AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zeposia^®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ozanimod (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, Eisenoxid, Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisenoxid).

Eine Hartkapsel enthält 0,187 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln mit 0,23 mg Ozanimod (entspricht 0,25 mg Ozanimod-Hydrochlorid)

Hartkapseln mit 0,46 mg Ozanimod (entspricht 0,5 mg Ozanimod-Hydrochlorid)

Hartkapseln mit 0,92 mg Ozanimod (entspricht 1,0 mg Ozanimod-Hydrochlorid)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Multiple Sklerose

Zeposia ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS).

Colitis ulcerosa

Zeposia ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) indiziert, die entweder auf konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder die Therapie nicht tolerierten.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Zeposia beträgt 0,92 mg oral einmal täglich.

Therapieeinleitung

Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Zieldosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Zeposia-Kapseln sind im Ganzen zu schlucken und können zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn eine Dosis Zeposia vergessen wurde, sollte die nächste planmässige Dosis am Folgetag eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosistitrationsschema

Wiederaufnahme der Therapie nach einer Behandlungsunterbrechung

Das gleiche Dosissteigerungsschema, wie es in Tabelle 1 gezeigt ist, wird empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

·1 Tag oder mehrere Tage in den ersten 14 Tagen der Behandlung.

·mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung.

·mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung.

Wenn die Behandlungsunterbrechung von kürzerer Dauer ist als die oben genannte, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.

Vor Einleitung der Therapie

Leberfunktionstest

Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführten) Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutbild

Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS- oder CU-Therapien angefertigten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kardiale Untersuchung

Um zu prüfen, ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt und gegebenenfalls eine kardiologische Stellungnahme eingeholt werden. Dies gilt auch für Patienten mit anderen kardialen Vorerkrankungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchung der Lungenfunktion

CU-Patienten mit schweren Lungenerkrankungen wurden nicht untersucht. Zeposia sollte bei CU-Patienten mit schwerer Lungenerkrankung, Lungenfibrose oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen (Lungenfibrose oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung) sollte vor Einleitung der Therapie mit Zeposia eine Untersuchung der Lungenfunktion (z.B. Spirometrie) erfolgen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ophthalmologische Untersuchung

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Netzhauterkrankung in der Vorgeschichte soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds einschliesslich der Makula durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aktuelle oder vorangegangene Medikation

Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln oder diese bis vor kurzem eingenommen haben, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien».

Impfungen

Bevor eine Behandlung mit Zeposia eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen begrenzte klinische Daten vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Impfungen»). Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie sowie für 3 Monate danach zu vermeiden.

Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Beginn der Zeposia-Therapie erfolgen.

Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen. Darüber hinaus wird dazu geraten, die aktuellen lokalen Impfrichtlinien zur Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus zu berücksichtigen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist kontraindiziert (Siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Patienten mit leichten oder mittelschweren chronischen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird empfohlen, das 7-tägige Dosistitrationsschema zu absolvieren und anschliessend 0,92 mg einmal jeden zweiten Tag einzunehmen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Ozanimod und dessen aktiven Metaboliten im Vergleich zu merkmalsgleichen gesunden Probanden.

Ältere Patienten

Für RRMS-Patienten im Alter von über 55 Jahren und für CU Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Basierend auf einer Populations-PK-Analyse ist bei Patienten über 55 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich. Bei RRMS-Patienten über 55 Jahren und bei CU-Patienten über 65 Jahren ist Vorsicht geboten, da zu dieser Population nur eingeschränkt Daten vorliegen und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen, wie insbesondere Herpes zoster Infektionen, besteht, insbesondere bei langfristiger Behandlung (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen Ozanimod oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe.

·Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades, sinuatrialem Block oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.

·Immundefizienter Zustand (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Aktive maligne Erkrankung.

·Schwere Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klasse C).

·Bestehendes Makulaödem.

·Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abnahme der Herzfrequenz

Einleitung der Zeposia-Therapie

Vor Einleitung der Zeposia-Therapie ist bei allen Patienten ein EKG durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung bei der Erstgabe empfohlen (siehe unten).

Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Zieldosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»). Die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber dem Ausgangswert betrug nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.

Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 Schläge pro Minute festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.

Überwachung nach Erstgabe bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzens

Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-Herzfrequenz von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen, während dieses 6-Stunden-Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-Zeitraums wird empfohlen.

Eine zusätzliche Überwachung wird bei Patienten empfohlen, bei denen 6 Stunden nach Gabe der Dosis folgende Merkmale beobachtet werden:

·Herzfrequenz ist unter 45 SpM;

·Herzfrequenz ist auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;

·Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Block im EKG 6 Stunden nach der Dosisgabe;

·QTc-Intervall ≥500 ms.

In diesen Fällen ist eine angemessene Behandlung einzuleiten und die Beobachtung fortzusetzen, bis die Symptome/Auffälligkeiten abgeklungen sind. Wenn eine ärztliche Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt und nach der zweiten Gabe von Zeposia ein 6-stündiger Überwachungszeitraum wiederholt werden.

Zeposia wurde nicht an Patienten untersucht, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms der CU wurden keine Patienten mit spezifischen kardialen Überleitungsanomalien (signifikante QT-Verlängerung (>450 msec bei Männern und >470 msec bei Frauen)), bestehenden Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder Herzerkrankungen ohne kardiologische Beratung untersucht.

Bei folgenden Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Zeposia der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Zeposia sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Überwachungsstrategie festzulegen:

·Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;

·Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten;

·Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Zeposia untersucht.

Auswirkungen auf den Blutdruck

In kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. (MS) oder Placebo (CU) behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Auch bei MS und CU-Patienten, die einen SSRI oder SNRI und gleichzeitig Ozanimod erhielten, kam es häufiger zu einer Hypertonie (siehe Rubrik «Interaktionen») («In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte, während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert und bei Bedarf eine antihypertensive Therapie eingeleitet werden.

Erhöhte Leberenzyme

Bei Patienten, die mit Zeposia behandelt werden, kann es zu einem Ansteigen der Aminotransferasenwerte kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor dem Beginn der Zeposia-Therapie sind Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) durchzuführen, sofern keine aktuellen Ergebnisse (d.h. aus den letzten 6 Monaten) vorliegen.

Bei klinischer Symptomfreiheit sollen Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 während der Therapie und danach periodisch kontrolliert werden.

Bei einer Erhöhung der Leberparameter auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes (ULN, Upper Limit of Normal) sollten die Kontrollen engmaschiger erfolgen. Falls sich eine Erhöhung auf mehr als das 5-Fache des ULN bestätigt, sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen und nur im Fall einer Normalisierung der Leberparameter erneut aufgenommen werden.

Patienten, die Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Ermüdung, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel gefärbter Urin, sollten unverzüglich ihre Leberenzymwerte prüfen lassen und Zeposia absetzen, falls ein bedeutsamer Leberschaden bestätigt wird.

Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung können während der Einnahme von Zeposia ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberenzymanstiegen haben. Entsprechend sollte die Anwendung von Zeposia bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.

