AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Beovu^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composition

Principes actifs

Le brolucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé à chaîne unique Fv(scFv) de poids moléculaire d'environ 26 kDa produit dans des cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

2,58 mg/ml de citrate de sodium, 58 mg/ml de saccharose, 0,2 mg/ml de polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH à environ 7,2) et eau pour injection.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque seringue préremplie contient 19,8 mg de brolucizumab dans 0,165 ml de solution. Cette quantité est suffisante pour administrer une dose unique de 0,05 ml contenant 6 mg de brolucizumab. 1 ml de solution pour injection intravitréenne contient 120 mg de brolucizumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Beovu est indiqué dans le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et de l'œdème maculaire diabétique (OMD).

Posologie/Mode d’emploi

Seringue préremplie à usage unique. Pour administration intravitréenne exclusivement. Chaque seringue préremplie ne peut être utilisée que pour le traitement d'un seul œil.

Beovu doit être administré par un médecin qualifié.

Posologie usuelle

Forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

Début du traitement – charge

La dose recommandée de Beovu est de 6 mg (0,05 ml), administrée par injection intravitréenne, les trois premières injections étant effectuées toutes les 4 semaines (mensuellement). Une alternative consiste à administrer les deux premières doses de Beovu à 6 semaines d'intervalle. La troisième dose peut être administrée 6 semaines plus tard après évaluation de l'activité de la maladie. Ce schéma de charge alternatif n'a pas été évalué dans le cadre d'une étude clinique mais repose sur les résultats d'une étude in silico (voir «Propriétés/Effets»).

Traitement d'entretien

Après la dernière dose de charge, Beovu est administré toutes les 12 semaines (3 mois). Le médecin peut ensuite déterminer les intervalles de traitement sur une base individuelle en fonction de l'activité de la maladie, évaluée par la mesure de l'acuité visuelle et/ou des paramètres anatomiques. L'intervalle de traitement peut être ajusté à 8 semaines (2 mois) (voir «Propriétés/Effets»), mais il ne doit pas être inférieur à 8 semaines (2 mois) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Œdème maculaire diabétique (OMD)

La dose recommandée de Beovu est de 6 mg (0,05 ml), administrée par injection intravitréenne, les cinq premières injections étant effectuées toutes les 6 semaines. Beovu est ensuite administré toutes les 12 ou 16 semaines (3 ou 4 mois). Le médecin peut déterminer les intervalles de traitement sur une base individuelle en fonction de l'activité de la maladie, évaluée par la mesure de l'acuité visuelle et/ou des paramètres anatomiques. Pour les patients dont la maladie est active, un traitement toutes les 8 semaines (2 mois) peut être envisagé (voir «Propriétés/Effets»); cependant, l'intervalle de traitement ne doit pas être inférieur à 8 semaines (2 mois) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'existe que des données limitées concernant les patients présentant une insuffisance rénale modérée et aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Propriétés/Effets»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Beovu pour les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.

Mode d'administration

Comme tous les médicaments à usage intravitréen, Beovu doit être inspecté visuellement avant son administration (voir «Remarques concernant la manipulation»).

L'injection intravitréenne doit être réalisée dans des conditions aseptiques. Cela comprend la désinfection chirurgicale des mains, des gants chirurgicaux stériles, un champ stérile et un spéculum de paupière stérile (ou un instrument comparable). Des instruments permettant d'effectuer une paracentèse stérile doivent être disponibles par mesure de précaution. Avant l'injection intravitréenne, il faut procéder à une anamnèse approfondie concernant des réactions d'hypersensibilité possibles (voir «Contre-indications»). Une anesthésie adéquate et une désinfection de la peau périoculaire, de la paupière et de la surface oculaire au moyen d'un antiseptique topique à large spectre doivent être effectuées avant l'injection.

Pour plus d'informations sur la préparation de Beovu, voir Remarques concernant la manipulation (voir «Remarques particulières»).

L'aiguille d'injection doit être insérée dans le corps vitré 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe, en évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume d'injection de 0,05 ml peut alors être injecté lentement. Les injections subséquentes doivent être effectuées à des endroits différents de la sclérotique.

La sécurité et l'efficacité du traitement par Beovu dans les deux yeux simultanément n'ont pas été étudiées.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

·Infection oculaire ou périoculaire existante ou suspectée.

·Inflammation intraoculaire existante.

