'Evrysdi sur d'autres médicaments

In vitro, le risdiplam et son principal métabolite circulant M1 n'ont pas entraîné d'induction du CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 3A4. In vitro, le risdiplam et le M1 n'ont pas entraîné d'inhibition (réversible ou temps-dépendante) des isoenzymes du CYP étudiées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6), à l'exception du CYP3A. Le risdiplam est un faible inhibiteur du CYP3A. Chez des sujets adultes sains, l'administration de risdiplam une fois par jour pendant 2 semaines a légèrement augmenté l'exposition au midazolam, un substrat très sensible du CYP3A (ASC 11%; C_max 16%). L'ampleur de cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement pertinente, et par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les substrats du CYP3A. Selon la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), cet effet devrait être d'un ordre de grandeur similaire chez l'enfant et le nourrisson de 2 mois et plus.

Des études in vitro montrent que le risdiplam et son métabolite principal ne sont pas des inhibiteurs significatifs du MDR1 humain, des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, ni des transporteurs d'anions organiques 1 et 3 (OAT 1 et 3). Toutefois, le risdiplam et son métabolite principal sont des inhibiteurs in vitro du transporteur de cations organiques humains 2 (OCT2) et des transporteurs d'extrusion de médicaments multiples et de toxines (MATE) 1 et MATE2-K. Aux concentrations thérapeutiques du principe actif, aucune interaction n'est attendue avec les substrats d'OCT2. Les effets de l'administration concomitante de risdiplam sur la pharmacocinétique des substrats de MATE1 ou MATE2-K ne sont pas connus chez l'être humain. Sur la base des données in vitro, Evrysdi pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs éliminés via MATE1 ou MATE2-K, tels que la metformine (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, les toxicités liées au traitement doivent être surveillées et une réduction posologique du principe actif administré conjointement doit éventuellement être envisagée.

Effet d'autres médicaments sur Evrysdi

Le risdiplam est principalement métabolisé par les flavine-monooxygénases 1 et 3 (FMO1 et FMO3), ainsi que par les isoenzymes CYP1A1, 2J2, 3A4 et 3A7. Le risdiplam n'est pas un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments 1 humaine (MRP1).

L'administration concomitante de 200 mg d'itraconazole deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A, et d'une dose orale unique de 6 mg de risdiplam n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique (PK) du risdiplam (augmentation de 11% de l'ASC_, baisse de 9% de la C_max). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsqu'Evrysdi est administré en association avec un inhibiteur du CYP3A.

Aucune interaction médicamenteuse n'est attendue par les voies de signalisation FMO1 et FMO3.

Grossesse, allaitement

Selon les résultats des études précliniques, la fertilité masculine peut être compromise pendant le traitement par Evrysdi. Une dégénérescence des spermatozoïdes et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observées dans les organes reproducteurs du rat et du singe (voir rubrique «Données précliniques»).

Avant l'instauration du traitement, des stratégies de maintien de la fertilité doivent être discutées avec les hommes devant recevoir Evrysdi. Les patients de sexe masculin peuvent envisager une préservation du sperme avant le début du traitement. Les patients de sexe masculin qui souhaitent avoir un enfant doivent arrêter le traitement par Evrysdi pendant au moins 4 mois (voir «Mises en garde et précautions»).

Selon les résultats des études précliniques, aucun impact d'Evrysdi sur la fertilité féminine n'est attendu (voir rubrique «Données précliniques»).

Il est nécessaire de s'assurer que les femmes en capacité de procréer ne sont pas enceintes avant d'instaurer le traitement par Evrysdi.

Les patients en capacité de procréer (de sexe masculin et féminin) doivent se conformer aux exigences suivantes relatives à la contraception:

·Les patients de sexe masculin et leur partenaire de sexe féminin en capacité de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose d'Evrysdi.

·Les patientes en capacité de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'Evrysdi.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Dans les études chez l'animal, le risdiplam a eu des effets embryo-fœtotoxiques et tératogènes. Selon les résultats des études chez l'animal, le risdiplam traverse la barrière placentaire et peut porter atteinte au fœtus (voir «Données précliniques»).

Evrysdi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes enceintes devant être traitées par Evrysdi doivent être clairement informées des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si Evrysdi est excrété dans le lait maternel. Des études chez le rat ont montré que le risdiplam est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le potentiel de lésion pour le nourrisson allaité n'étant pas connu, il convient de prendre une décision avec le médecin traitant de la patiente. Il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Evrysdi.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet d'Evrysdi sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études correspondantes.

Effets indésirables

Pour classifier la fréquence des effets indésirables, les définitions suivantes ont été utilisées: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles.)

Résumé du profil de sécurité

Chez les patients atteints de SMA infantile, les effets indésirables les plus fréquents observés dans les études cliniques avec Evrysdi étaient la fièvre (54,8%), les éruptions (29,0%) et la diarrhée (19,4%).

Chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive, les effets indésirables les plus fréquents observés dans les études cliniques avec Evrysdi étaient la fièvre (21,7%), les céphalées (20,0%), la diarrhée (16,7%) et les éruptions (16,7%).

Les effets indésirables susmentionnés sont survenus sans profil clinique ou temporel identifiable et se sont généralement résolus malgré la poursuite du traitement par Evrysdi chez les patients atteints de SMA infantile ou de SMA d'apparition tardive.

Tableau 3: Résumé des effets indésirables chez les patients atteints de SMA infantile et de SMA d'apparition tardive dans les études cliniques avec Evrysdi

¹ Inclut dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, érythème, folliculite, éruption, éruption érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse.

² Chez les patients atteints de SMA infantile (parties 1 et 2 de l'étude FIREFISH), les effets indésirables sont définis comme des événements survenus chez ≥2% des patients et pour lesquels un lien de causalité avec Evrysdi est possible.

³ Chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive (partie 2 de l'étude SUNFISH), les effets indésirables sont définis comme des événements survenus, dans la période de traitement en double aveugle et contrôlée par placebo, plus fréquemment de ≥2% chez les patients traités par Evrysdi par rapport aux patients sous placebo, et pour lesquels un lien de causalité avec Evrysdi est possible.

Les données de sécurité disponibles relatives au nombre de patients exposés à Evrysdi et à la durée de l'exposition sont limitées. Il se peut que des effets indésirables (EI) potentiels, relativement rares et éventuellement graves, n'aient pas été détectés dans le programme d'études.

Des données limitées sur la sécurité des nouveau-nés et des nourrissons atteints de SMA présymptomatique sont disponibles dans l'étude RAINBOWFISH.

RAINBOWFISH est une étude ouverte, à un bras, ayant inclus 26 patients atteints de SMA présymptomatique âgés de 16 à 41 jours (poids compris entre 3,1 et 5,7 kg) lors de la première administration. La durée médiane d'exposition était de 20,4 mois (intervalle: de 10,6 à 41,9 mois) au moment de l'analyse primaire (voir rubrique «Propriétés/Effets», Efficacité clinique).

Dans l'étude RAINBOWFISH, le profil de sécurité d'Evrysdi chez les patients présymptomatiques est comparable au profil de sécurité chez les patients symptomatiques atteints de SMA ayant été traités par Evrysdi dans le cadre des études cliniques. Aucune donnée à long terme n'est disponible.

Profil de sécurité chez les patients atteints de SMA précédemment traités par d'autres traitements modificateurs de la maladie

Sur la base de l'analyse primaire des participants à l'étude JEWELFISH, le profil de sécurité d'Evrysdi observé chez les patients non naïfs de traitement et traités par Evrysdi pendant 59 mois au maximum dans l'étude JEWELFISH est concordant avec le profil de sécurité observé chez les patients atteints de SMA, naïfs de traitement et traités par Evrysdi dans les études FIREFISH (parties 1 et 2), SUNFISH (parties 1 et 2) RAINBOWFISH. Des patients précédemment traités par le nusinersen (n = 76) ou par l'onasemnogène abéparvovec (n = 14) ont été inclus dans l'étude JEWELFISH (voir rubrique «Propriétés/Effets», Efficacité clinique).

Effets non cliniques

Les effets non cliniques sur la structure de la rétine, les tissus épithéliaux et les paramètres hématologiques, décrits dans la rubrique «Données précliniques», n'ont pas été observés à ce jour dans les études cliniques sur la SMA.

Allongement de l'intervalle QT

Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a montré aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc lié à Evrysdi à un niveau d'exposition situé dans la fourchette thérapeutique; aucune donnée correspondante n'est disponible à des niveaux d'exposition supérieurs à la fourchette thérapeutique.

Expérience post-commercialisation

Une vascularite cutanée a été constatée après la mise sur le marché. Les symptômes ont régressé après l'arrêt définitif d'Evrysdi. Le taux d'incidence et la catégorie de fréquence ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles.

Les données post-commercialisation sont limitées pour les nouveau-nés âgés de moins de 16 jours.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée issue des études cliniques n'est disponible concernant un surdosage d'Evrysdi. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage d'Evrysdi. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et d'une prise en charge symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

M09AX10

Mécanisme d'action

Le risdiplam est un modificateur d'épissage du pré-ARNm de SMN2 (Survival of Motor Neuron 2, survie du motoneurone 2) conçu pour traiter la SMA causée par un déficit de la protéine SMN dû à des mutations du chromosome 5q. Le déficit en protéine SMN fonctionnelle est le mécanisme physiopathologique à la base de toutes les formes de SMA. Le risdiplam corrige l'épissage de SMN2 et modifie l'équilibre entre l'exclusion de l'exon 7 et son inclusion dans le transcrit ARNm, conduisant à une augmentation de la production de protéine SMN fonctionnelle et stable. Ainsi, le risdiplam traite la SMA en augmentant et en maintenant la concentration de protéine SMN fonctionnelle.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du risdiplam sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude menée auprès de 47 sujets adultes sains. À l'exposition thérapeutique, le risdiplam n'a pas prolongé l'intervalle QTc.

Pharmacodynamique

Le risdiplam se distribue uniformément dans toutes les parties du corps, y compris le système nerveux central (SNC), car il traverse la barrière hémato-encéphalique, ce qui entraîne une augmentation de la concentration de protéine SMN dans le SNC et dans tout l'organisme. Les concentrations plasmatiques de risdiplam et les concentrations sanguines de protéine SMN reflètent sa distribution et ses effets pharmacodynamiques dans les tissus tels que le cerveau et les muscles.

Dans les études cliniques FIREFISH, SUNFISH et JEWELFISH menées chez des patients atteints de SMA infantile et chez des patients atteints de SMA d'apparition tardive, le risdiplam a entraîné une augmentation constante et persistante de la protéine SMN; une variation médiane supérieure à 2 fois la valeur initiale a été mesurée dans le sang dans les 4 semaines suivant le début du traitement. Cette augmentation de la protéine SMN a été maintenue durant toute la période de traitement d'au moins 24 mois (voir rubrique «Propriétés/Effets», Efficacité clinique).

Efficacité clinique

L'efficacité d'Evrysdi dans le traitement de patients atteints de SMA infantile (SMA de type 1) et de SMA d'apparition tardive (SMA de types 2 et 3) a été évaluée dans les deux études cliniques pivots, FIREFISH et SUNFISH, auxquelles s'ajoutent les données issues de l'étude JEWELFISH. L'efficacité d'Evrysdi dans le traitement de patients atteints de SMA présymptomatique a été évaluée dans l'étude RAINBOWFISH.

