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Capecitabin Accord^®

Composition

Principes actifs

Capécitabine.

Excipients

Noyau du comprimé:

Capecitabin Accord 150 mg: 7.64 mg de Lactose anhydre, maximum 0.85 mg de sodium

Capecitabin Accord 500 mg: 25.47 mg de Lactose anhydre, maximum 2.83 mg de sodium

Cellulose microcristalline, Croscarmellose sodique (E468), Hypromellose (E464), Stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage:

Hypromellose (E464), Talc (E553b), Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer rouge (E172), Oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés rouge clair à 150 mg de capécitabine.

Comprimés pelliculés gris-rouge à 500 mg de capécitabine.

Indications/Possibilités d'emploi

Cancer du côlon et cancer colorectal

Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade C selon Dukes en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine.

Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique sous forme de monothérapie ou de traitement combiné avec l'oxaliplatine (XELOX) avec ou sans bévacizumab.

Traitement de deuxième ligne chez les patients avec cancer colorectal métastatique en combinaison avec l'oxaliplatine (XELOX).

Cancer du sein

En combinaison avec le docétaxel chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie cytotoxique par des anthracyclines.

En combinaison avec la vinorelbine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par des anthracyclines et des taxanes.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par le paclitaxel et d'une chimiothérapie par des anthracyclines.

Cancer de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'estomac

Traitement de première ligne, en association avec l'épirubicine et l'oxaliplatine, chez les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne.

En association avec le trastuzumab et le cisplatine chez les patients et les patientes avec adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne n'ayant jamais reçu de chimiothérapie au stade de la maladie métastatique. Le trastuzumab ne devrait être utilisé que chez les patients avec cancer gastrique métastatique dont la tumeur est marquée par une surexpression de l'HER2 définie par un IHC2+ et confirmée par un FISH+ ou un IHC3+ selon une méthode validée.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle

Les comprimés pelliculés de Capecitabin Accord doivent être pris entiers, avec un peu d'eau, dans les 30 minutes qui suivent un repas. Il ne faut pas les diviser ni les écraser (voir «Effets indésirables»). Si les comprimés pelliculés de Capecitabin Accord doivent être divisés ou écrasés pour des patients qui ne sont pas en mesure de les avaler, cette opération doit être assurée par un professionnel formé à une manipulation sûre des médicaments cytotoxiques (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).

Traitement adjuvant lors de carcinome du côlon de stade C selon Dukes

Monothérapie (6 mois)

La posologie recommandée de Capecitabin Accord en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.

En association avec l'oxaliplatine (6 mois)

À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m² en 2 heures, le traitement par Capecitabin Accord débute le même jour à raison de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.

Traitement en cas de carcinome colorectal métastatique

Monothérapie

La posologie recommandée de Capecitabin Accord en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.

En combinaison avec l'oxaliplatine

Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m² sur 2 heures, en commençant le même jour avec Capecitabin Accord 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.

En combinaison avec l'oxaliplatine et le bévacizumab

Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Capecitabin Accord conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle de bévacizumab.

Traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique

Monothérapie

La posologie recommandée de Capecitabin Accord en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.

En combinaison avec le docétaxel

Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecitabin Accord est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.

Des données détaillées sur l'utilisation du docétaxel ainsi que sur l'administration d'une prémédication figurent dans l'information scientifique sur le docétaxel.

En combinaison avec la vinorelbine

La dose recommandée de Capecitabin Accord est de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.

Traitement associé

Traitement du cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne

En combinaison avec l'oxaliplatine et l'épirubicine

La dose recommandée de Capecitabin Accord est de 625 mg/m² deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m² d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m² d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.

Traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne

En association avec le trastuzumab et le cisplatine

A la suite d'une perfusion intraveineuse de trastuzumab et de cisplatine (80 mg/m²) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Accord 1000 mg/m² deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration de trastuzumab et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.

Calcul de la dose/Ajustement de la posologie

Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Accord (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions») pour une dose initiale de Capecitabin Accord de 1250 mg/m² ou 1000 mg/m².

Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m² de Capecitabin Accord

Tableau 2: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m² de Capecitabin Accord

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Les effets indésirables éventuels de Capecitabin Accord peuvent être maîtrisés par un traitement symptomatique et/ou une modification de la posologie (interruption du traitement et/ou réduction de la dose). Une fois la dose adaptée, elle ne doit plus être augmentée ultérieurement.

Il convient d'informer les patients prenant Capecitabin Accord que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d'effets indésirables modérés ou sévères. Lorsqu'une prise de Capecitabin Accord a été laissée de côté en raison d'effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:

Tableau 3: Adaptation de la dose de Capecitabin Accord

Hématologie: Les patients avec numération des neutrophiles initiale <1,5 × 10⁹/l et/ou une numération des thrombocytes <100 × 10⁹/l ne devraient pas recevoir Capecitabin Accord. Si les analyses de laboratoire révèlent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 au cours d'un cycle de traitement, on interrompra Capecitabin Accord jusqu'à la régression des signes de toxicité au grade 0-1.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Accord est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Accord doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Accord peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.

On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Accord sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Accord doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Accord est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Accord doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.

Patients âgés

Chez les patients âgés (>60 ans), les effets secondaires de degré 3/4 liés au traitement étaient plus fréquents que chez les patients plus jeunes.

Sous Capecitabin Accord en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine, il n'est pas prévu d'ajustement de la dose initiale; mais une surveillance étroite est recommandée.

Si Capecitabin Accord est associé avec le docétaxel, on recommandera une réduction à 75% de la dose initiale de Capecitabin Accord.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Accord chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.

Mode d'administration

Voie orale.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif, à d'autres fluoropyrimidines (fluorouracile [5-FU]) ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse et allaitement.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).

Traitement concomitant par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Capecitabin Accord doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux. Etant donné que Capecitabin Accord est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Capecitabin Accord, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée.

La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).

Parmi les effets indésirables limitant la posologie figurent la diarrhée, le syndrome main-pied, les nausées, la stomatite et les douleurs abdominales.

Diarrhée

Une diarrhée, quel que soit son grade, a été observée chez 50% des patients. Lors de diarrhée sévère, surveiller attentivement les patients et assurer un apport liquidien et électrolytique en cas de déshydratation. Le traitement standard de la diarrhée (lopéramide, par exemple) doit être instauré le plus tôt possible, en fonction de l'indication médicale. En cas de nécessité, les doses seront réduites.

Déshydratation

Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Accord et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, telle que stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

La toxicité liée à un déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Capecitabin Accord (voir rubrique «Contre-indications»).

Déficit partiel en DPD

On estime qu'entre 3 et 9% de la population caucasienne présentent un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes pour réduire la dose. Une réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance étroite.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Capecitabin Accord, malgré les incertitudes relatives aux méthodes d'analyse optimales avant le traitement. Les directives cliniques applicables doivent être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares du gène DPYD, préalablement au traitement, permet d'identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (p.ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont connues pour provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, de 1,1% pour c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence de ces quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD. Des concentrations élevées d'uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, un taux sanguin d'uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associé à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.

Syndrome main-pied

Capecitabin Accord peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par la capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Accord (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).

Capecitabin Accord peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Capecitabin Accord doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.

Etant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Capecitabin Accord chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).

L'utilisation de Capecitabin Accord chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Capecitabin Accord doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.

Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous la capécitabine, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Capecitabin Accord chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.

Capecitabin Accord peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Capecitabin Accord doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Accord peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Capecitabin Accord et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Capecitabin Accord en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Capecitabin Accord et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).

Chez des patients âgés de 60 à 79 ans recevant une monothérapie par la capécitabine pour tumeur colorectale métastatique, la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux a été semblable à celle constatée chez l'ensemble des patients. Chez les patients très âgés (80 ans et plus), on a noté un pourcentage plus élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux réversibles de grade 3 ou 4 tels que diarrhée, nausées et vomissements (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).

L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association capécitabine plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Liaison aux protéines

La liaison de la capécitabine aux protéines plasmatiques est faible (54%); aussi ne faut-il s'attendre à aucune interaction par éviction compétitive avec des substances fortement liées aux protéines plasmatiques.