Mises en garde et précautions

Réactions associées à l'injection intravitréenne

Endophtalmie, inflammation intraoculaire, décollement de la rétine, vascularite rétinienne et/ou occlusion vasculaire rétinienne

Les injections intravitréennes, y compris celles de Beovu, sont associées à une endophtalmie, une inflammation intraoculaire et un décollement de la rétine.

Des événements de vascularite rétinienne et/ou d'occlusion vasculaire rétinienne ont été rapportés chez des patients traités par Beovu. Chez les patients concernés, le traitement par Beovu doit être arrêté. Les cas décrits de vascularite rétinienne et d'occlusion vasculaire rétinienne sont des événements indésirables à médiation immunitaire et ils peuvent survenir après la première injection intravitréenne. Ces événements sont généralement associés à une inflammation intraoculaire (c.-à-d. qu'une inflammation intraoculaire représente un éventuel facteur de risque de ces effets indésirables). Pour réduire le risque d'une vascularite rétinienne et/ou d'une occlusion vasculaire rétinienne, les patients développant une inflammation intraoculaire sous traitement par Beovu doivent être surveillés de près. En plus, l'incidence d'inflammations intraoculaires en fonction du statut des anticorps anti-brolucizumab (ADA) a été examinée avant et pendant le traitement par Beovu. L'analyse correspondante des données des études de phase III (HAWK et HARRIER) a révélé que les patients présentant une réaction immunitaire à Beovu (induction ou stimulation d'ADA) présentent un risque beaucoup plus élevé de développer une inflammation intraoculaire que les patients ne présentant pas de réaction immunitaire (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Beovu doit toujours être administré dans des conditions d'injection aseptiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement tout symptôme éventuel en lien avec l'un ou l'autre des événements énumérés ci-dessus.

Dans une étude clinique de phase IIIa (MERLIN), des inflammations intraoculaires (y compris des vascularites rétiniennes) et des occlusions vasculaires rétiniennes sont survenues plus fréquemment chez les patients atteints de DMLA néovasculaire ayant reçu Beovu toutes les 4 semaines comme dose d'entretien que chez les patients ayant reçu Beovu toutes les 8 ou 12 semaines comme dose d'entretien dans les études cliniques pivots de phase III (HAWK et HARRIER). L'intervalle entre deux doses de Beovu pendant le traitement d'entretien ne doit pas être inférieur à 8 semaines (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Augmentation de la pression intraoculaire

Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée dans les 30 premières minutes suivant l'injection, comme c'est le cas lors de l'administration intravitréenne d'autres inhibiteurs du VEGF (voir «Effets indésirables»). Une pression intraoculaire élevée durable a également été rapportée. Une prudence particulière est recommandée chez les patients dont le glaucome est mal contrôlé (Beovu ne doit pas être injecté tant que la pression intraoculaire est supérieure ou égale à 30 mmHg). La pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent être contrôlées et traitées si nécessaire.

Immunogénicité

Le brolucizumab étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin s'ils développent des symptômes tels que des douleurs oculaires ou des troubles oculaires accrus, une rougeur de l'œil s'aggravant, une vision floue ou diminuée, un nombre croissant de petites particules dans leur champs visuel ou une sensibilité accrue à la lumière (voir «Effets indésirables»).

Interruption du traitement

Au cours d'un traitement par un anti-VEGF par voie intravitréenne, le traitement doit être interrompu et ne pas être repris avant la prochaine injection prévue dans les cas suivants:

·diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) d'au moins 30 lettres par rapport à la dernière acuité visuelle mesurée;

·déchirure rétinienne;

·hémorragie sous-rétinienne qui implique le centre de la fovéa ou dont la taille est supérieure ou égale à 50% de la totalité de la lésion concernée;

·chirurgie intraoculaire réalisée au cours des 28 jours précédents ou prévue au cours des 28 jours à venir.

Déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien

Des décollements étendus et/ou profonds de l'épithélium pigmentaire rétinien constituent des facteurs de risque de développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien après un traitement par un anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA humide. La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement par le brolucizumab chez les patients présentant ces facteurs de risque de développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien.

Décollement de rétine rhegmatogène ou trous maculaires

Le traitement doit être arrêté chez les patients présentant un décollement de rétine rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.

