â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Vyndaqel
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Capsule molli da 20 mg: tafamidisum megluminum.
Capsule molli da 61 mg: tafamidisum.
Sostanze ausiliarie
Capsula molle da 20 mg: blu brillante FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
Capsula molle da 61 mg: butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (valore K 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsula molle.
Capsula molle da 20 mg: 1 capsula molle contiene 20 mg di tafamidis meglumine micronizzato (equivalente a 12.2 mg di tafamidis). Capsula di colore giallo, opaca, di forma oblunga (circa 21 mm) con impresso «VYN 20» in rosso.
Capsula molle da 61 mg: 1 capsula molle contiene 61 mg di tafamidis micronizzato. Capsula di colore marrone-rossastro, opaca, di forma oblunga (circa 21 mm) con impresso «VYN 61» in bianco.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Vyndaqel è indicato per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina in pazienti adulti affetti da cardiomiopatia wild type o ereditaria per ridurre la mortalità totale e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari.
Posologia/Impiego
La terapia deve essere avviata sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da amiloidosi o cardiomiopatia.
La posologia raccomandata di Vyndaqel è di 61 mg di tafamidis per via orale (cfr. rubrica «Proprietà/effetti») oppure di 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in 4 capsule da 20 mg) una volta al giorno.
A discrezione del medico curante, il dosaggio può essere ridotto a 20 mg di tafamidis meglumine in caso di intolleranza.
Tafamidis e tafamidis meglumine non sono intercambiabili sulla base dell'indicazione in milligrammi. 61 mg di tafamidis sono bioequivalenti a 80 mg di tafamidis meglumine. Per ulteriori informazioni sulla bioequivalenza, cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica».
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Vyndaqel non è stato esaminato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, pertanto si raccomanda cautela in questi pazienti.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sono disponibili solo dati limitati in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore o uguale a 30 ml/min).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni) (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
Vyndaqel non deve essere prescritto ai bambini e agli adolescenti, in quanto l'uso e la sicurezza non sono stati studiati e l'amiloidosi da transtiretina non si verifica in questa popolazione.
Somministrazione ritardata della dose
Se l'assunzione è stata dimenticata, questa deve essere recuperata non appena il paziente se ne ricorda. Se mancano meno di 6 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all'orario abituale previsto. Non deve essere assunta una dose doppia.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Le capsule devono essere ingerite intere e non devono essere frantumate o tagliate a metà. Vyndaqel può essere assunto con o senza cibo.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Vyndaqel.
Avvertenze e misure precauzionali
Non sono disponibili studi in pazienti sottoposti a trapianto di organo. L'efficacia e la sicurezza di Vyndaqel in pazienti sottoposti a trapianto di organo non sono note.
Questo medicamento contiene 44 mg di sorbitolo (E 420) per capsula.
L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.
Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.
Interazioni
Studi in vitro
Tafamidis induce il CYP2B6 e il CYP3A4, ma non il CYP1A2. Tafamidis non determina l'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 o CYP2D6.
Gli studi in vitro indicano che le interazioni farmacologiche sistemiche tra tafamidis a concentrazioni clinicamente rilevanti e i substrati della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) sono improbabili. Tafamidis potrebbe inibire l'attività intestinale della UGT1A1.
A concentrazioni clinicamente rilevanti, tafamidis ha evidenziato un basso potenziale di inibizione della proteina di resistenza multifarmaco 1 (Multidrug-Resistance Protein, MDR1) (anche nota come glicoproteina-P [P-gp]) a livello sistemico e nel tratto digerente nonché di inibizione del trasportatore di cationi organici 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2), dei trasportatori per l'estrusione multifarmaco e di tossine (Multidrug and Toxin Extrusion, MATE) MATE1 e MATE2K e del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP1B1) e OATP1B3.
In uno studio clinico condotto in partecipanti sani, l'esposizione alla rosuvastatina, un substrato della BCRP (proteina di resistenza del cancro della mammella), è aumentata di circa 2 volte dopo la somministrazione multipla giornaliera di 61 mg di tafamidis. Devono essere osservate le raccomandazioni posologiche specifiche per i substrati della BCRP sensibili (ad es. metotrexato, rosuvastatina, imatinib) nelle rispettive informazioni professionali.