Inducteurs enzymatiques

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément la capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Accord, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.

Inhibiteurs enzymatiques

Anticoagulants du type de la coumarine

Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu'à un mois après l'arrêt de la capécitabine. Lors d'une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous capécitabine ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l'AUC de la s-warfarine ainsi qu'une augmentation de 91% de l'INR. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris l'acénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d'éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d'anticoagulant doit être adaptée en conséquence (voir «Mises en garde et précautions»).

Autres substrats du CYP2C9

Des études d'interactions avec d'autres substrats du CYP2C9 n'ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Capecitabin Accord.

Autres interactions

Interaction médicament-nourriture

Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité étant fondées sur une administration avec de la nourriture, il est recommandé de prendre Capecitabin Accord avec un repas.

Allopurinol

Des interactions ont été observées entre l'allopurinol et le 5-FU; l'administration concomitante d'allopurinol et de capécitabine doit donc être évitée.

Oxaliplatine

Lors de l'administration combinée de capécitabine et d'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab, on n'a pas observé de différences cliniquement significatives en matière d'exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine libre ou du platine total.

Effet de capécitabine sur d'autres médicaments

Docétaxel/Paclitaxel

Des études consacrées aux répercussions de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n'ont fait apparaître aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (C_max et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, un métabolite majeur de la capécitabine.

Effet d'autres médicaments sur capécitabine

Antiacides

La prise concomitante de la capécitabine et d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s'est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d'un de ses métabolites (5'-DFCR); on n'a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Leucovorine (acide folique)

La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine.

Brivudine et analogues

La capécitabine ne doit pas être utilisée en même temps que la brivudine, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine, car l'inhibition enzymatique peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine qui peut être potentiellement létale. De plus, il faut observer un intervalle d'au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées (sorivudine, par exemple) et le début d'un traitement par la capécitabine.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes. Une toxicité pour la reproduction a été observée lors d'expérimentations animales (embryolétalité et tératogénicité, voir «Données précliniques»). Ces effets sont attendus avec les dérivés de la fluoropyrimidine. On peut donc supposer que l'administration de Capecitabin Accord pendant la grossesse peut être nocive pour le fœtus. La substance doit être considérée comme tératogène pour l'être humain. Par conséquent, Capecitabin Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).

Toute grossesse pendant le traitement par Capecitabin Accord doit être déconseillée aux femmes en âge de procréer. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Accord. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecitabin Accord, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Selon les connaissances dont on dispose sur la génotoxicité, il convient que les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer utilisent un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Accord.

Allaitement

On ignore si Capecitabin Accord passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de Capecitabin Accord sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de la capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Accord et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée relative aux répercussions de Capecitabin Accord sur la fertilité. Les études pivots sur la capécitabine incluaient des femmes et des hommes en âge de procréer sous réserve qu'ils acceptent d'utiliser une méthode de contraception adaptée pour éviter une grossesse pendant l'étude et une période appropriée après celle-ci. Des expérimentations animales ont mis en évidence des répercussions sur la fertilité chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Capecitabin Accord a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Accord (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement le plus souvent signalés dans les études cliniques ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, la stomatite et le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire).

Les effets indésirables de l'association capécitabine - oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour la capécitabine ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).

Indications concernant les fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: rhinopharyngite (jusqu'à 13% en association avec trastuzumab + cisplatine).

Fréquents: infections à Herpes simplex, candidose orale, pneumonie, choc septique (les deux en association avec trastuzumab + cisplatine), cystite (en association avec le cisplatine).

Rares: infections locales et infections systémiques létales (étiologie bactérienne, virale ou mycosique).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4<1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grades 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).

Fréquents: granulopénie.

Occasionnels: pancytopénie, inhibition médullaire.

Affections du système immunitaire

Fréquents, surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou trastuzumab + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.

Fréquence inconnue: angio-œdème (a été observé après la mise sur le marché).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (9–50%, grades 3/4 2-3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3-17,5%, grades 3/4 0,4-1%), perte d'appétit (5-10%).

Fréquents: hypercalcémie, hypokaliémie, déshydratation, perte de poids.

