AIPS - Einzelabfrage

Topotecan Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Topotecan als Topotecanhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Weinsäure, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v.: Durchstechflaschen zu 1 mg/1 ml und 4 mg/4 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Second-Line Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Versagen oder Rezidiv nach primärer Chemotherapie mit einem aktuell etablierten Schema.

·Behandlung des metastasierenden Ovarialkarzinoms nach fehlendem Erfolg der Primär- oder Folgetherapie.

·Behandlung in Kombination mit Cisplatin von Patientinnen mit histologisch bestätigtem, rezidivierendem, persistentem oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, wenn eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Topotecan Accord sollte nur unter Anleitung eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Topotecan Accord müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³ (Leukozytenzahl ≥3'500/mm³), Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Topotecan Accord wird nach Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kleinzelliges Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom

Die empfohlene Topotecan Accord-Dosis i.v. beträgt 1.5 mg/m² Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Topotecan Accord sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm³, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm³) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:

·Entweder ist die Dosis auf 1.25 mg/m²/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1.0 mg/m²/Tag),

·oder es sollte bei den folgenden Behandlungszyklen prophylaktisch G-CSF verabreicht werden, um die Dosisintensität aufrecht zu erhalten. Die Verabreichung von G-CSF sollte am 6. Tag des Behandlungszyklus beginnen (d.h. am Tag nach Beendigung der Topotecan Accord-Gabe). Wenn mit G-CSF keine angemessene Besserung der Neutropenie erzielt wird, sollte die Dosis reduziert werden.

Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt.

In klinischen Studien wurde Topotecan abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1.0 mg/m² noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.

Zervixkarzinom

Die empfohlene Dosis Topotecan Accord beträgt 0.75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Topotecan Accord. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm³ bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Topotecan Accord-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Topotecan Accord-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Topotecan Accord-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.

Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Topotecan Accord sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm³, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm³) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m²/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m²/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m²/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m² erforderlich war.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m²/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).

Die wenigen Daten bei koreanischen Patienten legen eine weitere Verringerung der Dosis für koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nahe (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei i.v. Verabreichung von Topotecan Accord an Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund des begrenzten Datenmaterials nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Topotecan Accord ist kontraindiziert bei:

·Überempfindlichkeit gegenüber Topotecan und/oder einem der Hilfsstoffe von Topotecan Accord;

·Schwangerschaft und Stillzeit;

·Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl <1'500/mm³, Leukozytenzahl <3'500/mm³ und/oder Thrombozytenzahl <100'000/mm³);

·Eine Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher noch nicht untersucht worden und wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und kann schwerwiegend sein; das Differentialblutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl sollte regelmässig überwacht werden. Berichte über eine zu Sepsis führende Knochenmarksuppression liegen bei 5% der mit Topotecan behandelten Patienten vor. Es gibt Berichte über Todesfälle wegen Sepsis bei Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese, Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hindeuten (z.B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD ist Topotecan abzusetzen.

Im Rahmen einer Topotecan-induzierten Neutropenie kann eine neutropenische Colitis auftreten. In klinischen Studien mit Topotecan wurde über Fälle von tödlich verlaufender neutropenischer Colitis berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischer Colitis in Erwägung gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In vitro bewirkte Topotecan weder eine Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 oder CYP4A noch der zytosolischen Enzyme Dihydropyrimidindehydrogenase und Xanthinoxidase.

Topotecan ist sowohl ein Substrat für ABCG2 (BCRP) als auch für ABCB1 (P-Glykoprotein).

Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin, Kortikosteroiden und BCRP oder P-gp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Topotecan Accord ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Topotecan Accord ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.

Aufgrund des genotoxischen Potenzials sollten männliche Patienten während der Einnahme von Topotecan Accord und während noch mindestens 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Topotecan Accord beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.