Tafamidis potrebbe inibire i trasportatori di anioni organici 1 (Organic Anion Transporter, OAT1) e OAT3 e portare a interazioni farmacologiche con i substrati di questi trasportatori (ad es. antinfiammatori non-steroidei, bumetanide [non omologata in Svizzera], furosemide, lamivudina, metotrexato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina [non omologata in Svizzera]).
Effetti di Vyndaqel su altri medicamenti
Non è stato osservato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del midazolam (un substrato del CYP3A4) o sulla formazione del suo metabolita attivo (1-idrossimidazolam) con la somministrazione di una dose singola da 7.5 mg di midazolam prima e dopo 14 giorni di trattamento con 20 mg di tafamidis meglumine una volta al giorno. L'esposizione sistemica totale (AUC0-∞) e la clearance totale (CL/F) del midazolam sono risultate equivalenti.
Effetti di altri medicamenti su Vyndaqel
Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di altri medicamenti su tafamidis.
Altre interazioni
Alterazioni dei valori di laboratorio
Tafamidis potrebbe ridurre la concentrazione sierica totale della tiroxina, senza influire contemporaneamente sulla tiroxina libera (T4) o sull'ormone tireostimolante (TSH). Questa osservazione relativa al valore totale della tiroxina potrebbe probabilmente essere frutto di un ridotto legame della tiroxina alla transtiretina (TTR) o dello spiazzamento di quest'ultima dovuto all'elevata affinità di legame di tafamidis con il recettore per la tiroxina della TTR. Non sono stati osservati reperti clinici coerenti con un disturbo della funzionalità tiroidea.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con Vyndaqel e, data la lunga emivita, per 1 mese dopo la fine del trattamento.
L'uso di Vyndaqel non è consigliato in donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.
Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»).
I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. È vietato somministrare Vyndaqel durante la gravidanza.
Per monitorare gli effetti sulle donne in gravidanza esposte a Vyndaqel, è stato istituito un programma per il miglioramento della sorveglianza degli effetti di tafamidis sulla gravidanza (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes, TESPO). Qualora una donna in trattamento con Vyndaqel inizi una gravidanza, gli operatori sanitari o gli appartenenti alle professioni sanitarie dovranno segnalare la gravidanza alla titolare dell'omologazione.
Allattamento
Gli effetti di Vyndaqel sui bambini allattati con latte materno dopo l'esposizione della madre non sono stati esaminati. Gli studi sugli animali hanno mostrato che tafamidis viene escreto nel latte materno (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Nell'uomo, non sono disponibili dati clinici che confermino la presenza di tafamidis nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino. Vyndaqel non deve essere utilizzato durante l'allattamento.
Fertilità
Nel ratto, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sull'accoppiamento a nessuno dei dosaggi testati (cfr. rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
L'insieme dei dati provenienti dagli studi clinici riflette l'esposizione di 377 pazienti con cardiomiopatia amiloide correlata a transtiretina (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy, ATTR-CM) a 20 mg o 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in quattro capsule da 20 mg) una volta al giorno per una media di 24.5 mesi (tra 1 giorno e 111 mesi). La popolazione comprendeva pazienti adulti con diagnosi di ATTR-CM, la maggior parte dei quali (circa il 90%) presentava una classe NYHA (New York Heart Association) di II o III al basale. L'età media era di circa 75 anni (range di 46-91 anni), la maggior parte dei pazienti era rappresentata da uomini (>90%) e circa l'82% era caucasico.
Sono stati valutati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla ATTR-CM con Vyndaqel, incluso uno studio controllato verso placebo della durata di 30 mesi condotto in pazienti con diagnosi di ATTR-CM (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»), e nell'esperienza post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con 20 mg o 80 mg di tafamidis meglumine è risultata simile e paragonabile al placebo.
Nello studio controllato verso placebo della durata di 30 mesi condotto in pazienti con diagnosi di ATTR-CM, un minor numero di pazienti ha interrotto il trattamento per un evento indesiderato durante il trattamento con Vyndaqel rispetto al placebo, vale a dire 40 pazienti (22.7%) trattati con 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in quattro capsule da 20 mg), 16 pazienti (18.2%) trattati con 20 mg di tafamidis meglumine e 51 pazienti (28.8%) del gruppo placebo.