Effets systémiques après utilisation intravitréenne

Des effets indésirables systémiques, incluant des hémorragies non oculaires et des événements thromboemboliques artériels, ont été rapportés après l'injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF et il existe un risque théorique que ces effets soient liés à l'inhibition du VEGF. Les données de sécurité de ce traitement sont limitées chez les patients présentant une DMLA ou un OMD et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Interactions

Aucune étude officielle n'a été effectuée pour consigner les interactions.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Beovu et pendant au moins un mois après la fin du traitement par Beovu.

Grossesse

Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées sur l'administration de Beovu à des femmes enceintes. Le risque potentiel lié à l'utilisation de Beovu pendant la grossesse est inconnu. Des études expérimentales chez l'animal n'ont révélé aucun signe d'une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Toutefois, en raison du mécanisme d'action anti-VEGF, le brolucizumab doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryotoxique/fœtotoxique. En conséquence, Beovu ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si le brolucizumab passe dans le lait maternel après l'administration de Beovu. Il n'existe pas de données concernant les effets de Beovu sur les enfants allaités ou sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables des médicaments chez les enfants allaités, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement et pendant au moins un mois après la fin du traitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée correspondante.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Après l'injection intravitréenne de Beovu et l'examen oculaire associé, la vision du patient peut être temporairement altérée. Il convient donc d'indiquer aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines tant que leur fonction visuelle n'est pas suffisamment rétablie.

Effets indésirables

Patients atteints de DMLA humide

Un total de 1088 patients traités par Beovu a formé la population évaluée pour la tolérance dans les deux études de phase III HAWK et HARRIER. L'exposition cumulée à Beovu était de 96 semaines et 730 patients ont reçu la dose recommandée de 6 mg.

Les effets indésirables des médicaments les plus fréquemment signalés (chez plus de 5% des patients traités par Beovu 6 mg) ont été une diminution de l'acuité visuelle (7,3%), une cataracte (7,0%), une hémorragie conjonctivale (6,3%) et des corps flottants du vitré (5,1%).

Les effets indésirables graves apparus plus rarement, rapportés chez moins de 1% des patients traités par Beovu 6 mg, ont été: endophtalmie, cécité, occlusion de l'artère rétinienne et décollement de la rétine.

Patients atteints d'OMD

La sécurité de Beovu a été évaluée dans deux études de phase III contrôlées contre substance active (KESTREL et KITE), menées respectivement sur 368 patients présentant une altération de l'acuité visuelle en raison d'un OMD traités avec la dose recommandée de 6 mg de brolucizumab pendant 100 semaines.

Les événements oculaires et non-oculaires dans les études KESTREL et KITE ont été rapportés à une fréquence et à un degré de sévérité similaires à ceux observés dans les études de la DMLA néovasculaire. Des occlusions vasculaires rétiniennes ont été rapportées chez quatre patients traités par Beovu (1,1%) et chez deux patients traités par aflibercept 2 mg (0,5%). Une vascularite rétinienne a été rapportée chez un patient (0,3%) traité par Beovu et chez aucun patient traité par aflibercept 2 mg. Les effets indésirables des médicaments iridocyclite et hémorragie vitrée ont été observés plus fréquemment dans les études de phase III regroupées portant sur l'OMD (catégorie «fréquents») que dans les études de phase III regroupées portant sur la DMLA néovasculaire (catégorie «rares»). En outre, dans les études de phase III regroupées portant sur l'OMD, l'effet indésirable des médicaments occlusion vasculaire rétinienne a été observé avec une fréquence de la catégorie «fréquents».

Les effets indésirables des médicaments observés lors des études cliniques HAWK et HARRIER sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000).

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité^a.

Affections oculaires

Fréquents: baisse de l'acuité visuelle, cataracte, hémorragie conjonctivale, corps flottants du vitré, douleurs oculaires, hémorragie rétinienne, décollement du vitré, augmentation de la pression intraoculaire, conjonctivite, déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien, vision trouble, uvéite, abrasions cornéennes, kératite ponctuée, iritis, déchirure rétinienne.

Occasionnels: hyperémie conjonctivale, augmentation de la sécrétion lacrymale, cécité, occlusion d'une artère rétinienne, sensations anormales dans l'œil, endophtalmie, décollement de la rétine, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, inflammation du corps vitré, inflammation de la chambre antérieure de l'œil, iridocyclite, phénomène de Tyndall de la chambre antérieure, œdème de la cornée, hémorragie vitrée.

^a) Y compris urticaire, rash, prurit, érythème.

