AIPS - Einzelabfrage

Docetaxel Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Docetaxelum.

Hilfsstoffe

Polysorbatum 80, Ethanolum anhydricum, Acidum citricum anhydricum.

1 Durchstechflasche mit 20 mg/1 ml enthält 395 mg wasserfreies Ethanol.

1 Durchstechflasche mit 80 mg/4 ml enthält 1,58 g wasserfreies Ethanol.

1 Durchstechflasche mit 160 mg/8 ml enthält 3,16 g wasserfreies Ethanol.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen zu 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml und 160 mg/8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, blassgelbe bis bräunlich gelbe Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Docetaxel Accord ist indiziert bei:

Brustkrebs

·in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid zur adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs mit Lymphknotenbefall.

·in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC→TH) oder Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) zur adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem HER2-überexprimierendem Brustkrebs.

·in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (First-Line-Chemotherapie).

·als Monotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie (Second-Line-Chemotherapie).

·in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs mit HER2-überexprimierenden Tumoren bei Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

·in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie mit Anthrazyklin.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

·in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (First-Line-Chemotherapie).

·als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie (Second-Line-Chemotherapie).

Prostatakarzinom

In Kombination mit Prednison/Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom.

Magenkarzinom

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich der gastroösophagealen Übergangszone bei Patienten, die sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht, und die keine vorhergehende Chemotherapie gegen den fortgeschrittenen Zustand ihrer Erkrankung erhalten haben.

Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur neoadjuvanten Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich.

Dosierung/Anwendung

Docetaxel Accord darf nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.

Docetaxel muss als einstündige i.v.-Infusion alle 3 Wochen verabreicht werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»: Hinweise für die Handhabung).

Prämedikation

Aufgrund des Risikos für Überempfindlichkeitsreaktionen müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Docetaxel-Infusion streng überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Soweit dies nicht kontraindiziert ist, können durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad der Flüssigkeitsretention als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden.

Brustkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich: Als Kortikosteroid kann z.B. Dexamethason in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z.B. 8 mg 2 x täglich) verabreicht werden, und zwar über 3 Tage ab dem Tag vor der Docetaxel-Infusion.

Prostatakarzinom: Aufgrund der gleichzeitigen Einnahme von Prednison/Prednisolon beträgt die empfohlene Dosierung z.B. 8 mg Dexamethason p.o. jeweils 12, 3 und 1 Stunde(n) vor der Docetaxel-Infusion.

Übliche Dosierung

Brustkrebs

Adjuvante Therapie:

Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 75 mg/m², verabreicht eine Stunde nach 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid, alle 3 Wochen während 6 Zyklen.

Für die adjuvante Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs mit HER2-überexprimierenden Tumoren beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis:

·AC→TH: 60 mg/m² Doxorubicin (A) i.v. in Kombination mit 600 mg/m² Cyclophosphamid (C) i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab (H) verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m² Docetaxel (T) (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).

·TCH: 75 mg/m² Docetaxel (T) in Kombination mit Carboplatin (C) mit einer AUC von 6 mg/ml/Min alle 3 Wochen. Trastuzumab (H) wird wöchentlich gemäss folgendem Schema verabreicht: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis, am 2. Tag gefolgt von 75 mg/m² Docetaxel und Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min, anschliessend jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab. Ab dem 2. bis zum 6. Zyklus werden am 1. Tag 75 mg/m² Docetaxel gefolgt von Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min und 2 mg/kg Trastuzumab verabreicht. Dann folgen jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab.

Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) verabreicht.

Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 100 mg/m² als Monotherapie und 75 mg/m² als Kombinationstherapie mit 50 mg/m² Doxorubicin, alle 3 Wochen.

In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 100 mg/m² alle 3 Wochen mit wöchentlicher Verabreichung von Trastuzumab. Die erste Docetaxel-Infusion wird am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab verabreicht. Die folgenden Docetaxel-Behandlungen werden unmittelbar nach dem Abschluss der Trastuzumab-Infusion verabreicht, falls die vorangegangene Gabe von Trastuzumab gut vertragen wurde.

In Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m² alle 3 Wochen. Capecitabin wird in einer Dosis von 1'250 mg/m² 2 x täglich oral (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause.

Die Berechnung der Anzahl Filmtabletten Capecitabin erfolgt entsprechend der Fachinformation von Capecitabin.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei Patienten, die nicht chemotherapeutisch vorbehandelt sind, beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m² gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30-60 Minuten alle 3 Wochen. Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine der Verabreichung von Cisplatin angemessene Hydratation erhalten. Nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie wird eine Docetaxel-Dosis von 75 mg/m² als Monotherapie alle 3 Wochen empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 75 mg/m² alle 3 Wochen. Es werden kontinuierlich 2 x täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oral verabreicht.

Magenkarzinom

Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 75 mg/m², gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 750 mg/m² 5-Fluorouracil pro Tag als Dauerinfusion über 5 Tage, beginnend nach Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika sowie eine der Verabreichung von Cisplatin angemessene Hydratation erhalten. Zur Verringerung des Hämatotoxizitätsrisikos sollte prophylaktisch G-CSF angewendet werden (siehe «Dosisanpassung während der Behandlung»).

Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich

Die Patienten müssen mit Antiemetika prämediziert sowie (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) angemessen hydratisiert werden. Zur Abschwächung des Hämatotoxizitätsrisikos kann eine G-CSF-Prophylaxe erfolgen. Sämtliche Studienteilnehmende erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie

Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 75 mg/m², gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin als 1-stündige Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 750 mg/m² 5-Fluorouracil pro Tag als Dauerinfusion über 5 Tage, beginnend nach Ende der Cisplatin-Infusion. Diese Behandlung wird über 4 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Nach der Chemotherapie sollten Patienten (wenn möglich) operiert werden und eine Radiotherapie erhalten.

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie

Zur Induktionstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich (technisch nicht resektabel, geringe Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung bzw. Organerhaltung) beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m² als einstündige i.v.-Infusion, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 1'000 mg/m² 5-Fluorouracil täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Dieses Schema wird in 3 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie müssen Patienten eine Radiotherapie und gemäss Calvert-Formel dosiertes Carboplatin erhalten (Radiotherapie). Informationen zur Dosisanpassung von Cisplatin und 5-Fluorouracil sind der Fachinformation für das jeweilige Präparat zu entnehmen.

Dosisanpassung während der Behandlung

Docetaxel darf erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'500 Zellen/mm³ beträgt. Patienten, bei denen sich im vorhergehenden Zyklus Neutropenie und Fieber entwickelten, sollten in allen folgenden Zyklen G-CSF erhalten. Da schon im Laufe des 1. Zyklus eine Neutropenie auftreten kann, sollte G-CSF unter Berücksichtigung des Neutropenierisikos der Patienten und der aktuellen Empfehlungen gegeben werden.

