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Fampyra™

Biogen Switzerland AG

Composition

Principes actifs

Fampridine.

Excipients

Noyau du comprimé: Hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé à libération prolongée à 10 mg de fampridine

Comprimé pelliculé, blanc cassé, ovale, biconvexe, mesurant 13 x 8 mm, à bord aplati et portant l'inscription A10 sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

Fampyra est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques (SEP) et présentant un handicap à la marche (EDSS 4,0-7,0).

Posologie/Mode d’emploi

Fampyra est soumis à ordonnance et le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

Posologie usuelle

La dose recommandée est d'un comprimé à libération prolongée à 10 mg deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle (un comprimé à libération prolongée le matin et un comprimé à libération prolongée le soir). Fampyra ne doit pas être pris à une fréquence ou à une dose supérieure à celle recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). Les comprimés à libération prolongée doivent être pris à jeun (voir «Pharmacocinétique»).

Instauration et évaluation du traitement par Fampyra

·La prescription initiale doit être limitée à deux à quatre semaines de traitement, car les bénéfices cliniques du traitement sont généralement observés dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration du traitement par Fampyra.

·Une évaluation de la capacité de marche, p.ex. par le biais du test chronométré de marche sur 25 pieds (7,62 mètres; Timed 25-Foot Walk (T25FW)) ou de l'échelle d'évaluation en 12 items de la marche lors de sclérose en plaques (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12)), est recommandée afin d'évaluer l'amélioration de la marche après deux à quatre semaines de traitement. En l'absence d'amélioration, il convient d'interrompre le traitement par Fampyra.

·Le traitement par Fampyra doit être interrompu en l'absence d'effet suffisant rapporté par les patients.

Réévaluation du traitement par Fampyra

·En cas de réduction de la capacité de marche, le médecin doit envisager une interruption du traitement afin de réévaluer l'efficacité de Fampyra (voir ci-dessus). La réévaluation doit inclure l'arrêt de Fampyra et une évaluation de la capacité de marche.

·En l'absence d'un effet bénéfique persistant de Fampyra sur la marche des patients, le traitement par Fampyra devra être interrompu.

·Fampyra doit être interrompu chez les patients souffrant d'une crise d'épilepsie au cours du traitement (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Examen de laboratoire utile pour la surveillance des patients

Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale au début du traitement.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La fampridine n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme de médicament inchangé et une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique de la fampridine ou la dose recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Fampyra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Il convient d'évaluer la fonction rénale chez les patients âgés avant d'instaurer un traitement par Fampyra. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction rénale chez les patients âgés afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de la fampridine n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. Le traitement est contre-indiqué dans cette population.

Oubli d'une prise

Le schéma posologique recommandé doit toujours être suivi. Ne pas prendre de dose double pour compenser la prise oubliée.

Mode d'administration

Fampyra doit être administré par voie orale. Les comprimés à libération prolongée doivent être avalés entiers. Les comprimés à libération prolongée ne doivent pas être coupés, écrasés, dissous, sucés ou mâchés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Traitement concomitant par d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine).

Patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie.

Patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min).

Traitement concomitant par Fampyra et des inhibiteurs du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), tels que la cimétidine.

Mises en garde et précautions

Fampyra ne doit pas être pris à une dose supérieure à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle.

Risque de crises d'épilepsie

Le traitement par la fampridine augmente le risque de crises d'épilepsie (voir «Contre-indications», «Effets indésirables»).

Au cours des études cliniques menées avec Fampyra, une augmentation dose-dépendante du risque de crises d'épilepsie a été observée à une dose supérieure à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour. C'est pourquoi la dose quotidienne recommandée de Fampyra de 10 mg deux fois par jour à 12 heures d'intervalle ne doit pas être dépassée.

Fampyra doit être utilisé avec prudence en présence de tout facteur susceptible d'abaisser le seuil épileptogène.

Fampyra doit être interrompu chez les patients souffrant d'une crise d'épilepsie au cours du traitement.