Zeposia wurde nicht bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) und bei CU-Patienten mit einer Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 2-Fache und/oder des direkten Bilirubins auf mehr als das 1.5-Fache des oberen Grenzwertes untersucht. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen darf Ozanimod nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Immunsuppressive Wirkung

Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko einschliesslich opportunistischer Infektionen prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig während und bis zu drei Monate nach Beendigung der Therapie mit Ozanimod überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie (siehe Rubrik «Infektionen», «Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien» und «Interaktionen»). Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen. Zum Einfluss von Ozanimod auf das bei CU erhöhte Risiko für ein kolorektales Karzinom (CRC) liegen bislang keine ausreichenden Daten vor.

Infektionen

Infektionsrisiko

Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich etwa 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen. Zeposia erhöht das Risiko von viralen Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen und Herpesinfektionen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. in den letzten 6 Monaten oder nach Absetzen der vorherigen MS oder CU Therapie erstellten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen, bevor die Zeposia-Therapie begonnen wird.

Auch während der Behandlung wird das regelmässige Erstellen eines grossen Blutbildes empfohlen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0,2 x 10⁹/l sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen werden, bis ein Wert von >0,5 x 10⁹/l erreicht ist, dann kann die Wiederaufnahme von Zeposia in Betracht gezogen werden.

Der Beginn der Zeposia-Therapie ist bei Patienten mit einer aktiven Infektion bis zur Abheilung der Infektion zu verschieben.

Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist eine Unterbrechung der Zeposia-Behandlung zu erwägen.

Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen. Etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Da die Elimination von Zeposia nach dem Abbruch der Behandlung bis zu 3 Monate dauern kann, ist die Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortzusetzen.

Patienten, die Zeposia erhalten, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome von Infektionen zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.

Bei Verdacht auf progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder schwerwiegende opportunistische Infektionen sollte die Behandlung mit Zeposia so lange ausgesetzt werden, bis diese Erkrankungen ausgeschlossen werden können.

Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In diesem Entwicklungsprogramm wurden Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) auf Antikörper gegen das VZV getestet und geimpft, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wurde (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).

Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien

In klinischen MS- und CU-Studien durften Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, keine antineoplastischen oder immunsuppressiven Begleittherapien mit Ausnahme von Kortikosteroiden und keine immunmodulierenden Begleittherapien erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit einer derartigen Therapie würde das Risiko einer Immunsuppression vermutlich erhöhen und sollte vermieden werden. In klinischen CU-Studien war die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden erlaubt und schien die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ozanimod nicht zu beeinflussen.

Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit» und «Interaktionen»).

In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia waren Patienten ausgeschlossen, die zuvor mit Alemtuzumab oder anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, die die Lymphozytenzahlen dezimieren oder den Lymphozytentransport inhibieren (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung», «Infektionen»).

Die Behandlung mit Zeposia kann in der Regel sofort nach dem Absetzen von Interferonen oder Glatirameracetat begonnen werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Die PML ist eine lebensbedrohliche opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird, die typischerweise bei immungeschwächten Patienten auftritt und die zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann.

PML infolge einer JCV-Infektion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit S1P-Rezeptormodulatoren einschliesslich Zeposia und anderen MS und CU Therapien beobachtet.

Bekannte Risikofaktoren für eine PML infolge einer JCV-Infektion sind z.B. eine lange andauernde immunsuppressive Therapie, eine Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva oder ein stark geschwächtes Immunsystem. Diese Risikofaktoren müssen aber nicht zwingend vorliegen, um an einer PML zu erkranken.

Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen sowie v.a. auch neuropsychologische/kognitive Defizite, wie Denk-, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen. Bei Patienten mit bekannter Multipler Sklerose und neu aufgetretenen neurologischen Symptomen, die sich unter einer entsprechenden Therapie nicht in einem zu erwartenden zeitlichen Rahmen bessern, sollte zeitnah eine differentialdiagnostische Abklärung hinsichtlich einer möglichen PML erfolgen.

Die Ärzte sollten daher auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Zeposia ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.

Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Zeposia dauerhaft beendet werden. Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Zeposia über das Risiko einer PML informiert werden.

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (engl.: Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) wurde bei MS-Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, bei denen eine PML auftrat und die anschliessend die Behandlung absetzten. IRIS äussert sich in einer möglicherweise schnell eintretenden klinischen Verschlechterung des Zustands des Patienten, kann zu schweren neurologischen Komplikationen oder zum Tod führen und geht häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einher. Das Auftreten von IRIS bei Patienten mit PML erfolgte meist wenige Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators. Es sollte überwacht werden, ob IRIS auftritt, und die damit verbundene Entzündung sollte angemessen behandelt werden.

Impfungen

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen begrenzte klinische Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein und das Risiko von Infektionen erhöhen können.

Wenn attenuierte Lebendimpfstoffe erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie erfolgen.

Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.

Die Impfreaktion auf SARS-CoV-2-Impfstoffe wurde bei 288 Patienten mit Multipler Sklerose im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht, die im Rahmen einer offenen Verlängerungsstudie (DAYBREAK) mit 0,92mg Ozanimod (gesamte Ozanimod-Exposition: 1372 bis 3066 Tagen) behandelt wurden und von denen serologische Daten vorlagen. In dieser Studie zeigten 90% (98/109) der Patienten ohne serologischen Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Exposition nach vollständiger Impfung eine Serokonversion (definiert als Spike Receptor Domain (RBD)-Antikörpertiter ≥0,8 U/ml). Dabei war die Serokonversion bei 100% (80/80) der Patienten, die einen mRNA-Impfstoff erhalten hatten, und bei 62% (18/29) der Patienten, die einen Nicht-mRNA-Impfstoff erhalten hatten, nachweisbar. Insgesamt erkrankten in dieser Studie 10% (15/148) aller vollständig geimpften Patienten an COVID-19. Keine dieser COVID-19 Erkrankungen zeigte einen schwerwiegenden Verlauf.

Kutane maligne Erkrankungen

Die Hälfte der in den kontrollierten MS-Phase-3-Studien und in kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenstrahlung meiden. Diese Patienten dürfen keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA- Photochemotherapie erhalten.

Makulaödem

Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, ein Makulaödem zu entwickeln (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Vorgeschichte von Netzhauterkrankungen vor der Einleitung einer Therapie mit Zeposia eine augenärztliche Untersuchung des Fundus und der Makula durchzuführen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Vor Einleitung der Therapie»). Während der Behandlung mit Zeposia werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko regelmässige augenärztliche Untersuchungen empfohlen. Eine solche Untersuchung ist auch angezeigt, wenn sich die Sehkraft während der Einnahme verändert.

Wenn sich ein Makulaödem bestätigt, muss die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.

Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Zeposia nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden soll, muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen. Zeposia wurde nicht bei Patienten mit einem bekannten Makulaödem in der Vorgeschichte untersucht.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von schwerem Kopfschmerz, Verwirrtheit, kognitiven Defiziten, Verhaltensauffälligkeiten, neurologischen Symptomen, die auf eine kortikale Dysfunktion hindeuten, Krampfanfällen und Sehstörungen/-verlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können aber in einen ischämischen Schlaganfall oder in eine Hirnblutung münden.