Effets indésirables des médicaments issus de rapports spontanés et de cas tirés de la littérature (fréquence inconnue)

Les effets indésirables suivants des médicaments proviennent de rapports spontanés et de cas de la littérature en rapport avec l'expérience acquise avec Beovu après la commercialisation. Ces effets étant déclarés à titre volontaire à partir d'une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable. Ces effets indésirables des médicaments sont donc classés dans la catégorie «fréquence inconnue». Les effets indésirables des médicaments sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables des médicaments sont énumérés dans l'ordre de sévérité décroissante:

Affections oculaires

Fréquence inconnue: occlusion vasculaire rétinienne, vascularite rétinienne, sclérite.

Inflammation intraoculaire

Dans les études cliniques, des événements indésirables associés à des inflammations intraoculaires, y compris des vascularites rétiniennes et des occlusions vasculaires rétiniennes, ont été plus fréquemment rapportés chez les patients de sexe féminin ayant été traités par Beovu que chez les patients de sexe masculin (p.ex. 5,3% de femmes contre 3,2% d'hommes dans les études HAWK et HARRIER).

Les données de sécurité obtenues après la mise sur le marché indiquent le risque d'inflammations intraoculaires, y compris de vascularites rétiniennes et d'occlusions vasculaires rétiniennes, sous traitement par Beovu. Afin d'identifier les potentiels facteurs de risque, des données en situation réelle rétrospectives de patients atteints de DMLA néovasculaire ayant été traités durant 6 mois maximum ont été analysées. Les résultats de cette analyse indiquent un risque accru de survenue des événements cités chez les patients ayant déjà eu une inflammation intraoculaire et/ou une occlusion vasculaire rétinienne au cours de l'année précédant le début du traitement par Beovu.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe également chez les patients traités par Beovu un risque potentiel de déclenchement d'une réponse immunitaire. L'immunogénicité de Beovu a été étudiée dans des échantillons de sérum. Les données sur l'immunogénicité reflètent le pourcentage de patients dont les résultats aux tests immunologiques ont été jugés positifs pour les anticorps contre Beovu. La détection d'une réponse immunitaire dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement, des médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Beovu avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse. Chez les patients naïfs de tout traitement, des anticorps, y compris des anticorps à chaîne unique, dirigés contre un grand nombre de protéines thérapeutiques produites par biotechnologie ont été détectés avant même le début du traitement.

DLMA humide

L'incidence des anticorps dirigés contre le brolucizumab avant le début du traitement était de 35 à 52%. Après l'administration de Beovu pendant 88 semaines, des anticorps liés au traitement dirigés contre le brolucizumab ont été détectés chez 23 à 25% des patients.

Œdème maculaire diabétique (OMD)

L'incidence d'anticorps anti-brolucizumab avant le traitement était de 64%. Après l'administration de Beovu pendant 96 semaines, des anticorps anti-brolucizumab liés au traitement ont été détectés chez 16 à 23% des patients.

Dans la DLMA humide et l'OMD, l'apparition d'anticorps dirigés contre le brolucizumab n'a été associée à aucune influence sur l'efficacité clinique. Un nombre plus élevé d'événements inflammatoires intraoculaires a été observé chez les patients présentant des anticorps liés au traitement. La vascularite rétinienne et/ou l'occlusion vasculaire rétinienne, généralement en relation avec une inflammation intraoculaire, sont des événements indésirables à médiation immunitaire en rapport avec l'exposition à Beovu. Cette réaction aux anticorps liés au traitement peut survenir après la première injection intravitréenne (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables liés à la classe de produits

Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, incluant accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde, après l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Des événements thromboemboliques artériels ont été observés avec un faible taux d'incidence dans les études cliniques avec le brolucizumab chez les patients présentant une DMLA. Il n'y a pas eu de différences notables entre les groupes traités par brolucizumab et le comparateur.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage par injection d'un volume supérieur au volume recommandé peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, selon l'évaluation du médecin traitant, traitée si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

S01LA06

Mécanisme d'action

Une transmission accrue du signal par la voie VEGF-A (facteur de croissance endothélial vasculaire A) est associée à une angiogenèse oculaire pathologique et à un œdème rétinien. Le brolucizumab se lie avec une grande affinité aux isoformes du VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165) et empêche ainsi le VEGF-A de se fixer à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. En inhibant la liaison au VEGF-A, le brolucizumab supprime la prolifération des cellules endothéliales, réduisant ainsi la néovascularisation pathologique et la perméabilité vasculaire.