Insuffisance rénale

La fampridine est excrétée principalement sous forme inchangée par les reins. Les patients insuffisants rénaux présentent des concentrations plasmatiques plus élevées susceptibles de provoquer un plus grand nombre d'effets indésirables, notamment neurologiques.

Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant le traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les patients (notamment chez les patients âgés chez qui la fonction rénale peut être diminuée). La clairance de la créatinine peut être calculée au moyen de la formule de Cockcroft-Gault. Fampyra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) (voir «Contre-indications»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), il convient d'utiliser Fampyra avec circonspection et d'envisager un contrôle régulier de la fonction rénale.

La prudence est de mise lorsque Fampyra est prescrit avec des médicaments qui sont des substrats de l'OCT2, tels que le carvédilol, le propranolol et la metformine.

Traitement concomitant par d'autres formes de fampridine / 4-aminopyridine

Fampyra ne doit pas être pris avec d'autres formes de 4-aminopyridine (voir «Contre-indications»).

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, de graves réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique, notamment) ont été rapportées; la majorité de ces cas s'est produite dans le courant de la première semaine de traitement. Une prudence particulière est de mise chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique sévère, il convient d'interrompre le traitement par Fampyra et de ne jamais le reprendre.

Autres mises en garde et précautions

Fampyra doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des arythmies cardiovasculaires ainsi que chez les patients ayant des troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire (ces effets sont observés en cas de surdosage).

L'augmentation de l'incidence des vertiges et des troubles de l'équilibre observés avec Fampyra peut conduire à un risque de chutes accru. Les patients doivent utiliser une aide à la marche si nécessaire.

Dans les études cliniques, des taux faibles de leucocytes ont été observés chez 2,1% des patients traités par Fampyra contre 1,9% des patients recevant le placebo. Des infections ont en outre été rapportées dans le cadre des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Une augmentation du taux d'infections et une altération de la réponse immunitaire ne peuvent être exclues.

Interactions

Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement concomitant par d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine) est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).

La fampridine est éliminée activement par les reins sous forme inchangée (voir «Pharmacocinétique»). Il existe un risque théorique d'interaction avec d'autres médicaments éliminés par voie rénale.

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la fampridine

Transporteur de cations organiques 2 (OCT2)

La fampridine est principalement éliminée par les reins, par excrétion rénale active à hauteur d'environ 60% (voir «Pharmacocinétique»). L'OCT2 est le transporteur responsable de l'excrétion active de la fampridine. C'est pourquoi le traitement concomitant par la fampridine et des inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments substrats de l'OCT2, comme le carvédilol, le propranolol et la metformine.

Des études in vitro ont montré que la fampridine est un substrat et un faible inhibiteur de l'OCT2 (CI₅₀ de 67 µM).

Cimétidine

Dans le cadre d'une étude clinique à dose unique, 23 sujets sains ont reçu de la cimétidine, un inhibiteur de l'OCT2, à la dose de 400 mg toutes les 6 heures, en même temps qu'une dose unique de 10 mg de fampridine. Le rapport test/référence pour l'ASC était de 125,1% (IC à 90%: 120,5%, 129,8%) en raison d'une diminution de la clairance de la fampridine. Cette augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas avoir de pertinence clinique.

Influence de la fampridine sur la pharmacocinétique d'autres substances

CYP2E1

Il existe des indices d'une inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à une concentration de 30 μM (inhibition d'environ 12%), ce qui correspond à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de fampridine mesurée après la prise d'un comprimé à libération prolongée de 10 mg.

Interféron

La fampridine a été administrée en même temps qu'un interféron bêta et aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.

Baclofène

La fampridine a été administrée en même temps que le baclofène et aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.

