AIPS - Einzelabfrage

Paclitaxel Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paclitaxelum.

Hilfsstoffe

Durchstechflasche 30 mg/5 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 2.6g, Ethanolum anhydricum 2 g.

Durchstechflasche 100 mg/16.7 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 8.8 g, Ethanolum anhydricum 6.5 g.

Durchstechflasche 150 mg/25 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 13.2 g, Ethanolum anhydricum 9.8 g.

Durchstechflasche 300 mg/50 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 26.4 g, Ethanolum anhydricum 19.6 g.

Durchstechflasche 600 mg/100 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 52.7 g, Ethanolum anhydricum 39.1 g.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 30 mg/5 ml; 100 mg/16.7 ml; 150 mg/25 ml; 300 mg/50 ml; 600 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovarialkarzinom

Erstbehandlung von Ovarialkarzinomen in fortgeschrittenem Stadium (FIGO-Stadium III, IV) oder von Residualkarzinomen (>1 cm) nach Laparotomie, in Kombination mit Cisplatin.

Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen, wenn eine Standardtherapie mit platinhaltigen Chemotherapie-Kombinationen versagt hat.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Behandlung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin, wenn ein chirurgischer Eingriff und/oder eine Strahlenbehandlung nicht angezeigt sind.

Mammakarzinom

In Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn die Tumoren HER 2 überexprimieren und die Patienten noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierende Erkrankung erhalten haben.

Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn eine anthrazyklinhaltige Standardtherapie versagt hat oder nicht indiziert ist.

Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und befallenen lokoregionalen Lymphknoten (nodal positiv) nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid.

Dosierung/Anwendung

Paclitaxel Accord soll nur durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden. Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur Behandlung möglicher Komplikationen vorhanden sein.

Übliche Dosierungen

Prämedikation

Vor der Paclitaxel Accord-Therapie muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H₁- und einem H₂-Antagonisten durchgeführt werden (z.B. gemäss nachstehendem Dosierungsschema).

Erstbehandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel Accord folgt eine Behandlung mit Cisplatin 75 mg/m². Wird eine Infusion von Paclitaxel Accord über 24 Std. gewählt, beträgt die Dosierung 135 mg/m², gefolgt von Cisplatin 75 mg/m². Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Paclitaxel Accord muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen».

Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel Accord folgt eine Behandlung mit Cisplatin (in der EORTC-Studie 08925 wurde eine Cisplatin-Dosierung von 80 mg/m² in Kombination mit Paclitaxel Accord verwendet). Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen und die Therapie sollte auf 6 Zyklen begrenzt werden.

Paclitaxel Accord muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen».

Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen. Die Paclitaxel Accord-Infusion wird am Tag nach der ersten Dosis von Trastuzumab bzw. unmittelbar nach der zweiten Trastuzumab-Dosis verabreicht, falls die Initialgabe von Trastuzumab gut toleriert wurde. Für Trastuzumab siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Im Anschluss an die Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin 60 mg/m² und Cyclophosphamid 600 mg/m² werden zusätzlich 4 Zyklen Paclitaxel Accord 175 mg/m² (über 3 Std. infundiert) verabreicht. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen sollte ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Die 4 Zyklen Paclitaxel Accord müssen immer nach den 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid erfolgen. Siehe auch «Interaktionen».

Für Doxorubicin und Cyclophosphamid siehe entsprechende Fachinformation.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Ein Behandlungszyklus mit Paclitaxel Accord soll nicht in Betracht gezogen werden, bevor die Zahl der Neutrophilen auf mindestens 1500/mm³ und diejenige der Blutplättchen auf mindestens 100'000/mm³ angestiegen ist.

Für Patienten, bei denen während der Paclitaxel Accord-Behandlung eine schwere Neutropenie (Neutrophile <500/mm³) oder eine schwere periphere Neuropathie beobachtet wird, soll bei den nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion von 20% vorgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist das Toxizitätsrisiko (besonders Knochenmarkdepression Grad III-IV) erhöht. Bei Leberinsuffizienz sollte die Dosis gemäss nachstehender Tabelle angepasst werden und die Patienten sollten auf eine schwere Knochenmarkdepression hin überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel Accord bei Kindern und Jugendlichen ist nicht etabliert.