Pharmacodynamique

DMLA humide

Dans les études HAWK et HARRIER, les paramètres anatomiques connexes faisaient partie de l'évaluation de l'activité de la maladie, qui a servi de base aux décisions thérapeutiques. Une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et de la présence de liquide intrarétinien/sous-rétinien (LIR/LSR) ou de liquide sous l'épithélium pigmentaire rétinien (sous-EPR) ont été observées chez des patients traités par Beovu dès 4 semaines après le début du traitement et jusqu'aux semaines 48 et 96.

Dans ces études, une réduction de la taille des lésions de NVC a été observée chez les patients traités par Beovu dès 12 semaines après le début du traitement et aux semaines 48 et 96 après le début du traitement.

Œdème maculaire diabétique (OMD)

Dans les études KESTREL et KITE, les paramètres anatomiques associés faisaient partie de l'évaluation de l'activité de la maladie, qui a servi de base aux décisions thérapeutiques. Une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et de la présence de liquide intrarétinien/sous-rétinien (LIR/LSR) ont été observées chez des patients traités par Beovu dès 4 semaines après le début du traitement et jusqu'à la semaine 52. Ces réductions se sont maintenues jusqu'à la semaine 100.

Efficacité clinique

Traitement de la DMLA humide

La sécurité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle contrôlées contre substance active (HAWK et HARRIER), menées auprès de patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1817 patients ont été traités dans ces études pendant deux ans (1088 par brolucizumab et 729 par aflibercept). Les patients étaient âgés de 50 à 97 ans, avec un âge moyen de 76 ans.

Dans l'étude HAWK, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:

1.Brolucizumab 3 mg administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.

2.Brolucizumab 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.

3.Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.

Dans l'étude HARRIER, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:

1.Brolucizumab 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.

2.Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.

Dans les deux études, les patients traités par le brolucizumab ont été traités toutes les 12 semaines après les 3 premières doses mensuelles (semaines 0, 4 et 8) avec la possibilité de passer à un intervalle de traitement de 8 semaines en fonction de l'activité de la maladie. L'activité de la maladie a été évaluée par un médecin au cours du premier intervalle de 12 semaines (aux semaines 16 et 20) et à chacune des visites de traitement prévues toutes les 12 semaines. Les patients qui présentaient une activité de la maladie au cours de l'une de ces visites (p.ex. diminution de l'acuité visuelle, augmentation de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) ou présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR)) ont reçu un traitement toutes les 8 semaines.

Résultats

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité des essais était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 48, telle que mesurée par les tableaux des lettres ETDRS, dans le but principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg, administré toutes les 8 semaines, en termes d'efficacité.

Dans l'étude HAWK, les patients des groupes Beovu 6 mg et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,6 lettres et +6,8 lettres (p < 0,0001), par rapport à la situation initiale. La variation moyenne par rapport à la situation initiale dans le groupe recevant 3 mg de Beovu était de +6,1 lettres (p = 0,0003). La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 33,6% dans le groupe recevant le brolucizumab contre 25,4% dans le groupe recevant l'aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 6,4% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 5,5% dans le groupe recevant l'aflibercept.

Dans l'étude HARRIER, les patients des groupes Beovu et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,9 lettres et +7,6 lettres (p < 0,0001) par rapport à la situation initiale. La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 29,3% dans le groupe recevant le brolucizumab contre 29,9% dans le groupe recevant l'aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 3,8% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 4,8% dans le groupe recevant l'aflibercept.

Le gain d'acuité visuelle observé la première année a été maintenu la deuxième année.

Figure 1: Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport à la situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER

HAWK

HARRIER

Dans les études HAWK et HARRIER, respectivement 56% et 51% des patients traités par Beovu à 12 semaines d'intervalle ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 48 (variation moyenne par rapport à la situation initiale), et respectivement 45% et 39% des patients à la semaine 96.

Parmi les patients ayant été identifiés au cours du premier intervalle de 12 semaines de traitement comme étant adaptés à cet intervalle de traitement, respectivement 85% et 82% ont maintenu l'intervalle de 12 semaines jusqu'à la semaine 48. Chez respectivement 82% et 75% des patients traités à la semaine 48 avec l'intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement de 12 semaines a été maintenu de la semaine 48 à la semaine 96.

Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle en situation initiale, épaisseur de la rétine en situation initiale, type de lésion, taille de la lésion, état hydrique) dans les deux études concordaient en grande partie avec les résultats obtenus avec la population totale.