Transporteur de la glycoprotéine P

Des études in vitro ont montré que la fampridine n'est ni un substrat ni un inhibiteur du transporteur de la glycoprotéine P. Il est improbable que la fampridine influence la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats du transporteur de la glycoprotéine P. Il est improbable que la pharmacocinétique de la fampridine soit influencée par des médicaments qui sont des inhibiteurs du transporteur de la glycoprotéine P.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe à ce jour pas de données concernant l'emploi de la fampridine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Fampyra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les patientes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si la fampridine passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. L'utilisation de Fampyra n'est pas recommandée pendant l'allaitement. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter la prise du médicament, en prenant en considération l'importance du médicament pour la mère.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les expérimentations animales (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

La prudence est de mise car l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peut être affectée par des effets indésirables liés au SNC tels qu'une sensation vertigineuse, des vertiges et des crises d'épilepsie.

Effets indésirables

La sécurité de Fampyra a été évaluée dans le cadre d'études cliniques contrôlées randomisées, d'études à long terme en ouvert et du suivi après la commercialisation.

Les effets indésirables sont principalement neurologiques et incluent crises d'épilepsie, insomnie, anxiété, troubles de l'équilibre, étourdissements, paresthésies, tremblements, céphalées et asthénie. Ces effets sont dus à l'activité pharmacologique de la fampridine. L'effet indésirable rapporté avec l'incidence la plus élevée durant les études contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de sclérose en plaques ayant reçu Fampyra à la dose recommandée, a été une infection des voies urinaires (chez approximativement 12% des patients).

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10),

«fréquents» (≥1/100, <1/10),

«occasionnels» (≥1/1000, <1/100),

«rares» (≥1/10 000, <1/1000),

«très rares» (<1/10 000),

«fréquence inconnue» (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquents: Infections des voies urinaires (12% sous fampridine à 10 mg; 8,4% sous placebo).

Fréquents: Grippe¹, rhinopharyngite¹, infection virale¹.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Anaphylaxie, angiœdème, hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Fréquents: Insomnie, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents: Sensation vertigineuse, céphalées, troubles de l'équilibre, paresthésies, tremblements, vertige.

Occasionnels: Crise d'épilepsie, symptômes de novo ou exacerbation d'une névralgie du trijumeau.

Affections cardiaques

Fréquents: Palpitations.

Occasionnels: Tachycardie.

Affections vasculaires

Occasionnels: Hypotension².

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée, douleurs laryngo-pharyngées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: Éruption, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Douleurs dorsales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Asthénie.

Occasionnels: Gêne thoracique².

¹ Voir «Mises en garde et précautions»

² Ces symptômes ont été observés dans le contexte de l'hypersensibilité.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Crise d'épilepsie

Depuis la commercialisation, des crises d'épilepsie de survenue occasionnelle ont été rapportées. Pour de plus amples renseignements sur le risque de crise d'épilepsie, se référer aux rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

L'examen des événements survenus chez les patients inclus dans l'étude post-commercialisation 218MS401, laquelle a évalué la sécurité chez 4646 patients atteints de SEP, dont des patients ayant des antécédents de crises d'épilepsie, des patients présentant de légers troubles de la fonction rénale, des patients prenant simultanément d'autres formulations à base de 4-AP, des inhibiteurs de l'OCT2, des substrats de l'OCT2, des médicaments abaissant le seuil épileptogène ou des antiépileptiques/anticonvulsivants, a montré que le type et l'ampleur des événements observés dans ces sous-populations correspondaient largement à ceux de la population de sécurité totale traitée par Fampyra.

Hypersensibilité

Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées (anaphylaxie, notamment); elles s'accompagnaient de l'un ou de plusieurs des effets indésirables suivants: dyspnée, gêne thoracique, hypotension, angiœdème, éruption et urticaire. Pour de plus amples renseignements sur les réactions d'hypersensibilité, se référer aux rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

Patients âgés

L'analyse post-commercialisation réalisée à l'aide de l'étude 218MS401, dans laquelle les données de 589 patients de ≥65 ans, atteints de SEP et traités par la fampridine (représentant au total 392,1 patients-années) ont été évaluées, a montré que les TEAE (Treatment Emergent Adverse Events; événements indésirables liés au traitement) les plus fréquemment rapportés chez les patients de <65 ans et chez les patients de ≥65 ans correspondaient à peu près aux TEAE les plus fréquemment rapportés dans la population de sécurité totale traitée par Fampyra.