Docetaxel als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid)

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Docetaxel (als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid)) eine febrile Neutropenie, eine Neutropenie mit Neutrophilenzahl von <500 Zellen/mm³ über einen Zeitraum von mehr als einer Woche, schwerwiegende bzw. wiederholte Hautreaktionen oder schwerwiegende neurosensorische Symptome zeigen, muss die Docetaxel-Dosis von 100 auf 75 mg/m² bzw. von 75 auf 60 mg/m² reduziert werden. Bleiben diese Nebenwirkungen nach der Dosisreduktion auf 75 mg/m² bestehen, muss die Dosis auf 60 mg/m² reduziert werden. Bleiben die Nebenwirkungen auch bei 60 mg/m² bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Im Falle einer zweiten Episode von febriler Neutropenie oder Infektion sollten die Patienten weiter prophylaktisch G-CSF erhalten, während die Docetaxel-Dosis von 100 auf 75 mg/m² (bei AC→TH) zu reduzieren ist. Im Falle einer TCH-Therapie wird die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m² herabgesetzt.

Bei Patienten mit einer Stomatitis 3. oder 4. Grades sollte die Docetaxel-Dosis bei einer AC→TH-Therapie von 100 auf 75 mg/m² und bei einer TCH-Therapie von 75 auf 60 mg/m² herabgesetzt werden.

In Kombination mit Cisplatin

Mit der Kombinationstherapie Docetaxel + Cisplatin behandelte Patienten, deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei <25'000 Zellen/mm³ lag und bei denen eine febrile Neutropenie oder schwerwiegende nicht-hämatologische Toxizität auftraten, muss die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m² verringert werden. Bezüglich der Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Fachinformation.

In Kombination mit Capecitabin

Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (Toxizitätskriterien 1-4 gemäss National Cancer Institute of Canada) werden für Docetaxel folgende Dosismodifikationen empfohlen (zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe Fachinformation von Capecitabin).

Auftreten einer Grad-1-Toxizität: Behandlung in der ursprünglichen Dosierung und ohne Unterbrechung fortsetzen.

Erstes Auftreten einer Grad-2-Toxizität: Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1. Dann Behandlung mit 100% der Startdosis Docetaxel fortsetzen.

Erstes Auftreten einer Grad-3-Toxizität oder zweites Auftreten derselben Grad-2-Toxizität: Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1. Dann Behandlung mit 55 mg/m² Docetaxel fortsetzen.

Erstes Auftreten einer Grad-4-Toxizität, zweites Auftreten derselben Grad-3-Toxizität oder drittes Auftreten derselben Grad-2 Toxizität: Behandlung endgültig abbrechen.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Um das Risiko einer komplizierten Neutropenie zu vermindern, sollte G-CSF verabreicht werden. Sollte es trotz Anwendung von G-CSF zu febriler Neutropenie, anhaltender Neutropenie oder einer neutropenischen Infektion kommen, muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m² reduziert werden. Treten anschliessend Episoden komplizierter Neutropenie auf, muss die Docetaxel-Dosis von 60 auf 45 mg/m² reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m² reduziert werden. Patienten sollten nicht mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis die Neutrophilenzahl wieder >1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl von >100'000 Zellen/mm³ erreicht haben. Bleibt diese Toxizität bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Empfohlene Dosisanpassungen im Falle von gastrointestinaler Toxizität bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-FU siehe die entsprechende Fachinformation.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Nach pharmakokinetischen Daten zu Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasenwerte (ALAT und/oder ASAT) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und deren alkalische Phosphatasen das 2,5-Fache des ONW überschreiten, 75 mg/m². Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt und/oder deren Transaminasenwerte (ALAT und ASAT) mehr als das 3,5-Fache der ONW und die alkalische Phosphatase mehr als das 6-Fache des ONW betragen, darf eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung in Betracht gezogen werden. Es liegen keine Daten für eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert, da für diese Patientengruppe keine klinischen Daten vorliegen (siehe Rubriken «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für diese Patientengruppe liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Anhand der in einem grossen Kollektiv erhobenen pharmakokinetischen Daten ergibt sich keine spezielle Notwendigkeit für Dosisanpassungen bei älteren Patienten. Aber weil unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten, sollten ältere Patienten, die mit Docetaxel Accord in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt werden, sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Pädiatrie wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Taxoiden (Docetaxel) oder Polysorbat 80.

Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1'500 Zellen/mm³.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Schwere Leberinsuffizienz.

Werden andere Arzneimittel mit Docetaxel kombiniert, so sind die für diese Arzneimittel geltenden Kontraindikationen gleichermassen zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zur Prävention von Flüssigkeitsretention und Überempfindlichkeitsreaktionen wird eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid empfohlen, soweit dies nicht kontraindiziert ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel streng überwacht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können wenige Minuten nach Beginn einer Docetaxel-Infusion auftreten. Aus diesem Grund muss die medizinische Ausrüstung zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmen bereitliegen.

Überempfindlichkeitsreaktionen fielen gewöhnlich mild bis mittelschwer aus. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Erythem, Ausschlag mit oder ohne Pruritus, Engegefühl in der Brust, Lumbalgien, Atemnot und Arzneimittelfieber oder Schüttelfrost.

Geringfügige Symptome wie Hautrötung oder lokalisierte Hautreaktionen rechtfertigen keinen Therapieabbruch.

Bei prämedizierten Patienten wurde über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen berichtet, darunter ein generalisiertes Exanthem/Erythem, Hypotonie mit Blutdruckabfall um mehr als 20 mmHg, Bronchospasmus oder in sehr seltenen Fällen Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang. Derartige Reaktionen erfordern das sofortige Absetzen von Docetaxel und die Einleitung einer symptomatischen Behandlung.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen manifestierten sich bei 5,3% der mit Docetaxel prämedizierten Patienten und bei 22,4% der Patienten, die keine Prämedikation erhalten hatten. Diese Reaktionen bildeten sich nach Abbruch der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück. Patienten, bei denen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Patienten, bei denen bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel aufgetreten ist, können eine potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktion auf Docetaxel entwickeln.

Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Docetaxel wurde über schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR) wie Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet.

Patienten müssen über Anzeichen und Symptome schwerer Hauterscheinungen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn SCAR beobachtet werden und Docetaxel als Ursache vermutet wird, muss die Behandlung mit Docetaxel abgebrochen werden.

Flüssigkeitsretention

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² behandelt worden waren, betrug die mittlere kumulative Dosis bei Abbruch der Behandlung mehr als 1'000 mg/m² und die mittlere Rückbildungsdauer der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spanne von 0-42 Wochen). Eine mittelschwere bis schwere Flüssigkeitsretention tritt bei Patienten mit Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 818,9 mg/m²) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 489,7 mg/m²) verzögert auf. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die Flüssigkeitsretention ging nicht mit akuten Episoden von Oligurie oder Hypotonie einher. Über ein Lungenödem aufgrund von Flüssigkeitsretention wurde nur selten berichtet. Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention wie Pleuritis, Perikarditis oder Aszites bedürfen einer besonderen Überwachung.

Hämatologie

Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Das Blutbild sämtlicher mit Docetaxel behandelter Patienten muss streng überwacht werden. Patienten dürfen erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf ≥1'500 Zellen pro mm³ erhöht hat. Angaben zur Dosisreduktion in anschliessenden Therapiezyklen und zu angemessenen symptomatischen Massnahmen finden sich unter der Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und/oder eine neutropenische Infektion seltener auf, wenn prophylaktisch G-CSF verabreicht wurde.