In kontrollierten klinischen MS-Studien mit Zeposia wurde über einen Fall von PRES bei einem MS-Patienten im Rahmen eines akuten Guillain-Barré-Syndroms berichtet.

Sollte es unter der Behandlung mit Zeposia zu den zuvor genannten Symptomen kommen, solllte umgehend eine umfassende körperliche und neurologische Untersuchung und ggf. eine zerebrale Magnetresonanztomografie (MRT) erfolgen.

Eine verzögerte Diagnose und Behandlung können zu chronischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Zeposia beendet werden.

Respiratorisches System

Ozanimod sollte bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen (Lungenfibrose und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung) mit Vorsicht angewendet werden. Vor Beginn und während der Therapie sollte die Lungenfunktion bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen regelmässig durch geeignete Methoden (z.B. Spirometrie) überprüft werden.

Rückkehr der MS-Krankheitsaktivität (Rückfall) nach Absetzen von Zeposia

Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators bei MS wurde in seltenen Fällen über eine schwerwiegende Verschlechterung der MS, einschliesslich der Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound), berichtet. Die Möglichkeit einer schwerwiegenden Verschlechterung der Erkrankung nach dem Absetzen von Zeposia ist zu berücksichtigen. Die Patienten sollten auf relevante Anzeichen einer möglichen schwerwiegenden Verschlechterung oder auf eine überschiessende Rückkehr der Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Zeposia beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Zeposia auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie»).

Frauen im gebärfähigen Alter

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Ozanimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung sowie für 3 Monate nach Absetzen von Ozanimod eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Kontraindikation»).

Komedikationen

Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit MAO-Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe Rubrik «Interaktionen»).

Andere Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, darunter die zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 sowie mehrere aktive Neben-Metaboliten wie RP101988 und RP101075. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht von einem einzigen Enzymsystem bestimmt.

Wirkung von Ozanimod auf andere Arzneimittel

Wirkung von Ozanimod auf orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod 0,92 mg einmal täglich und einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 1 mg Norethindron (NE) führte zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von EE oder NE. Die Behandlungsdauer mit Ozanimod war nicht lange genug, damit die aktiven Hauptmetaboliten einen Steady-State erreichten. CC112273 und CC1084037 haben in vitro jedoch keine Wirkung auf CYP-Enzyme, und es ist daher nicht damit zu rechnen, dass sie eine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von EE und NE haben.

Wirkungen von Ozanimod auf Arzneimittel, die die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre Reizleitung verlangsamen (z.B. Betablocker oder Kalziumkanalblocker)

Bei gesunden Probanden führte die Einleitung einer Behandlung mit einer initialen Einzeldosis Ozanimod 0,23 mg und langwirksamem Propranolol 80 mg einmal täglich im Steady-State oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein zu keinen weiteren klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz und des PR-Intervalls. Daten zu möglichen Interaktionen über die Gabe der Ozanimod-Initialdosis hinaus liegen nicht vor.

Die Anwendung von Ozanimod bei Patienten, die sowohl Betablocker als auch Kalziumkanalblocker erhalten, wurde nicht untersucht.

Wirkung von Ozanimod auf adrenerge Wirkstoffe

Das Potenzial von Zeposia zur Verstärkung der pressorischen Reaktionen auf Pseudoephedrin bei gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie bewertet. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit Pseudoephedrin führte zu einer Verstärkung der durch Pseudoephedrin induzierten pressorischen Reaktion. Zeposia erhöhte den durch Pseudoephedrin bedingten Anstieg der Herzfrequenz um ungefähr 3 Schläge pro Minute.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ozanimod

Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)

Die gleichzeitige Verabreichung von Ozanimod und Cyclosporin, einem starken BCRP-Inhibitor, hatte keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod und seiner wichtigsten aktiven Metaboliten (CC112273 und CC1084037).

Wirkung von starken CYP2C8-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Clopidogrel) ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.

Wirkung von starken CYP3A und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A- und P-gp-Inhibitor) in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ozanimod, CC112273 und CC1084037, was darauf hindeutet, dass CYP3A nur einen geringen Beitrag zur Gesamtverfügbarkeit von Ozanimod leistet.

Wirkung von starken CYP3A/P-gp- und moderaten CYP2C8-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einem moderaten CYP2C8-Induktor) in einer Dosierung von 600 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und reduzierte die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 und CC1084037 um ungefähr 60% über die CYP2C8-Induktion, was zu einem verminderten klinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.

Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung mit MAO-B-Inhibitoren kann die Bioverfügbarkeit von CC112273 und folglich auch von CC1084037 verringern. Das Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit MAO-Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Inhibitoren (z.B. Selegilin, Phenelzin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.

In-vitro-Studien

Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf CYP-Enzyme

Ozanimod, CC112273, CC1084037 und andere Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf die CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 und 3A und keine Induktionswirkung auf die CYPs 1A2, 2B6 und 3A.

Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf Wirkstoff-Transporter

Ozanimod und seine Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf Wirkstoff-Transporter P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K und BCRP in klinisch relevanten Konzentrationen. Es wird daher nicht erwartet, dass die Verabreichung von Ozanimod einen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel hat, die Substrate dieser Transporter sind.

Wirkung von Wirkstoff-Transporter-Modulatoren auf Ozanimod und wichtige aktive Metaboliten

In-vitro-Daten zeigen, dass Ozanimod möglicherweise ein Substrat von P-gp ist, aber der potente P-gp-Inhibitor Itraconazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Ozanimod-Exposition. In vitro ist CC112273 kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K. CC1084037 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Der aktive Neben-Metabolit RP101988 ist ein Substrat von Pgp und BCRP.

Wirkung von Ozanimod auf die MAO-Aktivität

CC112273 und CC1084037 hemmten MAO-B mit IC₅₀-Werten von 5,72 nM bzw. 58 nM und zeigten eine mehr als 1000-fache Selektivität im Vergleich zu Monoaminooxidase A (MAO-A) (IC₅₀ >10000 nM). In einer Studie an einem serotonergen Mausmodell induzierten CC112273-Konzentrationen von bis zu 84 nM (das etwa 4-Fache der mittleren C_max von CC112273 im Steady-State [19,4 nM]) bei Patienten mit Relapsing MS (RMS), die mit Ozanimod 0,92 mg täglich über 12 Wochen behandelt wurden, keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms bei gesunden Mäusen und verschlechterten auch kein durch 5-Hydroxytryptophan induziertes leichtes Serotonin-Syndrom bei Mäusen. In einer klinischen Studie mit Ozanimod hatten CC112273 und CC1084037 keine Hemmwirkung auf die MAO-B-Aktivität von humanen Thrombozyten. In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Anwendung von serotonergen Wirkstoffen, inklusive Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) nicht ausgeschlossen, und es wurden keine Patienten mit Serotonin-Syndrom identifiziert.