Populations particulières

Névralgie du trijumeau

Depuis la commercialisation, une exacerbation de la névralgie du trijumeau a été rapportée chez les patients ayant des antécédents de névralgie du trijumeau. La majorité des cas sont survenus pendant le premier mois suivant le début du traitement. Après l'arrêt de Fampyra, les symptômes se sont améliorés ou ont disparu complètement, avec ou sans traitement pharmacologique de la névralgie du trijumeau. Des cas de symptômes de novo d'une névralgie du trijumeau ont également été rapportés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes aigus d'un surdosage ont correspondu à une hyperstimulation du système nerveux central et ont inclus sensation vertigineuse, confusion, nervosité, sueurs profuses, crises d'épilepsie et amnésie. La sévérité des symptômes était généralement en lien étroit avec l'exposition pharmacocinétique.

Les effets indésirables affectant le système nerveux central, déclenchés par de fortes doses de 4-aminopyridine, ont été confusion, crises d'épilepsie, état de mal épileptique, mouvements involontaires et choréo-athétosiques. Les autres effets indésirables observés à fortes doses ont été des arythmies cardiaques (par exemple tachycardies supraventriculaires et bradycardies) et une tachycardie ventriculaire résultant d'un éventuel allongement du segment QT. Des cas d'hypertension ont également été notifiés.

Traitement

En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises d'épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d'autres traitements appropriés pour les crises d'épilepsie aiguës.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07XX07

Mécanisme d'action

Fampyra est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, Fampyra réduit le courant ionique à travers ces canaux, et par conséquent prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d'action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d'action, Fampyra pourrait améliorer la conduction dans le système nerveux central.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

L'efficacité des comprimés à libération prolongée de fampridine (10 mg deux fois par jour) pour améliorer la capacité de marche chez les patients présentant un handicap à la marche dans toutes les formes rémittentes-récurrentes et progressives de la SEP a été évaluée au cours de trois études confirmatoires de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (MS-F203, MS-F204 et 218MS305). Le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de la capacité de marche était indépendant du traitement immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et natalizumab). Aucune différence en termes d'efficacité n'a été constatée en fonction de l'importance du handicap à la marche, de l'âge, du sexe ou de l'indice de masse corporelle. Les répondeurs/non-répondeurs ont généralement pu être identifiés dans un délai de 2 à 4 semaines après l'instauration du traitement.

Études MS-F203 et MS-F204

Le critère d'évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour la vitesse de marche, mesurée par l'épreuve chronométrée de marche sur 7,62 mètres (Timed 25-foot Walk - T25FW). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était constamment augmentée lors d'au moins trois des quatre visites possibles effectuées durant la période en double aveugle, comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement.

Un pourcentage significativement plus important de patients traités par Fampyra (10 mg deux fois par jour) était répondeur au traitement, par rapport aux patients sous placebo (MS-F203: 34,8% contre 8,3%, p<0,001; MS-F204: 42,9% contre 9,3%, p<0,001).

La vitesse de marche des patients répondant à Fampyra était augmentée en moyenne de 26,3%, contre 5,3% dans le groupe sous placebo (p<0,001) (MS-F203) et de 25,3% contre 7,8% (p<0,001) (MS-F204).

L'amélioration est apparue rapidement (en quelques semaines) après l'instauration du traitement par Fampyra.

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la capacité de marche ont été observées, en utilisant l'échelle à 12 items évaluant la marche lors de sclérose en plaques (échelle MSWS-12).

Tableau 1: Études MS-F203 et MS-F204

Étude 218MS305

L'étude 218MS305 a été menée chez 636 patients atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant sur 24 semaines une amélioration moyenne ≥8 points au score MSWS-12 par rapport au score initial. Lors de cette étude, il a été observé une différence statistiquement significative entre les traitements, avec un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe témoin recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à 95%: 1,06, 1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration du traitement et ont disparu dans les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.