Di seguito sono classificati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000). * Esperienza post-marketing.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea*, prurito*.
Gli effetti collaterali di seguito riportati per Vyndaqel riflettono le frequenze con cui si sono verificati in un altro studio in doppio cieco, controllato verso placebo, di Fase III (Fx-005) condotto in pazienti con manifestazione periferica di amiloidosi da transtiretina (N=128) trattati con 20 mg di tafamidis meglumine.
All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di frequenza. Le frequenze sono definite come: «molto comune» (≥1/10).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni delle vie urinarie (23%), infezioni della vagina (12%).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (26%), dolore addominale superiore (12%).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Esistono solo dati clinici limitati per quanto riguarda il sovradosaggio. Nel corso di studi clinici, due pazienti con diagnosi di ATTR-CM hanno accidentalmente assunto una dose singola da 160 mg di tafamidis meglumine senza che ciò causasse eventi indesiderati. In uno studio clinico con soggetti sani, la dose più alta di tafamidis meglumine somministrata è stata di 480 mg come singola dose. A questa dose è stato segnalato un evento indesiderato correlato al trattamento manifestatosi sotto forma di lieve orzaiolo.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N07XX08
Meccanismo d'azione
Tafamidis meglumine è uno stabilizzatore selettivo della TTR. Tafamidis si lega in modo non cooperativo ad entrambi i siti di legame della tiroxina della forma tetramerica nativa di TTR, impedendone così la dissociazione in monomeri, vale a dire lo stadio limitante la velocità dell'amiloidogenesi. L'inibizione della dissociazione del tetramero di TTR rappresenta il razionale dell'utilizzo di Vyndaqel per ridurre la mortalità totale e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nei pazienti affetti da ATTR-CM.
Farmacodinamica
La stabilità del tetramero di TTR è stata esaminata mediante un test di stabilizzazione della TTR come marcatore farmacodinamico in condizioni denaturanti.
Vyndaqel ha stabilizzato sia il tetramero di TTR wild type sia i tetrameri di 14 varianti di TTR, come evidenziato in test clinici dopo somministrazione una volta al giorno. Tafamidis inoltre ha stabilizzato il tetramero di TTR in altre 25 varianti testate ex vivo. In tal modo è stato possibile dimostrare modo la stabilizzazione di TTR di 40 genotipi amiloidogenici di TTR.
Elettrofisiologia cardiaca
A circa 2.2 volte la concentrazione plasmatica massima (Cmax) allo stato stazionario ottenuta con la dose raccomandata, tafamidis non prolunga l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.
Efficacia clinica
ATTR-CM
L'efficacia è stata dimostrata in uno studio multicentrico, internazionale, in doppio cieco, controllato verso placebo, randomizzato, a 3 bracci, condotto in 441 pazienti con ATTR-CM wild type o ereditaria.
I pazienti sono stati randomizzati a 20 mg (n=88) o 80 mg [somministrati in quattro capsule da 20 mg] (n=176) di tafamidis meglumine una volta al giorno o al placebo corrispondente (n=177) in aggiunta al trattamento standard (ad es. diuretici) per un periodo di 30 mesi. L'assegnazione al trattamento è stata stratificata per varianti genotipiche di TTR o per l'assenza di tali varianti, oltre che per la gravità della malattia al basale (classe NYHA). La Tabella 1 riporta i dati demografici dei pazienti e le caratteristiche al basale.