Kontraindikationen

Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Paclitaxel Accord (insbesondere Macrogolglycerolricinoleat), Neutropenie <1500/mm³, Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Vitalfunktionen

Bei allen Patienten wird die häufige Überwachung der Vitalfunktionen, insbesondere während der ersten Stunden der Paclitaxel Accord-Infusion, empfohlen. Siehe auch nachstehend «Kardiovaskuläre Toxizität».

Beobachtung der Infusionsstelle

Da Extravasation nicht ausgeschlossen werden kann, empfiehlt es sich, die Infusionsstelle zu beobachten. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort».

Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält 0,4 g Ethanol pro ml entsprechend bis zu 20 g pro Infusion gemäss empfohlener Dosierung berechnet auf eine durchschnittliche Körperoberfläche von 1,73 m².

Dies entspricht 500 ml Bier oder 200 ml Wein.

Die empfohlene Dosis von 175 mg/m² Körperoberfläche dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 282 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 50 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da sie sich auf die Urteilsfähigkeit und die Reaktionsfähigkeit auswirkt.

Bei Epilepsie oder Leberproblemen ist Vorsicht geboten.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Da Paclitaxel Accord Ethanol enthält, soll auf mögliche ZNS- oder andere Effekte geachtet werden.

Knochenmarkdepression

Während der Behandlung mit Paclitaxel Accord sind regelmässige Blutbildkontrollen erforderlich, da die Knochenmarkdepression (vor allem Neutropenie) den dosislimitierenden Faktor darstellt.

Die Knochenmarkdepression ist bei der 24-Stunden-Infusion im Vergleich zur 3-Stunden-Infusion ausgeprägter. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Myelotoxizität».

Nervensystem

Obwohl eine periphere Neuropathie relativ häufig ist, treten selten schwerwiegende Symptome auf.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom (welche Paclitaxel als Erstbehandlung erhielten) führte die Anwendung einer Kombinationstherapie von Paclitaxel (Infusion über 3 Std.) und Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit Paclitaxel.

Bei Patientinnen, welche nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten, wurde eine schwerwiegende Neurotoxizität häufiger festgestellt als bei Patientinnen unter alleiniger AC-Therapie.

Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».

Überempfindlichkeitsreaktionen

Das enthaltene polyethoxyylierte Rizinusöl (Macrogolglycerolricinoleat) kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet (Histaminfreisetzung). Deshalb muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H₁- und einem H₂-Antagonisten durchgeführt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). In seltenen Fällen verliefen die Reaktionen trotz entsprechender Prämedikation tödlich. Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Paclitaxel Accord-Infusion sofort unterbrochen und eine symptomatische Therapie durchgeführt werden. Eine erneute Anwendung von Paclitaxel Accord soll in diesem Fall nicht in Betracht gezogen werden.

Kardiovaskuläre Toxizität

Schwere Störungen der kardialen Erregungsleitung treten selten auf. Bei einer signifikanten Störung der Erregungsleitung während der Paclitaxel Accord-Infusion sollte eine angemessene Therapie durchgeführt werden. Eine Weiterbehandlung mit Paclitaxel Accord ist in diesem Fall nur unter engmaschiger kardialer Überwachung durchzuführen.

Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel bei Herzgesunden beobachtet. Die Patienten waren gewöhnlich asymptomatisch, und im Allgemeinen war keine Behandlung nötig.

Schwere kardiale Ereignisse wurden häufiger bei Personen mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom beobachtet.

Bei der Kombinationsbehandlung von Paclitaxel Accord mit Trastuzumab muss die kardiale Funktion durch Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) überwacht werden.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Betreffend nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom liegen zur Behandlung von Personen mit Hirnmetastasen, Personen >75 Jahre oder Personen mit nicht kompensierten Herz-Kreislauferkrankungen mit Paclitaxel keine Erfahrungen vor. Solche Patienten sollten nur mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann die Toxizität (besonders Knochenmarkdepression Grad III - IV) von Paclitaxel erhöht sein. Bei leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei schweren Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung von Paclitaxel Accord nicht empfohlen.