Bei der Gabe von Docetaxel in Kombination mit Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären malignen Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren beobachtet. Sekundäre Primärtumoren wurden definiert als neuer Primärtumor bei einer Person, die in der Vergangenheit eine Krebserkrankung hatte. Sekundäre maligne Primärtumoren (insbesondere akute myeloische Leukämie oder AML, myelodysplastisches Syndrom, Non-Hodgkin-Lymphom und Nierenkrebs) können mehrere Monate oder Jahre nach der Behandlung mit Docetaxel auftreten. Die Patienten müssen auf sekundäre maligne Primärtumoren hin überwacht werden.

Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 83 Monaten trat bei 3 von 744 mit TAC behandelten Patienten (0,4%) und bei 1 von 736 mit 5-FU/Doxorubicin/Cyclophosphamid behandelten Patienten (0,1%) eine AML auf.

Starke CYP3A4-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel Accord und starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol sollte vermieden werden.

Ältere Patienten

Von den 221 Patienten, die im Rahmen der klinischen Magenkarzinomstudie mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, waren 54 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 2 davon über 75 Jahre alt. Die Anzahl der ≥65-jährigen Patienten reichte in dieser Studie nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings war die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Folgende unerwünschte Wirkungen (aller Grade) traten bei ≥65-jährigen Patienten mindestens 10% häufiger auf als bei jüngeren: Lethargie, Stomatitis, Diarrhoe, febrile Neutropenie und neutropenische Infektion. Ältere mit TCF behandelte Patienten sollten streng überwacht werden.

Mit 5,5% bzw. 6,6% war der Anteil älterer Patienten bei AC→TH- bzw. TCH-Behandlungen zu niedrig, um Schlussfolgerungen über altersbedingte (<65-jährig vs. ≥65-jährig) unerwünschte Wirkungen ziehen zu können.

Leberinsuffizienz

Bei mit 100 mg/m² Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten, deren Transaminasenwerte (ALAT und/oder ASAT) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und die alkalische Phosphatase das 2,5-Fache des ONW überschreiten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen wie toxizitätsbedingter Tod einschliesslich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalem Ausgang, febriler Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Daher wird für solche Patienten eine Dosis von 75 mg/m² Docetaxel empfohlen. Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt und/oder deren Transaminasenwerte (ALAT und ASAT) mehr als das 3,5-Fache des ONW und deren alkalische Phosphatase mehr als das 6-Fache des ONW betragen, sollte eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung erfolgen. Vor jedem Behandlungszyklus muss ein vollständiger Leberfunktionstest durchgeführt werden.

Es liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Der Ethanolgehalt in der Durchstechflasche von Docetaxel Accord ist bei der Verabreichung an Patienten mit Leberinsuffizienz zu beachten (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).

Nervensystem

Das Auftreten einer schweren peripheren Neurotoxizität erfordert eine Dosisreduktion (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Leichte bis mittelschwere neurosensorische Symptome sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Dysästhesien oder Schmerzen einschliesslich eines brennenden Gefühls. Neuromotorische Manifestationen äussern sich hauptsächlich durch Schwäche. Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen für 35,3% der Patienten vor, bei denen sich infolge der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² neurotoxische Manifestationen zeigten. Diese Reaktionen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück. Nach der Verabreichung von Docetaxel wurden in seltenen Fällen Konvulsionen oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten bisweilen während der Infusion des Arzneimittels auf.

Reaktionen des Gastrointestinaltrakts

Es werden Vorsichtsmassnahmen für neutropenische Patienten empfohlen, bei denen ein besonderes Risiko gastrointestinaler Komplikationen besteht. Es kann sich jederzeit eine Enterokolitis entwickeln und vom ersten Tag ihres Auftretens an zum Tode führen. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden im Hinblick auf frühe Anzeichen einer schweren gastrointestinalen Toxizität, wie z.B. frühzeitige abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie. Diese Symptome müssen beurteilt und schnell behandelt werden.

Kardiotoxizität

Eine Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere nach einer Chemotherapie mit einem Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin). Diese kann mittelschwer bis schwerwiegend sein und unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich (mitunter tödlichen) Tachykardien wurden bei Patienten gemeldet, die mit Docetaxel in Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird eine grundlegende kardiale Beurteilung empfohlen.

Fordern Sie die Patienten auf, einen unregelmässigen und/oder beschleunigten Herzschlag, schwere Kurzatmigkeit, Vertigo und/oder Synkope mitzuteilen.

Augenleiden

Bei Patienten, die mit Docetaxel und anderen Taxanen behandelt wurden, wurde von zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet. Patienten, bei denen eine Veränderung der Sehkraft auftritt, sollten sich umgehend einer umfassenden ophthalmologischen Untersuchung unterziehen. Im Falle einer ZMÖ-Diagnose sollte die Behandlung mit Docetaxel abgebrochen und eine geeignetere Behandlung eingeleitet werden.

Tumorlysesyndrom

Es wurde über Fälle von Tumorlysesyndrom im Zusammenhang mit Docetaxel berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Tumorlysesyndrom (d.h. solche mit Niereninsuffizienz, Hyperurikämie oder grossem Tumor) sind engmaschig zu überwachen, um das Syndrom gegebenenfalls adäquat zu kontrollieren. Etwaige Dehydratation und Hyperurikämie sind vor Behandlungsbeginn zu korrigieren.

Sonstiges

Frauen müssen während der Behandlung mit Docetaxel Accord und bis 2 Monate nach Ende der Behandlung mit Docetaxel Accord wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen. Männer müssen während der Behandlung mit Docetaxel Accord und bis 4 Monate nach Ende der Behandlung mit Docetaxel Accord wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 0,395 g, 1,58 g oder 3,16 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche. Die Menge, die in einer Infusion dieses Arzneimittels in der üblichen Dosierung (75 mg/m²) enthalten ist, entspricht weniger als 71 ml Bier oder 29 ml Wein. Bei Patienten, die eine Dosis von 100 mg/m² enthalten, entspricht die Menge weniger als 94 ml Bier oder 38 ml Wein.

Eine maximale Dosis von 100 mg/m² dieses Arzneimittels, die einem 70 kg schweren Erwachsenen verabreicht wird, würde einer Exposition von 54 mg/kg Ethanol entsprechen und kann zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration um etwa 9,4 mg/100 ml führen.

Zum Vergleich: Ein Erwachsener, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier zu sich nimmt, weist eine Blutalkoholkonzentration von etwa 50 mg/100 ml auf. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die beispielsweise Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zu einer Akkumulation von Ethanol und zu unerwünschten Wirkungen führen, insbesondere bei Kleinkindern, deren Stoffwechselkapazität schwach oder unreif ist.

Da dieses Arzneimittel in der Regel über mehrere Stunden langsam verabreicht wird, könnte sich die Wirkung des Alkohols ggf. reduzieren.

Die Menge an Ethanol in Docetaxel Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann für alkoholkranke Patienten, Kinder oder Patienten mit einem erhöhten Risiko wie Patienten, die an einer Lebererkrankung oder Epilepsie leiden, schädlich sein.

Mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem sind zu berücksichtigen.