Occasionnels: hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4<1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grade 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4<1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4<1%), vertiges (1-11%).

Fréquents: insomnies, léthargie, hypoesthésie, hyperesthésie, polyneuropathie, tremblement. La plupart des paresthésies sont survenues en relation avec le syndrome main-pied.

Occasionnels: encéphalopathie, confusion mentale, symptômes cérébelleux tels qu'ataxie, dysarthrie, troubles de l'équilibre et de la coordination.

Fréquence inconnue: leucoencéphalopathie toxique, observée après la commercialisation.

Affections oculaires

Très fréquents principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1-12%).

Fréquents: conjonctivite, irritation oculaire, vision trouble.

Très rares: des sténoses du canal lacrymal et des affections de la cornée, y compris kératite ont été observées après la commercialisation du produit.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: tinnitus, surdité (les deux en association avec trastuzumab + cisplatine), vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: ischémie cardiaque/infarctus du myocarde, palpitations (en association avec trastuzumab + cisplatine).

Occasionnels: angine de poitrine instable, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, myocardiopathie, mort subite, tachycardie, arythmie auriculaire y compris fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grades 3/4<1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).

Fréquents: hypotension (en association avec trastuzumab + cisplatine).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1-11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec trastuzumab + cisplatine).

Fréquents: dyspnée, épistaxis, toux, douleurs pharyngolaryngées et oropharyngées, rhinorrhée, dysphonie, embolie pulmonaire (en association avec le cisplatine).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4<1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4<1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4<1%).

Fréquents: troubles épigastriques, distension abdominale, sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, gastrite, dysphagie, hémorragies gastro-intestinales (en association avec trastuzumab + cisplatine).

Occasionnels: œsophagite, duodénite, colite.

Rares: obstruction intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3-0,7%), du taux d'ALAT (16,7-27,2%, grades 3/4 0,4-1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3-18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0-27,2%, grades 3/4 0-0,1%).

Très rares: insuffisance hépatique, hépatite cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4<1%), modifications des ongles (1–14%, grades 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).

Fréquents: sécheresse cutanée, rash, érythème, troubles de la pigmentation, prurit, exfoliation locale, fissures cutanées.

Occasionnels: photosensibilité, «réveil radique» (radiation-recall), dermatite exfoliative, érythèmes prurigineux, ongles cassants, onychodystrophie.

Très rares: des cas de lupus érythémateux cutané, de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été observés après la mise sur le marché.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grades 3/4<1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.

Fréquents: douleurs des extrémités, douleurs dorso-lombaires, rigidité, douleurs mandibulaires, faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: augmentation de la créatinine sérique (9,8–18%, grades 3/4 0–0,4%).

Rares: des insuffisances rénales aiguës consécutives à une déshydratation, dont certaines d'issue fatale, ont été observées après la mise sur le marché.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4<1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4<1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec trastuzumab + cisplatine), œdèmes (10%).

Fréquents: fièvre, malaise, douleurs.

Exposition à des comprimés divisés ou écrasés de la capécitabine

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'une exposition à des comprimés divisés ou écrasés de la capécitabine: irritation oculaire, gonflement des yeux, éruption cutanée, céphalées, paresthésie, diarrhée, nausées, irritation gastrique et vomissements.

L'annonce d’effets secondaires présumés après l'autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes d'un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire.

Traitement

Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC06

Mécanisme d'action

La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine pour administration orale; elle fait partie du groupe des cytostatiques dotés d'une sélectivité tumorale et activés au niveau de la tumeur. En elle-même, la capécitabine n'est pas cytotoxique, mais elle est transformée en 5-FU, substance active cytotoxique, au cours de trois étapes enzymatiques, dont la dernière se déroule préférentiellement dans la tumeur.

Le 5-FU inhibe la division cellulaire par blocage de la synthèse d'ADN (inhibition enzymatique) et formation d'un ARN à structure aberrante (incorporation du 5-FU), ce qui influe directement sur la biosynthèse des protéines.