Pseudomembranöse Colitis

In seltenen Fällen wurde unter einer Paclitaxel -Behandlung über pseudomembranöse Colitis berichtet, auch bei Patienten, die nicht gleichzeitig eine Antibiotika-Therapie erhielten. Dies sollte bei der Differentialdiagnose von schwerer oder persistierender Diarrhoe während oder kurz nach einer Behandlung mit Paclitaxel Accord berücksichtigt werden.

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel Accord mit einem Lebendimpfstoff kann die Replikation des Impferregers um ein Vielfaches beschleunigen und/oder die unerwünschte Reaktion auf den Impferreger verstärken, da möglicherweise die normalen Abwehrmechanismen durch Paclitaxel Accord unterdrückt werden. Bei einem mit Paclitaxel Accord behandelten Patienten kann eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff zu einer schweren Infektion führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Impfstoffe kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen.

Interaktionen

Kombinationstherapie mit Cisplatin

Bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin sollte Paclitaxel Accord immer vor Cisplatin verabreicht werden. In diesem Fall ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Paclitaxel demjenigen einer Monotherapie mit Paclitaxel. Eine um ca. 20% verminderte Paclitaxel-Clearance sowie eine ausgeprägte Knochenmarkdepression zeigten sich, wenn Paclitaxel nach Cisplatin verabreicht wurde.

Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid

Bei der sequenziellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel Accord zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms sollte Paclitaxel Accord stets nach Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden. Ausgeprägtere Neutropenie und Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Paclitaxel vor Doxorubicin/ Cyclophosphamid und über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.

Co-Medikation mit Substanzen, die CYP 2C8 und 3A4 beeinflussen

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 katalysiert (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP 2C8 oder CYP 3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Paclitaxel war im Tierversuch embryotoxisch und fötotoxisch und verminderte die Fertilität.

Es liegen keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Paclitaxel zu einer Schädigung des Fötus führen.

Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Paclitaxel Accord eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu konsultieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Deshalb ist Paclitaxel Accord in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Angesichts des mutagenen Potenzials von Paclitaxel Accord ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Therapieende erforderlich. Da Paclitaxel Accord die männliche Fertilität beeinträchtigen kann, kann eine Spermienkonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paclitaxel scheint die Reaktionsfähigkeit nicht herabzusetzen. Eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch Ethanol und durch die verabreichte Prämedikation ist in Betracht zu ziehen.

Unerwünschte Wirkungen

Falls nicht anders erwähnt, sind die Häufigkeiten und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen unter der Behandlung mit Paclitaxel im Allgemeinen bei Personen mit Ovarial-, Mamma- oder nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom vergleichbar.

Die Sicherheit von Paclitaxel wurde in klinischen Studien bei >3000 Patienten geprüft. Wesentliche unerwünschte Wirkungen sind Myelotoxizität, Neurotoxizität und Hypersensitivitätsreaktionen.

Die unerwünschten Wirkungen sind bei Kombinationstherapie mit Doxorubicin (insbesondere Myokardinfarkt) und Trastuzumab (Kardiomyopathie, Infektionen [46% vs 27%]) erhöht. Die Kombination von Paclitaxel mit Trastuzumab bei Personen mit vorgängiger Anthrazyklintherapie führte zu vermehrten und ausgeprägteren kardialen Störungen im Vergleich zu Patienten unter Paclitaxel-Monotherapie (NYHA Klasse I/II 10% vs. 0%; NYHA Klasse III/IV 2% vs. 1%), wurde aber selten mit Todesfällen assoziiert. Mit Ausnahme dieser seltenen Fälle sprachen alle Personen auf eine adäquate Behandlung an.

Die Häufigkeit der unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100,), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (24%; v.a. Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege).

Gelegentlich: Septischer Schock, Pneumonie, Peritonitis.

Selten: Pneumonie, Sepsis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Sehr selten: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (28-81%), Anämie (78%; Hb <8 g/dl 16%), Thrombozytopenie (11%), Blutungen (14%).

Selten: Febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen (ca. 34%, vor allem Rötung und Hautausschlag).

Gelegentlich: schwere, behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Hypotonie, angioneurotisches Ödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Ödeme, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Pneumonitis).

Selten: anaphylaktische Reaktionen mit z.T. fatalem Ausgang.

Zu Überempfindlichkeitsreaktion siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Überempfindlichkeitsreaktionen».

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Anorexie.