Les patients présentant un diagnostic clinique de SMA de type 4 n'ont pas été étudiés dans le cadre d'études cliniques.

Dans les études cliniques, l'efficacité à long terme a été démontrée pendant une durée de traitement d'au moins 24 mois. Il n'existe que des données limitées pour des durées supérieures à 2 ans.

SMA infantile

L'étude BP39056 (FIREFISH) est une étude ouverte, en deux parties, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la PK et la pharmacodynamique (PD) d'Evrysdi chez des patients symptomatiques atteints de SMA de type 1 (tous les patients avaient une maladie génétiquement confirmée avec 2 copies du gène SMN2). La partie 1 de l'étude FIREFISH était conçue pour déterminer la dose. La partie 2 confirmatoire de l'étude FIREFISH a évalué l'efficacité d'Evrysdi à la dose thérapeutique sélectionnée à l'aide des résultats de la partie 1 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients de la partie 1 n'ont pas participé à la partie 2.

Au total, 62 patients symptomatiques atteints de SMA de type 1 ont été inclus dans l'étude FIREFISH partie 1 (n = 21) et partie 2 (n = 41), 58 d'entre eux ayant reçu la dose thérapeutique. L'âge médian au moment de la première manifestation des signes et symptômes cliniques était de 1,5 mois (intervalle: de 0,9 à 3,0 mois). L'âge médian au moment de l'inclusion dans l'étude était de 5,6 mois (intervalle: de 2,2 à 6,9 mois). Le délai médian entre l'apparition des symptômes et la première dose était de 3,7 mois (intervalle: de 1,0 à 6,0 mois). Parmi ces patients, 60% étaient de sexe féminin, 57% d'origine caucasienne et 29% d'origine asiatique. À l'inclusion, le score CHOP-INTEND médian était de 23 (intervalle: de 8 à 37) et le score HINE-2 médian de 1 (intervalle: de 0 à 5). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients dans la partie 1 étaient comparables à celles des patients de la partie 2.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de patients capables de se tenir assis sans soutien pendant au moins 5 secondes après 12 mois de traitement dans la partie 2 (échelle de motricité globale BSID-III, item 22). 29% des patients (n = 12/41, IC à 90%: 17,9%, 43,1%, p < 0,0001) ont atteint cette étape.

Les principaux critères d'efficacité des patients traités par Evrysdi dans l'étude FIREFISH (données regroupées des parties 1 et 2) sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4: Résumé des principaux critères d'efficacité après 12 mois et 24 mois (FIREFISH partie 1 et partie 2)

Abréviations: BSID-III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CHOP-INTEND: Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2: Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.

^a Pour la survie et la survie sans ventilation, les données de tous les patients ayant reçu une dose quelconque de risdiplam dans les parties 1 et 2 (n = 62) ont été regroupées. Les données de tous les patients ayant reçu la dose thérapeutique de risdiplam (tous les patients de la partie 2 et ceux de la cohorte à forte dose de la partie 1; n = 58) ont été regroupées pour les critères d'efficacité suivants: fonction motrice, étapes de développement et prise d'aliments.

^b Définition de répondeur HINE-2: dans cette analyse, la réponse se définit par une augmentation de ≥2 points (ou score maximal) de la capacité à donner un coup de pied, OU une augmentation de ≥1 point dans les étapes motrices: contrôle de la tête, rouler, s'asseoir, ramper, se tenir debout ou marcher, ET un plus grand nombre d'étapes motrices présentant une amélioration qu'une aggravation.

^c Un événement atteint le critère de ventilation permanente, définie par une trachéostomie ou une ventilation non invasive ≥16 heures par jour ou une intubation > 21 jours consécutifs en l'absence ou après la résolution d'un événement aigu réversible. Quatre patients ont atteint le critère de ventilation permanente avant le mois 24. Ces 4 patients ont atteint une augmentation d'au moins 4 points du score CHOP-INTEND par rapport à la valeur initiale.

^d Comprend les patients qui ont été nourris exclusivement par voie orale (41 patients après 12 et 24 mois) et ceux qui ont été nourris par voie orale en combinaison avec une sonde d'alimentation (8 patients après 12 mois et 7 patients après 24 mois).

Au mois 24, 40% (23/58) des patients ayant reçu la dose thérapeutique ont atteint la station assise sans soutien pendant 30 secondes (BSID-III, item 26). En outre, les patients ont atteint d'autres étapes motrices, déterminées à l'aide du score HINE-2 au mois 24; 78% des patients ont pu se retourner (31% des patients ont pu se tourner sur le côté, 7% ont pu se tourner de la position ventrale à la position dorsale et 40% ont pu se tourner de la position dorsale à la position ventrale) et 28% des patients ont pu se tenir debout (16% position debout sans soutien et 12% debout avec soutien).

La proportion de patients ayant survécu sans ventilation permanente (survie sans événement) était de 84% à 24 mois pour l'ensemble des patients. Six nourrissons sont décédés (quatre dans les trois premiers mois suivant l'inclusion dans l'étude) et un autre patient a interrompu le traitement et est décédé 3,5 mois plus tard. Quatre patients ont nécessité une ventilation permanente au mois 24.

SMA d'apparition tardive

L'étude BP39055 (SUNFISH) est une étude multicentrique, en deux parties, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la PK et la PD d'Evrysdi chez des patients atteints de SMA de type 2 ou 3 et âgés de 2 à 25 ans. La partie 1 était la partie de détermination de la dose de l'étude et la partie 2 était la partie confirmatoire randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. Les patients de la partie 1 n'ont pas participé à la partie 2.