Stillzeit

Topotecan Accord ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Topotecan beim Menschen in die Muttermilch übergeht, aber präklinisch wurde gezeigt, dass es in hohen Konzentrationen im Tier in die Muttermilch übergeht (siehe «Präklinische Daten»). Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Säuglingen unter Topotecan, sollte stillenden Müttern geraten werden, während der Behandlung mit Topotecan Accord nicht zu stillen.

Fertilität

In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Jedoch wirkt Topotecan ebenso wie andere zytotoxische Arzneimittel genotoxisch, Auswirkungen auf die Fertilität, einschliesslich der männlichen Fertilität, können daher nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Topotecan wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Topotecan sind eine dosislimitierende Hämotoxizität sowie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Stomatitis. Eine Langzeitanwendung ist nicht mit einer Steigerung der Toxizität verbunden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (17%).

Häufig: Sepsis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Schwere Neutropenie (80%), Neutropenie mit Fieber oder Infektion (20%) oder mit Sepsis (4%), Leukopenie (32%), schwere Thrombozytopenie (27%), mässige bis schwere Anämie (36%).

Häufig: Pancytopenie.

Neutropenie und Thrombopenie setzen im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen eines Behandlungszyklus ein. Die Dauer beträgt in den meisten Fällen nicht mehr als 7 Tage. In 11% der Zyklen dauerte eine schwere Neutropenie mehr als 7 Tage.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag.

Selten: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (13%) (welche schwerwiegend sein kann).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (21%), Übelkeit (56%) und Erbrechen (36%) (welche alle schwerwiegend sein können), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (17%), Verstopfung (10%), Durchfall 10% bei >65-jährigen Patienten.

Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis, kann als Komplikation von Topotecan-induzierter Neutropenie auftreten.

Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (16-31%).

Häufig: Exanthem, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (18%), Müdigkeit (21%).

Häufig: Unwohlsein.

Sehr selten: Extravasation*.

* Mit Extravasation verbundene Reaktionen sind von leichter Ausprägung und im Allgemeinen ist keine spezielle Therapie erforderlich.

Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Unter der Behandlung mit Topotectan wurden Fälle von Überdosierung (i.v. bis zum 10-fachen, oral bis zum 5-fachen der verschriebenen Dosierung) berichtet. Primäre Komplikation ist die Knochenmarksuppression. Die beobachteten Anzeichen und Symptome sind konsistent mit den bekannten unerwünschten Wirkungen von Topotectan (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Als Folge einer Überdosierung wurde zudem über Mukositis und bei i.v. Gabe auch über Erhöhung der Leberwerte berichtet.

Behandlung

Ein Antidot bei Überdosierung von Topotecan ist nicht bekannt. Weiteres Vorgehen nach klinischer Indikation.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CE01

Wirkungsmechanismus

Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Ovarialkarzinom

Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0.77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0.97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.

Eine zusätzliche retrospektive Analyse wurde bei 523 Patientinnen, die an einem rezidivierenden Ovarialkarzinom litten, durchgeführt, um den Nutzen einer verlängerten Therapiedauer mit Topotecan abzuschätzen. 18% dieser Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten ein initiales Ansprechen nach 5 oder mehr Therapiezyklen. Zusätzlich wurde die Überlebensrate von denjenigen Patientinnen mit positiven Ergebnissen (vollständige Antwort, partielle Antwort und stabiler Krankheitsverlauf), die ihre Therapie nach 6 Zyklen ohne unerwünschte Begleiterscheinungen oder Fortschreiten der Erkrankung beendet hatten, mit der Überlebensrate von denjenigen Patientinnen verglichen, die mit 7 oder mehr Zyklen behandelt worden waren. Die mittlere Überlebensrate betrug für diejenigen Patientinnen, die ihre Therapie nach genau 6 Behandlungszyklen beendeten, 84 Wochen und 107 Wochen für diejenigen Patientinnen, die verlängert therapiert worden waren.