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunosuppressive Therapien

Wechsel von einer antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunosuppressiven Therapie zu Zeposia

Zeposia wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunomodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zeposia ist wegen des Risikos additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beim Wechsel von krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um Wechselwirkungen zwischen Zeposia und Alemtuzumab zu untersuchen. In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia wurden Patienten, die Alemtuzumab erhalten hatten, ausgeschlossen.

Zeposia kann unmittelbar nach Absetzen von Beta-Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.

Wechsel von Zeposia zu einer antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunosuppressiven Therapie

Aus pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen mit Ozanimod geht hervor, dass die Lymphozytenzahlen bei 80-90% der gesunden Probanden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Ozanimod in den Normalbereich zurückkehrten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Entwicklungsprogramm wurde festgestellt, dass sich pharmakodynamische Wirkungen, wie z.B. eine Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis von Ozanimod normalisieren.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Zeposia ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.

Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Zeposia ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fötus durch die Behandlung durchzuführen.

Stillzeit

Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden auf der Basis von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Zeposia ermittelt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprechen denen, die aus den Zeposia-Armen der kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU berichtet wurden:

In den randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zu MS erhielten 1774 Patienten Zeposia und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN β -1a behandelt wurden.

In kontrollierten und unkontrollierten CU Studien erhielten 1158 Patienten Zeposia mit einer Gesamtexposition von 1842 Personenjahren. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf den Sicherheitsinformationen von 1158 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und 508 Patienten, die ein Placebo erhielten; die mittlere Dauer der Exposition betrug 19 Monate für Ozanimod und 5,8 Monate für Placebo.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in kontrollierten MS-Studien waren Nasopharyngitis (11%), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (5%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte (5%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) waren Lymphopenie (8,9%), Nasopharyngitis (7,4%), Anämie (7,3%), ALT-Erhöhung (6,2%), verringerte Lymphozytenzahl (6,1%), Kopfschmerzen (6%), Arthralgie (5,4%) und Infektionen der oberen Atemwege (5,1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen des Medikaments führten, standen in den klinischen MS-Studien im Zusammenhang mit erhöhten Leberenzymwerten (1,1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in kontrollierten Studien bei CU-Patienten (n=1158) zum Absetzen des Medikaments führten, waren eine Verschlechterung der CU (0,8% während der Induktionsphase, keine in der Erhaltungsphase) und ein Anstieg der ALT/der Leberenzyme (0,4% in der Induktionsphase und in der Erhaltungsphase). Das Gesamt-Sicherheitsprofil war bei Patienten mit MS und bei Patienten mit CU ähnlich.

Die jeweils häufigste Frequenz der entweder in den Studien zu MS oder CU beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des absteigenden Schweregrades innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe angegeben.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis.

Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes Zoster, Herpes Simplex.

Selten: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)*¹.

^*1 eine PML wurde nach mehrjähriger Behandlung mit Zeposia in der RMS-Verlängerungsstudie beobachtet. Die Angaben zur Häufigkeit beruhen auf gepoolten Sicherheitsdaten aus Studien zu MS und CU.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Lymphopenie^*2.

*² «Sehr häufig» basiert auf gepoolten Daten mit der kombinierten Häufigkeit von Berichten über «Lymphopenie» und "verringerte Lymphozytenanzahl", von denen die meisten Fälle leicht waren und keine Dosisanpassung erforderten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inklusive Ausschlag und Urtikaria).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Makulaödem^*3.

^*3 bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenfunktionstest abnormal^*4.

*⁴ einschliesslich Lungenfunktionstest vermindert, Spirometrie abnormal, forcierte Vitalkapazität vermindert, Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität vermindert, forciertes Exspirationsvolumen vermindert

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotension.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alaninaminotransferase erhöht^*5, Gamma-Glutamyltransferase erhöht^*5, Bilirubin erhöht^*5.

^*5 Häufigkeit auf der Grundlage von Laborbeurteilungen mit allen Schweregraden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: periphere Ödeme.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Erhöhte Leberenzyme

In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m.. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m.. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. Zeposia wurde bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der MS-Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN β -1a i.m.. Es wurde über keine Fälle von schwerwiegenden medikamentbedingten Leberschäden in Verbindung mit Zeposia in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet.

Während der 10-wöchigen Induktionsphase klinischer Studien zu CU traten ALT-Anstiege auf das 5-Fache der ULN oder höher bei 0,9% der mit 0,92 mg Ozanimod behandelten Patienten und bei 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten auf. In der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) traten solche Anstiege bei jeweils 0,9% bzw. keinen Patienten auf. In der Induktionsphase traten ALT-Anstiege auf das 3-Fache der ULN und höher bei 2,6% der CU-Patienten auf, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei 0,5% der Patienten, die Placebo erhielten. In der Erhaltungsphase traten solche Anstiege bei jeweils 2,3% bzw. keinen Patienten auf. In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur CU (n=1158) traten bei 6,0% bzw. 1,7% der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten CU-Patienten Erhöhungen der ALT auf das 3-Fache bzw. 5-Fache des ULN oder mehr auf.

Insgesamt lag die Absetzungsrate aufgrund von erhöhten Leberenzymwerten in den kontrollierten klinischen Studien zu CU bei 0,4% der Patienten, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden; bei den Patienten, die Placebo erhielten, gab es keine Absetzungen aufgrund erhöhter Leberenzymwerte.

In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu CU setzte die Mehrheit (96%) der Patienten mit ALT-Anstiegen, die über dem 3-Fachen der ULN lagen, die Behandlung mit Ozanimod fort, wobei die Werte innerhalb von etwa 2 bis 4 Wochen wieder unter das 3-Fache der ULN zurückgingen.

Bradykardie

Nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg trat die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf (Abnahme von 1,2 SpM in den klinischen Studien zu MS und 0,7 SpM in den klinischen Studien zu CU), wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN β -1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN β -1a. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet. In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.

In kontrollierten klinischen Studien zu CU wurde während der Induktionsphase am Tag des Behandlungsbeginns (Tag 1) bei 0,2% der Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, Fälle von Bradykardie berichtet. Nach Tag 1 wurde Bradykardie bei 0,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase wurden keine Fälle von Bradykardie berichtet.

Erhöhter Blutdruck

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten, die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN β-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN β-1a gemeldet.

Der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBD) und des diastolischen Blutdrucks (DBD) bei CU-Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ist ähnlich wie bei MS-Patienten. In kontrollierten klinischen Studien zu CU betrug in der 10-wöchigen Induktionsphase der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 3,7 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 2,3 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) betrug der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 5,1 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 1,5 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Es gab keine Auswirkung auf den DBD. In der Induktionsphase wurde über Bluthochdruck als unerwünschte Wirkung bei 1,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In der Erhaltungsphase wurde Bluthochdruck entsprechend bei jeweils 2,2% und 2,2% der Patienten berichtet. Über eine hypertensive Krise wurde bei zwei Patienten berichtet, die Ozanimod erhielten, und bei einem Patienten, der Placebo erhielt.