L'activité de la maladie a été évaluée sur la base des variations de l'acuité visuelle ou de critères morphologiques, notamment l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et la présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR). À la semaine 16, lorsque l'activité de la maladie a été évaluée pour la première fois pour déterminer l'intervalle de traitement, le nombre de patients ayant montré une activité de la maladie était statistiquement moins élevé dans le groupe sous Beovu que dans le groupe sous aflibercept à la dose de 2 mg (24% contre 35% dans HAWK, p = 0,0013; 23% contre 32% dans HARRIER, p = 0,0021). L'activité de la maladie a été évaluée tout au long des études. Les critères morphologiques de l'activité de la maladie étaient plus faibles au cours des semaines 48 et 96 dans le groupe Beovu comparativement au groupe aflibercept (tableau 1).

Tableau 1: Évaluation de l'activité de la maladie dans les études HAWK et HARRIER jusqu'à la semaine 96

ECR: épaisseur centrale de la rétine, LIR/LSR: liquide intrarétinien/liquide sous-rétinien, EPR: épithélium pigmentaire rétinien

^a) Critère d'évaluation secondaire dans l'étude HARRIER, analyse de confirmation dans l'étude HAWK. Valeurs de p unilatérales pour la supériorité du brolucizumab

^b) Critère d'évaluation secondaire dans les études HAWK et HARRIER; valeurs de p bilatérales

^c) Jusqu'à la semaine 16, l'exposition au traitement était identique, permettant une comparaison coordonnée de Beovu avec l'aflibercept.

Figure 2 Variation de l'épaisseur centrale de la rétine, de la situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER

HAWK

HARRIER

Dans les deux études, le traitement par Beovu a entraîné des modifications cliniquement significatives par rapport à la situation initiale en ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire de l'efficacité pré-spécifié des «résultats rapportés par les patients» enregistrés au moyen du questionnaire NEI VFQ-25 sur la santé oculaire de l'«Institut national de l'œil» des États-Unis (National Eye Institute). L'ampleur de ces modifications était comparable à celle des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres dans la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV). Le bénéfice des résultats rapportés par les patients a été maintenu au cours de la deuxième année.

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre Beovu et l'aflibercept en ce qui concerne les variations du score total NEI VFQ-25 et des sous-échelles entre la situation initiale et la semaine 48 (vision générale, douleurs oculaires, vision de près, vision de loin, activité sociale, bien-être mental, difficultés à exercer des rôles sociaux, dépendance envers autrui, conduite automobile, vision des couleurs et vision périphérique).

Étude in silico

Dans les bras Beovu des études HAWK et HARRIER, les 3 premières doses de Beovu ont été administrées à 4 semaines d'intervalle (soit sur une base mensuelle) et ont été suivies d'une administration toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»). Sur la base des résultats d'une étude de simulation de modèle de population PK/PD, on peut s'attendre à des changements similaires d'ECR et de MACV par rapport à l'inclusion 48 semaines après le début du traitement lorsque les deux premières doses de Beovu sont administrées à 6 semaines d'intervalle («q6w»), suivies d'une administration toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»).

Traitement de l'OMD

La sécurité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre substance active (KESTREL et KITE), menées auprès de patients atteints d'œdème maculaire diabétique (OMD).

Au total, 926 patients ont été traités dans ces études pendant 2 ans (558 par brolucizumab et 368 par aflibercept 2 mg). Les patients étaient âgés de 23 à 87 ans, avec un âge moyen de 63 ans.

Dans l'étude KESTREL, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:

·Brolucizumab 6 mg administré toutes les 6 semaines («q6w») pour les 5 premières doses, puis brolucizumab 6 mg toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»).

·Brolucizumab 3 mg administré toutes les 6 semaines («q6w») pour les 5 premières doses, puis brolucizumab 3 mg toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»).

·Aflibercept 2 mg administré toutes les 4 semaines («q4w») pour les 5 premières doses, puis aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines («q8w»).

Dans l'étude KITE, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:

·Brolucizumab 6 mg administré toutes les 6 semaines («q6w») pour les 5 premières doses, puis brolucizumab 6 mg toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») ou toutes les 16 semaines à partir de la semaine 72 («q16w»).

·Aflibercept 2 mg administré toutes les 4 semaines («q4w») pour les 5 premières doses, puis aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines («q8w»).