Häufigkeit unbekannt: Tumorlyse-Syndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Konfusionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: vor allem periphere Neuropathie, insbesondere Parästhesien (66%; unter dem 3-stündigen Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 79%, Grad III 11%; unter dem 24-stündigen Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 24%, Grad III 3%).

Selten: motorische Neuropathie (mit leichter distaler Schwäche).

Sehr selten: autonome Neuropathie mit resultierendem paralytischen Ileus und orthostatischer Hypotonie, Grand-mal-Anfälle, andere Konvulsionen, Enzephalopathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie.

Inzidenz und Schweregrad von neurologischen Manifestationen sind im Allgemeinen dosisabhängig. Die Häufigkeit der peripheren Neuropathie nahm mit der Gesamtdosis zu. Parästhesien treten häufig in Form von Hyperästhesien auf. In 1% der Patienten führten periphere Neuropathien zum Therapieabbruch. Die Parästhesien bessern sich bzw. verschwinden im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Nach Markteinführung wurden Fälle von anhaltender Neuropathie, auch 6 Monate nach Absetzen von Paclitaxel, berichtet. Vorbestehende Neuropathien, die aus früheren Therapien resultieren, stellen keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit Paclitaxel dar.

Augenerkrankungen

Sehr selten: reversible Schädigungen des Sehnervs und/oder Sehstörungen (Flimmerskotom), insbesondere bei Patienten, welche höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten.

Häufigkeit unbekannt: Makulaödem, verstärkte Tränensekretion (wurde nach Markteinführung beobachtet).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörverlust und Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: EKG-Veränderungen (ca. 17%).

Häufig: Bradykardie (üblicherweise mild und nicht behandlungsbedürftig).

Gelegentlich: Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, AV-Block, Synkopen, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (ca. 22%).

Gelegentlich: Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe, Pleuraerguss, Ateminsuffizienz, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Lungenembolie.

Sehr selten: Husten, Strahlenpneumonie bei gleichzeitiger Strahlenbehandlung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea/Erbrechen (43%), Diarrhö (28%), Mukositis (18%, unter der 24-Stunden-Infusion häufiger beobachtet als unter der 3-Stunden-Infusion); diese gastrointestinalen Nebenwirkungen sind leichter bis mässiger Natur.

Selten: Darmverschluss, Darmperforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis.

Sehr selten: Thrombose des Mesenteriums, pseudomembranöse Kolitis, Oesophagitis, Obstipation, Ascites, neutropenische Enterokolitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Schwerwiegende Erhöhungen (>5× ULN) der AST (SGOT) und der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Schwerwiegende Erhöhung des Bilirubins.

Sehr selten: Lebernekrose (mit fatalem Ausgang), hepatische Enzephalopathie (mit fatalem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (praktisch immer).

Häufig: Vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und Haut.

Selten: Pruritus, Hautausschlag, Phlebitis, Erythem, Zellulitis, Hautschuppung, Nekrosen und Fibrosen, Wiederauftreten strahleninduzierter Hautreaktionen («Radiation Recall»).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholysis.

Häufigkeit unbekannt: Sklerodermie, kutaner Lupus erythematodes, Palmar plantares Erythrodysaesthesiesyndrom (Hand-Fuss-Syndrom) (wurde nach Markteinführung beobachtet).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgien, Myalgien (60%, in 13% schwerwiegend).

Bei Patientinnen, welche als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten, wurden schwerwiegendere Arthralgien/Myalgien beobachtet als bei Patientinnen unter AC-Therapie allein.

Häufigkeit unbekannt: Systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Kreatininerhöhung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle in Form von lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythem und Verhärtung.

Gelegentlich: Zellulitis, Hautinduration und/oder -schuppung im Zusammenhang mit Extravasation, Hautverfärbungen.

Selten: Asthenie, Malaise, Fieber, Dehydrierung, Ödeme, Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorangegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle injiziert wird («Recall»).