Tabella 1: dati demografici dei pazienti e caratteristiche al basale
Caratteristica | Aggregati per tafamidis, dose da 20 mg e 80 mg
n=264 | Placebo
n=177 |
Età — anni |
Valore medio (deviazione standard) | 74.5 (7.2) | 74.1 (6.7) |
Valore mediano (minimo, massimo) | 75 (46, 88) | 74 (51, 89) |
Sesso — numero (%) |
Uomini | 241 (91.3) | 157 (88.7) |
Donne | 23 (8.7) | 20 (11.3) |
Genotipo TTR — numero (%) |
ATTRm | 63 (23.9) | 43 (24.3) |
ATTRwt | 201 (76.1) | 134 (75.7) |
Classe NYHA — numero (%) |
Classe NYHA I | 24 (9.1) | 13 (7.3) |
Classe NYHA II | 162 (61.4) | 101 (57.1) |
Classe NYHA III | 78 (29.5) | 63 (35.6) |
Abbreviazioni: ATTRm = amiloidosi da transtiretina ereditaria, ATTRwt = amiloidosi da transtiretina wild type
Per l'analisi primaria è stata impiegata una combinazione gerarchica con l'applicazione del metodo di Finkelstein-Schoenfeld (F-S) alla mortalità totale e alla frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari, definita come numero di ospedalizzazioni di un soggetto per il trattamento di morbilità cardiovascolari. Con questo metodo, all'interno di uno strato ogni paziente è stato confrontato in coppia con ognuno degli altri pazienti. È stata osservata la seguente gerarchia: mortalità per tutte le cause (mortalità totale), seguita dalle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari laddove non sia stato possibile operare una distinzione sulla base della mortalità.
L'analisi ha evidenziato una riduzione significativa (p=0.0006) della mortalità totale e della frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nei gruppi di dose aggregati da 20 mg e 80 mg di tafamidis rispetto al placebo (cfr. Tabella 2).
Tabella 2: analisi primaria secondo il metodo di Finkelstein-Schoenfeld (F-S) per la valutazione della mortalità totale e della frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari
Analisi primaria | Aggregati per tafamidis, dose da 20 mg e 80 mg
n=264 | Placebo
n=177 |
Numero di pazienti in vita* (%) al Mese 30 | 186 (70.5) | 101 (57.1) |
Media delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari in 30 mesi (per paziente all'anno) tra i pazienti in vita al Mese 30† | 0.297 | 0.455 |
Valore p secondo il metodo F-S | 0.0006 |
* I trapianti di cuore e l'impiego di sistemi meccanici di assistenza cardiaca sono considerati segni di stato terminale imminente. Pertanto, nell'analisi questi pazienti sono considerati equivalenti ai casi di decesso e non sono conteggiati nella rubrica «Numero di pazienti in vita al Mese 30», neppure nel caso risultino ancora in vita alla visita di follow-up a 30 mesi.
† Media descrittiva dei pazienti in vita a 30 mesi.
Anche nell'analisi delle singole componenti dell'analisi primaria (mortalità totale e ospedalizzazioni per cause cardiovascolari) sono state riscontrate riduzioni significative per tafamidis rispetto al placebo.
L'hazard ratio calcolato secondo il modello dei rischi proporzionali di Cox per la mortalità totale è risultato pari a 0.698 per entrambe le dosi di tafamidis considerate insieme (IC 95% 0.508, 0.958). Ciò significa una riduzione del 30.2% del rischio di mortalità rispetto al gruppo placebo (p=0.0259). La Figura 1 mostra la curva di Kaplan-Meier del tempo all'evento in termini di mortalità totale.
Figura 1: mortalità totale*
* Trapianti di cuore e sistemi meccanici di assistenza cardiaca classificati come casi di morte. Hazard ratio calcolato sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox con trattamento, genotipo TTR (ereditario e wild type) e classe NYHA al basale (combinazione di classe NYHA I, classe NYHA II e classe NYHA III) come fattori.
Durante il trattamento con tafamidis vi è stato un numero significativamente inferiore di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari rispetto al placebo. La riduzione del rischio è stata del 32.4% (cfr. Tabella 3).
Tabella 3: frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari
| Aggregati per tafamidis, dose da 20 mg e 80 mg
n=264 | Placebo
n=177 |
Numero totale (%) di soggetti con ospedalizzazioni per cause cardiovascolari | 138 (52.3) | 107 (60.5) |
Ospedalizzazioni per cause cardiovascolari all'anno* | 0.4750 | 0.7025 |
Differenza del trattamento tra i dati aggregati per tafamidis e placebo (rapporto di rischio relativo)* | 0.6761 |
Valore p* | <0.0001 |
Abbreviazioni: NYHA = New York Heart Association
* Analisi basata sul modello di regressione di Poisson con trattamento, genotipo TTR (ereditario e wild type), classe NYHA al basale (combinazione di classe NYHA I, classe NYHA II e classe NYHA III), rapporto tra trattamento e genotipo TTR e rapporto tra trattamento e classe NYHA al basale come fattori.