Dans les deux études, les patients brolucizumab ont continué à être traités toutes les 12 semaines après les cinq premières doses (semaines 0, 6, 12, 18 et 24), avec la possibilité de passer à un intervalle de traitement de 8 semaines en fonction de l'activité de la maladie. L'activité de la maladie a été évaluée par un médecin au cours du premier intervalle de 12 semaines (aux semaines 32 et 36) et ensuite à chacune des visites de traitement prévues toutes les 12 semaines. Les patients qui présentaient une activité de la maladie au cours de l'une de ces visites (p.ex. diminution de l'acuité visuelle, augmentation de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR)) sont passés à un intervalle de traitement de 8 semaines. Au cours de la 2^e année de l'étude KITE, les patients qui ne présentaient aucune activité de la maladie ont pu passer à un intervalle de traitement de 16 semaines. Le médicament comparateur aflibercept a été administré toutes les 8 semaines après les 5 premières doses mensuelles.

Résultats

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité des deux études était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 52, mesurée à l'aide des tableaux des lettres ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), avec pour objectif principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept 2 mg. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg, administré toutes les 8 semaines, en termes d'efficacité.

Les résultats des études KESTREL et KITE ont aussi montré la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept 2 mg pour le critère d'évaluation secondaire le plus important (variation moyenne de l'acuité visuelle la mieux corrigée par rapport à la situation initiale pour la période allant de la semaine 40 à la semaine 52).

Le nombre médian d'injections sur 24 mois a été de 11 chez les patients traités par Beovu contre 15 chez les patients traités par l'aflibercept 2 mg.

Les résultats détaillés des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la figure 3 ci-dessous.

Tableau 2: Résultats d'efficacité aux semaines 52 et 100 dans les études de phase III KESTREL et KITE

Figure 3: Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport à la situation initiale jusqu'à la semaine 100 dans les études KESTREL et KITE.

Dans les études KESTREL et KITE, respectivement 55% et 50% des patients traités par Beovu 6 mg toutes les 12 semaines ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 52, et respectivement 44% et 37% des patients traités par Beovu toutes les 12 semaines ou toutes les 12/16 semaines à la semaine 100. Parmi les patients identifiés pendant ce premier intervalle de 12 semaines comme étant éligibles à un intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement d'au moins 12 semaines a été maintenu dans les deux études chez environ 70% des patients jusqu'à la semaine 100. Dans l'étude KITE, à la semaine 100, 25% des patients étaient traités par Beovu avec un intervalle de traitement de 16 semaines.

Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p. ex., âge, sexe, HbA1c à la situation initiale, acuité visuelle à la situation initiale, épaisseur de la rétine à la situation initiale, type de lésion de l'OMD, durée de l'OMD depuis le diagnostic, statut du liquide rétinien) ont largement correspondu dans les deux études aux résultats observés dans la population générale.

Dans les deux études, le traitement par Beovu a entraîné des améliorations, par rapport à la situation initiale, du critère d'évaluation secondaire de l'efficacité pré-spécifié des «résultats rapportés par les patients» enregistrés au moyen du questionnaire NEI VFQ-25 sur la santé oculaire de l'«Institut national de l'œil» des États-Unis (National Eye Institute). L'ampleur de ces modifications était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV).

Aucune différence n'a été observée entre Beovu et l'aflibercept 2 mg en ce qui concerne d'autres sous-échelles de ce questionnaire.

Aussi bien dans l'étude KESTREL que dans l'étude KITE, le degré de sévérité a été déterminé sur l'échelle de sévérité de la rétinopathie diabétique (Diabetic Retinopathy Severity Score, DRSS). Dans la situation initiale, 98,1% des patients des études KESTREL et KITE avaient un degré de sévérité de la rétinopathie diabétique évaluable. Sur la base de l'analyse groupée, 28,9% des patients traités par Beovu ont bénéficié jusqu'à la semaine 52 d'une amélioration d'au moins deux degrés du score DRSS par rapport à la situation initiale. Ce chiffre était de 24,9% pour les patients traités par l'aflibercept 2 mg. La différence estimée entre Beovu et l'aflibercept 2 mg était de 4,0% (IC à 95%: [-0,6; 8,6]). À la semaine 100, la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 2 degrés du score DRSS jusqu'à la semaine 100 par rapport à la situation initiale se situait à 32,8% pour les patients traités par Beovu et à 29,3% pour les patients traités par l'aflibercept 2 mg dans l'étude KESTREL, et à 35,8% pour les patients traités par Beovu et à 31,1% pour les patients traités par l'aflibercept 2 mg dans l'étude KITE.