Le critère d'évaluation principal était la variation du score MFM32 (Motor Function Measure-32, mesure de fonction motrice-32) par rapport au score initial. La MFM32 permet d'évaluer un large spectre de fonctions motrices chez des patients très différents atteints de SMA. Le score total MFM32 est exprimé en pourcentage (de 0 à 100) du score maximum possible, les scores les plus élevés indiquant une meilleure fonction motrice. La MFM32 mesure les capacités fonctionnelles motrices qui sont importantes pour les principales activités quotidiennes. De petites modifications des fonctions motrices peuvent représenter de grands gains ou de grandes pertes des capacités fonctionnelles dans la vie quotidienne.

Partie 2 de l'étude SUNFISH

La partie 2 de l'étude SUNFISH est la partie randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de l'étude SUNFISH menée chez 180 patients non aptes à marcher atteints de SMA de type 2 (71%) ou de SMA de type 3 (29%). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Evrysdi à la dose thérapeutique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») soit le placebo. La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (2 à 5 ans, 6 à 11 ans, 12 à 17 ans, 18 à 25 ans).

L'âge médian des patients au début du traitement était de 9,0 ans (de 2 à 25 ans); le délai médian entre l'apparition des premiers symptômes de la SMA et le début du traitement était de 102,6 mois (de 1 à 275 mois). Sur les 180 patients inclus dans l'étude, 51% étaient de sexe féminin, 67% étaient d'origine caucasienne et 19% d'origine asiatique. À l'inclusion, 67% des patients avaient une scoliose (32% des patients présentant une scoliose sévère). Les patients avaient un score MFM32 initial moyen de 46,1et un score RULM (Revised Upper Limb Module) moyen de 20,1. Les caractéristiques démographiques des patients à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les bras Evrysdi et placebo, à l'exception d'un déséquilibre chez les patients avec scoliose (63,3% des patients dans le bras Evrysdi et 73,3% des patients dans le bras placebo).

L'analyse principale de la partie 2 de l'étude SUNFISH, la variation du score total MFM32 au mois 12 par rapport au score initial, a montré une différence cliniquement pertinente et statistiquement significative entre les patients traités par Evrysdi et ceux ayant reçu le placebo. Les résultats de l'analyse principale et des critères clés d'évaluation secondaires sont résumés dans le Tableau 5 et la Figure 1.

Tableau 5: Résumé des résultats d'efficacité chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive après 12 mois de traitement (partie 2 de l'étude SUNFISH)

MC = moindres carrés

¹ Sur la base de la règle des données manquantes pour la MFM32, 6 patients ont été exclus de l'analyse (Evrysdi n = 115; contrôle placebo n = 59).

² Données analysées à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées: score total initial, traitement, visite, groupe d'âge, traitement par visite et valeur initiale par visite.

³ Données analysées à l'aide de la régression logistique pour le score total initial, le traitement et le groupe d'âge.

⁴ La valeur de p ajustée a été obtenue pour les critères d'évaluation inclus dans le test hiérarchique et a été dérivée sur la base de toutes les valeurs de p des critères d'évaluation dans l'ordre de la hiérarchie jusqu'au critère d'évaluation actuel. Les valeurs de p non ajustées ont été testées à un niveau de significativité de 5%.

⁵ Sur la base de la règle des données manquantes pour le RULM, 3 patients ont été exclus de l'analyse (Evrysdi n = 119; contrôle placebo n = 58).

À la fin des 12 mois de traitement, 117 patients ont continué à recevoir Evrysdi. Au moment de l'analyse à 24 mois, ces patients traités pendant 24 mois ont présenté une nouvelle amélioration de leur fonction motrice entre le mois 12 et le mois 24. La variation moyenne du score MFM32 par rapport à la valeur initiale était de 1,83 (IC à 95%: 0,74–2,92) et celle du score RULM de 2,79 (IC à 95%: 1,94–3,64).

Figure 1: Variation moyenne (MC) du score total MFM32 par rapport à la valeur initiale sur 12 mois dans la partie 2 de l'étude SUNFISH

* Les barres d'erreur indiquent l'intervalle de confiance à 95%.

† Le score total MFM a été calculé selon le manuel de l'utilisateur et exprimé en pourcentage du nombre maximum de points possible pour l'échelle (c.-à-d. en divisant la somme des cotations des 32 items par 96 et en multipliant par 100).

Partie 1 de l'étude SUNFISH

L'efficacité d'Evrysdi chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive est également soutenue par les résultats de la partie 1 de SUNFISH, la partie de détermination de la dose de l'étude. Dans la partie 1, 51 patients de 2 à 25 ans atteints de SMA de type 2 ou de type 3 (dont 7 patients aptes à marcher) ont été inclus. Après 1 an de traitement à la dose thérapeutique (dose sélectionnée pour la partie 2), une amélioration cliniquement significative de la fonction motrice mesurée à l'aide de la MFM32 a été observée, avec une variation moyenne de 2,7 points par rapport à la valeur initiale (IC à 95%: 1,5; 3,8). L'amélioration de la MFM32 a également été maintenue après 2 ans de traitement par Evrysdi (variation moyenne de 2,7 points [IC à 95%: 1,2; 4,2]).

Dans une analyse exploratoire, la fonction motrice évaluée à l'aide de la MFM a été comparée entre la partie 1 de l'étude SUNFISH et une cohorte historique avec une évolution naturelle de la maladie (pondérée selon des facteurs pronostiques importants). La variation totale de la MFM à 1 et 2 ans par rapport à la valeur initiale était plus élevée chez les patients ayant reçu Evrysdi que chez ceux de la cohorte avec l'évolution naturelle (à 1 an: différence de 2,7 points; p < 0,0001; à 2 ans: différence de 4,0 points; p < 0,0001). La cohorte avec l'évolution naturelle a présenté une diminution de la fonction motrice, comme attendu avec une progression naturelle de la SMA (variation moyenne à 1 an: -0,6 point; à 2 ans: -2,0 points).