In den gepoolten kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) betrug die mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks im Sitzen nach 12 Monaten Behandlung mit Ozanimod + 5,1 mmHg und die mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen +2,2 mmHg. In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit CU (n=1158) wurde bei 3,9% der mit 0,92 mg Ozanimod behandelten Patienten und bei 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten Bluthochdruck festgestellt. In diesem Sicherheitspool kam es bei 0,2% der Patienten zu einer hypertensiven Krise, unabhängig davon, ob sie Ozanimod oder Placebo erhielten.

Reduktion der Lymphozytenzahl im Blut

In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 10⁹/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 10⁹/l erholten. In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) wiesen 4,6 % der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 10⁹/L auf, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 10⁹/l erholten.

Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen, und etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.

Infektionen

In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFN β-1a. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).

In kontrollierten klinischen Studien zu CU waren die Gesamtrate der Infektionen und die Rate der schwerwiegenden Infektionen während der Induktionsphase bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ähnlich wie bei den Patienten, die Placebo erhielten (jeweils 9,9% vs. 10,7% und 0,8% vs. 0.4%,). Während der Erhaltungsphase war die Gesamtrate der Infektionen bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (23% vs. 12%), und die Rate der schwerwiegenden Infektionen war ähnlich (0,9% vs. 1,8%). Während der Induktionsphase betrug die Rate der Nasopharyngitis 3,0% in der Ozanimod- und 1,1% in der Placebogruppe. In der Erhaltungsphase lag die Rate der Nasopharyngitis bei 3,0% in der Ozanimod- und 1,8% in der Placebogruppe.

In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) traten bei 29,1% der mit Ozanimod behandelten Patienten Infektionen und Infektionskrankheiten gegenüber 14,0 % in den Placebo-Armen auf. In diesem Sicherheitspool hatten 7,4% der mit Ozanimod behandelten Patienten eine Nasopharyngitis gegenüber 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Zeposia erhöhte das Risiko von Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes-Infektionen bei MS und CU Patienten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wurde bei mit Zeposia behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).

Herpes-Infektionen

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN β-1a Herpes Zoster als unerwünschte Wirkung auf.

In kontrollierten und unkontrollierten Studien CU-Studien (n=1158) wurde bei 2,2% der Patienten, die Ozanimod 0,92 mg erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die Placebo erhielten, über Herpes Zoster berichtet. Keine der Infektionen war schwerwiegend oder disseminiert. In diesem Sicherheitspool entwickelten 4.6% der Ozanimod behandelten CU Patienten ≥55 Jahren gegenüber 0% in einem altersgematchten Kontrollkollektiv und 1.8% der Ozanimod behandelten CU Patienten <55 Jahren einen Herpes Zoster (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).

Respiratorisches System

Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS-Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 0,92-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).

Ähnlich wie in den klinischen Studien zu MS wurden auch in den klinischen Studien zu CU in der Induktionsphase eine geringfügige Reduktion der Lungenfunktion (FEV1 und FVC) in der Ozanimod-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei längerfristiger Behandlung mit Ozanimod in der Erhaltungsphase nahmen diese geringfügigen Veränderungen der Lungenfunktion jedoch nicht weiter zu und waren bei Patienten, die in die Placebo-Gruppe re-randomisiert wurden, reversibel (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerwiegenden Lungenerkrankungen (Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Kutane maligne Erkrankungen

Bei Patienten, die in kontrollierten klinischen MS Studien mit Ozanimod behandelt wurden, traten am häufigsten Basalzellkarzinome mit ähnlichen Inzidenzraten in der kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppe (0,1%, 1 Patient) auf.

In kontrollierten und unkontrollierten Studien UC-Studien (n=1158) traten bei 0,4% der mit Ozanimod behandelten Patienten Basalzellkarzinome und bei weniger als 0,1% der Patienten Plattenepithelkarzinome der Haut auf. Es gab keine Fälle bei Patienten, die Placebo erhielten.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet. In klinischen Studien zu CU wurde kein Fall von Überempfindlichkeit gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten eine symptomatische und unterstützende Behandlung erhalten.

Insbesondere sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie untersucht werden, was auch eine Überwachung über Nacht umfassen kann. Regelmässige Messungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks sind notwendig und ein EKG sollte durchgeführt werden. Falls erforderlich, kann eine Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA38

Wirkungsmechanismus

Ozanimod ist ein potenter Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der selektiv mit hoher Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren 1 und 5 (S1P₁ und S1P₅) bindet. Ozanimod hat eine minimale oder keine Aktivität auf S1P₂, S1P₃ und S1P_4. In vitro zeigen Ozanimod und seine wichtigsten aktiven Hauptmetaboliten eine ähnliche Aktivität und Selektivität für S1P₁ und S1P₅. Der Mechanismus, über den Ozanimod seine therapeutischen Wirkungen bei MS und CU entfaltet, ist nicht bekannt, beinhaltet vermutlich aber eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem und das Intestinum.

Die Ozanimod induzierte Reduktion der Lymphozyten in der peripheren Zirkulation hat unterschiedliche Auswirkungen auf Leukozyten-Subpopulationen, mit einer stärkeren Abnahme an Zellen, die an der adaptiven Immunantwort beteiligt sind. Ozanimod hat eine minimale Auswirkung auf Zellen, die an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind und wesentliche Bestandteile der Immunüberwachung sind.

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfassenden Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten, einschliesslich zwei Hauptmetaboliten abgebaut (Siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.

Pharmakodynamik

Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut

Die pharmakodynamische Hauptwirkung von S1P-Rezeptormodulatoren ist eine expositionsabhängige Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl, die als ein wichtiger Mechanismus für die Erzielung des klinischen Nutzens betrachtet wird.

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Ausgangswerts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 10⁹/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.

Reduktion des fäkalen Calprotectin (FCP)

Bei Patienten mit CU führte die Behandlung mit Ozanimod während der Induktionsphase zu einer Abnahme des Entzündungsmarkers fäkales Calprotectin (FCP). Diese Wirkung konnte während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten werden.

Potenzial eines prolongierten QT-Intervalls

In einer randomisierten Studie mit Positiv- und Placebokontrolle und eingehender QT-Untersuchung, in der gesunde Probanden mit einem 14-tägigen Dosistitrationsschema mit 0,23 mg einmal täglich über 4 Tage, 0,46 mg einmal täglich über 3 Tage, 0,92 mg einmal täglich über 3 Tage und 1,84 mg einmal täglich über 4 Tage behandelt wurden, ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung, wie mithilfe der Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI), die unter 10 ms lag, nachgewiesen wurde. Die Konzentrations-QTc-Analyse für Ozanimod und die aktiven Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, für die Daten einer anderen Phase-I-Studie verwendet wurden, zeigte, dass die Obergrenze des 95%-KI für die von einem Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und Baseline) bei den mit Zeposia-Dosen >0,92 mg einmal täglich erzielten Höchstkonzentrationen unter 10 ms lag.