Interaktionen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen modifiziert werden kann, die CYP3A induzieren/hemmen (z.B. Ketokonazol, Erythromycin) oder durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, das eine kompetitive Hemmung verursachen kann).

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Hemmern

Im Falle einer kombinierten Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer können die mit Docetaxel im Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen aufgrund des reduzierten Stoffwechsels verstärkt auftreten. Ist eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) unumgänglich, muss eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen. Zudem ist eine Anpassung der Docetaxel Accord-Dosis bei der Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer empfohlen.

In einer pharmakokinetischen Studie mit 7 Patienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol zu einer signifikanten Verringerung der Docetaxel-Clearance um 49%.

Capecitabin

Eine Phase-I-Studie belegte, dass sich Capecitabin und Docetaxel in ihrer Pharmakokinetik nicht beeinflussen.

Es sind keine weiteren klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.

Andere Interaktionen

Die Plasmaproteinbindung von Docetaxel ist hoch (>95%). In-vitro-Wechselwirkungsstudien mit stark plasmaproteingebundenen Substanzen (z.B. Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylate, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat) zeigten keinen Einfluss auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel. Dexamethason wirkte sich nicht stärker auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel aus, und Docetaxel beeinflusste die Plasmaproteinbindung von Digitoxin nicht.

Es gab keine Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Docetaxel und Cisplatin.

Daten aus der Literatur und die Ergebnisse einer spezifischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie liessen keinen Einfluss von Doxorubicin auf das pharmakokinetische Profil von Docetaxel erkennen.

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Bei Patienten, die gleichzeitig als Hemmer oder Substrate von Zytochrom P450 bekannte Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) erhalten, muss Docetaxel mit Vorsicht verabreicht werden.

Der Ethanolgehalt kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Docetaxel ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Es wurde gezeigt, dass Docetaxel über einen aneugenen Mechanismus genotoxisch ist.

Es liegen keine Studien über die Anwendung von Docetaxel bei Schwangeren vor. Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen; daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, müssen eine Schwangerschaft unbedingt verhindern. Männer, die mit Docetaxel Accord behandelt werden, dürfen während der Behandlung mit Docetaxel Accord kein Kind zeugen und müssen bis 4 Monate nach Absetzen von Docetaxel Accord eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten, ist der behandelnde Arzt umgehend zu informieren. Frauen müssen während der Behandlung mit Docetaxel Accord und bis 2 Monate nach Ende der Behandlung mit Docetaxel Accord eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Docetaxel ist zwar eine lipophile Substanz, aber es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Docetaxel nicht gestillt werden.

Fertilität

In präklinischen Studien hatte Docetaxel eine genotoxische Wirkung und kann die männliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Männer, die mit Docetaxel Accord behandelt werden, sollten sich daher vor der Behandlung mit Docetaxel Accord über die Konservierung von Sperma beraten lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.

Docetaxel Accord kann einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten müssen daher vor den möglichen Folgen der unerwünschten Wirkungen der Docetaxel-Behandlung gewarnt werden. Ferner dürfen sie keine Fahrzeuge fahren oder Maschinen benutzen, wenn diese unerwünschten Wirkungen auftreten. Der Ethanolgehalt in der Durchstechflasche von Docetaxel Accord kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1'312 Patienten 100 mg/m² und 121 Patienten 75 mg/m² Docetaxel. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m²) erhielten 258 Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon, 744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.

Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Sie ist reversibel, und diese Toxizität ist nicht kumulativ. Die tiefste Neutrophilenzahl wird im Mittel nach 7 Tagen erreicht, aber dieser Zeitraum kann nach intensiver zytostatischer Vorbehandlung auch kürzer ausfallen. Die mittlere Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Zellen/mm³) beträgt 7 Tage.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, < 1/10), «Gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100), «Selten» (≥1/10'000, < 1/1'000), «Sehr selten» (< 1/10'000) und «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (11-20%; G3/4: 5-6% einschliesslich Sepsis und Pneumonie; mit tödlichem Ausgang: 2%).

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Nasopharyngitis (15%).

In Kombination mit Capecitabin:

Häufig: Mundcandidiasis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen des Urogenitaltraktes, neutropenische Sepsis.

<2%: Infektionen der unteren Atemwege, Pharyngitis, Otitis media, Sepsis, Bronchopneumonie.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Sekundäre maligne Primärtumoren (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»).

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Gelegentlich: akute myeloische Leukämie (AML), myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Monotherapie:

Sehr häufig: Neutropenie (81-97%; G3/4: 54-76%), Anämie (90-93%; G3/4: 3,2-11%), febrile Neutropenie(8-12%), Thrombozytopenie (8-10%; G3/4: 0,2-2%).

Häufig: Blutungen.

Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.

Sehr selten: disseminierte intravasale Gerinnung (DIG).

In Kombination mit Capecitabin, Cisplatin/5FU oder AC→TH:

Sehr häufig: Thrombozytopenie (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).

Häufig: Abnahme der Prothrombinzeit.

TCH:

Sehr häufig: Leukozytopenie (83%; G3/4: 48%), Thrombozytopenie (63,2%; G3/4: 5,4%).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (3-26%; G3/4: 1,4-5%).

Selten: anaphylaktischer Schock.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock mit Todesfolge bei Patienten, die eine Prämedikation erhielten.

AC→TH oder TCH:

Häufig: Rhinitis.

In Kombination mit Capecitabin:

Häufig: Rückenschmerzen 7% (G>3/4: 1%).

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Rückenschmerzen 10% (alle Grade).

Einzelfälle: Überempfindlichkeitsreaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (17-19%; G3/4: 2%).

Einzelfälle: Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie.

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom.

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Gewichtszunahme oder -verlust (6,6-15%; G3/4: 0,1-0,3%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Hyperglykämie (58%; G3/4: 6%).

Häufig: Dehydratation, Gewichtsverlust.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Sehr häufig: Anorexie (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).

Psychiatrische Erkrankungen

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%), Anorexie (AC→TH: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).

In Kombination mit Capecitabin:

Häufig: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: neurosensorische Störungen (24-50%; G3: 1-4%), neuromotorische Störungen (4-14%; G3/4: bis 4%).

Häufig: Dysgeusie.

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Häufig: neurokortikale und neurozerebellare Störungen.

Gelegentlich: Synkope, Somnolenz.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Dysgeusie (14%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Geschmacksveränderungen (18%; G3/4: 1%).

Häufig: Vertigo, Benommenheit (ohne Vertigo), Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schlaflosigkeit, Polyneuropathie.

<2%: Parosmie, Sedierung, Ataxie, Migräne, Synkope, Neuralgie.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: sensorische Neuropathie (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), Geschmacksveränderungen (27-30%), Kopfschmerzen (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).

Häufig: Vertigo, motorische Neuropathie.

Augenerkrankungen

Selten: Tränen mit oder ohne Konjunktivitis, Tränengangobstruktion mit übermässigem Tränen. Bei mit Docetaxel sowie mit anderen Taxanen behandelten Patienten wurde von zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet.

Sehr selten: reversible Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) während der Infusion in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen.

In Kombination mit Prednison/Prednisolon, Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Häufig: Tränen, Konjunktivitis bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.

In Kombination mit Trastuzumab

Sehr häufig: Tränen (21%), Konjunktivitis (12%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Tränen (12%).

Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Häufig: Konjunktivitis.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Tränen (10-21%; G3/4: 0,3%).

Häufig: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Ototoxizität, Hörstörungen, Gehörverlust.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Häufig: verändertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Es wurde über Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuritis, Perikarditis, Aszites und Gewichtszunahme berichtet. Periphere Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten, können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Häufigkeit und Schweregrad der Flüssigkeitsretention hängen von der insgesamt verabreichten Docetaxel-Dosis und der Prämedikation ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt entwickelten 26 Patienten der TAC-Gruppe innerhalb des Studienzeitraums eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF, Congestive Heart Failure), in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der Nachbeobachtungszeit. Aufgrund von CHF-Ereignissen verstarben 2 Patienten der TAC-Gruppe und 4 Patienten der FAC-Gruppe.

In der TAC-Gruppe besteht während des ersten Jahres ein höheres Risiko, eine CHF zu entwickeln.

Sehr häufig: Ödeme (25-64%; schwer: 1-7%).

Häufig: Herzrhythmusstörungen/Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Selten: Venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt.

In Kombination mit Doxorubicin, Capecitabin, Prednison/Prednisolon, Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Herzinsuffizienz (14%; G3/4: 3%; mit tödlichem Ausgang: 0,5%) bei Doxorubicin; Vasodilatation (20%; G3/4: 0,9%) bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.

Häufig: Herzinsuffizienz bei Prednison/Prednisolon und Doxorubicin/Cyclophosphamid; Erythem, Thrombophlebitis bei Capecitabin.

Gelegentlich: Phlebitis, Lymphödeme bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.

In Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid:

Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich Tachykardien, manchmal mit tödlichem Verlauf.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Lymphödeme (11%).

Häufig: Symptomatische Herzinsuffizienz.

AC→TH oder TCH:

Häufig: Linksherzfunktionsstörungen, Palpitationen, Sinustachykardie, Hypotonie.

Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz aller symptomatischen Herzereignisse 2,36% bzw. 1,16% im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,52% im Kontrollarm mit AC-T).

Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz von CHF-Ereignissen 3. oder 4. Grades 1,9% bzw. 0,4% im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,3% im Kontrollarm mit AC-T).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Atemnot (16%; G3/4: 3%).

Selten: Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Pneumonie, Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Strahlenpneumonitis bei Patienten, die parallel eine Radiotherapie erhalten.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Epistaxis (18%), pharyngolaryngeale Schmerzen (16%), Husten (13%), Rhinorrhö (12%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Halsentzündung (11%; G3/4: 2%).

Häufig: Husten, Epistaxis, Rhinorrhö, Thoraxschmerzen.

AC→TH oder TCH:

Häufig: Husten (3-6%, G3/4: 0,2%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis (25-42%; G3/4: 2-5%), Diarrhoe (12-41%; G3/4: 2-4%), Übelkeit (30-41%; G3/4:3-4%), Erbrechen (17-25%; G3/4: 1-3%).

Häufig: Obstipation, Abdominalschmerzen, gastrointestinale Blutungen.

Selten: Ileus, Darmobstruktion, Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen (einschliesslich gastrointestinaler Perforation und Enterokolitis), Enterokolitis (einschliesslich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropener Enterokolitis), bisweilen mit tödlichem Verlauf.

In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Erbrechen (43-53%; G3/4: 4-8%).

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Obstipation (27%), Dyspepsie (14%), Abdominalschmerzen (12%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Stomatitis (67%; G3/4: 18%).

Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie.

<2%: Ileus, nekrotisierende Enterokolitis, Ösophagusulkus, hämorrhagische Diarrhoe, Hämorrhoiden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Sehr häufig: Diarrhoe (75%; G3/4: 20%), Übelkeit (72%; G3/4: 15%), Erbrechen (61%; G3/4: 15%), Stomatitis (59%; G3/4: 21%).

Häufig: Ösophagitis, Dysphagie, Odynophagie.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Stomatitis/Pharyngitis (52-65%; G3/4: 1,4-3%), Erbrechen (39-55%; G3/4: 3,0-6,4%), Übelkeit (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), Diarrhoe (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%); Obstipation (22-27%; G3/4: 0,6-0,9%), Dyspepsie (19-20%; G3/4: 0,4-1,5%), Abdominalschmerzen oder Konvulsionen (12-13%; G3/4: 0,4-0,5%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Anstieg des Bilirubins (G3/4), der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen ASAT und ALAT.

Sehr selten: Hepatitis, bisweilen mit tödlichem Ausgang, vor allem bei Patienten mit bestehenden Leberfunktionsstörungen.

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Erhöhung des Bilirubins (22%; G3/4: 8%), der ASAT (SGOT; 22%; G3/4:2%), der ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%) und der alkalischen Phosphatasen (26%).

<2%: Ikterus, Leberinsuffizienz, Coma hepaticum, Hepatotoxizität.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Erhöhung der ALAT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), der ASAT (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%) und der alkalischen Phosphatasen (19-20%; G3/4: 0,3%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (38-79%), lokalisiertes Erythem (lokalisierte Ausschläge an Händen, Füssen, darunter Hand-Fuss-Syndrom, aber auch an Armen, Gesicht und Thorax) und Juckreiz (2,7-57%; G3/4: 1-6%), Nagelveränderungen, einschliesslich Hypo- oder Hyperpigmentierung, Nagelablösung, Nagelschmerzen (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% dieser Störungen waren leicht bis mittelschwer und innerhalb von 21 Tagen reversibel. Die Reaktionen erschienen im Allgemeinen 1 Woche nach Beginn der Infusionsbehandlung mit Docetaxel.

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose und sklerodermieartige Reaktionen.

Nicht bekannt: Es wurden Fälle einer permanenten Alopezie berichtet.

In Kombination mit Prednison/Prednisolon:

Häufig: Exanthem, Schuppung.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Exanthem (24%).

In Kombination mit Capecitabin:

Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (63%; G3/4: 24%).

Häufig: Erythem, Hauttrockenheit, Pigmentstörungen, Pruritus, Gesichtsödem.

<2%: atopische Dermatitis, Gesichtsrötung, Cellulitis, solare Keratose.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Häufig: Hauttrockenheit.

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Nagelveränderungen (23-40%), Schuppung, Exanthem (23-26%; G3/4: 0,4-1,3%), Gesichtsrötung (18-22%).

Häufig: Hauttrockenheit.

Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (6-20%; G3/4: bis 1%).

Häufig: Arthralgie.

Nicht bekannt: Myositis.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Arthralgie (27%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Myalgie (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), Arthralgie (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

<2%: Niereninsuffizienz.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Sehr häufig: Harnretention (15%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).

Häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:

Sehr häufig: Amenorrhö (58%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: unregelmässige Menstruation (29%; G3/4: 19,9%), Flüssigkeitsretention (32%; G3/4: 21,4%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie/Müdigkeit (49-62%; G3/4: 11-12%), Schmerzen (11-17%; G3/4: 1-3%).

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder eine Extravasation und eine Venenschwellung; Thoraxschmerzen ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung.

Selten: Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen (Radiation-Recall-Phänomen).

Nicht bekannt: Recall-Reaktion an der Injektionsstelle.