SMA présymptomatique

L'étude BN40703 (RAINBOWFISH) est une étude clinique multicentrique, ouverte, à un bras, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'Evrysdi chez des nourrissons de la naissance à l'âge de 6 semaines (à la première dose) présentant une SMA génétiquement confirmée mais encore asymptomatique.

L'efficacité chez les patients présymptomatiques atteints de SMA a été étudiée au mois 12 chez 26 patients [population en intention de traiter, ITT] traités par Evrysdi. L'âge médian de ces patients à la première dose était de 25 jours (intervalle: de 16 à 41 jours), 62% étaient de sexe féminin et 85% étaient d'origine caucasienne. Huit patients, 13 patients et 5 patients avaient respectivement 2, 3 et ≥4 copies du gène SMN2. À l'inclusion, le score CHOP-INTEND médian était de 51,5 (intervalle: de 35,0 à 62,0), le score HINE-2 médian était de 2,5 (intervalle: de 0 à 6,0), et l'amplitude médiane du potentiel d'action musculaire (CMAP, Compound Muscle Action Potential) du nerf cubital était de 3,6 mV (intervalle: de 0,5 à 6,7 mV).

La population évaluable pour l'efficacité principale (n = 5) incluait des patients avec 2 copies de SMN2 et une amplitude initiale du CMAP ≥1,5 mV. Chez ces patients, le score CHOP-INTEND médian était de 48,0 (intervalle: de 36,0 à 52,0), le score HINE-2 médian était de 2,0 (intervalle: de 1,0 à 3,0) et l'amplitude médiane du CMAP était de 2,6 mV (intervalle: de 1,6 à 3,8 mV) à l'inclusion.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients dans la population d'efficacité principale ayant la capacité de se tenir assis sans soutien pendant au moins 5 secondes (item 22 de l'échelle de motricité globale BSID-III) au mois 12; une proportion statistiquement significative et cliniquement pertinente de patients a atteint cette étape par rapport au critère de performance prédéfini de 5%.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité chez les patients traités par Evrysdi sont présentés dans les Tableaux 6 et 7 ainsi que dans la Figure 2.

Tableau 6: Position assise selon l'item 22 du BSID-III pour les patients présymptomatiques au mois 12

Abréviations: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; IC = intervalle de confiance; ITT = Intent-to-Treat (en intention de traiter).

^a Les patients avec 2 copies de SMN2 avaient une amplitude médiane du CMAP de 2,0 (intervalle: de 0,5 à 3,8) à l'inclusion.

^b La valeur de p est basée sur un test binomial exact unilatéral. Le résultat est comparé à un seuil de 5%.

De plus, 80% (4/5) de la population d'efficacité principale, 87,5% (7/8) des patients avec 2 copies de SMN2 et 80,8% (21/26) des patients de la population ITT sont parvenus à rester assis sans soutien pendant 30 secondes (BSID-III, item 26).

Les patients de la population ITT ont également atteint des étapes motrices, mesurées à l'aide de l'échelle HINE-2 au mois 12 (n = 25). Dans cette population, 96,0% des patients ont pu s'asseoir [1 patient (1/8 patients avec 2 copies de SMN2) a pu se stabiliser en position assise et 23 patients (6/8, 13/13, 4/4 patients avec respectivement 2, 3 et ≥4 copies de SMN2) ont pu se retourner]. De plus, 84% des patients ont pu se tenir debout; 32% (n = 8) des patients ont pu se tenir debout avec de l'aide (3/8, 3/13 et 2/4 patients avec respectivement 2, 3 et ≥4 copies de SMN2) et 52% (n = 13) des patients ont pu se tenir debout sans aide (1/8, 10/13 et 2/4 des patients avec respectivement 2, 3 et ≥4 copies de SMN2). De plus, 72% des patients ont pu sauter, courir ou marcher; 8% (n = 2) des patients ont pu sauter (2/8 patients avec 2 copies de SMN2), 16% (n = 4) ont pu courir (3/13 et 1/4 patients avec respectivement 3 et ≥4 copies du gène SMN2) et 48% (n = 12) ont pu marcher de manière autonome (1/8, 9/13 et 2/4 patients avec respectivement 2, 3 et ≥4 copies de SMN2). Sept patients n'ont pas été testés pour la marche au mois 12.

Tableau 7: Résumé des principaux critères d'efficacité chez les patients présymptomatiques au mois 12

Abréviations: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; IC = intervalle de confiance; ITT = Intent-to-Treat (en intention de traiter).

^a Sur la base de n = 25.

^b Un patient n'a pas été évalué.

^c Les hospitalisations comprennent toutes les hospitalisations qui ont duré au moins deux jours et qui n'étaient pas dues aux exigences de l'étude.

^d Un événement correspond au décès ou à une ventilation permanente; la ventilation permanente est définie par une trachéostomie ou une ventilation non invasive ≥ 16 heures par jour ou une intubation pendant > 21 jours consécutifs en l'absence ou après la résolution d'un événement aigu réversible.

Figure 2: Score total CHOP-INTEND médian par visite et nombre de copies de SMN2 (population ITT)

Abréviations: IQR = Inter-Quartile Range (écart interquartile); SMN2 = Survival Motor Neuron 2 (survie du motoneurone 2).