I risultati del metodo F-S, rappresentati come win ratio per l'endpoint combinato e le sue componenti (mortalità totale e frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari) sono stati a favore di tafamidis rispetto al placebo nei seguenti sottogruppi (wild type, tipo ereditario e classe NYHA I e II), tranne che per la frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nei pazienti con classe NYHA III (cfr. Figura 2).
Figura 2: risultati del metodo F-S e per le componenti per sottogruppo e dose
Abbreviazioni: ATTRm = variante ereditaria dell'amiloidosi da transtiretina, ATTRwt = amiloidosi da transtiretina wild type, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervallo di confidenza.
* Risultati del metodo F-S, rappresentati come win ratio (sulla base della mortalità totale e della frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari).
Trapianti di cuore e sistemi meccanici di assistenza cardiaca classificati come casi di morte.
Con l'applicazione del metodo F-S a ciascun gruppo di dose, tafamidis ha ridotto la combinazione di mortalità totale e frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari sia per la dose da 20 mg sia per la dose da 80 mg rispetto al placebo (rispettivamente p=0.0048 e p=0.0030).
La valutazione dell'effetto del trattamento con gli endpoint secondari di tafamidis su funzionalità e stato di salute è stata effettuata mediante il test del cammino in 6 minuti (6-Minute Walk Test, 6MWT) e le scale totali riepilogative del questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
Un effetto significativo del trattamento a favore di tafamidis è stato osservato inizialmente al Mese 6 e si è mantenuto fino al Mese 30 in relazione sia alla distanza percorsa al 6MWT sia al punteggio alla KCCQ-OS. I biomarcatori associati all'insufficienza cardiaca (NT-proBNP e troponina I) hanno favorito Vyndaqel rispetto al placebo.
Farmacocinetica
Il profilo farmacocinetico di Vyndaqel è stato esaminato in studi di Fase I condotti su volontari sani e su pazienti con ATTR-PN e ATTR-CM.
Assorbimento
Con l'uso orale di Vyndaqel una volta al giorno, la concentrazione massima di picco (Cmax) viene raggiunta in un tempo mediano (tmax) di 4 ore dopo l'assunzione a digiuno. La somministrazione concomitante di un pasto altamente calorico ad alto contenuto di grassi ha modificato la velocità, ma non l'entità dell'assorbimento. Questi risultati hanno supportato l'assunzione di Vyndaqel con o senza cibo.
61 mg di tafamidis portano a un'esposizione allo stato stazionario (Cmax e AUC) equivalente a 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in quattro capsule da 20 mg) ricevuti dai pazienti con ATTR-CM nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (cfr. Tabella 4, cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).
Tabella 4: confronto farmacocinetico di una capsula di tafamidis da 61 mg e tafamidis meglumine somministrato in quattro capsule da 20 mg
Parametro
(unità) | Confronto
(test vs riferimento) | Media geometrica aggiustata | Test vs riferimento |
Test | Riferimento | Rapporto (%)a
(test/riferimento) | IC 90%a
del rapporto |
AUCtau
(µg.hr/ml) | Capsula di tafamidis da 61 mg (test) vs tafamidis meglumine
quattro capsule da 20 mg (riferimento) | 170.0 | 166.2 | 102.28 | (97.99, 106.76) |
Cmax (µg/ml) | 8.553 | 9.087 | 94.12 | (89.09, 99.42) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; AUCtau = area sotto la curva dal tempo 0 al tempo tau, l'intervallo di dose con tau = 24 ore con dosaggio giornaliero; Cmax = concentrazione sierica massima.
a Rapporti e IC 90% indicati in percentuali.
Distribuzione
Tafamidis è altamente legato alle proteine nel plasma (>99%). Il volume apparente di distribuzione è di 16 litri per tafamidis meglumine allo stato stazionario e di 18.5 litri per tafamidis.
L'entità del legame di tafamidis alle proteine plasmatiche è stata esaminata in uno studio condotto su plasma animale e umano. L'affinità di tafamidis per la TTR è 1'000 volte superiore a quella per l'albumina. Pertanto, tafamidis si lega preferibilmente alla TTR, nonostante la concentrazione plasmatica significativamente maggiore di albumina (600 μM) rispetto alla TTR (3.6 μM).