Die lokalen Reaktionen traten unter der 24-Stunden-Infusion häufiger auf als unter der 3-Stunden-Infusion. Sie traten entweder während einer Infusion auf oder aber verzögert um 7-10 Tage.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Paclitaxel bekannt. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neurotoxizität und Mukositis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CD01

Wirkungsmechanismus

Paclitaxel ist ein antimitotischer Wirkstoff aus der Substanzklasse der Taxane. Paclitaxel fördert die Bildung von Mikrotubuli aus den Tubulin-Dimeren und stabilisiert die Mikrotubuli, indem es eine Depolymerisation verhindert. Dies führt zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des Mikrotubuli-Netzwerkes, welches unerlässlich für die Interphase und Teile der Mitose ist.

Während der Zellteilung bewirkt Paclitaxel ausserdem die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln; während der Mitose entstehen multiple sternförmige Gruppierungen der Mikrotubuli (Astern).

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel (Infusion über 3 bzw. 24 Std.) bei der Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu Cyclophosphamid 750 mg/m² in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m² untersucht.

In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139-209) wurden über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium II_b-c, III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten maximal 9 Behandlungszyklen Paclitaxel (175 mg/m² über 3 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to Progression») betrug 15.3 Monate vs. 11.5 Monate, die mediane Überlebenszeit («Survival») 35.6 Monate vs. 25.9 Monate.

Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie oder mit metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6 Zyklen Paclitaxel (135 mg/m² über 24 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16.6 Monate vs. 13.0 Monate, die mediane Überlebenszeit 35.5 Monate vs. 24.2 Monate.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel/Cisplatin (3-stündige Infusion) behandelt wurden, wurden im Vergleich zum Therapieschema Cyclophosphamid/Cisplatin eine erhöhte Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, aber verminderte Knochenmarkdepression beobachtet.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms wurde bei Patienten ohne vorgängige Chemotherapie in vier Studien der Phase II (n=224) und in zwei randomisierten Phase-III-Studien (n=931) untersucht.

In den Studien der Phase III war Paclitaxel (in Kombination mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m²) statistisch signifikant besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der Paclitaxel-Gruppe zwischen 4.3 und 5.1 Monaten, mit einer mittleren Überlebensdauer von 9.3-10.0 Monaten und einer einjährigen Überlebensrate von 36%-41%. In beiden Studien konnte eine signifikante Besserung der Lebensqualität der Personen unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet werden.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab

Siehe Fachinformation Herceptin (Trastuzumab).

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms

In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie oder nach Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Paclitaxel in einer Dosierung von 175 mg/m² oder 135 mg/m² (als 3-Stunden-Infusion). Die Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen teilweises Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag an, war 8.1 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3.0 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 135 mg/m² bzw. 4.2 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 mg/m². Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n=471) 11.7 Monate.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms wurden 3121 nodal positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Paclitaxel 175 mg/m² (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid) oder mit AC allein behandelt. Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie mit einem medianen Verlauf von 52.2 Monaten zeigte ein signifikant besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie mit Paclitaxel im DFS («Disease Free Survival») war 13% (Hazard Ratio 0.87) und im OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0.86). Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27.5%). Nur bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren (ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Paclitaxel-Therapie hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0.71 im DFS (95% CI 0.58-0.88; p <0.001). Bei den Patientinnen mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3 der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1.0). Bei Patientinnen mit kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3) wurden mit zusätzlicher Paclitaxel-Therapie ebenfalls keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m² ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch das Macrogolglycerolricinoleat bestimmt.

Distribution

Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Das mittlere Verteilungsvolumen von Paclitaxel im Steady State beträgt 198 bis 688 l/m², was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung und/oder -bindung hinweist. In-vitro-Bindungsstudien zeigten, dass 89-98% des Wirkstoffs an die Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin beeinflusst die Plasmaproteinbindung nicht.

Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach mehreren Behandlungszyklen wurde nicht festgestellt.

Metabolismus

Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-Iso-Enzymsystem metabolisiert. Als Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden 6α-Hydroxypaclitaxel, 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-Dihydroxypaclitaxel identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und CYP 3A4 katalysiert wird. Der primäre Abbauweg ist die Metabolisierung zu 6α-Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8. Siehe auch «Interaktionen».

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3.0 bis 52.7 Std. und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11.6 bis 24.0 l/Std/m². Die totale Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1.3 bis 12.6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.

Linearität/Nicht Linearität

Bei einer Infusionsdauer von 3 Std. wurde mit steigenden Dosen eine nicht-lineare Pharmakokinetik gefunden.

Bei einer 24-stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.

Bei 3-stündiger Infusion von 175 mg/m² ist die C_max 10-fach und die AUC 3-fach höher als bei 24-stündiger Infusion von 135 mg/m².

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen einer verminderten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer 3-stündigen Infusion wurden bisher nicht abgeklärt. Paclitaxel ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde bei 35 Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten untersucht. Es fand sich bei Bilirubinwerten zwischen 1 und 2× ULN eine Erhöhung der AUC, aber ohne Zunahme der Toxizität; bei Bilirubinwerten >2× ULN wurde eine Zunahme der Myelotoxizität beobachtet.

Präklinische Daten

Es existieren keine Karzinogenitätsstudien. Aufgrund seines Wirkmechanismus gehört Paclitaxel zu den potentiell karzinogenen und genotoxischen Substanzen. Paclitaxel war in vitro und in vivo bei Zellen von Säugetieren mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen (siehe auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).

Alkoholgehalt

0.4 g/ml.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Konzentrat in der Durchstechflasche

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) und Einfrieren des Konzentrates beeinträchtigt die Qualität nicht. Bei Lagerung im Kühlschrank kann sich ein Niederschlag bilden, welcher sich bei Raumtemperatur (wenn nötig durch geringes Schütteln) wieder auflöst. Falls die Lösung trübe oder ein unlöslicher Niederschlag bestehen bleibt, Durchstechflasche nicht mehr verwenden.

Nach Anbruch der Durchstechflasche kann ein allfälliger Rest des Konzentrats während 28 Tagen bei Raumtemperatur (15-25 °C) und bei normalem Raumlicht aufbewahrt werden.

Aufbrauchfrist nach Verdünnung (Infusionslösung)

Die mit Natriumchloridlösung 0.9% resp. Glucoselösung 5% verdünnte, gebrauchsfertige Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 14 Tage resp. 7 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) am Tageslicht oder im Kühlschrank (2-8 °C) physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Nach dem Verdünnen ist das Arzneimittel nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Der Inhalt von teilweise aufgebrauchten Behältnissen ist zu vernichten.

Hinweise für die Handhabung

Paclitaxel Accord ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf eine Endkonzentration von 0.3 – 1.2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml Stammlösung sind somit 4 ml (1.2 mg/ml) – 19 ml (0.3 mg/ml) von einer der folgenden Lösungen notwendig:

·Natriumchloridlösung 0.9%,

·Glucoselösung 5%

Infusionssets vor Gebrauch mit einer der oben erwähnten kompatiblen Lösungen gründlich spülen.

Paclitaxel Accord soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer Porengrösse von höchstens 0.22 µm verabreicht werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste durch die Anwendung eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).

Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC führen.

Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien Behälter (z.B. Glas, Polypropylen, Polyolefin) zubereitet und mit einem Infusionsset aus Polyäthylen verabreicht werden. Der Gebrauch von Filtern (z.B. IVEX-2) mit kurzen Ein- oder Ausfuhrschläuchen aus PVC hat bisher zu keiner signifikanten Herauslösung von Weichmachern geführt.

Der Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente mit groben Nadeln sollen nicht verwendet werden, da der Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht mehr gewährleistet werden kann.

Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf das Lösungsmittel (enthalten im Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) zurückzuführen ist. Die Trübung ist mittels Filtration nicht entfernbar und hat keine negativen Auswirkungen auf die Behandlung.

Ausfällungen

Selten traten während einer Paclitaxel-Infusion Ausfällungen auf, meist gegen Ende der 24-Stunden-Infusion. Die Ursache ist unklar, doch Übersättigung der verdünnten Lösung könnte ein möglicher Grund sein. Falls Ausfällungen auftreten, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden. Um eine Ausfällung zu verhindern, soll die Infusionslösung raschmöglichst nach der Zubereitung verabreicht werden; übermässige Erschütterung, Vibration und Schütteln sind zu vermeiden.

Handhabung von Zytostatika

Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Paclitaxel Accord-Infusionslösung und der Entsorgung die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt werden.

Zulassungsnummer

66853 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche (5 ml) zu 30 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (16.7 ml) zu 100 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (25 ml) zu 150 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (50 ml) zu 300 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (100 ml) zu 600 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

November 2023.