Administration chez les patients atteints de SMA précédemment traités par d'autres traitements modificateurs de la maladie

L'étude BP39054 (JEWELFISH) est une étude ouverte à un bras visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la PK et la PD d'Evrysdi chez des patients atteints de SMA infantile ou de SMA d'apparition tardive âgés de 6 mois à 60 ans et ayant reçu auparavant d'autres traitements de la SMA (y compris le nusinersen et l'onasemnogène abéparvovec). Sur les 173 patients ayant reçu Evrysdi, 76 avaient été traités auparavant par le nusinersen (9 patients atteints de SMA de type 1, 43 patients atteints de SMA de type 2 et 24 patients atteints de SMA de type 3) et 14 patients avaient été traités auparavant par l'onasemnogène abéparvovec (4 patients atteints de SMA de type 1 et 10 patients atteints de SMA de type 2). L'âge médian des patients au début du traitement par Evrysdi était de 14 ans (intervalle: de 1 à 60 ans).

À l'inclusion, 83% des 168 patients âgés de 2 à 60 ans avaient une scoliose (39% des patients présentant une scoliose sévère) et 63% des patients avaient un score < 10 points sur l'échelle Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE). Quinze patients aptes à marcher (5 à 46 ans) ont également été inclus dans l'étude.

L'efficacité exploratoire a été évaluée à l'aide de paramètres de motricité adaptés à l'âge, dont les échelles MFM-32 et RULM chez les patients âgés de 2 à 60 ans, les échelles BSID III et HINE-2 chez les patients âgés de moins de 2 ans et le test de marche de 6 minutes (6MWT) chez les patients aptes à marcher âgés de 6 ans et plus. Lors de l'analyse primaire réalisée après 24 mois de traitement, les patients âgés de 2 à 60 ans ont présenté globalement une stabilisation de la motricité, mesurée à l'aide des échelles MFM-32 et RULM (respectivement, n = 137 et n = 133). Les patients de moins de 2 ans (n = 6) ont pu conserver ou acquérir des étapes motrices clés telles que contrôler de la tête, rouler de façon autonome et se tenir assis de façon autonome. Le 6MWT a montré une amélioration moyenne de 30,88 mètres (IC à 95%: -5,54; 67,29; n = 8). Tous les patients aptes à marcher ont conservé leur capacité à marcher.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du risdiplam ont été caractérisés chez des sujets adultes sains et chez des patients atteints de SMA.

Après l'administration d'Evrysdi en solution buvable, la PK du risdiplam était approximativement linéaire entre 0,6 et 18 mg. La PK du risdiplam est au mieux décrite par un modèle PK de population avec une absorption à trois compartiments de transit, une distribution à deux compartiments et une élimination de premier ordre. Le poids corporel et l'âge ont montré un effet significatif sur la PK.

L'exposition estimée (ASC_0-24h moyenne) chez les patients atteints de SMA infantile (âgés de 2 à 7 mois à l'inclusion) à la dose thérapeutique de 0,2 mg/kg une fois par jour était de 1930 ng·h/ml. Chez les nourrissons présymptomatiques âgés de 16 jours à < 2 mois, l'exposition moyenne estimée dans l'étude RAINBOWFISH était de 2020 ng·h/ml après 2 semaines avec une dose de 0,15 mg/kg administrée une fois par jour.

L'exposition estimée chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive (âgés de 2 à 25 ans à l'inclusion) dans l'étude SUNFISH (partie 2) à la dose thérapeutique (0,25 mg/kg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel < 20 kg; 5 mg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel ≥20 kg) était de 2070 ng·h/ml. La concentration maximale observée (C_max moyenne) était de 194 ng/ml à 0,2 mg/kg dans l'étude FIREFISH, de 120 ng/ml dans la partie 2 de l'étude SUNFISH et la concentration maximale moyenne estimée était de 111 ng/ml à 0,15 mg/kg dans l'étude RAINBOWFISH.

Absorption

Le risdiplam a été rapidement absorbé après une administration à jeun avec un t_max plasmatique variant de 1 à 4 heures après la prise.

Dans les études cliniques, le risdiplam a été administré pendant le petit déjeuner ou après l'allaitement.

Distribution

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de population étaient de 98 l pour le volume central apparent de distribution, de 93 l pour le volume périphérique et de 0,68 l/heure pour la clairance inter-compartiments.

Le risdiplam est principalement lié à l'albumine sérique, sans aucune liaison à l'alpha-1-glycoprotéine acide, et la fraction libre est de 11%.

Métabolisme

Le risdiplam est principalement métabolisé par les flavine-monooxygénases 1 et 3 (FMO1 et 3), ainsi que par les isoenzymes CYP1A1, 2J2, 3A4 et 3A7. La substance mère était le principal composé présent dans le plasma, représentant 83% des composants associés au principe actif en circulation. Le métabolite M1, pharmacologiquement inactif, a été identifié comme étant le principal métabolite circulant.

Élimination

Les analyses PK de population ont montré une clairance apparente (CL/F) estimée de 2,6 l/h pour le risdiplam. La demi-vie effective du risdiplam était d'environ 50 heures chez les patients atteints de SMA.

Environ 53% de la dose (14% sous forme de risdiplam inchangé) ont été excrétés dans les selles et 28% (8% sous forme de risdiplam inchangé) dans l'urine.

Troubles de la fonction hépatique

L'insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun impact sur la PK du risdiplam. Après l'administration de 5 mg de risdiplam, le rapport moyen de la C_max et de l'ASC était respectivement de 0,95 et 0,80 en cas d'insuffisance hépatique légère (n = 8) et de 1,20 et 1,08 en cas d'insuffisance hépatique modérée (n = 8) par rapport aux volontaires sains similaires (n = 10). La sécurité et la PK n'ont pas été étudiées à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été conduite pour étudier la PK du risdiplam chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une faible part (8%) du risdiplam est éliminée dans l'urine sous forme inchangée.