Zervixkarzinom

In einer von der Gynaecological Oncology Group durchgeführten randomisierten Phase III-Vergleichsstudie (GOG 0179) wurde die Behandlung des bestätigten rezidivierenden, persistenten oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, das nicht auf eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie anspricht, mit Topotecan plus Cisplatin (n=147) vs. Cisplatin allein (n=146) verglichen. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine primäre Chemotherapie mit Cisplatin oder einem anderen zytotoxischen Arzneimittel erhalten. Die Gesamtansprechrate in der Gruppe Topotecan plus Cisplatin war mit 24% signifikant höher als in der Gruppe Cisplatin alleine (12%, p=0,01).

Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4.6 vs. 2.9 Monaten (p=0.03) und das Gesamtüberleben mit 9.4 vs. 6.5 Monaten (p=0.03) verlängert.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).

In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie sensitiv waren (während 3 Monaten behandlungsfrei), betrug die Ansprechrate für Topotecan 11-31%. Vollständiges Ansprechen wurde bei 4-11%, eine Stabilisierung der Krankheit bei 13-25% der Patienten erreicht. In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie refraktär waren (sofortiges Therapieversagen oder innerhalb von 3 Monaten), betrug die Ansprechrate 2-7%. In zwei Fällen wurde vollständiges Ansprechen erreicht. Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 4-23% der Patienten erreicht. Alle radiologischen Response-Angaben wurden durch unabhängige Experten erhoben.

In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m²/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das «Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).

Eine Aktivität bei zerebralen Metastasen wurde bei (sensitiven und refraktären) Patienten mit Hirnmetastasen beobachtet. In drei Studien sprachen von 35 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen 9 (26%) objektiv an.

Pharmakokinetik

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt etwa proportional zur Dosiserhöhung zu.

Distribution

Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.

Metabolismus

Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.

Elimination

Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2–3 h.

71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2.5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1.5%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Verschiedene Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Clearance.

Die Plasmaclearance von Topotecan war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert, die Gesamtclearance von Topotecan und der ringoffenen Form nur um ca. 10%.

Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m² oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m²/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.

Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC_0-∞-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC_0-∞-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min,von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC_0-∞-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese

Das karzinogene Potenzial von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus weist Topotecan – wie andere Zytostatika – genotoxische Eigenschaften auf. In vitro wurden die Auslösung von Genmutationen in Maus-Lymphomazellen und von strukturellen und numerischen Aberrationen in humanen Lymphozyten beobachtet. In vivo erhöhte Topotecan die Häufigkeit mikrokernhaltiger Erythrozyten im Knochenmark von intravenös behandelten Mäusen.

Reproduktionstoxizität

Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0.59 mg/m² (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1.5 mg/m²/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.

In reproduktionstoxikologischen Studien mit Topotecan an Ratten wurde keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, jedoch wurden bei weiblichen Ratten eine Superovulation und ein leichter Anstieg der Präimplantationsverluste beobachtet.

Nach intravenöser Verabreichung von Topotecan an laktierende Ratten in einer Dosis von 4,72 mg/m² (etwa das 2-Fache der klinischen Dosis in mg/m²) gelangte Topotecan in Konzentrationen in die Milch, die bis zu 48-mal höher waren als die im Plasma. Nach Ablauf von 72 Stunden war die Konzentration in der Milch auf das 2-fache der Plasmakonzentration abgesunken.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung wurde für 30 Tage bei 25°C unter normalen Lichtbedingungen sowie bei 2 bis 8°C unter lichtgeschützten Bedingungen nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung

Vor der Verabreichung der Lösung an den Patienten ist eine weitere Verdünnung mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9%) oder mit Glucose-Injektionslösung (50 mg/ml, 5%) erforderlich, bis eine Endkonzentration von 25 bis 50 Mikrogramm/ml erreicht ist.

Die Verabreichung erfolgt als 30-minütige intravenöse Infusion.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Topotecan Accord, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66810 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 1 mg/1 ml: 1 (A)

Durchstechflasche zu 4 mg/4 ml: 1 und 5 (A)

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen

Stand der Information

Juni 2021.