La formation de 5-FU à partir de la capécitabine est catalysée électivement dans la tumeur par la thymidine phosphorylase, facteur angiogénique associé à la tumeur. De ce fait, l'exposition des tissus sains au 5-FU systémique est réduite au minimum. La biotransformation enzymatique, par étapes, de la capécitabine en 5-FU entraîne dans le tissu tumoral des concentrations plus élevées que dans les tissus normaux.

Après la prise orale de capécitabine, le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le tissu limitrophe chez des patients souffrant de cancer colorectal (n= 8) était de 3,2 (extrêmes: 0,9 et 8,0). Le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le plasma était de 21,4 (extrêmes: 3,9 et 59,9), le rapport tissu sain/plasma étant quant à lui de 8,9 (extrêmes: 3,0 et 25,8). La concentration de thymidine phosphorylase dans la tumeur colique était quatre fois supérieure à celle enregistrée dans le tissu environnant normal.

D'autres études ont montré que, dans d'autres tumeurs humaines telles que celles de cancer du sein, de l'estomac, du col de l'utérus et de l'ovaire, les concentrations de thymidine phosphorylase étaient également plus élevées que dans le tissu sain environnant.

Pharmacodynamique

Non applicable.

Efficacité clinique

Monothérapie adjuvante du carcinome du côlon

Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par la capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, la capécitabine s'est montré équivalent à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.

Traitement adjuvant associé du carcinome du côlon

Les données issues d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de phase 3, conduite avec des patients présentant un carcinome du côlon de stade III (Dukes C), parlent en faveur de l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un carcinome du côlon (étude NO16968). Au cours de cette étude, 944 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine à raison de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) en association à l'oxaliplatine (perfusion intraveineuse de 130 mg/m² pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines/Xelox), et 942 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU en bolus et la leucovorine (5-FU/LV).

Dans l'analyse prenant en considération la survie sans maladie (disease free survival, DFS), XELOX s'est révélé être significativement supérieur à l'association 5-FU/LV dans la population ITT (rapport des risques = 0,80, IC à 95% = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Le taux de survie sans maladie après 3 ans s'est élevé à 71% avec XELOX, par rapport à 67% avec l'association 5-FU/LV.

L'analyse de la survie sans récidive (relapse free survival, RFS), qui était un critère d'évaluation secondaire, étaye ces résultats avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) en faveur de XELOX par rapport à l'association 5-FU/LV.

Dans le cas de XELOX, la survie globale (overall survival, OS) a montré une tendance à être plus élevée avec un rapport des risques de 0,87 (IC à 95% = [0,72; 1,05]; p= 0,1486), ce qui s'est manifesté par diminution de 13% de la mortalité. Le taux de survie global après 5 ans s'est élevé à 78% avec XELOX par rapport à 74% avec l'association 5-FU/LV. Les données concernant l'efficacité reposent sur une durée médiane d'observation de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population ITT, le taux d'interruption en raison d'effets indésirables était plus élevé avec l'association de XELOX (21%) en comparaison au bras d'étude avec la monothérapie 5-FU/LV (9%).

Après une période de suivi médiane de 7 ans, un maintien de la survie sans maladie significativement supérieure d'un point de vue statistique avec un rapport des risques de 0.80 (IC à 95% 0.69-0.93; p= 0.0038) et de la survie sans récidive avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% 0,67-0.91; p= 0.0015) a été montré sous XELOX. Le taux global de survie après 7 ans s'est élevé à 73% dans le bras XELOX et à 67% dans le bras 5-FU/LV. Au cours des deux années de suivi supplémentaire après l'analyse primaire, la différence entre les taux de survie s'est accrue de 3% à 6%.

Monothérapie - Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique par la capécitabine

Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par la capécitabine (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) et 604 par l'association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l'ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe capécitabine, contre 16,7% dans le groupe Mayo; p <0,0002. Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie a été de 140 jours dans le groupe capécitabine contre 144 jours dans le groupe Mayo et le taux de survie moyen de 392 jours dans le groupe capécitabine contre 391 jours dans le groupe Mayo.

Traitement combiné – traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique

Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.

Dans une étude multicentrique randomisée (NO16967) avec 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et ayant été traités auparavant en première ligne par l'irinotécan et un schéma incluant une fluoropyrimidine, on n'a pas trouvé de différences significatives entre XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale.