Patients âgés

Aucune étude spécifique n'a été conduite pour étudier la PK d'Evrysdi chez les patients atteints de SMA âgés de plus de 60 ans. Des patients atteints de SMA âgés de 60 ans et moins ont été inclus dans l'étude JEWELFISH. Des sujets non atteints de SMA âgés de 69 ans et moins ont été inclus dans les études cliniques de PK.

Enfants et adolescents

Le poids corporel et l'âge ont été identifiés comme des covariables dans l'analyse PK de population. Par conséquent, la dose est ajustée en fonction de l'âge (inférieur et supérieur à 2 mois et 2 ans) et du poids corporel (moins de 20 kg) pour obtenir une exposition comparable chez les patients, quels que soient l'âge et le poids corporel. Aucune donnée pharmacologique n'est disponible chez les nourrissons de moins de 16 jours.

Origine ethnique

Aucune différence PK n'a pas été observée entre les sujets d'origine japonaise et caucasienne.

Données précliniques

Génotoxicité

Le risdiplam n'a pas été mutagène dans un test de mutation bactérienne inverse. Dans des cellules de mammifères in vitro et dans la moelle osseuse de rats, le risdiplam a augmenté le nombre de cellules micronucléées. Une induction du micronoyau dans la moelle osseuse a été observée dans plusieurs études de toxicité chez le rat (animaux adultes et juvéniles). La dose sans effet toxique observable (NOAEL; no observed adverse effect level) pour l'ensemble des études a été associée à une exposition d'environ 1,5 fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique. Les données indiquent que cet effet est indirect et secondaire à une interférence du risdiplam avec le cycle cellulaire des cellules en division. Le même effet se manifeste également dans d'autres tissus à renouvellement cellulaire rapide, avec des modifications au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, dans les cellules germinales mâles, dans la moelle osseuse ainsi que sous forme de toxicité embryonnaire. Le risdiplam n'a pas le potentiel d'endommager directement l'ADN.

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat est en cours. Une étude de carcinogénicité menée sur des souris transgéniques rasH2 n'a pas révélé de potentiel tumorigène du risdiplam; l'exposition des animaux était jusqu'à 7 fois supérieure à celle observée chez l'humain à la dose thérapeutique.

Une étude de carcinogénicité de 2 ans a été menée chez le rat avec des doses orales journalières de 0,3, 1 et 3 mg/kg de risdiplam. Le risdiplam n'a pas induit de tumeur aux doses faibles et modérées, pour lesquelles les expositions observées chez le rat correspondaient aux expositions obtenues chez les personnes recevant la dose maximale recommandée chez l'humain de 5 mg (DMRH). Des augmentations statistiquement significatives des tumeurs de la glande préputiale chez les rats mâles et de la glande clitoridienne chez les rats femelles ont été observées à la dose élevée, qui correspondait à 4 fois la DMRH. S'agissant dans les deux cas d'organes spécifiques aux rongeurs, ces résultats ne présentent pas de pertinence chez l'humain.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études menées chez des rates gravides traitées par le risdiplam, une toxicité embryofœtale a été mise en évidence avec une réduction du poids fœtal et un retard de développement. La NOAEL pour cet effet était environ 2 fois supérieure aux niveaux d'exposition atteints chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam. Dans les études menées chez des lapines gravides, une mortalité embryofœtale et des effets dysmorphogènes ont été observés à des expositions également associées à une toxicité maternelle. Quatre fœtus (4%) de 4 portées (22%) ont développé une hydrocéphalie. La NOAEL pour cet effet était environ 4 fois supérieure aux niveaux d'exposition atteints chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam.

Dans une étude prénatale et postnatale chez des rats traités quotidiennement par le risdiplam, le risdiplam a causé un léger allongement de la gestation. Aucun effet indésirable sur la survie, la croissance et les performances fonctionnelles (se rapportant au comportement et à la reproduction) de la progéniture n'a été constaté.

Les études chez des rattes gravides ont montré que le risdiplam traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Autres données

Le traitement par le risdiplam a été mis en rapport avec un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules germinales mâles chez le rat et le singe. Cet effet a entraîné une dégénérescence des spermatozoïdes, une dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère et une oligo-/aspermie dans l'épididyme. Chez les jeunes rats, ces effets ont été observés à une exposition similaire à celle atteinte chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam. Dans une étude correspondante chez le rat, aucune altération de la fertilité masculine n'a cependant été constatée. Les effets du risdiplam sur les spermatozoïdes sont probablement liés à une interférence du risdiplam avec le cycle cellulaire des cellules en division et sont spécifiques à un stade et réversibles. Chez le rat et le singe, aucun effet n'a été observé sur les organes reproducteurs femelles après l'utilisation du risdiplam.

Effet sur la structure de la rétine

Le traitement à long terme de singes par le risdiplam a mis en évidence un effet sur la rétine sous la forme d'une dégénérescence des photorécepteurs à partir de la périphérie de la rétine. À l'arrêt du traitement, les effets sur le rétinogramme étaient partiellement réversibles, mais la dégénérescence des photorécepteurs ne s'est pas inversée. Les effets ont été surveillés par tomographie par cohérence optique (TCO) et par électrorétinographie (ERG). Cet effet a été observé à une exposition supérieure au double de l'exposition chez l'humain à la dose thérapeutique.

Effet sur les tissus épithéliaux

Des effets sur l'histologie de la peau, du larynx et des paupières ainsi que sur le tractus gastro-intestinal ont été mis en évidence chez les rats et les singes traités par le risdiplam. Les changements ont débuté après une durée de traitement de 2 semaines et plus, et à une exposition plus de 2 fois supérieure à l'exposition chez l'humain. Après une utilisation chronique de 39 semaines chez le singe, la NOAEL a été observée à une exposition environ 2 fois supérieure à l'exposition moyenne chez l'humain à la dose thérapeutique.