In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Capecitabin, Doxorubicin/Cyclophosphamid, Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Sehr häufig: Fieber (17-43%; G3/4: ≤1%), Gewichtszunahme (12,5%).

Häufig: Gewichtsverlust.

In Kombination mit Trastuzumab:

Sehr häufig: Fieber (29%), grippeähnliches Syndrom (12%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (11%).

Häufig: Lethargie.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:

Sehr häufig: Lethargie (56%, G3/4: 19%).

AC→TH oder TCH:

Sehr häufig: Müdigkeit (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), Fieber (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).

Häufig: Knochenschmerzen (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), Schmerzen (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%), Epistaxis (G3/4: 0,6%), Reaktion an der Injektionsstelle (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%), Mundtrockenheit (2,7-4%), Zittern/Schüttelfrost (5,1-5,9%).

Sonstige persistierende Reaktionen

Im Folgenden werden die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie TAX316 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») beschrieben, die zu Anfang der Therapie eintraten und in der Nachbeobachtungszeit bei TAC-Patienten persistierten (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Die meisten dieser persistierenden Ereignisse verschwanden in der Nachbeobachtungszeit.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Bei der Verabreichung von Docetaxel in Kombination mit anderen Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren (Einzelfälle) beobachtet, darunter ein Non-Hodgkin-Lymphom und ein Nierentumor.

Nach 10-jähriger Nachbeobachtungszeit in der Studie TAX316 trat bei 3 von 744 (0,4%) Patienten, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) erhielten, sowie bei 1 von 736 (0,1%) Patienten, die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, eine akute myeloische Leukämie (AML) auf. Ein TAC-Patient erlag der AML während der Nachbeobachtungszeit (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Ein myelodysplastisches Syndrom trat in 2 von 744 Fällen (0,3%) bei Patienten auf, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, sowie bei 1 von 736 Patienten (0,1%), die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten.

Erkrankungen des Immunsystems

Potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel wurden bei Patienten gemeldet, bei denen es zuvor zu einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel gekommen war.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Es wurden Fälle eines Elektrolyt-Ungleichgewichts gemeldet. Ferner wurden Fälle von Hyponatriämie gemeldet, die hauptsächlich zusammen mit Dehydratation, Erbrechen oder Pneumonie auftraten. Es wurden Fälle von Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie beobachtet, die im Allgemeinen mit gastrointestinalen Erkrankungen und insbesondere Diarrhoe einhergingen. Es wurde über Fälle von Tumorlysesyndrom mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet, die zum Teil tödlich verliefen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Es wurden seltene Fälle von Enterokolitis, einschliesslich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropener Enterokolitis, mit potenziell tödlichem Ausgang und nicht bekannter Häufigkeit gemeldet.

Zudem wurden seltene Fälle von Dehydratation nach gastrointestinalen Ereignissen wie Enterokolitis und Darmperforationen gemeldet. Auch seltene Fälle von Ileus und Darmobstruktion wurden gemeldet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Die Recall-Reaktion an der Injektionsstelle («injection site recall reaction») ist ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle. Diese Reaktion wurde an einer früheren Extravasationsstelle beobachtet.

Muskuloskelettale Störungen

Es wurde über Fälle von Myositis im Zusammenhang mit Docetaxel berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung berichtet.

Behandlung

Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel im Falle einer Überdosierung zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen muss engmaschig überwacht werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls sind weitere geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CD02

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff von Docetaxel Accord, Docetaxel, gehört zur Substanzklasse der Taxoiden. Docetaxel ist ein Antineoplastikum, das die Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli fördert. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, das für die lebenswichtigen Zellfunktionen der Mitose und der Interphase entscheidend ist.

Pharmakodynamik

In vitro hat sich Docetaxel in klonogenen Assays gegenüber mehreren tierischen und menschlichen Tumorzelllinien sowie gegenüber frisch biopsierten menschlichen Tumorzellen als zytotoxisch erwiesen.

Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Ferner zeigte Docetaxel eine Wirkung auf bestimmte, aber nicht alle Zelllinien, die durch das Multi-Drug-Resistance-Gen kodiert werden.

In vivo wirkt Docetaxel unabhängig von den Verabreichungsmodalitäten. In Versuchen zeigte sich ein breites Spektrum antitumoraler Aktivität gegenüber fortgeschrittenen transplantierten Tumoren bei Mäusen oder beim Menschen.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Daten bei der Behandlung von Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid (adjuvante Therapie)

In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1'491 Frauen mit nodal positivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m² Docetaxel, 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m² 5-Fluorouracil, 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation eingeleitet und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9%) oder Quadrantenresektion (24,9%) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC-Gruppe (n=745) bei 23,1% und in der FAC-Gruppe (n=746) bei 30,4% der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5% der Rezidivrate, davon n=7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88), p=0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1-3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Karnofsky-Leistungsindex von 100% aufwiesen und eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patienten ihre 10-Jahres-Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patienten, zu denen der Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäres Kriterium für die Wirksamkeit das Gesamtüberleben (OS). Die Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Überleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39% vs. 45%), was einer absoluten Risikominderung um 6% (p=0,0043) entspricht.

Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76% vs. 68%), was einer Reduktion des absoluten Sterberisikos um 7% (p=0,002) entspricht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC→TH) oder Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) (adjuvante Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren)

Untersucht wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab bei der adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren (Lymphknoten-positiv und negativ für Lymphknoten mit hohem Risiko). Insgesamt wurden 3'222 Patientinnen randomisiert und 3'174 mit AC-T im Vergleich zu AC→TH oder TCH behandelt.

·AC→TH: 60 mg/m² Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m² Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m² Docetaxel (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).
Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung wird alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) verabreicht.

·TCH: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis in einer 90-minütigen i.v.-Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion, einmal pro Woche ab dem 8. Tag bis 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus.
Am 2. Tag des 1. Zyklus und anschliessend jeweils am 1. Zyklustag werden 75 mg/m² Docetaxel in einer einstündigen i.v.-Infusion verabreicht, gefolgt von Carboplatin (AUC 6 mg/ml/min) in einer 30- bis 60-minütigen i.v.-Infusion. Insgesamt finden 6 Zyklen mit Docetaxel und Carboplatin statt. Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und anschliessend für 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion verabreicht.

·AC-T (Kontrollarm): 60 mg/m² Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m² Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen, gefolgt von 100 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion alle 3 Wochen während 4 Zyklen.

Die Ergebnisse der nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten erstellten zweiten Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH- Schema als adjuvante Therapie bei Patienten mit HER2-positivem, operablem Brustkrebs, im Vergleich zum Kontrollarm (AC-T) sowohl das krankheitsfreie Überleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 bzw. 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.

Der bei der Gesamtpopulation beobachtete Nutzen ist unabhängig vom Lymphknotenstatus und bleibt in den Untergruppen bestehen.

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin

In einer grossen randomisierten Phase-III-Studie, in die 429 Patientinnen mit einer zuvor unbehandelten metastasierten Erkrankung aufgenommen worden waren, wurde die Kombination 50 mg/m² Doxorubicin plus 75 mg/m² Docetaxel alle 3 Wochen mit der Kombination 60 mg/m² Doxorubicin plus 600 mg/m² Cyclophosphamid alle 3 Wochen verglichen.

·Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (37,3 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (31,9 Wochen), p=0,0138.

·Die Gesamtansprechrate lag im Docetaxel-Arm (59,3%) signifikant höher als im Kontrollarm (46,5%), p=0,009.

·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten war im Docetaxel-Arm (25,6 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (23,7 Wochen), p=0,0479.

Docetaxel als Monotherapie

Zwei randomisierte Phase-III-Studien mit Docetaxel umfassten 326 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, bei denen die Therapie mit Alkylanzien versagt hatte, und 392 Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit einem Anthrazyklin versagt hatte. Patientinnen, bei denen Alkylanzien versagt hatten, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m² alle 3 Wochen) oder Doxorubicin (75 mg/m² alle 3 Wochen).

Während die Gesamtüberlebenszeit (15 vs. 14 Monate, p=0,38) und die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (27 vs. 23 Wochen, p=0,54) vergleichbar waren, erhöhte Docetaxel die Ansprechrate (52% vs. 37%, p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Ansprechen (12 vs. 23 Wochen, p=0,007).

Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m² alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m² alle 6 Wochen und 6 mg/m² alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33% vs. 12%, p<0,0001) und verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p=0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p=0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien beobachtet wurde (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

Siehe Fachinformation von Trastuzumab.

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit 75 mg/m² Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen sowie mit 1'250 mg/m² Capecitabin 2 x täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause behandelt. 256 Patientinnen wurden mit Docetaxel allein (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7-8 Zyklen).

·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) betrug 186 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 128 Tage bei Docetaxel als Monotherapie (p<0,0001).

·Das mittlere Überleben betrug 418 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 338 Tage bei Docetaxel als Monotherapie.

·Die Gesamtansprechrate in der randomisierten Population (Auswertung durch Prüfarzt) lag bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin mit 41,6% höher als bei Docetaxel allein (29,7%). Dies wurde von einem unabhängigen Review Komitee bestätigt (32,2% vs. 23,1%; p=0,025).

Klinische Daten bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien

In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 1’218 Patienten mit nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB oder IV, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, entweder in den Tax/Cis-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30-60 Minuten alle 3 Wochen), den Tax/Carbo-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg/ml × min) über 30-60 min alle 3 Wochen) oder den Vin/Cis-Kontrollarm (25 mg/m² Vinorelbin über 6-10 min am 1., 8., 15. und 22. Tag eines 4-wöchentlichen Zyklus gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am 1. Tag) aufgenommen.

Die Überlebensdauer als der Hauptwirksamkeitsendpunkt war im Tax/Cis-Arm länger als bei Vin/Cis-Kontrollarm (11,3 vs. 10,1 Monate, p=0,044). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 46% vs. 41% und die 2-Jahres-Überlebensrate 21% vs. 14%. Die Ansprechrate lag im Tax/Cis-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (31,6% vs. 24,5%, p=0,029). Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung ergab zwischen den beiden Gruppen keinen signifikanten Unterschied (22 vs. 23 Wochen, p=0,617).

Die globale Lebensqualität (p=0,064) hat sich im Tax/Cis-Arm gegenüber dem Kontrollarm gebessert. Die Patienten benötigten zwar in beiden Armen die gleiche Menge Analgetika, erreichten aber im Tax/Cis-Arm eine bessere Schmerzkontrolle (p=0,033), verloren weniger Gewicht (p<0,001) und zeigten einen besseren Karnofsky-Leistungsindex (p=0,028).

Der Tax/Carbo-Arm war dem Tax/Cis-Arm in der Wirksamkeit unterlegen.

Docetaxel als Monotherapie

Eine offene Studie an 373 Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, bei denen eine andere Chemotherapie versagt hatte, verglich 75 mg/m² Docetaxel, 100 mg/m² Docetaxel und Vinorelbin (bzw. Ifosfamid bei mit Vinorelbin vorbehandelten Patienten). In Bezug auf die Wirksamkeitsendpunkte Überleben (5,5 vs. 5,7 vs. 5,6 Monate) und Ansprechrate (10,5% vs. 6,5% vs. 0,8%) zeigte sich nur bei der Ansprechrate ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede beim Einjahresüberleben, bei der Ansprechdauer und bei der Zeit bis zum Fortschreiten (ITT-Analyse). Allerdings ergab sich im Einjahresüberleben nach Zensierung jener Patienten, die auf eine andere Therapie gewechselt waren, mit 32% vs. 10% ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Im Gesamtüberleben der so zensierten Patienten zeichnete sich mit 6,5 vs. 5,4 Monaten eine Tendenz zu einem besseren Überleben ab. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den beiden Docetaxel-Dosen 100 mg/m² und 75 mg/m², aber eine deutlich höhere Rate an schweren Nebenwirkungen bei der Dosis von 100 mg/m², die sogar häufiger zu vorzeitigen Studienabbrüchen Anlass gab. Bei dieser Dosis wurde sehr viel häufiger G-CSF eingesetzt.

Klinische Daten zur Behandlung von Prostatakarzinomen

In einer Phase-III-Studie wurden 1'006 Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom randomisiert; sie erhielten entweder 75 mg/m² Docetaxel (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen), 30 mg/m² Docetaxel (i.v. wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen) oder 12 mg/m² Mitoxantron (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen). Alle 3 Gruppen wurden zugleich kontinuierlich mit 5 mg Prednison/Prednisolon p.o. 2 x täglich behandelt. Patienten, die mit Docetaxel alle 3 Wochen behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere Überlebensdauer als diejenigen, die mit Mitoxantron behandelt wurden (18,9 vs. 16,5 Monate, p=0,009). Die wöchentliche Behandlung mit Docetaxel ergab keinen signifikanten Überlebensvorteil (17,4 vs. 16,5 Monate, p=0,362).

Klinische Daten zur Behandlung von Magenkarzinomen

Es wurde eine offene, multizentrische randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, und die sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS>70 (KPS: Karnofsky-Leistungsindex) entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m² am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m² am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m² pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m² am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (1'000 mg/m² pro Tag über 5 Tage) behandelt.

Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen beim TCF-Arm und 4 Wochen beim CF-Arm. Die mittlere Anzahl Zyklen, die pro Patient verabreicht wurden, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1 bis 16) beim TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 bis 12) beim CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Dauer bis zum Fortschreiten (time to progression TTP).

Die Dauer bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95%-KI 1,19, 1,83; p<0,001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p=0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7% im TCF-Arm gegenüber 25,4% im CF-Arm (p=0,01).

Klinische Daten zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im HNO-Bereich

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie

In einer Phase-III-Studie (Tax 323) wurden 358 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m² Docetaxel (T) am 1. Tag, gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 750 mg/m² 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion während 5 Tagen. Die Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m² Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 1'000 mg/m² 5-Fluorouracil (F) täglich während 5 Tagen (CF). Dieses Schema wurde in 4 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie wurden im Abstand von mindestens 4 und höchstens 7 Wochen progressionsfreie Patienten während 7 Wochen mit Radiotherapie (RT) behandelt (PF/RT).