Metabolismo
Non vi sono evidenze univoche dell'escrezione per via biliare di tafamidis nell'uomo. Tuttavia, i dati preclinici indicano che tafamidis viene metabolizzato per glucuronidazione ed eliminato per via biliare. Questa via metabolica e di eliminazione è plausibile nell'uomo, dal momento che circa il 59% della dose totale assunta viene recuperato nelle feci soprattutto come principio attivo immodificato e circa il 22% soprattutto come metabolita glucuronide nelle urine.
Eliminazione
Sulla base dei risultati della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente di tafamidis meglumine è risultata di 0.228 l/h (0.263 l/h per tafamidis). L'emivita media di popolazione è risultata pari a circa 49 ore. L'entità dell'accumulo del medicamento allo stato stazionario dopo somministrazione giornaliera ripetuta di tafamidis è circa 2.5 volte maggiore rispetto alla dose singola.
L'emivita media e la clearance orale sono risultate comparabili dopo assunzione singola e ripetuta della dose da 20 mg di tafamidis meglumine, il che indica l'assenza di un'induzione o inibizione del metabolismo di tafamidis.
I risultati dopo l'assunzione di 15 mg-60 mg di tafamidis meglumine in soluzione orale una volta al giorno per 14 giorni hanno mostrato che lo stato stazionario è stato raggiunto il Giorno 14.
Linearità/non linearità
L'esposizione dopo l'assunzione di tafamidis meglumine una volta al giorno è aumentata con l'aumentare del dosaggio fino a una dose singola da 480 mg e dosaggi multipli fino a 80 mg al giorno. In generale, l'aumento è stato proporzionale o poco meno che proporzionale alla dose.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
I dati farmacocinetici indicano una riduzione dell'esposizione sistemica (circa del 40%) e un aumento della clearance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) di Vyndaqel (tafamidis meglumine) nei pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh pari a 7-9 compresi) rispetto ai volontari sani. Poiché i pazienti con compromissione epatica moderata presentano livelli di TTR più bassi rispetto ai volontari sani, per questi pazienti un'esposizione a Vyndaqel rapportata alla quantità di TTR sarebbe sufficiente a stabilizzare il tetramero di TTR. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, l'esposizione a Vyndaqel è stata simile a quella osservata nei volontari sani.
Nei pazienti con compromissione epatica grave, l'esposizione a Vyndaqel non è nota.
Disturbi della funzionalità renale
Vyndaqel non è stato specificamente esaminato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Tafamidis è metabolizzato principalmente per glucuronidazione e probabilmente eliminato per via epatobiliare. Gli effetti della clearance della creatinina sulla farmacocinetica (PK) di tafamidis sono stati esaminati nel quadro di un'analisi PK di popolazione in pazienti con una clearance della creatinina >18 ml/min. Le stime farmacocinetiche non hanno evidenziato alcuna differenza nella clearance orale apparente di tafamidis tra pazienti con clearance della creatinina <80 ml/min e pazienti con clearance della creatinina ≥80 ml/min. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min).
Pazienti anziani
Sulla base dei risultati di farmacocinetica di popolazione, i pazienti di età ≥65 anni presentavano una clearance orale apparente stimata allo stato stazionario inferiore in media del 15% rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Tuttavia, la differenza nella clearance porta a un aumento <20% della Cmax e della AUC medie rispetto ai pazienti più giovani e non è clinicamente significativa.
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, fertilità e sviluppo embrionale precoce, genotossicità e sul potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e cancerogenicità nel topo e nel ratto, il fegato e/o i reni sono sembrati essere gli organi bersaglio della tossicità. Gli effetti sul fegato sono stati osservati a esposizioni equivalenti a circa ≥0.7 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche di 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine (cfr. anche «Cancerogenicità»).
Cancerogenicità
Non sono emerse evidenze di un'aumentata incidenza di neoplasie in uno studio di cancerogenicità di 2 anni nel ratto con esposizioni fino a 18 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche di 61 mg di tafamidis e di 80 mg di tafamidis meglumine. Lesioni non neoplastiche del fegato (incluse ipertrofia centrolobulare e necrosi) sono state osservate a esposizioni equivalenti a circa ≥3.4 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine.