Effet sur les paramètres hématologiques

Dans le test aigu du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat, on a observé une réduction de plus de 50% du rapport érythrocytes polychromatiques (jeunes) sur érythrocytes normochromatiques (adultes), ce qui indique une toxicité importante pour la moelle osseuse, à la dose élevée ayant entraîné une exposition dépassant de 15 fois l'exposition moyenne chez l'humain à la dose thérapeutique. Avec un traitement plus long chez le rat durant 26 semaines, les marges d'exposition de la NOAEL étaient approximativement de 4 fois l'exposition moyenne chez l'humain à la dose thérapeutique.

Études sur des animaux juvéniles

La toxicité du risdiplam a été étudiée chez le rat et le singe lors d'une administration chronique. Des études chez des animaux juvéniles ont montré une diminution de la prise alimentaire, un ralentissement de la croissance et des signes de toxicité dans les organes reproducteurs à une exposition similaire à la dose thérapeutique chez l'humain.

En ce qui concerne la toxicité survenant après l'administration de risdiplam dans différents systèmes d'organes à renouvellement cellulaire rapide (peau, tractus gastro-intestinal, moelle osseuse), les études chez l'animal n'ont montré aucune différence de sensibilité entre les animaux juvéniles, adolescents et adultes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Evrysdi et les seringues orales réutilisables recommandées.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

La solution prête à l'emploi se conserve 64 jours au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Poudre:

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Solution buvable prête à l'emploi:

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

En cas de nécessité, le patient, la patiente ou la personne chargée des soins peut conserver la solution orale à température ambiante (moins de 40 °C) jusqu'à maximum cinq jours. Ne pas stocker la solution orale à plus de 40 °C. Conserver le flacon bien fermé et toujours en position verticale.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

·Indications à respecter avant, pendant et après la reconstitution de la solution buvable: la solution doit toujours être reconstituée par un professionnel de la santé, p.ex. un médecin ou un pharmacien.

·Évitez l'inhalation de la poudre d'Evrysdi. Respectez toujours les directives locales et utilisez un équipement approprié pour reconstituer la solution d'Evrysdi.

·Portez des gants.

·N'utilisez pas la poudre si la date de péremption est dépassée. La date de péremption de la poudre est indiquée sur l'étiquette du flacon.

·Ne délivrez pas la solution reconstituée si la date «Solution buvable prête à l'emploi. Ne plus utiliser après» figurant sur l'étiquette du flacon et le carton est postérieure à la date de péremption de la poudre utilisée.

·Évitez tout contact du médicament avec la peau. Si toutefois le médicament (poudre ou solution) vient au contact de votre peau, lavez la zone à l'eau et au savon.

·N'utilisez pas le médicament si des éléments contenus dans l'emballage sont endommagés ou manquants.

·Pour reconstituer la solution, utilisez de l'eau purifiée ou de l'eau pour préparations injectables.

·Ne délivrez pas de seringues orales réutilisables en plus de celles contenues dans l'emballage.

·Ne mélangez pas Evrysdi dans des aliments ou des liquides (p.ex. du lait ou du lait maternisé).

·Ne mélangez pas le contenu du nouveau flacon d'Evrysdi avec celui que vous utilisez actuellement.

Avant de délivrer la solution reconstituée, un professionnel de la santé doit informer le patient ou l'aidant de la façon de préparer et de prendre la dose quotidienne prescrite. (Des instructions pour l'utilisation d'Evrysdi se trouvent dans l'emballage).

Reconstitution de la solution buvable

Verser 79 ml d'eau purifiée ou d'eau pour préparations injectables dans le flacon de médicament.

Insérer l'adaptateur pour flacon dans le goulot du flacon.

Après l'avoir bien fermé, secouer le flacon pendant 15 secondes.

Attendre 10 minutes. Une solution limpide devrait être obtenue. Dans le cas contraire, secouer de nouveau vigoureusement le flacon pendant 15 secondes.

La date «Solution buvable prête à l'emploi. Ne plus utiliser après» doit être calculée 64 jours après la reconstitution de la solution. Le jour de la reconstitution de la solution est compté comme jour 0.

La date calculée doit être inscrite sur l'étiquette du flacon dans la case prévue à cet effet «Solution buvable prête à l'emploi. Ne plus utiliser après (JJ.MM.AAAA)» ainsi que sur le carton dans la case prévue à cet effet.

Une description plus détaillée figure dans les instructions pour la reconstitution destinées au médecin et au pharmacien jointes à l'emballage.

Élimination des médicaments inutilisés/périmés

Le rejet de produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être réduit autant que possible. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées; éviter l'élimination dans les déchets ménagers.

Les médicaments inutilisés/périmés doivent être éliminés correctement par le médecin ou le pharmacien qui les délivre.

Numéro d’autorisation

67251 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon de poudre pour solution buvable de 80 ml (0,75 mg/ml de risdiplam) [A].

L'emballage contient en outre 1 adaptateur pour flacon, 2 seringues orales réutilisables de 1 ml, 2 seringues orales réutilisables de 6 ml et 1 seringue orale réutilisable de 12 ml.

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Avril 2024.

Instructions pour la reconstitution de la solution (pour les professionnels de la santé)

Evrysdi 0,75 mg/ml risdiplam poudre pour solution buvable

La solution buvable d'Evrysdi doit être reconstituée par un professionnel de la santé avant d'être délivrée.

(RESERVÉ AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ, P. EX. UN MÉDECIN OU UN PHARMACIEN)