Klinische Wirksamkeit

Multiple Sklerose

Zeposia wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-Studien mit Parallelgruppen und Aktivkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunkte hatten, bei Patienten mit vorwiegend (98,2%) schubförmig remittierend verlaufender MS (Relapsing remitting MS [RRMS]) bewertet, die für mindestens 1 Jahr (Studie 1 (SUNBEAM) - Die Behandlung wurde bei allen Patienten fortgesetzt, bis der letzte aufgenommene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte) und für 2 Jahre (Studie 2 (RADIANCE)) behandelt wurden.

Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN β-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.

Patienten, die MS-behandlungs naiv waren oder die bereits früher MS-Therapien erhalten hatten, wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Nicht in die Studien eingeschlossen wurden Patienten, welche eine der folgenden MS-Therapien erhielten: Inhibitoren des Lymphozytentransports (Fingolimod, Natalizumab), Immunsuppressiva, die zu einer Lymphozytendepletion führen (z.B. Alemtuzumab, Anti-CD4, Cladribin, Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamid, Mitoxantron), Ganzkörperbestrahlung und Knochenmarktransplantation.

Der Primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Schubraten (Annualized Relapse Rate [ARR]) über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: 1) die Anzahl neuer oder sich vergrössernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl von GdE-T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet. Eine weitere MRT-Zielvariable war die durchschnittliche prozentuale Veränderung des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline.

In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) oder IFN β-1a (n=448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,6 Monate.

In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) oder IFN β-1a (n=441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).

Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 24 Monate.

Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a erhielten.

Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN β-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.

Eine konsistente Abnahme der ARR im Vergleich zu IFN β-1a wurde in Subgruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, vorgängiger krankheitsmodifizierender Therapie und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.

Die Ergebnisse von Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte von RMS-Patienten in Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE

^a Während der gesamten Behandlungsdauer (mittlere Dauer 13,6 Monate)

^b Über den Behandlungszeitraum für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.

^c Log-Rank-Test

^d Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Erhöhung im EDSS Score, welche nach 3 Monaten oder 6 Monaten bestätigt wurde.

^e Über den 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.

^f Am Ende des Behandlungszeitraums für jede Studie das heisst bei 12 Monaten für Studie 1 und bei 24 Monaten für Studie 2

In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN β -1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. -0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).

Patienten, die die 12- und 24-monatigen Hauptstudien abschlossen, konnten in eine offene Verlängerungsstudie (Open Label Extension [OLE] Study) eintreten (Studie 3 - DAYBREAK) und wurden mit Zeposia 0,92 mg behandelt. Bei den 760 ursprünglich auf Zeposia 0,92 mg randomisierten Patienten, die in Studie 3 eintraten, bestand eine durchschnittliche kumulative Exposition von etwa 3 Jahren. Bei diesen Patienten betrug die ARR über den kumulativen Behandlungszeitraum 0,148.

Colitis ulcerosa (CU)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ozanimod wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien [TRUENORTH-I (Induktionsphase) und TRUENORTH-M (Erhaltungsphase)] bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerwiegender aktiver Colitis ulcerosa untersucht. TRUENORTH-I umfasste Patienten, die im Verhältnis 2:1 entweder auf Ozanimod 0,92 mg oder auf Placebo randomisiert wurden. Der 10-wöchigen Induktionsphase (TRUENORTH-I) folgte eine 42-wöchige, randomisierte Entzugs-Erhaltungsphase (TRUENORTH-M). Insgesamt dauerte die Behandlung 52 Wochen. Patienten konnten ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Therapie mit einem Biologikum (z.B. TNF-Blocker und/oder Vedolizumab), Kortikosteroiden und/oder Immunomodulatoren (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) gehabt haben. Patienten, die zuvor auf mindestens zwei Biologika primär nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Die Beurteilung der Schwere der Erkrankung basierte auf dem Mayo-Score, der von 0 bis 12 reicht und vier Subscores von 0 (normal) bis 3 (am schwerwiegendsten) aufweist: Stuhlfrequenz, rektale Blutung, Befunde einer zentral ausgewerteten Endoskopie und Gesamtbeurteilung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA). Moderate bis schwerwiegende aktive Colitis ulcerosa wurde als ein Mayo-Score von 6 bis 12 zur Baseline (Woche 0) definiert, einschliesslich einem Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Ein Endoskopie-Score von 2 wurde durch ein ausgeprägtes Erythem, fehlende Gefässzeichnung, Brüchigkeit und Erosionen definiert; ein Score von 3 wurde durch spontane Blutungen und Ulzerationen definiert.

TRUENORTH-I (Induktionsstudie)

Bei TRUENORTH-I wurden Patienten entweder auf Ozanimod 0,92 mg einmal täglich zur oralen Einnahme (n=429), oder auf Placebo (n=216) randomisiert, beginnend mit einer Dosistitration (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten erhielten vor und während der Induktionsphase begleitend Aminosalicylate (z.B. Mesalazin 71%; Sulfasalazin 13%) und/oder orale Kortikosteroide (33%) in einer stabilen Dosis.

30% der Patienten hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder waren intolerant gegenüber TNF-Blockern. Von diesen Patienten erhielten 63% mindestens zwei oder mehr Biologika, einschliesslich TNF-Blocker; 47% erhielten einen Integrin-Rezeptor-Blocker (z.B. Vedolizumab); 36% sprachen nie auf mindestens einen TNF-Blocker an; 65% verloren das Ansprechen auf einen TNF-Blocker. 41% der Patienten sprachen nicht auf Immunmodulatoren an oder tolerierten diese nicht. Zur Baseline hatten die Patienten einen mittleren Mayo-Score von 9, wobei 65% der Patienten einen Mayo-Score von unter oder gleich 9 hatten und 35% einen Score von über 9. Patienten, die in der Vorgeschichte primär auf zwei oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war eine klinische Remission in Woche 10, definiert als dreiteiliger Mayo-Score: rektale-Blutungen-Subscore =0, Stuhlfrequenz-Subscore ≤1 (und eine Abnahme der Stuhlfrequenz von ≥1 Punkt gegenüber der Baseline) und Endoskopie-Subscore ≤1. Wichtige sekundäre Endpunkt in Woche 10 klinisches Ansprechen, endoskopische Verbesserung und mukosale Heilung. Klinisches Ansprechen war definiert als dreiteiliger Mayo-Subscore: Eine Reduktion des 9-Punkte Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% sowie eine Reduktion gegenüber der Baseline in Bezug auf den Subscore rektale Blutungen von ≥1 Punkt oder ein absoluter rektaler Blutungs-Subscore von ≤1 Punkt. Die endoskopische Verbesserung war definiert als Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt. Die mukosale Heilung war definiert als Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt und Geboes-Index-Score <2.0.

Ein signifikant grösserer Anteil der mit Ozanimod behandelten Patienten erreichte in Woche 10 die Endpunkte klinische Remission und klinisches Ansprechen, endoskopische Verbesserung und eine mukosale Heilung im Vergleich zu Placebo wie in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Induktionsphase von TRUENORTH-I (in Woche 10) erreichten

KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor.