La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 2,1 ans dans la population intent-to-treat.

Traitement combiné – traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique par la capécitabine et le docétaxel

Dans le cadre d'une étude de phase III, après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines, 255 patientes ont été traitées par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) plus docétaxel (75 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s'est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (442 jours dans le groupe capécitabine plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p= 0,0126). Le taux de réponse global (estimation du médecin expérimentateur) dans l'ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe capécitabine plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p= 0,0058. Le temps médian jusqu'à progression de la maladie ou au décès a été significativement plus long sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours) (p <0,0001).

Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique par la capécitabine et la vinorelbine

Cette association a été évaluée au total dans quatre études de phase II, ayant inclus 262 patientes. Dans toutes les études, les patientes ont reçu 1000 mg/m² de la capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de sept jours. La vinorelbine a été administrée par voie orale à 92 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1, 8 et 15, à 115 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 et à 55 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 du 1^er cycle et de 80 mg/m² aux jours 1 et 8 de tous les cycles suivants, respectivement.

Les taux de réponse observés ont été compris entre 20% et 56,5% (ITT) et entre 23,5% et 56,5% (PPT). La survie médiane sans progression a été de 3,4; 8,4; 8,4 et 10,5 mois et la survie médiane globale de 11,3; 17,5; 25,8 et 29,2 mois.

Traitement en monothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique par la capécitabine (après traitement préalable par des taxanes et des anthracyclines ou en cas de contre-indication aux anthracyclines)

Dans deux études de phase II, au total 236 patientes ont été traitées par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine). Les taux de réponse observés ont été de 20% (première étude) et de 25% (deuxième étude). Le temps moyen jusqu'à la progression de la maladie a été de 93 et 98 jours et le taux moyen de survie de 384 et 373 jours.

Traitement combiné – cancer de l'œsophage, cancer de la jonction gastro-œsophagienne et cancer de l'estomac

Dans une étude de phase III, randomisée, à 4 bras (étude REAL-2), 1002 patients atteints de cancer avancé ou métastatique de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac ont été inclus et traités par l'une des 4 triples associations suivantes: EOX = épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou EOF = épirubicine et oxaliplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue) ou ECX = épirubicine, cisplatine (60 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou ECF = épirubicine, cisplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue).

En ce qui concerne la survie globale, le critère d'évaluation principal de l'étude, l'analyse primaire de l'efficacité dans la population per protocol a montré la non infériorité de la capécitabine vs bras à base de 5-FU (Hazard Ratio 0,86, IC 95% 0,80-0,99) et de l'oxaliplatine vs bras à base de cisplatine (Hazard Ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,05). La survie globale médiane de la population per protocol a été de 10,9 mois dans les bras à base de capécitabine, de 9,6 mois dans les bras à base de 5-FU, de 10,0 mois dans les bras à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les bras à base d'oxaliplatine.

La survie globale médiane EOX vs EOF a été de 11,2 vs 9,3 mois et celle d'ECX vs ECF de 9,9 vs 9,9 mois. La survie médiane sans progression a été de 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) et 6,2 (ECF) mois et le taux de réponse a été respectivement de 47,9%, 42,4%, 46,4% et 40,7%.

Traitement combiné – adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne

En ce qui concerne l'association avec trastuzumab + cisplatine (étude ToGA), consulter l'information professionnelle de trastuzumab.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites - à l'exception du 5-FU - s'est avérée proportionnelle à la dose.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée dans la muqueuse intestinale sous forme de molécule inchangée. A cette phase succède une métabolisation rapide. La prise du médicament avec de la nourriture diminue certes la vitesse d'absorption de la capécitabine, mais cela n'a qu'une faible influence sur la surface sous la courbe (AUC) de la 5'-DFUR et sur l'AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU.

Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m² avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (C_max en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC_0-∞ exprimée en µg•h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m²).

Distribution

Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que la liaison de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR et du 5-FU aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est de respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.

Métabolisme

La capécitabine est d'abord métabolisée par des carboxylestérases hépatiques en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), laquelle est à son tour transformée en 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il se produit ensuite, essentiellement dans la tumeur et dans le foie, une activation catalytique de la 5'-DFUR en 5-FU via la thymidine phosphorylase.

La cytotoxicité des métabolites de la capécitabine autres que le 5-FU n'a pas été démontrée in vitro.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Élimination

La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites - 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée, due à des métastases hépatiques, n'a pas eu de répercussions cliniquement notables sur l'activation biologique et la pharmacocinétique de la capécitabine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et aucune donnée de pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez ces patients.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n'a été relevé aucun signe de retentissement de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la substance intacte et du 5-FU. En revanche, la clairance de la créatinine s'est avérée influer sur l'exposition systémique à la 5'-DFUR (augmentation de l'AUC de 35% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%) et à la FBAL (augmentation de l'AUC de 114% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%). Le métabolite FBAL n'est pas doté d'une activité antiproliférative.

Patients âgés

Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir «Troubles de la fonction rénale»).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée en pédiatrie.

Analyse pharmacocinétique de groupe

Après traitement par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Une toxicité cardiovasculaire (allongements des intervalles PR et QT, notamment) a été observée chez le singe cynomolgus après une administration par voie intraveineuse (100 mg/kg), mais pas après l'administration de doses répétées par voie orale (1’379 mg/m²/jour).

Toxicité à long terme(ou toxicité en cas d'administration répétée)

Lors d'études de toxicité impliquant une administration quotidienne, l'administration répétée de capécitabine chez le singe cynomolgus et la souris a entraîné des signes de toxicité gastro-intestinale, lymphatique et hématopoïétique qui sont classiques avec les fluoropyrimidines. Ces effets étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée sous capécitabine. La capécitabine n'a induit aucune modification hépatique ou du système nerveux central d'origine toxique.

Mutagénicité

In vitro, la capécitabine n'a eu aucun effet mutagène ni sur des bactéries (test d'Ames) ni sur des cellules de mammifères (test de mutation du gène HPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois). Comme d'autres analogues nucléosidiques (5-FU p.ex.), la capécitabine s'est toutefois révélée clastogène sur les lymphocytes humains (in vitro), et une tendance positive a été constatée lors de tests des micronoyaux effectués sur de la moelle osseuse de souris (in vivo).

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant deux ans n'a fourni aucun élément indiquant une carcinogénicité de la capécitabine.

Toxicité sur la reproduction

L'administration de capécitabine par voie orale à des souris gravides, à raison de 198 mg/kg/jour, a entraîné des modifications tératogènes et une mortalité embryonnaire. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,2 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée. Une mortalité fœtale a été constatée lors de l'administration de capécitabine à raison de 90 mg/kg/jour par voie orale chez des femelles singes gravides. A cette dose, l'AUC du 5'-DFUR correspondait environ à 0,6 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.

Altération de la fertilité

Lors d'une étude sur la fertilité et la capacité de reproduction en général chez la souris, l'administration de capécitabine par voie orale, à raison de 760 mg/kg/jour, a perturbé les chaleurs et ainsi réduit la fertilité des femelles. Aucun des fœtus des souris gravides n'a survécu à cette dose. La perturbation des chaleurs était réversible. Chez les mâles, l'administration de cette dose a entraîné des modifications dégénératives dans les testicules, avec un nombre réduit de spermatocytes et de spermatides. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,7 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original fermé à une température au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

A la fin du traitement ou après la date de péremption, les comprimés pelliculés non utilisés doivent être rendus, dans leur emballage d'origine, à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis afin que ce dernier procède à leur élimination en bonne et due forme.

Capecitabin Accord étant un médicament cytotoxique, sa manipulation requiert un équipement approprié et son élimination doit obéir à une procédure spéciale. Tout médicament inutilisé ou tout déchet dérivé de médicaments doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d'autorisation

66982 (Swissmedic).

Présentation

Capecitabin Accord, comprimés pelliculés à 150 mg: 60 [A]

Capecitabin Accord, comprimés pelliculés à 500 mg: 120 [A]

Titulaire de l'autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l'information

Avril 2023.