Les patients traités par Fampyra ont également présenté une amélioration statistiquement significative du score au test chronométré de lever d'une chaise (Timed Up and Go (TUG), visant à évaluer l'équilibre statique et dynamique ainsi que la mobilité physique. Pour ce critère d'évaluation secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu sur une période de 24 semaines une amélioration moyenne ≥15% de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l'inclusion a été plus élevé dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe recevant le placebo. La différence sur l'échelle d'évaluation de l'équilibre de Berg (Berg Balance Scale (BBS), visant à mesurer l'équilibre statique) n'était pas statistiquement significative.

De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par Fampyra ont présenté une amélioration moyenne statistiquement significative au score du domaine physique de l'échelle d'évaluation de l'impact de la sclérose en plaques (Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29)) par rapport au score initial (différence de la MMC: -3,31, p<0,001).

Tableau 2: Étude 218MS305

*Population en intention de traiter (ITT) = 633; MMC = moyenne des moindres carrés

Figure 1: Variation du score MSWS-12 au cours du temps (MMC, population en ITT)

Une imputation multiple a été utilisée pour les données manquantes lors des visites post-inclusion, sauf lors du FU où les données observées ont été utilisées.

Remarques:

1.Le score initial (inclusion) est défini comme la moyenne du score lors de la sélection et du score lors de la visite au jour 1.

2.Les lignes continues indiquent l'erreur type pour la variation moyenne des MC lors de chaque visite. La moyenne a été mentionnée pour le FU.

3.La moyenne des MC et l'erreur type sont basées sur le modèle MMRM utilisant une matrice habituelle de variance-covariance d'un processus autorégressif d'ordre 1. Le traitement, le temps et le traitement d'après l'interaction du temps ont été inclus comme variables explicatives dans le modèle, en ajustant l'EDSS, le score MSWS-12 initial, la vitesse initiale au test TUG, l'âge et la prise antérieure d'aminopyridine comme covariables.

4.Une variation négative indique une amélioration de la marche.

Abréviations: MSWS-12 = échelle d'évaluation de la marche lors de sclérose en plaques (Multiple Sclerosis Walking Scale-12); MMRM = modèle mixte de mesures répétées (Mixed model for repeated measures); FU = suivi (follow-up) de 2 semaines; MC = moindres carrés.

Étude 218MS401

L'étude d'observation multinationale de phase IV 218MS401 a évalué la sécurité et l'efficacité de Fampyra dans la pratique médicale quotidienne. La population de l'étude comportait 4646 patients atteints de SEP (65,75% de femmes; âge médian de 52,6 ans).

Le profil de sécurité observé dans cette étude (sécurité à long terme sur une période allant jusqu'à 12 mois) a globalement correspondu au profil de sécurité connu de Fampyra et aucune nouvelle réserve concernant la sécurité n'est apparue.

L'analyse des données d'efficacité post-commercialisation issues de l'étude 218MS401 a montré que le traitement à long terme par Fampyra (sur une période allant jusqu'à 12 mois) apportait des améliorations constantes de l'auto-évaluation du bien-être physique et psychique par les patients à l'aide de l'échelle MSIS-29 ainsi que de l'évaluation par les médecins de la capacité à marcher, à l'aide de l'échelle CGI I.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la fampridine est absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine est un principe actif à marge thérapeutique étroite. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de Fampyra n'a pas été évaluée; la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale aqueuse) est de 95%. Le comprimé à libération prolongée de Fampyra induit un ralentissement de l'absorption de la fampridine par rapport à une formulation de Fampyra en solution. Cela aboutit à un pic de concentration plus faible et retardé, sans modification du taux d'absorption.