^a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der vormaligen Exposition zu TNF-Blocker und Verwendung von Kortikosteroiden zur Baseline).

^b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0, SFS ≤1 (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 ohne Brüchigkeit.

^c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 oder ein absoluter RBS von ≤1.

^d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit.

^e Endoskopische Verbesserung mit histologischer Remission ist definiert sowohl als endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit als auch histologische Remission (definiert als keine Neutrophilen in den epithelialen Krypten oder Lamina propria und kein Anstieg der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulation; Geboes-Index-Score <2.0).

^f p=<0,0001.

^g p=<0,001.

TRUENORTH-M (Erhaltungsstudie)

Um zur Behandlung in der Erhaltungsstudie (TRUENORTH-M) randomisiert zu werden, mussten die Patienten Ozanimod in einer Dosis von 0,92 mg erhalten und in Woche 10 der Induktionsphase ein klinisches Ansprechen gehabt haben. Patienten konnten entweder von TRUENORTH-I oder von einer Gruppe kommen, die Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg im Rahmen einer offenen Studie erhalten hatte. Die Patienten wurden auf doppelblinde Weise erneut randomisiert (1:1), um für 42 Wochen entweder Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg (n=230) oder Placebo (n=227) zu erhalten. Die Gesamtdauer der Studie betrug 52 Wochen, einschliesslich der Induktions- und Erhaltungsphase. Die Wirksamkeit wurde in Woche 52 beurteilt. Begleitende Aminosalicylate mussten bis Woche 52 in stabiler Dosis eingenommen werden. Patienten, die begleitend mit Kortikosteroiden behandelt wurden, mussten ihre Dosis bei Eintritt in die Erhaltungsphase ausschleichen.

Bei Eintritt in die Studie waren 35% der Patienten in klinischer Remission, 29% der Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31% der Patienten, waren zuvor mit TNF-Blockern behandelt worden.

Wie in Tabelle 4 dargestellt, war der primäre Endpunkt der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte in Woche 52 waren der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen, endoskopischer Verbesserung, der Anteil der Patienten, die in Woche 52 immer noch in klinischer Remission waren, in klinischer Remission ohne Kortikosteroide waren, eine mukosale Heilung hatten und die eine anhaltende klinische Remission beibehalten hatten, nachdem sie in Woche 10 der Induktionsphase eine klinische Remission erzielt hatten.

Tabelle 4: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Erhaltungsphase in TRUENORTH-M (in Woche 52) erreichten

KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor.

^a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der klinischen Remission und der Verwendung von Kortikosteroiden in Woche 10).

^b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0 Punkte, SFS ≤1 Punkt (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline-SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt ohne Brüchigkeit.

^c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 Punkt oder ein absoluter RBS von ≤1 Punkt

^d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit.

^e Erhaltung der Remission ist definiert als klinische Remission bei Woche 52 in der Untergruppe der Patienten, die eine klinische Remission bei Woche 10 hatten.

^f Klinische Remission ohne Kortikosteroide ist definiert als klinische Remission bei Woche 52 in Patienten, die seit ≥12 Wochen keine Kortikosteroide mehr erhalten haben.

^g Mukosale Heilung ist definiert sowohl als endoskopischer Mayo-Score 1 ohne Brüchigkeit als auch histologische Remission (definiert als keine Neutrophilen in den epithelialen Krypten oder Lamina propria und kein Anstieg der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulation, Geboes-Index-Score <2.0).

^h Anhaltende klinische Remission ist definiert als klinische Remission in Woche 10 und in Woche 52 bei allen Teilnehmern, welche in die Erhaltungsphase eingetreten sind.

ⁱ p=<0,0001.

^j p=<0,001.

^k p=0,0025.

^l p=0,0030

Pharmakokinetik

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P₁ und S1P₅ wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Dosisbereich von Zeposia 0,46 mg bis 0,92 mg (entspricht dem 0,5- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) proportional an.

Nach Mehrfachdosierung machen Ozanimod (6%), CC112273 (73%) und CC1084037 (15%) ungefähr 94% der zirkulierenden Gesamtwirkstoffexposition aus.

Bei einer oralen Dosis von 0,92 mg einmal täglich bei RRMS-Patienten betrug der geometrische Mittelwert [Variationskoeffizient (CV%)] von C_max und AUC_0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2%) und 4'223 pg*h/ml (37,7%) für Ozanimod und 6'378 pg/ml (48,4%) bzw. 132'861 pg*h/ml (45,6%) für CC112273. C_max und AUC_0-24h für CC1084037 betragen ungefähr 20% der Werte für CC112273.

Faktoren, die CC112273 beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da sie ineinander umwandelbare Metaboliten sind. Die populationsspezifische pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass es hinsichtlich dieser pharmakokinetischen Parameter keine bedeutenden Unterschiede zwischen Patienten mit einer schubförmigen MS- oder CU gibt.

Absorption

Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (T_max) von Ozanimod im Plasma etwa 6 bis 8 Stunden. Der Verzehr von (fettreicher und fettarmer) Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Ozanimod nicht. Mit einem Einfluss von Nahrung auf die Verstoffwechselung oder die Elimination von Metaboliten wird nicht gerechnet, da sich Nahrung nur auf die Resorption der Muttersubstanz auswirkt. Daher kann Zeposia unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27%), was auf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 an menschliche Plasmaproteine ist hoch und beträgt etwa 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.

Metabolismus

Ozanimod wird beim Menschen in grossem Umfang metabolisiert, und im Plasma, Urin und in den Fäzes ist eine Reihe von Metaboliten nachweisbar. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht durch ein einziges Enzymsystem bestimmt. Der oxidative Pfad für die Bildung des Carboxylat-Metaboliten RP101988 wird durch ALDH/ADH vermittelt, während die Bildung von RP101075 durch Dealkylierung überwiegend mithilfe von CYP3A4 erfolgt. RP101075 wird durch entweder NAT-2 N-acetyliert und bildet RP101442 oder durch MAO-B deaminiert und bildet den Hauptmetaboliten CC112273.

CC112273 wird zur Bildung von CC1084037 entweder reduziert oder unterliegt einer von CYP2C8 vermittelten Oxidation, die zur Bildung von RP101509 führt. CC1084037 wird durch AKR 1C1/1C2 und/oder durch 3 β - und 11β-HSD rasch zu CC112273 oxidiert und unterliegt einer reversiblen Metabolisierung zu CC112273. Die gegenseitige Umwandlung durch Oxido-Reduktion zwischen CC112273 und CC1084037 begünstigt die Bildung von CC112273, und es gibt keine direkten Metaboliten von CC1084037 ausser der Metabolisierung zu CC112273 und dessen anschliessende Elimination über diesen Pfad.

In vivo spielt die mikrobielle Darmflora eine wichtige Rolle bei der Bildung zahlreicher inaktiver Metaboliten über einen anaeroben reduktiven Metabolismus des Oxadiazol-Ring-Systems.

Elimination

Die mittlere (CV %) orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37%). Die mittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t_1/2) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15%). Ozanimod erreichte innerhalb von 7 Tagen seinen Steady-State; die geschätzte Akkumulationsrate nach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.

Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t_1/2) von CC112273 betrug etwa 11 Tage (104%) bei RMS-Patienten, bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-State von ungefähr 45 Tagen (45%) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101%). Die Plasmaspiegel von CC112273 und seinem direkten interkonvertierenden Metaboliten CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallel ab und ergaben eine ähnliche t_1/2 für beide Metaboliten. Das Erreichen des Steady-State und die Akkumulationsraten von CC1084037 sind erwartungsgemäss ähnlich wie bei CC112273.

Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [¹⁴C]-Ozanimod wurden etwa 26% und 37% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, und zwar vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar gering und deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In Studien mit Einzeldosen und Mehrfachdosen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen gab es keine bedeutenden Auswirkungen einer leichten oder mittelschweren chronischen (Child-Pugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder des Hauptmetaboliten CC112273 an Tag 1, Tag 5 oder Tag 8 der Verabreichung. Nach der Dosistitration in der zweiten Studie führte die Verabreichung von 0,92 mg Ozanimod zu einer Erhöhung der mittleren ungebundenen AUC_0-last von CC112273 und CC1084037 (gemessen bis zu 64 Tage nach der Verabreichung) bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer chronischen Leberfunktionsstörung um 99,64 % bis 129,74 % im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung – Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Pharmakokinetische Modellierungs- und Simulationsergebnisse unter Verwendung von Daten aus dieser Studie zeigen, dass Patienten mit leichter oder mittelschwerer chronischer Leberfunktionsstörung, die einmal jeden zweiten Tag 0,92 mg Ozanimod erhalten, eine mittlere CC112273-Steady-State-AUC von 116 bzw. 111 ng⋅hr/ml aufweisen würden, verglichen mit 110 ng⋅hr/ml bei gesunden Referenzprobanden, die einmal täglich 0,92 mg Ozanimod erhalten.

Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUC_last) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 27% höher bzw. um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 8). Ausgehend von dieser klinischen Studie hatten Nierenfunktionsstörungen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273.

Ältere Patienten

Die populationsspezifische pharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Steady-State-Exposition (AUC) von CC112273 bei CU Patienten über 65 Jahren etwa 3-4% höher war als bei Patienten im Alter von 45 – 65 Jahren und um 27% höher als bei erwachsenen Patienten unter 45 Jahren. Hinsichtlich der Pharmakokinetik ergeben sich bei älteren Patienten keine bedeutenden Unterschiede.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Während die Populationspharmakokinetik von Ozanimod nicht vom Geschlecht beeinflusst wird, war die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Männern um 35% niedriger als bei Frauen. Der Einfluss des Geschlechts auf die Bioverfügbarkeit von CC112273 wurde nicht als klinisch bedeutsam eingeschätzt.

Rauchen

Die populationspharmakokinetischen Ergebnisse zeigten, dass die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Rauchern um 50% geringer war als bei Nichtrauchern. Die klinischen Auswirkungen des Rauchens auf die Ozanimod-Behandlung von Patienten mit RRMS sind nicht bekannt.

Präklinische Daten

In Studien zur allgemeinen Toxikologie an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) erzeugte Ozanimod eine Lymphopenie, die der beim Menschen beobachteten Abnahme der Lymphozyten ähnelte. In diesen Studien erhöhte Ozanimod das Lungengewicht und erhöhte die Inzidenz von einkernigen alveolären Infiltraten. Die Verabreichung von Ozanimod an Ratten hatte auch eine hemmende Wirkung auf T-Zell-abhängige IgG- und IgM-Antikörperantworten.

In den Studien zur chronischen Toxizität waren bei den NOAELs (no observed adverse effect levels) die systemischen Expositionen gegenüber den überproportional aktiven und persistenten Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 und gegenüber dem humantherapeutischen Gesamtwirkstoff (Ozanimod in Kombination mit den genannten Metaboliten) geringer als bei Patienten mit der maximalen humantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod erwartet wurde.

Mutagenität

Ozanimod und seine Hauptmetabolite zeigten weder in vitro noch in vivo genotoxische Wirkungen.

Karzinogenität

Ozanimod wurde im 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Bioassay und im 2-jährigen Ratten-Bioassay auf Karzinogenität untersucht.

Im 2-jährigen Ratten-Bioassay waren bei keiner Ozanimod-Dosis (bis zum 19-Fachen über der recommended human equivalent dose (RHED)) behandlungsbedingte Tumoren vorhanden. Allerdings betrugen die Expositionen der Metabolite in der höchsten getesteten Dosis 62% (CC112273) und 18% (CC1084037) der Expositionen des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod.

In der 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Studie wurde ab der niedrigsten Dosis eine dosisabhängige, statistisch signifikante Zunahme von Hämangiosarkomen beobachtet. Es wird angenommen, dass Hämangiosarkome bei Mäusen, die mit S1P₁-Agonisten behandelt wurden, artspezifisch sind und nicht als Risikovorhersage für den Menschen angesehen werden können. Bei der niedrigsten Dosis war die Exposition der Gesamtmenge an Ozanimod 1'680-fach, von CC112273 2,95-fach und von CC1084037 1,4-fach der Exposition des Menschen bei einer klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod,

In der Tg.rasH2-Mausstudie waren bei keiner Dosis andere behandlungsbedingte Tumoren vorhanden.

Reproduktionstoxizität

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten untersucht, die vor und während der Paarung zwei Wochen lang behandelt wurden. In der höchsten getesteten Dosis wurden keine Wirkungen auf die Fertilität festgestellt. Die Vielfach-Expositionen (AUC_0-24) waren das 2'550-Fache für Ozanimod, das 14,7-Fache für CC112273 und das 3,08-Fache für CC1084037.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen eine fötale Toxizität während der Embryogenese beobachtet. Die toxischen Manifestationen bei den Föten bestanden in embryo-fötalem Tod, abnormaler und verzögerter Ossifikation, viszeralen Anomalien und Missbildungen der grossen Blutgefässe. Die kumulativen Expositionsvielfachen (AUC_0-24) der aktiven Substanzen betrug unter 4 (beim NOAEL bei der Ratte) und unter 1 (beim Kaninchen).

Die prä- und postnatale Entwicklung wurde durch die Verabreichung von Ozanimod bei der Ratte bis zur höchsten getesteten Dosis (2 mg/kg/Tag) nicht beeinträchtigt. Die NOAEL-Expositions- Vielfachen der Ratte (AUC_0-24) betrugen 90,2x für Ozanimod; für beide Metaboliten (CC112273 und CC1084037) lagen sie unter 1.

Ozanimod und seine Metaboliten wurden in der Milch von Ratten nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

67046 (Swissmedic)

Packungen

Zeposia 0,23 mg / 0,46 mg: 7 Hartkapseln (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg) Starterpackung (B)

Zeposia 0,92 mg: 28 Hartkapseln (B)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

August 2024