Non sono emerse evidenze di un'aumentata incidenza di neoplasie nel topo transgenico (Tg)-rasH2 dopo somministrazione giornaliera ripetuta per un periodo di 26 settimane con esposizioni fino a 9.6 volte e 9.9 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine. Nello studio in questione, lesioni non neoplastiche significative sono state riscontrate nei reni (nefrosi) e nel fegato (ipertrofia centrolobulare e necrosi di singole cellule) di topi (Tg)-rasH2 a livelli di dose equivalenti a ≥2.8 volte e ≥2.9 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine.
Tossicità per la riproduzione
Fertilità
Nel ratto, a nessuno dei dosaggi testati sono stati riscontrati effetti di tafamidis sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sull'accoppiamento. I ratti hanno ricevuto, prima dell'accoppiamento (per almeno 15 giorni nelle femmine e 28 giorni nei maschi) e durante la fase di accoppiamento fino al giorno precedente la fine della fase di accoppiamento (maschi) o all'impianto (7° giorno di gestazione nelle femmine) una dose di tafamidis al giorno (5, 15 e 30 mg/kg/giorno). Non essendosi verificati effetti sulla riproduzione alla dose massima esaminata, la dose senza effetto osservabile (No Observed Effect Level, NOEL) materna e paterna per la tossicità per la riproduzione di tafamidis è superiore a 30 mg/kg/giorno (equivalente a una dose di tafamidis nell'uomo superiore a 4.8 mg/kg/giorno), vale a dire oltre 5.5 volte e 6.9 volte le dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine.
Tossicità per lo sviluppo
In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale nel coniglio, la somministrazione orale di tafamidis (0.5, 2 o 8 mg/kg/giorno) dal 7° al 19° giorno di gestazione ha portato a un lieve aumento delle alterazioni scheletriche con ≥2 mg/kg/giorno (circa ≥2.1 volte e ≥2.2 volte la AUC allo stato stazionario nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine). Malformazioni scheletriche, sopravvivenza embriofetale ridotta e riduzioni del peso fetale sono state osservate con 8 mg/kg/giorno (circa 9.1 volte e 9.3 volte la AUC allo stato stazionario nell'uomo a dosi cliniche rispettivamente di 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine). In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale nel ratto, la somministrazione orale di tafamidis (15, 30 o 45 mg/kg/giorno) dal 7° al 17° giorno di gestazione ha portato a una riduzione del peso fetale, senza effetti sulla morfologia fetale, con ≥30 mg/kg/giorno (circa ≥9.5 volte e ≥9.7 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche di 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine).
Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto, le femmine gravide hanno ricevuto dosi orali di tafamidis da 5, 15 o 30 mg/kg/giorno dal 7 giorno di gestazione al 20°giorno di allattamento. A dosi da 15 mg/kg/giorno e 30 mg/kg/giorno è stata osservata una riduzione della sopravvivenza e del peso dei cuccioli. La riduzione del peso dei cuccioli maschi è stata associata a una maturazione sessuale ritardata (separazione del prepuzio) con 15 mg/kg/giorno. Con 15 mg/kg/giorno è stata osservata una riduzione delle prestazioni al test del labirinto acquatico per l'apprendimento e la memoria. Dopo somministrazione della dose di tafamidis alle madri durante la gestazione e il periodo di allattamento, la dose senza effetti avversi osservabili (No Observable Adverse Effect Level, NOAEL) per la vitalità e la crescita della prole della generazione F1 è risultata pari a 5 mg/kg (dose equivalente nell'uomo = 0.8 mg/kg), equivalente a circa 0.92 volte la dose clinica di 61 mg di tafamidis e circa 1.2 volte la dose clinica di 80 mg di tafamidis meglumine. È stato dimostrato che tafamidis è escreto nel latte dei ratti che allattano.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Il medicamento non utilizzato deve essere smaltito correttamente.
Numero dell'omologazione
67083, 67518 (Swissmedic).
Confezioni
Capsule molli da 20 mg: 30. [B]
Capsule molli da 61 mg: 30. [B]
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Luglio 2023.
LLD V008