Lors de la prise concomitante de comprimés à libération prolongée de Fampyra avec des aliments, la diminution de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC_0-∞) de la fampridine est d'environ 2 à 7% (dose de 10 mg). Cette baisse minime de l'ASC ne devrait pas s'accompagner d'une diminution de l'efficacité. L'augmentation de la C_max est comprise entre 15 et 23%. Puisqu'il existe de façon évidente une relation entre la C_max et les effets indésirables, il est recommandé de prendre Fampyra à jeun.

Distribution

La fampridine est un principe actif liposoluble traversant facilement la barrière hémato-encéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (97-99%) et présente un volume de distribution de 2,6 l/kg.

Métabolisme

La fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine, puis conjuguée pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité pharmacologique des métabolites de la fampridine n'a été mise en évidence sur les canaux potassiques sélectionnés.

La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes hépatiques humains est catalysée par au moins deux enzymes avec une cinétique différente. Des analyses de corrélation, des études d'inhibition chimique et l'incubation avec des enzymes recombinantes humaines du CYP ont montré que l'isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1) est la principale enzyme responsable de la 3-hydroxylation de la fampridine.

Le traitement de cultures d'hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d'effet sur l'induction de l'activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5.

Élimination

La principale voie d'élimination de la fampridine est l'excrétion rénale, 90% environ de la dose étant retrouvés dans les urines sous forme inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale (Cl_R: 370 ml/min) est considérablement plus importante que le taux de filtration glomérulaire en raison de la combinaison de filtration glomérulaire et d'excrétion active par le transporteur rénal OCT2. L'excrétion fécale concerne moins de 1% de la dose administrée.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de Fampyra est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (C_max) et, plus faiblement, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine est administrée à la dose recommandée chez des patients dont la fonction rénale est normale, il n'y a pas de signes traduisant une accumulation cliniquement significative de la fampridine. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, l'accumulation de la fampridine varie selon le degré de l'insuffisance rénale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

La fampridine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Il convient donc de contrôler la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine environ 1,7 à 1,9 fois plus importantes que celles des patients ayant une fonction rénale normale. Fampyra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Fampyra est principalement excrété sous forme inchangée par les reins et, compte tenu de la diminution connue de la clairance de la créatinine avec l'âge, il convient, chez les patients âgés, d'envisager de surveiller la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible.

Sexe

La pharmacocinétique de population a montré que la concentration plasmatique de fampridine était modérément plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Cette différence modérée ne nécessite pas d'ajustement posologique.

Origine ethnique

Les données disponibles chez les patients non caucasiens ne sont pas suffisantes pour évaluer l'effet de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique de Fampyra.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et pour le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité

La fampridine ne présente pas d'effets sur le système cardiovasculaire ou les fonctions respiratoires compromettant la sécurité.

Une étude pharmacocinétique (PC) et pharmacodynamique (PD) menée chez des rongeurs a évalué par électroencéphalographie (EEG) le seuil d'efficacité de la fampridine sur l'activité du SNC. Dans le cadre de cet essai, le seuil toxique de concentration plasmatique pour le SNC était de 109 à 135 ng/ml, ce qui a été identifié par de potentielles crises infracliniques à l'EEG. Ceci correspond à une exposition de 3,4 à 4,2 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 10 mg deux fois par jour.

Toxicité en cas d'administration répétée

Des études de toxicité à doses répétées pendant jusqu'à un an ont révélé que les organes cibles sont le SNC chez le rat et le chien, et la vessie. Les effets indésirables après administration orale de fampridine se sont manifestés rapidement, le plus souvent durant les 2 premières heures suivant l'administration. Les symptômes cliniques survenus après administration unique de fortes doses ou administration de doses plus faibles répétées étaient semblables chez toutes les espèces étudiées et incluaient tremblements, convulsions, ataxie, dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu'une hyperexcitabilité. Ces symptômes cliniques étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la fampridine. De plus, des cas isolés d'obstruction des voies urinaires d'issue fatale ont été observés chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore élucidée, mais un lien de causalité avec le traitement par la fampridine ne peut être exclu. Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 1,2 pour l'ASC_24h et 1,5 pour la C_max chez le rat, et par 1,1 pour l'ASC_24h et 3,4 pour la C_max chez le chien.