Pharmacocinétique

Absorption

Beovu est administré directement dans le corps vitré pour obtenir des effets locaux dans l'œil.

Distribution

Après administration intravitréenne de 6 mg de brolucizumab par œil à des patients atteints de DMLA néovasculaire, la C_max moyenne du brolucizumab libre dans le sérum était de 49,0 ng/ml (intervalle: 8,97 à 548 ng/ml) et a été atteinte en un jour. L'ASC moyenne était de 6000 h*ng/ml (intervalle: 1420 à 60 400 h*ng/ml).

Métabolisme

Le brolucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal et aucune étude n'a été menée sur le métabolisme du principe actif. Le brolucizumab étant un fragment d'anticorps à chaîne unique, le brolucizumab libre devrait être excrété à la fois par élimination ciblée par liaison au VEGF endogène libre et par élimination rénale passive et métabolisation par protéolyse.

Élimination

Après injection intravitréenne, le brolucizumab était éliminé avec une demi-vie systémique apparente de 4,3 ± 1,9 jours. Il n'y avait pas d'accumulation de Beovu dans le sérum lorsqu'il était administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique systémique du brolucizumab a été évaluée chez des patients atteints de DMLA néovasculaire dont les données pharmacocinétiques sur le brolucizumab sérique et les données sur la clairance de la créatinine du brolucizumab étaient disponibles. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 à < 90 ml/min (n = 22)) ou modérée (30 à < 60 ml/min (n = 3)) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale est de 1,4 (0,7; 2,9) et 1,7 (1,0; 2,8) pour la C_max du brolucizumab et le rapport pour l'ASC_inf de 1,4 (0,7; 2,9) et 1,0 (0,5; 2,0). Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) n'a été examiné.

Patients âgés

Les données limitées concernant la pharmacocinétique du brolucizumab chez les patients âgés ne permettent pas de tirer des conclusions quant à un effet de l'âge sur la pharmacocinétique du brolucizumab.

Polymorphismes génétiques

Groupes ethniques

Dans une étude portant sur 24 patients caucasiens et 26 patients japonais, aucune différence ethnique en ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques systémiques n'a été observée suite à l'injection intravitréenne.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

L'injection intravitréenne de brolucizumab à des doses allant jusqu'à 6 mg/œil toutes les 4 semaines pendant 26 semaines n'a produit aucun effet oculaire ou systémique chez le singe cynomolgus et a été bien tolérée.

Mutagénicité/carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour clarifier le potentiel mutagène ou carcinogène de Beovu.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude renforcée portant sur le développement pré- et postnatal (ePPND) menée chez des guenons cynomolgus gravides, le brolucizumab a été administré à tous les animaux par injection intravitréenne (IVT) dans un œil à des doses de 3 ou 6 mg toutes les 4 semaines jusqu'à la naissance. Une injection supplémentaire a été administrée à un sous-groupe de ces animaux 28 jours après la naissance, avec recueil d'échantillons de sang et de lait pour des évaluations toxicocinétiques. L'administration intravitréenne de brolucizumab n'a eu aucun effet sur le développement embryofœtal, la grossesse ou la naissance, ni sur la survie, la croissance ou le développement postnatal de la progéniture. L'exposition systémique atteinte dans cette étude correspond à environ 6 fois l'exposition clinique thérapeutique chez l'homme (sur la base de la concentration sérique maximale, C_max) à la dose clinique suggérée de 6 mg. Dans l'étude, le brolucizumab n'a été détecté ni dans le lait maternel, ni dans le sérum des petits des guenons cynomolgus.

Il a toutefois été démontré que l'inhibition du VEGF influence la maturation folliculaire, la fonction du corps jaune et la fertilité. Sur la base du mécanisme d'action des inhibiteurs du VEGF, il existe un risque potentiel pour la reproduction féminine et le développement embryofœtal.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de tolérance, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur la seringue préremplie.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage blister scellé dans l'emballage d'origine pour la protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.

L'emballage blister non ouvert peut être conservé à température ambiante (25 °C) jusqu'à 24 heures avant utilisation.

Pour des informations complémentaires, veuillez consulter «Remarques concernant la manipulation».

Numéro d’autorisation

67244 (Swissmedic)

Présentation

1 seringue préremplie de 0,165 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Juin 2024

Remarques concernant la manipulation

Pour préparer Beovu pour l'usage intravitréen, veuillez procéder comme suit: