AIPS - Einzelabfrage

Capecitabin Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Capecitabin.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Capecitabin Accord 150 mg: 7.64 mg wasserfreie Lactose, maximal 0.85 mg Natrium

Capecitabin Accord 500 mg: 25.47 mg wasserfreie Lactose, maximal 2.83 mg Natrium

mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b).

Filmüberzug:

Hypromellose (E464), Talkum (E553b), Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hellrote Filmtabletten zu 150 mg Capecitabin.

Grau-rote Filmtabletten zu 500 mg Capecitabin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom Dukes C als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin.

Firstline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) mit oder ohne Bevacizumab.

Secondline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX).

Mammakarzinom

In Kombination mit Docetaxel bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie mit Anthracyclinen.

In Kombination mit Vinorelbin bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Therapie mit Anthracyclinen und Taxanen.

Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, wenn Paclitaxel und eine Chemotherapie mit Anthracyclinen versagt haben.

Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs und Magenkarzinom

Firstline-Therapie in Kombination mit Epirubicin und Oxaliplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs.

In Kombination mit Trastuzumab und Cisplatin bei Patienten und Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Trastuzumab sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch FISH+ oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Capecitabin Accord Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Capecitabin Accord Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten Capecitabin Accord Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Entsorgung»).

Adjuvante Therapie bei Kolonkarzinom Dukes C

Monotherapie (6 Monate)

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Oxaliplatin (6 Monate)

Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Accord 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.

Therapie bei metastasierendem Kolorektalkarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Oxaliplatin

Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Accord 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.

In Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab

Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Capecitabin Accord gemäss Beschrieb in Sektion «in Kombination mit Oxaliplatin». Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Bevacizumab.

Therapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Docetaxel

In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord 1250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern.

Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.

In Kombination mit Vinorelbin

Die empfohlene Dosis Capecitabin Accord beträgt 1000 mg/m² zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.

Kombinationstherapie

Therapie beim fortgeschrittenen oder metastatischen Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

In Kombination mit Oxaliplatin und Epirubicin

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Accord beträgt zweimal täglich 625 mg/m² ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m² (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m² (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.

Therapie beim HER2-positiven metastasierenden Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

In Kombination mit Trastuzumab und Cisplatin

Im Anschluss an Trastuzumab und Cisplatin (80 mg/m²) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Accord 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Trastuzumab und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Dosisberechnung/Dosisanpassung

Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Capecitabin Accord (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen») für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1250 mg/m² oder 1000 mg/m².

Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1250 mg/m²

Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Accord-Anfangsdosis von 1000 mg/m²

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Mögliche Nebenwirkungen von Capecitabin Accord können durch symptomatische Behandlung und/oder Veränderung der Dosis von Capecitabin Accord beherrscht werden (Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion). Nachdem die Dosis angepasst wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden.

Patienten, die Capecitabin Accord einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung unverzüglich unterbrechen müssen, falls mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin Accord aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte den ursprünglich geplanten Behandlungszyklus wieder aufnehmen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosisanpassungen empfohlen:

Tabelle 3: Übersicht zur Dosisanpassung von Capecitabin Accord

Hämatologie: Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von <1,5 × 10⁹/l und/oder einer Thrombozytenzahl von <100 × 10⁹/l sollten nicht mit Capecitabin Accord behandelt werden. Wenn Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität von Grad 3 oder 4 zeigen, so sollte die Behandlung mit Capecitabin Accord unterbrochen werden bis eine Rückbildung der Toxizität auf Grad 0-1 erreicht wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Gabe von Capecitabin Accord sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Accord kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.

Die Auswirkung einer Verabreichung von Capecitabin Accord bei nicht durch Metastasen verursachter oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Capecitabin Accord auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Capecitabin Accord kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Capecitabin Accord abgesetzt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>60 Jahre) waren behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3/4 häufiger als bei jüngeren Patienten.

Bei Capecitabin Accord Monotherapie und in Kombination mit Oxaliplatin sind keine Anpassungen der Anfangsdosis vorgesehen; eine sorgfältige Überwachung ist aber empfohlen.

In Kombination mit Docetaxel wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin Accord auf 75% empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Capecitabin Accord bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fluoropyrimidinen (Fluorouracil (5-FU)) oder einem der Hilfsstoffe.

Bekannter vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min).

Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder mit chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Capecitabin Accord sollte ausschliesslich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt. Da Capecitabin Accord meist zu Hause eingenommen wird, müssen die Patienten vor Beginn der Therapie über mögliche Nebenwirkungen informiert und speziell über das Vorgehen beim Auftreten dieser Nebenwirkungen instruiert werden. Patienten, die Capecitabin Accord erhalten, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen endgültigen Therapieabbruch; unter Umständen muss die Behandlung jedoch unterbrochen und/oder die Dosierung verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).

Zu den dosisbeschränkenden Nebenwirkungen gehören Diarrhöe, das Hand-Fuss-Syndrom, Übelkeit, Stomatitis sowie Bauchschmerzen.

Diarrhöe

Diarrhöe aller Schweregrade wurde bei 50% der Patienten beobachtet. Patienten mit schwerer Diarrhöe sollten sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Die Standardtherapie für Durchfallerkrankungen (z.B. Loperamid) sollte so früh wie möglich, entsprechend der medizinischen Indikation, erfolgen. Nötigenfalls ist die Dosis zu reduzieren.

Dehydrierung

Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Capecitabin Accord sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01-0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Capecitabin Accord behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3-9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Capecitabin Accord eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels

Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z.B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschliesslich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A> T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6-6,3% für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07-0,1% für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen. Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.

Hand-Fuss-Syndrom

Capecitabin Accord kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Capecitabin betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11-360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Capecitabin Accord erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).

Capecitabin Accord kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Capecitabin Accord endgültig abgesetzt werden.

Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Anwendung von Capecitabin Accord bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) wurde - wie auch unter 5-FU - eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Capecitabin Accord auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.

Die unter Capecitabin beobachteten kardiotoxischen Nebenwirkungen wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Rhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz und EKG-Veränderungen sind mit denen anderer fluorierter Pyrimidine vergleichbar. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte können diese Nebenwirkungen häufiger auftreten. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen.

Capecitabin Accord kann Hyperbilirubinämie auslösen. Die Gabe von Capecitabin Accord sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Accord kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.

Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin Accord mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Accord und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Accord einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Capecitabin erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Auswertung der Sicherheitsdaten von 60-jährigen und älteren Patienten, die mit der Kombination Capecitabin und Docetaxel behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren eine Zunahme der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Ein frühzeitiger Therapieabbruch kann notwendig sein.

Hilfsstoffe

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Eiweissbindung

Die Plasmaeiweissbindung von Capecitabin ist gering (54%). Eine Wechselwirkung durch Verdrängung von Substanzen mit hoher Eiweissbindung ist daher nicht zu erwarten.

Enzyminduktoren

Phenytoin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Capecitabin Accord einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.

Enzyminhibitoren

Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabin um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabin, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere CYP2C9-Substrate

Interaktionsstudien mit anderen CYP2C9-Substraten wurden nicht durchgeführt. Bei Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Capecitabin Accord ist Vorsicht geboten.

Andere Interaktionen

Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung

In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die aktuellen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Gabe mit Nahrungsmitteln basieren, wird empfohlen, dass Capecitabin Accord mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Allopurinol

Interaktionen mit Allopurinol wurden für 5-FU beobachtet; die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit Capecitabin sollte vermieden werden.

Oxaliplatin

Bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede der Exposition gegenüber Capecitabin oder seinen Metaboliten, freiem Platin oder Gesamt-Platin.

Wirkung von Capecitabin auf andere Arzneimittel

Docetaxel/Paclitaxel

Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C_max und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, einem Hauptmetaboliten von Capecitabin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Capecitabin

Antazida

Die Einnahme von Capecitabin zusammen mit einem Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabin und eines Metaboliten (5'-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Leucovorin (Folinsäure)

Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabin und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden.

Brivudin und Analoga

Capecitabin darf nicht zusammen mit Brivudin, einem irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer verstärkten Toxizität von Capecitabin führen kann, welche potentiell letal sein kann. Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, siehe «Präklinische Daten»). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Accord während der Schwangerschaft zur Schädigung des Fetus führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Capecitabin Accord während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin Accord abzuraten. Eine wirksame Verhütungsmethode sollte während der Behandlung und während der 6 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Accord angewendet werden. Falls die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin Accord schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Basierend auf Erkenntnissen zur Genotoxizität sollten männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen während der Behandlung und während der 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Accord ein wirksames Verhütungsmittel verwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Capecitabin Accord in die Muttermilch übertritt. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Capecitabin Accord auf die Milchproduktion oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Capecitabin erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabin-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Da nicht bekannt ist, ob ein potenzielles Risiko für gestillte Kinder besteht, sollte während der Behandlung mit Capecitabin Accord und während der 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin Accord auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Capecitabin Accord hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Capecitabin Accord unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Übelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie).

Die unerwünschten Wirkungen bei der Kombination von Capecitabin mit Oxaliplatin und/oder Bevacizumab stimmen mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei Capecitabin - oder Oxaliplatin-Monotherapie oder Bevacizumab-Kombinationstherapie mitgeteilt wurden (siehe Fachinformation für Oxaliplatin und Bevacizumab).

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Rhinopharyngitis (bis zu 13% in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin).

Häufig: Herpes simplex-Infektionen, orale Candida-Mykose, Pneumonie, septischer Schock (beide in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin), Cystitis (in Kombination mit Cisplatin).

Selten: lokale und letale systemische Infektionen (bakterieller, viraler oder fungaler Ätiologie).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Lymphozytopenie (51,3-58,2%, Grad 3/4 2,1-5,1%), Anämie (2-41,4%, Grad 3/4 1%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin 17-79%, Grad 3/4 3-10,5%), Thrombozytopenie (5-21,1%, Grad 3/4 0,5-5,2%), Neutropenie (1-30,3%, Grad 3/4 <1-6%, in Kombination mit Docetaxel: 80,8%, Grad 3/4: 62,9%, in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 33-85,6%, Grad 3/4 16-51,1%), febrile Neutropenie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel und Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: <1-16%, Grad 3/4 6,7%), Leukopenie (3-14%, Grad 3/4 3%).

Häufig: Granulozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Knochenmarksuppression.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig, vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin oder Trastuzumab + Cisplatin: Hypersensitivitätsreaktionen.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem (wurde nach Markteinführung beobachtet).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (9-50%, Grad 3/4 2-3%), Hyperglykämie (40%, Grad 3/4 0,9%), Hypocalcämie (13,2%, Grad 3/4 0,8%), Hyponatriämie (3-17,5%, Grad 3/4 0,4-1%), verminderter Appetit (5-10%).

Häufig: Hypercalcämie, Hypokaliämie, Dehydrierung, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Angstgefühl.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin, Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: Geschmacksstörungen (0-15%, Grad 3/4 <1%); Parästhesien (2-37%, Grad 3/4 0-6%), Neuropathien: periphere Neuropathie (<1-83,7%, Grad 3/4 0-5%), periphere sensorische Neuropathie (<1-18%, Grad 3/4 0-2%), generelle Neuropathie (0-14%, Grad 3/4 0-2%), Dysgeusie (4-13%, Grad 3/4 <1%), Dysästhesie (0-13%, Grad 3/4 0-3%), Kopfschmerzen (5-12%, Grad 3/4 <1%), Schwindel (1-11%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Lethargie, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Polyneuropathie, Tremor. Die Mehrzahl der Parästhesien trat in Zusammenhang mit dem Hand-Fuss-Syndrom auf.

Gelegentlich: Enzephalopathie, Konfusion, zerebellare Symptome wie z.B. Ataxie, Dysarthrie, Gleichgewichtsstörungen und abnorme Koordination.

Häufigkeit unbekannt: Toxische Leukoenzephalopathie wurde nach Markteinführung beobachtet.

Augenerkrankungen

Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: erhöhte Tränensekretion (<1-12%).

Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung, verschwommene Sicht.

Sehr selten: Tränenkanal-Stenosen, Hornhauterkrankungen einschliesslich Keratitis wurden nach Markteinführung beobachtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Schwerhörigkeit (beides in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin), Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: kardiale Ischämie/Infarkt, Palpitationen (in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin).

Gelegentlich: Instabile Angina pectoris, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, plötzlicher Herztod, Tachykardie, Vorhofarrhythmien einschliesslich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: arterielle Hypertonie (vorwiegend in Kombination mit Bevacizumab: <1-12%, Grad 3/4 <1-3%), Ödeme der unteren Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: 4-14%), Thromboembolie (13,3%, vorwiegend in Kombination mit Cisplatin mit Epirubicin).

Häufig: Hypotension (in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: pharyngeale Dysästhesie (0-13%, Grad 3/4 0-2%), Halsschmerzen (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: <1-11%, Grad 3/4 2%), Singultus (12%, in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin).

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten, pharyngolaryngeale und oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Dysphonie, Lungenembolie (in Kombination mit Cisplatin).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe (23-64%, Grad 3/4 5-22%), Übelkeit (33-82,1%, Grad 3/4 2-11,4%), Erbrechen (14-82,1%, Grad 3/4 2-11,4%), Stomatitis (12-39,1%, Grad 3/4 <1-4%, in Kombination mit Docetaxel: 67%, Grad 3/4 18%), Bauchschmerzen (10-25%, Grad 3/4 2-7%), Obstipation (6-20%, Grad 3/4 <1-1%), Dyspepsie (6-12%, Grad 3/4: <1%).

Häufig: Oberbauchbeschwerden, abdominale Distension, Mundtrockenheit, Flatulenz, orale Schmerzen, Gastritis, Dysphagie, gastrointestinale Blutungen (in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin).

Gelegentlich: Ösophagitis, Duodenitis, Kolitis.

Selten: intestinale Obstruktion.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der ASAT (25,1-28,7%, Grad 3/4 0,3-0,7%), der ALAT (16,7-27,2%, Grad 3/4 0,4-1,3%), des Bilirubins (<1-50,3%, Grad 3/4 15,3-18,6%), der alkalischen Phosphatase (26,0-27,2%, Grad 3/4 0-0,1%).

Sehr selten: Leberinsuffizienz, cholestatische Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4 <1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).

Häufig: trockene Haut, Rash, Erythem, Pigmentationsstörungen, Pruritus, örtlich begrenzte Exfoliation, Hautfissuren.

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Radiation-Recall-Phänomen, exfoliative Dermatitis, juckende Rötungen, spröde Nägel und Nageldystrophie.

Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden nach Markteinführung beobachtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin: 0-12%, Grad 3/4 <1%), Myalgie (1-14%, Grad 3/4 2%), Arthralgie (<1-11%, Grad 3/4 1%), alle vorwiegend in Kombination mit Docetaxel.

Häufig: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Rigor, Kieferschmerzen, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhung des Serumkreatinins (9,8-18%; Grad 3/4 0-0,4%).

Selten: akutes Nierenversagen sekundär nach Dehydrierung, mit teilweise tödlichem Ausgang, wurde nach Markteinführung beobachtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Brustschmerzen.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (15-24%, Grad 3/4 0-3%), Fieber (4-21%, Grad 3/4 1%), Asthenie (4-23%, Grad 3/4 <1-7%), Müdigkeit (17-38%, Grad 3/4 2-7%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin: 15-96,1%, Grad 3/4 <1-24,9%), Temperaturintoleranz (5-11%), Gewichtsverlust (bei bis zu 23% in Kombination mit Cisplatin), Pyrexie (bei bis zu 20% in Kombination mit Trastuzumab + Cisplatin), Ödeme (10%).

Häufig: Fieber, Malaise, Schmerzen.

Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Tabletten

Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Tabletten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhöe, Übelkeit, Magenreizung und Erbrechen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer akuten Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Schleimhautentzündung, Magen-Darm-Reizung, Blutung und Knochenmarkaplasie.

Behandlung

Die medizinische Behandlung bei einer Überdosierung muss die üblichen therapeutischen und unterstützenden medizinischen Massnahmen umfassen mit dem Ziel, die vorhandenen klinischen Symptome zu beseitigen und mögliche Komplikationen zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BC06

Wirkungsmechanismus

Capecitabin ist ein Fluoropyrimidincarbamat zur oralen Anwendung und gehört zur Gruppe der tumoraktivierten und tumorselektiven Zytostatika. Es wirkt selbst nicht zytotoxisch, wird jedoch durch 3 enzymatische Schritte, zuletzt vorzugsweise im Tumor, zum aktiven zytotoxischen Wirkstoff 5-FU umgewandelt.

5-FU hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNS-Synthese (Enzymhemmung) und führt zur Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS (Einbau von 5-FU), was unmittelbar die Proteinbiosynthese beeinflusst.

Die Bildung von 5-FU aus Capecitabin wird vorzugsweise im Tumor durch den tumorassoziierten angiogenen Faktor Thymidinphosphorylase katalysiert. Hierdurch wird die Belastung von gesundem Gewebe durch systemisches 5-FU auf ein Minimum beschränkt. Die schrittweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin in 5-FU führt im Tumorgewebe zu höheren Konzentrationen als im Normalgewebe.

Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4-fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.

Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Thymidinphosphorylasespiegel auch in anderen beim Menschen vorkommenden Tumoren wie Mamma-, Magen-, Zervix- und Ovarialkarzinomen höher sind als in entsprechendem gesundem Gewebe.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie adjuvant beim Kolonkarzinom

In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Capecitabin (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m² während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben war Capecitabin in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.

Kombinationstherapie adjuvant beim Kolonkarzinom

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m² über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.

In der Primäranalyse hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zeigte sich XELOX bei der ITT-Population gegenüber 5-FU/LV signifikant überlegen (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Die krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug mit XELOX 71% im Vergleich zu 67% mit 5-FU/LV.

Die Analyse des sekundären Endpunktes rezidivfreies Überleben (RFS) unterstützt diese Ergebnisse mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) für XELOX gegenüber 5-FU/LV.

XELOX zeigte einen Trend zum überlegenen Gesamtüberleben (OS) mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p= 0,1486) was sich in einer 13%igen Reduzierung des Sterberisikos äusserte. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren betrug mit XELOX 78% im Vergleich zu 74% mit 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das Gesamtüberleben bzw. von 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der ITT-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen höher mit der XELOX Kombination (21%) verglichen mit dem 5-FU/LV Monotherapie-Arm (9%).

Bei der medianen Nachbeobachtung nach 7 Jahren zeigte sich unter XELOX eine Beibehaltung des statistisch signifikanten überlegenen krankheitsfreien Überlebens HR = 0,80 (95%-KI 0,69, 0,93; p= 0,0038) und des rezidivfreien Überlebens HR = 0,78 (95%-KI 0,67, 0,91; p= 0,0015). Die Gesamtüberlebensrate nach 7 Jahren betrug im XELOX-Arm 73% und im 5-FU/LV-Arm 67%. In den beiden zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren nach der primären Analyse erhöhte sich der Unterschied zwischen den Überlebensraten von 3% auf 6%.

Monotherapie - Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Capecitabin

In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% (Capecitabin gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).

Kombinationstherapie - Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms

Durch eine randomisierte multizentrische Studie (NO16966) bei insgesamt 2035 Patienten wurde therapeutische Äquivalenz bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 dokumentiert. Eine im Voraus festgelegte, primäre, exploratorische Analyse zum Vergleich der Behandlungsuntergruppen von XELOX + Bevacizumab versus FOLFOX-4 + Bevacizumab zeigte bei Betrachtung des medianen progressionsfreien Überlebens, dass XELOX + Bevacizumab gleichwertig zu FOLFOX-4 + Bevacizumab war (Hazard Ratio 1,01 [97,5% CI 0,84-1,22]). Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt dieser primären Analyse in der Intent-to-treat-Population betrug 1,5 Jahre.

In einer randomisierten multizentrischen Studie (NO16967) bei insgesamt 627 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor in der first-line Therapie mit Irinotecan und einem Fluoropyrimidin-haltigem Regimen behandelt worden waren, fanden sich bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 keine wesentlichen Unterschiede.

Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug in der Intent-to-treat Population 2,1 Jahre.

Kombinationstherapie - Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Docetaxel

In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Überlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Capecitabin plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p= 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Capecitabin plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p= 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Capecitabin plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).

Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Vinorelbin

Die Kombination wurde in insgesamt vier Phase II Studien mit 262 Patientinnen untersucht. In allen Studien erhielten die Patientinnen 1000 mg/m² zweimal täglich Capecitabin während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Vinorelbin wurde 92 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15, 115 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m² an den Tagen 1 und 8, rsp. 55 Patientinnen 60 mg/m² oral an den Tagen 1 und 8 des 1. Zyklus und 80 mg/m² oral an den Tagen 1 und 8 aller folgenden Zyklen verabreicht.

Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 25,8 und 29,2 Monate.

Monotherapie - Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)

In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Überlebensrate 384 bzw. 373 Tage.

Kombinationstherapie - Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom

In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin (625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin 625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion).

In Bezug auf das Gesamtüberleben, dem primären Studienendpunkt, zeigte die primäre Wirksamkeitsanalyse in der per-Protokoll Population die Nicht-Unterlegenheit für Capecitabin vs. 5-FU basierte Arme (Hazard Ratio 0,86, 95% CI 0,80-0,99) und für Oxaliplatin vs. Cisplatin-basierte Arme (Hazard Ratio 0,92, 95% CI 0,80-1,05). Das mediane Gesamtüberleben der per-Protokoll Population war 10,9 Monate in den Capecitabin-enthaltenden Armen und 9,6 Monate in den 5-FU-enthaltenden Armen sowie 10,0 Monate in Cisplatin-enthaltenden Armen und 10,4 Monate in den Oxaliplatin-enthaltenden Armen.

Das mediane Gesamtüberleben EOX vs. EOF war 11,2 vs. 9,3 Monate und von ECX vs. ECF 9,9 vs. 9,9 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) und 6,2 (ECF) Monate, die Ansprechrate lag bei 47,9%, 42,4%, 46,4% und 40,7%.

Kombinationstherapie - Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

In Bezug auf die Kombination mit Trastuzumab und Cisplatin (ToGA Studie) siehe Fachinformation zu Trastuzumab.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m²/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabin und die Metaboliten 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabin und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.

Absorption

Nach oraler Gabe wird Capecitabin von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.

Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m² betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (C_max in µg/ml) für Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (T_max in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC_0-∞-Werte in µg•h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabin 6-22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m²).

Distribution

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.

Metabolismus

Capecitabin wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5'-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.

Mit Ausnahme von 5-FU wurde für die Metaboliten von Capecitabin in vitro keine Zytotoxizität nachgewiesen.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabin und den Metaboliten 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabin-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabin (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine pharmakokinetischen Populationsdaten erhoben.

Nierenfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz gab es keinen Anhaltspunkt für Auswirkungen der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik der intakten Wirksubstanz und 5-FU. Es wurde beobachtet, dass die Kreatininclearance die systemische Exposition von 5'-DFUR (Erhöhung der AUC um 35% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%) und von FBAL beeinflusste (Erhöhung der AUC um 114% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%). Der Metabolit FBAL besitzt keine antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten

Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Populationskinetische Analyse

Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Eine kardiovaskuläre Toxizität (z.B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1'379 mg/m²/Tag) beobachtet.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluoropyrimidin typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen.

Mutagenität

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames-Test) oder Säugerzellen (HPRT-Genmutationstest an V79-Zellen des chinesischen Zwerghamsters/) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Mikronukleustests (in vivo).

Karzinogenität

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität von Capecitabin.

Reproduktionstoxizität

Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 198 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse führte zu teratogenen Veränderungen und zur embryonalen Letalität. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,2-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen. Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag an trächtige Affen führte zur fetalen Letalität. Diese Dosis führte zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,6-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.

Beeinträchtigung der Fertilität

In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit bei Mäusen führte orales Capecitabin in Dosen von 760 mg/kg/Tag zu einer Störung des Östrus und somit zu einer Verminderung der Fertilität der Weibchen. Bei Mäusen, die trächtig wurden, hat keiner der Föten diese Dosis überlebt. Die Störung des Östrus war reversibel. Bei Männchen führte diese Dosis zu degenerativen Veränderungen in den Hoden, einschliesslich der Verminderung der Anzahl der Spermatozyten und der Spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,7-fachen der entsprechenden Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der geschlossenen Originalverpackung nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Da Capecitabin Accord ein zytotoxisches Arzneimittel ist, sollte bei der Handhabung angemessene Ausrüstung verwendet werden und die Entsorgung sollte gemäss speziellen Verfahren erfolgen. Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfall von Arzneimitteln ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66982 (Swissmedic).

Packungen

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten: 60 [A]

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten: 120 [A]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

April 2023.