Mutagénicité

Les résultats des tests in vitro [test d'Ames, essai de mutation directe sur cellules de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur cellules CHO (Chinese Hamster Ovary)] et in vivo (test du micronoyau sur moelle osseuse de souris, test du micronoyau sur érythrocytes) se sont avérés négatifs pour la fampridine. Par conséquent, la fampridine ne présente pas de potentiel mutagène ou clastogène.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité sur deux ans ont été réalisées chez la souris et le rat. Chez la souris, les doses utilisées (environ 2, 12,5 et 80 mg/kg/jour) ont été associées à des expositions atteignant jusqu'à 11 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra. Aucun indice de potentiel carcinogène n'a été retrouvé.

Chez le rat, les doses utilisées (environ 2, 6 et 18 mg/kg/jour) ont été associées à des expositions atteignant jusqu'à 9,7 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra. Une augmentation des polypes utérins a été observée à la posologie de 18 mg/kg/jour.

Toxicité sur la reproduction

Dans le cadre d'expérimentations animales, l'administration de fampridine à des rats n'a pas provoqué d'effets indésirables sur la fertilité. Lors d'études sur la toxicité de reproduction menées chez le rat et le lapin, une réduction du poids et une diminution de la viabilité des fœtus et de la progéniture ont été observées à des doses maternotoxiques. Aucun risque accru de malformations et donc aucun potentiel tératogène n'a cependant été observé. Aucune étude n'a porté sur l'excrétion de la fampridine dans le lait maternel.

Aucun effet défavorable lié à la fampridine n'a été observé chez le rat en ce qui concerne les paramètres de la reproduction, la fertilité et l'indice de copulation après administration orale de fampridine à des doses allant jusqu'à 9 mg/kg/jour (correspondant à 6,9 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra). Des toxicités maternelles dose-dépendantes ont été observées à toutes les doses de fampridine étudiées dans cette étude. La toxicité systémique observée a inclus mortalité, signes cliniques, observations à la nécropsie, réduction du poids corporel et de la prise alimentaire à la dose de 1 mg/kg/jour, a inhibé la prise de poids chez la mère aux doses de 3 mg/kg/jour et 9 mg/kg/jour et a réduit la viabilité de la progéniture à la dose de 9 mg/kg/jour.

L'administration de la fampridine à des animaux gravides a entraîné une diminution de la viabilité et de la croissance de la progéniture à une dose correspondant à 6,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 20 mg/jour.

Dans des études sur la reproduction menées chez le rat et le lapin, la fampridine a été administrée par voie orale pendant l'organogenèse à des doses atteignant jusqu'à respectivement 10 mg/kg/jour et 5 m/kg/jour. Dans le cadre des études menées chez le rat et le lapin, aucun signe d'embryotoxicité ou d'anomalies du développement n'a été retrouvé, même à des concentrations maternotoxiques.

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Lors d'une étude, des rats ont reçu de la fampridine du 7^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation. La survie des petits a été réduite du 1^er au 4^e jour de la gestation. Une diminution de la prise de poids des petits a été observée du 4^e au 35^e jour postnatal. Ces effets n'ont cependant été observés qu'à la dose élevée de 9 mg/kg/jour (réduite à 6 mg/kg/jour pendant la deuxième semaine de l'étude). Cette exposition correspondait à 6,9 et 4,6 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée. Aucun effet lié au traitement n'a été observé lors de différentes évaluations du comportement et du développement de la progéniture F1.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver les comprimés à libération prolongée dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67139 (Swissmedic)

Présentation

Plaquettes blisters (aluminium/aluminium).

Chaque blister contient 14 comprimés à libération prolongée.

Emballage de 56 (4 blisters de 14) comprimés à libération prolongée. B

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Janvier 2022