Empfohlen wurden insgesamt 70 Gy für die beschleunigte und 74 Gy für die hyperfraktionierte Radiotherapie.

Eine chirurgische Resektion im Anschluss an die Chemotherapie war zulässig, sowohl vor als auch nach der Radiotherapie. Die Patienten im TPF-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika, und zwar 500 mg Ciprofloxacin 2 x täglich oral während 10 Tagen, jeweils ab dem 5. Zyklustag.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) als primäres Evaluationskriterium war beim TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm verlängert, p=0,0042 (mittleres PFS: 11,4 Monate vs. 8,3 Monate) bei einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-Arm signifikant länger als im CF-Arm (mittleres Gesamtüberleben: 18,6 vs. 14,5 Monate) mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 28%; p=0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm 67,8% gegenüber 53.6% im CF-Arm (p=0,006).

Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie

In der Tax324-Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Studienpopulation schloss Patienten mit technisch nicht resektablem Tumor, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung und Patienten mit geplanter Organerhaltung mit ein. Als primäres Evaluationskriterium galt das Gesamtüberleben. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m² Docetaxel (T) als i.v.-Infusion am 1. Tag, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion, gefolgt von 1'000 mg/m² 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Das Schema wurde in 3 Zyklen alle 3 Wochen wiederholt. Nach Ablauf von mindestens 3 und höchstens 8 Wochen erhielten alle progressionsfreien Patienten 7 Wochen lange eine Radiotherapie von 70 Gy. Während der Radiotherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige i.v.-Infusion verabreicht, insgesamt maximal 7 Dosen. Sämtliche Patienten im Docetaxel-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Das Gesamtüberleben als primäres Evaluationskriterium war im Docetaxel-Arm signifikant länger als im PF-Arm (70,6 Monate gegenüber 30,1 Monaten, p=0,006, RR = 0,70, 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) = 0,54-0,90) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 41,9 Monaten. Das progressionsfreie Überleben als sekundäres Evaluationskriterium ergab eine 29%ige Verminderung des Progressions- bzw. Sterberisikos sowie eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Überlebens um 22 Monate (35,5 Monate im TPF-Arm gegenüber 13,1 Monaten im PF-Arm). Mit RR = 0,71; 95%-KI 0,56-0,90; p=0,004 wurde die statistische Signifikanz erreicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in Phase-I-Studien bei Krebspatienten nach Gabe von 20-115 mg/m² ermittelt. Der Verlauf der Plasmaspiegel ist dosisunabhängig und entspricht einem 3-Kompartiment-Modell.

Distribution

Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v.-Infusion beträgt die C_max 3,7 µg/ml und die Fläche unter der Kurve (AUC) 4,6 h × µg/ml. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und hat eine lange intrazelluläre Verweildauer. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 113 l. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Docetaxel wird durch Oxidation der Tertiärbutylester-Gruppe metabolisiert. Innerhalb von 7 Tagen nach einer Docetaxel-Infusion werden 6% einer Dosis im Urin und 75% in den Faeces ausgeschieden. 80% der in den Faeces nachgewiesenen Radioaktivität treten in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Hauptmetaboliten und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur in sehr geringen Mengen (ca. 8%) als unveränderte Substanz auf. Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Isoenzyme der Unterfamilie des Cytochroms P450-3A am Metabolismus von Docetaxel beteiligt sind.

Elimination

Die Kinetik von Docetaxel entspricht einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 4 min,36 min bzw. 11,1 Stunden für die Phasen α, β und γ (terminale Phase bei Probenahmen bis zu 24 Stunden. Eine zusätzliche Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Docetaxel in ähnlichen Dosen (35–100 mg/m²) bei Patienten, jedoch über ein längeres Zeitintervall (> 22 Tage), ergab eine längere mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 91 Stunden (Durchschnittsintervall von 61 bis 120 Stunden).

Die mittlere Gesamtkörper-Clearance für eine Dosis von 100 mg/m² beträgt 21 l/h/m² (mit interindividuellen Schwankungen von ca. 50%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten (n = 23) mit erhöhten Leberwerten (ALAT, ASAT ≥1,5 x höher als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥ 2,5 x höher als der obere Normwert), ist die Clearance durchschnittlich um 27% erniedrigt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen hierzu keine Erfahrungen vor.

Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Parameter von Docetaxel sind unabhängig von Alter und Geschlecht.

Präklinische Daten

Genotoxizität

Docetaxel hat sich in vitro beim Mikronukleus-Test und beim Test auf Chromosomenveränderungen an CHO-K₁-Zellen sowie in vivo beim Mikronukleus-Test bei Mäusen über einen aneugenen Mechanismus als genotoxisch erwiesen. Weder beim Ames-Test noch beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay konnte eine mutagene Wirkung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Kanzerogenität

Das kanzerogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Bei Untersuchungen an Nagetieren wurden Anomalien an den Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bislang sind keine bekannt. Trotzdem soll Docetaxel Accord nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Einmal geöffnet muss die Basislösung sofort für die Zubereitung der Infusionslösung eingesetzt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Zur Zubereitung der für einen Patienten richtigen Dosis können mehrere Durchstechflaschen mit Docetaxel Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erforderlich sein.

Herstellung der Infusionslösung

Mit einer 21-Gauge-Injektionsnadel (21G), die benötigte Menge Docetaxel Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/ml mit einer graduierten Spritze aseptisch entnehmen. Den restlichen Flascheninhalt entsorgen, nicht aufbewahren.

Das benötigte Volumen des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung in einen 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-freiem Kunststoff (PE/PP) oder eine 250-ml-Infusionsflasche aus Polyethylen mit entweder 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung einmalig injizieren.

Sollte eine Docetaxel-Dosis von über 190 mg erforderlich sein, ist das Grundinfusionsvolumen so weit zu erhöhen, dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.

Den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche durch Hin-und-her-Kippen von Hand mischen.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Nach der Zubereitung des Infusionsbeutels wie oben empfohlen, ist die Lösung für 6 Stunden stabil (wenn unter 25 °C gelagert). Sie sollte innerhalb von 6 Stunden einschliesslich der Zeit der Verabreichung der i.v.-Infusion und unter normalen Lichtverhältnissen verwendet werden.

Die physikalisch-chemische Stabilität der Infusionslösung, hergestellt wie oben empfohlen, wurde für 48 Stunden bei 2-8 °C in Infusionsbeuteln, die kein PVC enthalten (PE/PP), nachgewiesen.

Die Docetaxel Infusionslösung ist übersättigt, deshalb kann sie im Laufe der Zeit kristallisieren.

Wie jedes zur parenteralen Verabreichung bestimmte Produkt muss Docetaxel Accord Infusionslösung vor Verwendung optisch überprüft und im Falle von Niederschlag verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Docetaxel Accord bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika:

Für die Handhabung Docetaxel Accord gelten sowohl bei der Herstellung der Infusionslösung als auch bei der Entsorgung toxischer Abfälle die Empfehlungen betreffend die Anwendung von Zytostatika.

Zulassungsnummer

66815 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 20 mg/1 ml: 1 (A)

Durchstechflasche zu 80 mg/4 ml: 1 (A)

Durchstechflasche zu 160 mg/8 ml: 1 (A)

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Februar 2023.